一種硫酸頭孢喹諾的肺靶向plga微球制劑及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及獸用制劑技術領域,特別涉及一種硫酸頭孢喹諾的肺靶向PLGA微球 制劑及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 頭孢喹諾是第1個動物專用第4代頭孢菌素類抗生素,因其強抗菌活性、廣抗菌譜 和低耐藥性而被國內外廣泛應用于治療家畜的呼吸系統(tǒng)疾病。
[0003] 我國對頭孢喹諾及其制劑的研究開發(fā)相對較晚,目前僅有硫酸頭孢喹諾原料藥及 其注射劑(混懸注射液、注射粉針劑)獲得農業(yè)部批準生產和銷售許可,與之相匹配的劑型 種類比較少。頭孢喹諾口服吸收不好,注射吸收較為迅速,在體內半衰期較短,僅為1~3 小時。為達到有效治療濃度,需要多次注射給藥,給臨床應用帶來了很大的不便。因此,開 發(fā)具有靶向緩釋性能的制劑迫在眉睫。
[0004]PLGA肺靶向微球可在肺部被截留,使負載的藥物富集于肺部,有效提高藥物治療 水平,大大降低藥物對非靶器官的毒副作用;同時,PLGA微球的緩釋性能,可使藥物達到長 效的目的,進而避免了頻繁給藥的不便。
[0005] 如何解決家畜用硫酸頭孢喹諾普通制劑所存在的局限性,提高其應用價值,深度 開發(fā)以其為原料的新制劑,并應用到生產實際中是本發(fā)明要解決的問題。
【發(fā)明內容】
[0006] 本發(fā)明所要解決的技術問題在于提供一種硫酸頭孢喹諾的肺靶向PLGA微球制劑 及其制備方法,制劑載藥量較高,包封率也大大提高,可以實現(xiàn)藥物選擇性集中于肺部,提 高藥效,減少毒副反應,同時可實現(xiàn)藥物在肺部緩慢釋放,起到長效的作用。
[0007] 為了達到上述目的,本發(fā)明提供了一種硫酸頭孢喹諾的肺靶向PLGA微球制劑,其 中,其制備方法為:
[0008] 1)分別稱取硫酸頭孢喹諾藥物和PLGA載體,以探頭超聲將藥物分散到5~20 % 明膠溶液,作為內水相,將PLGA加入到有機溶劑中,渦旋溶解作為油相;
[0009] 2)將所述內水相和所述油相按照體積比為1:7~15混合,探頭超聲乳化,形成初 乳;
[0010] 3)配制1%PVA水溶液作為外水相,將步驟2)得到的所述初乳與所述外水相按照 體積比1:5~20混合,在2500~5000rpm轉速下,以高速剪切機剪切乳化20-30s,形成復 乳;
[0011] 4)將步驟3)得到的所述復乳分散到0. 25%PVA水溶液中,置于磁力攪拌器上低 速攪拌3~5h,揮發(fā)除去有機溶劑,然后4000rpm離心5-10min收集微球,用超純水洗滌微 球三遍,抽濾,冷凍干燥,即得肺靶向PLGA微球制劑。
[0012] 其中,所述步驟1)中硫酸頭孢喹諾與PLGA的質量比為:1:5-20。
[0013] 其中,所述肺靶向PLGA微球制劑的粒徑范圍為7-35um。
[0014] 其中,上述步驟1)中明膠溶液的濃度為10-15%。
[0015] 其中,所述明膠溶液中還含有海藻酸丙二醇酯、瓜爾豆膠、羥甲基纖維素和酪蛋 白酸鈉,所述明膠、海藻酸丙二醇酯、瓜爾豆膠、羥甲基纖維素和酪蛋白酸鈉的質量比為: 10-15:0. 05-0. 1:0. 01-0. 05 :0. 03-0. 3:0. 01-0. 1〇
[0016] 其中,所述步驟1)中的有機溶劑為二氯甲烷、乙酸乙酯的混合溶劑,質量比為: 1:0-3:1;或者,所述步驟1)中的有機溶劑為二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、丙酮的混合溶劑, 質量比為:1-2:0. 1-1 :0? 1-0. 5:0. 2-0. 6。
[0017] 其中,PLGA的濃度為5~30%,所述PLGA中PLA與PGA的聚合比例為:1:0-9:1。
[0018] 其中,步驟3)中1 %PVA水溶液含有1 %NaCl;步驟4)中0.25 %PVA水溶液含有 1 %NaCl〇
[0019] 其中,步驟3)中1%PVA水溶液含有1%NaClU%KCl和1%ZnCl;步驟4)中 0? 25 %PVA水溶液含有 1 %NaCl、1 %ZNCl。
