一種注射用卡巴他賽組合物和一種注射用卡巴他賽稀釋液及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】：
[0001] 本發(fā)明涉及一種注射用卡巴他賽組合物和一種注射用卡巴他賽稀釋液及其制備 方法。
【背景技術(shù)】：
[0002] 卡巴他賽注射液是Sanofi-aventis公司研發(fā)的治療前列腺癌的藥物，其商品名 為JEVTANA。2010年6月在美國上市，本品2011年在10多個國家上市，同時還在多個其它 國家進(jìn)行著III期臨床試驗(yàn)。
[0003] 卡巴他賽是一種抗腫瘤藥物，屬于紫杉烷類。通過用從紅豆杉萃取的前體半合成 制備?？ò退惖姆€(wěn)定形式是其丙酮化物，結(jié)構(gòu)式如下：
[0004]
[0005] 卡巴他賽是一種白至灰白色粉末，分子式C45H57NO14.C3H6O和相對分子量 894. 01 (對丙酮溶劑化物）/835. 93 (對無溶劑）?？ò退愒谒袔缀醪蝗?，溶于丙酮、乙 醇等，但在堿性條件下不穩(wěn)定。
[0006] 卡巴他賽注射劑60mg/1.5mL是一種無菌，無致熱原，澄明黃色至棕黃色粘稠溶 液，每瓶注射劑內(nèi)含60mg卡巴他賽（無水和無溶劑）和1.56g聚山梨醇酯-80。每mL含 40mg卡巴他賽（無水）和I. 04g聚山梨醇酯-80。
[0007] 卡巴他賽注射劑在使用時需要一種稀釋液，現(xiàn)有的卡巴他賽稀釋液是一種無色透 明，無菌和無致熱原溶液含13% (w/w)乙醇的液體，每瓶含量約5. 7mL。靜脈輸注前卡巴他 賽注射劑需要兩次稀釋。先用上述稀釋液稀釋，接著在0. 9 %氯化鈉或5 %葡萄糖溶液內(nèi)稀 釋。
[0008] 現(xiàn)有卡巴他賽注射劑是將卡巴他賽丙酮化物溶于聚山梨醇酯-80中，加入?；?酸調(diào)節(jié)PH值，灌裝而得。由于聚山梨醇酯-80粘度較大，在實(shí)際生產(chǎn)過程中，難過濾、生產(chǎn) 線殘留多、收率低、清場難度大。但制備凍干制劑的過程中，由于投料的活性物質(zhì)為卡巴他 賽丙酮化物，其中丙酮的存在對穩(wěn)定性有成負(fù)面的影響；基于卡巴他賽注射劑在實(shí)際生產(chǎn) 和臨床應(yīng)用的不足之處，特提出本發(fā)明。

【發(fā)明內(nèi)容】
：
[0009] 本發(fā)明涉及了一種注射用卡巴他賽組合物及其制備方法。
[0010] 本發(fā)明的注射用卡巴他賽組合物，用卡巴他賽丙酮化物，?；撬?，乙醇水溶液制備 而成，其中各組分重量配比如下：
[0011] 卡巴他賽丙酮化物：1份
[0012] 50% 乙醇：40-60 份
[0013]?；撬幔?? 0006-0. 0015 份。
[0014] 優(yōu)選的，各組分重量配比如下：
[0015] 卡巴他賽丙酮化物：1份
[0016] 50 % 乙醇：50 份
[0017] ?；撬幔?.001 份。
[0018] 本發(fā)明進(jìn)一步提供本發(fā)明注射用卡巴他賽組合物的制備方法，包括如下步驟：
[0019] 將1份卡巴他賽丙酮化物加到40-60份50 %乙醇中；攪拌溶解后加入 0. 0006-0. 0015份?；撬?；加入0. 1 %的活性炭攪拌30分鐘；經(jīng)0. 45ym濾膜濾除活性炭， 濾液再經(jīng)0. 22ym微孔濾膜過濾；取樣測定含量合格后，分裝，半壓塞，置冷凍干燥機(jī)中蒸 除乙醇和水，壓塞、乳蓋即得。
[0020] 優(yōu)選的，本發(fā)明所述注射用卡巴他賽組合物制備步驟如下：
[0021] 步驟1 :將卡巴他賽丙酮化物加入80%用量的50%乙醇中，攪拌至充分溶解，加 50%乙醇至全量，充分?jǐn)嚢杈鶆颍?br>[0022] 步驟2 :用?；撬釋⑸喜剿萌芤旱膒H值調(diào)至3. 5 ;
[0023] 步驟3:加入總重量0. 1 %的針狀活性炭，攪拌30min，先后經(jīng)0. 45ym濾膜濾除活 性炭，濾液再經(jīng)〇. 22ym微孔濾膜過濾除炭、除菌；
[0024] 步驟4:取樣測定含量合格后，分裝，半壓塞，置冷凍干燥機(jī)中蒸除乙醇和水，壓 塞、乳蓋即得。
[0025] 本發(fā)明所述的注射用卡巴他賽組合物，其中的卡巴他賽丙酮化物屬于現(xiàn)有技術(shù)， 分子式=C45H57NO14,C3H6O,分子量：894. 01 (丙酮溶劑化物）；溶解度：丙酮或者二氯甲烷容易 溶解，無水乙醇微溶，水幾乎不溶，制備方法：參照W02005/028462中的制備方法制備。
[0026] 本發(fā)明所述的注射用卡巴他賽組合物，作為凍干注射劑，在使用時需要用液體稀 釋，但直接使用水或生理鹽水等稀釋速度復(fù)溶速度較慢，為此本發(fā)明還提供一種注射用卡 巴他賽稀釋液，在使用時先采用本發(fā)明的稀釋液將本發(fā)明凍干制劑溶解，再溶解于注射用 溶液中，如生理鹽水或葡萄糖溶液中。
[0027] 本發(fā)明的稀釋液，含有如下成分：聚山梨酯-80、乙醇水溶液。各組分的重量配比 如下：
[0028] 聚山梨酯-80 :1. 56份（以無水和無溶劑卡巴他賽為1份計算）
[0029] 12%乙醇：4. 4份（以無水和無溶劑卡巴他賽為1份計算）
[0030] 本發(fā)明進(jìn)一步提供稀釋液的制備方法，包括如下步驟：
[0031]將1.56份聚山梨酯-80加到4. 4份12%乙醇中；攪拌均勻后加入0. 1 %的活性炭 攪拌30分鐘；經(jīng)0. 45ym濾膜濾除活性炭，濾液再經(jīng)0. 22ym微孔濾膜過濾；取樣測定含量 合格后，灌裝，壓塞、乳蓋、滅菌。
[0032] 優(yōu)選的，本發(fā)明的稀釋液的制備方法，步驟如下：
[0033] 步驟1 :將聚山梨酯-80加入80%用量的12%乙醇中，攪拌至充分溶解，加12%乙 醇至全量，充分?jǐn)嚢杈鶆颍?br>[0034] 步驟2 :加入總重量0. 1 %的針狀活性炭，攪拌30min，先后經(jīng)0. 45ym濾膜濾除活 性炭，濾液再經(jīng)〇. 22ym微孔濾膜過濾除炭、除菌；
[0035] 步驟3 :取樣測定含量合格后，灌裝，壓塞、乳蓋、滅菌。
[0036] 本發(fā)明的注射用卡巴他賽組合物，使用方法如下：
[0037] 將本發(fā)明的注射用卡巴他賽用伴隨的本發(fā)明的稀釋液溶解，再將溶解后的溶液加 入到注射用生理鹽水或葡萄糖注射液中，混合后輸注到體內(nèi)。
[0038] 以下通過實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)一步說明本發(fā)明的有益效果：
[0039] 原料藥及輔料信息如下：
[0043] 1.卡巴他賽丙酮化物在不同濃度的乙醇中的溶解度的考察
[0044] 考察原料在不同濃度乙醇中的溶解性。以溶劑澄清度為檢測標(biāo)準(zhǔn)，處方及結(jié)果見 下表。
[0045]
[0046] 結(jié)果：由以上結(jié)果可知，當(dāng)乙醇濃度的增加，溶解性變大，由于注射用卡巴他賽 是通過凍干法制備，乙醇中含水量越高，對凍干工藝的凍干要求較低，有利于節(jié)能，故選擇 50%的乙醇作為溶劑。溶劑用量為40-60倍。
[0047] 2.?；撬峒尤肓康目疾?br>[0048] 注射用卡巴他賽處方中的牛磺酸為穩(wěn)定劑，使用不同用量的?；撬嶂苽錁悠?，通 過影響因素試驗(yàn)，以樣品有關(guān)物質(zhì)為指標(biāo)，考察不同?；撬嵊昧繉θ芤悍€(wěn)定性的影響。
[0049]
[0058] 結(jié)論：本發(fā)明凍干制劑在360天內(nèi)的有關(guān)物質(zhì)幾乎無變化。
[0059] 4.乙醇?xì)埩袅繖z測
[0060] 本發(fā)明的凍干制劑樣品，考察乙醇?xì)埩袅繉悠酚嘘P(guān)物質(zhì)的影響，以確定終產(chǎn)品 中乙醇?xì)埩舴秶?br