[0020] 本發(fā)明的有益效果是:本發(fā)明所制備的微球包封率在60%以上,85%以上的微球 粒徑分布在7~35um范圍內,因此微球制劑可靶向富集到肺部,有效提高藥物的療效,降 低藥物的毒副作用;同時可延長藥物在肺部的滯留時間,維持血藥濃度平穩(wěn),起到長效的作 用。
[0021] 說明書附圖
[0022] 圖1為本發(fā)明載藥PLGA微球的表觀形態(tài)圖:(A)載藥PLGA微球光學顯微鏡下放 大100倍;(B)載藥PLGA微球光學顯微鏡下放大400倍;(C)和(D)SEM觀察結果;
[0023] 圖2為載藥PLGA微球體外溶出速率圖;
[0024] 圖3為單劑量尾靜脈注射后,藥物在各臟器中的分布圖;
【具體實施方式】
[0025] 為了達到上述目的,本發(fā)明提供了一種硫酸頭孢喹諾的肺靶向PLGA微球制劑,其 中,其制備方法為:
[0026] 1)分別稱取硫酸頭孢喹諾藥物和PLGA載體,以探頭超聲將藥物分散到5~20 % 明膠溶液,作為內水相,將PLGA加入到有機溶劑中,渦旋溶解作為油相;
[0027] 2)將所述內水相和所述油相按照體積比為1:7~15混合,探頭超聲乳化,形成初 乳;
[0028] 3)配制1%PVA水溶液作為外水相,將步驟2)得到的所述初乳與所述外水相按照 體積比1:5~20混合,在2500~5000rpm轉速下,以高速剪切機剪切乳化20-30s,形成復 乳;
[0029] 4)將步驟3)得到的所述復乳分散到0? 25%PVA水溶液中,置于磁力攪拌器上低 速攪拌3~5h,揮發(fā)除去有機溶劑,然后4000rpm離心5-10min收集微球,用超純水洗滌微 球三遍,抽濾,冷凍干燥,即得肺靶向PLGA微球制劑。
[0030] 其中,所述步驟1)中硫酸頭孢喹諾與PLGA的質量比為:1:5-20。
[0031] 其中,所述肺靶向PLGA微球制劑的粒徑范圍為7-35um。
[0032] 其中,上述步驟1)中明膠溶液的濃度為10-15%。
[0033] 其中,所述明膠溶液中還含有海藻酸丙二醇酯、瓜爾豆膠、羥甲基纖維素和酪蛋 白酸鈉,所述明膠、海藻酸丙二醇酯、瓜爾豆膠、羥甲基纖維素和酪蛋白酸鈉的質量比為: 10-15:0. 05-0. 1:0. 01-0. 05 :0. 03-0. 3:0. 01-0. 1〇
[0034] 其中,所述步驟1)中的有機溶劑為二氯甲烷、乙酸乙酯的混合溶劑,質量比為: 1:0-3:1 ;或者,所述步驟1)中的有機溶劑為二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、丙酮的混合溶劑, 質量比為:1-2:0. 1-1 :0? 1-0. 5:0. 2-0. 6。
[0035] 其中,PLGA的濃度為5~30%,所述PLGA中PLA與PGA的聚合比例為:1:0-9:1。
[0036] 其中,步驟3)中1 %PVA水溶液含有1 %NaCl;步驟4)中0. 25 %PVA水溶液含有 1 %NaCl〇
[0037] 其中,步驟3)中1 %PVA水溶液含有1 %NaCl、1 %KCl和1 %ZnCl;步驟4)中 0? 25 %PVA水溶液含有 1 %NaCl、1 %ZnCl。
[0038] 一、頭孢喹諾肺靶向微球的特性考察
[0039] I. 1微球外觀形態(tài)觀察
[0040] PLGA微球的表觀形態(tài)是通過光學顯微鏡和掃描電鏡來觀察的。
[0041] 光學顯微鏡觀察前的樣品處理方法:稱取適量微球粉末,分散到一定體積的生理 鹽水中,玻璃棒蘸取一滴到載玻片上,將蓋玻片自液滴一側輕輕蓋上,置于顯微鏡下觀察即 可。
[0042] 掃描電鏡觀察前的樣品處理方法:在樣品臺上粘貼好雙面導電膠,用牙簽蘸取微 球樣品粉末后,在導電膠上輕輕滾幾下,使少量微球粉末沾到導電膠上,吹風機吹掉未粘住 的樣品后,噴金處理,上機觀察。
[0043] 1. 2微球粒徑測量
[0044] 微球藥物含量測定方法的建立及微球載藥性能檢測
[0045] 色譜工作條件
[0046] 色譜柱:AgilentC18 柱(150mmX4. 6mm,5ym)
[0047] 流動相:乙腈-高氯酸鈉溶液(12 :88)
[0048] UV檢測波長: