阿奇霉素片劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種藥物制劑及其制備方法，具體涉及一種阿奇霉素片劑及其制備方 法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿奇霉素的化學名稱為（2R，3R，4R，5R，8R, 10R,IIS, 12S, 13R, 14R)-13-[(2, 6-二脫氧-3-C-甲基-a-L-核-己吡喃糖基）氧]-2-乙基-3, 4, 10-三羥 基-3, 5, 6, 8, 10, 12, 14-七甲基-11-[ [3, 4, 6-三脫氧-3-(二甲氨基）--D-木-己吡喃 糖基]氧]-1-氧雜-6-氯雜環(huán)十五烷-15酮，具有如式I所示的結(jié)構(gòu)式。
[0003]
[0004] 阿奇霉素是第一個上市的15元氮雜大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，由輝瑞公司1991年首次 在美國上市，被稱為二十世紀抗生素藥物中的"重鎊炸彈"。阿奇霉素抗菌譜廣，抗菌作用強 大，臨床廣泛用于化膿性鏈球菌引起的急性咽炎、急性扁桃體炎；敏感細菌引起的鼻竇炎、 中耳炎、急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作；肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌以及肺炎支原 體所致的肺炎；沙眼衣原體及非多種耐藥淋病奈瑟菌所致的尿道炎和宮頸炎；敏感細菌引 起的皮膚軟組織感染的治療；目前已成為我國醫(yī)藥市場上最暢銷的抗生素產(chǎn)品之一。
[0005] 為了進一步拓展阿奇霉素的臨床應(yīng)用，更好地滿足醫(yī)藥行業(yè)對阿奇霉素制劑的需 求，有必要對現(xiàn)有技術(shù)進行持續(xù)改進，從而開發(fā)出更高質(zhì)量，更好穩(wěn)定性和安全性的阿奇霉 素制劑產(chǎn)品。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有技術(shù)之缺陷提供一種質(zhì)量及穩(wěn)定性顯著 提高的阿奇霉素片劑，進一步的提供該阿奇霉素片劑的制備方法。
[0007] 本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的。
[0008] -種阿奇霉素片劑，其由以下重量份的組分制備而成：
[0009]
[0010] 其中，所述的阿奇霉素為一種新的阿奇霉素晶型化合物，其X-射線粉末衍射圖 在反射角 20 為 3.8±0.2°、15.4±0.2°、17.2±0.2°、18.7±0.2°、20.1±0.2°、 23. 2 ±0.2°位置有特征峰。
[0011] 進一步的，上述阿奇霉素片劑，所述阿奇霉素晶型化合物的X-射線粉末衍射圖在 反射角 20 為 10. 8±0. 2°、18. 9±0. 2°、22. 4±0. 2°、22. 6±0. 2° 位置有特征峰。
[0012] 更進一步的，上述阿奇霉素片劑，所述阿奇霉素晶型化合物的X-射線粉末衍射 圖在反射角 29 為 7.8±0.2。、12.9±0.2。、13.8±0.2。、15.8±0.2。、16.1±0.2。、 19.2±0.2。、21.0±0.2。、24.9±0.2。、25.5±0.2。、26.7±0.2。、31.5±0.2。位置有 特征峰。
[0013] 上述阿奇霉素晶型化合物采用如下方法制備：將阿奇霉素粗品與乙酸甲酯-異丙 醚溶劑體系混合，加熱溶解，降至室溫后加入水混合，放置析晶，即得。
[0014] 其中，作為優(yōu)選，所述乙酸甲酯-異丙醚溶劑體系中，乙酸甲酯和異丙醚的體積比 為2~8:10,更優(yōu)選為6:10。
[0015] 作為優(yōu)選，所述乙酸甲酯-異丙醚溶劑用量，以mL/g計為阿奇霉素粗品的1~50 倍，更優(yōu)選為阿奇霉素粗品的2-20倍。
[0016] 作為優(yōu)選，所述乙酸甲酯-異丙醚溶劑與水的體積比為1:0. 1~10,更優(yōu)選為 1:0. 1 ~1〇
[0017] 作為優(yōu)選，所述加熱溫度為35°C~55°C，更優(yōu)選為40°C~50°C。
[0018] 所述放置析晶，任選的，可以先降溫至5°C~KTC再放置析晶。
[0019] 本發(fā)明所述的阿奇霉素晶型化合物在溫度40±2°C，相對濕度75% ±5%的條件 下進行穩(wěn)定性試驗，結(jié)果表明：各有關(guān)物質(zhì)含量沒有顯著變化，具有良好的質(zhì)量穩(wěn)定性。休 止角測定結(jié)果表明，該化合物具有良好的流動性，更適合藥品制造和長期儲存。
[0020] 本發(fā)明的另一個目的是提供一種本發(fā)明阿奇霉素片劑的制備方法，步驟如下：依 次將稱量好的預(yù)膠化淀粉、無水磷酸氫鈣、阿奇霉素投入濕法制粒機中，開啟攪拌，混合，噴 入純化水制備濕顆粒，然后使用流化床干燥，再加入交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂混合 均勻；使用壓片機進行壓片，制得阿奇霉素片劑。
[0021] 本發(fā)明所述阿奇霉素片劑中使用的阿奇霉素晶型化合物純度高（大于99% )，具 有良好的質(zhì)量穩(wěn)定性和流動性，更適合藥品制造和長期儲存，并且其制備工藝所用溶劑為 中低毒性溶劑，沸點適中，更適合于工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明所述阿奇霉素片劑與現(xiàn)有產(chǎn)品相 比，具有溶出度高（> 95% )、有關(guān)物質(zhì)含量少，質(zhì)量顯著提高的優(yōu)點，尤其是該片劑具有優(yōu) 良的質(zhì)量穩(wěn)定性：在溫度40 ± 2°C，相對濕度75 % ± 5 %的條件下的加速穩(wěn)定性試驗表明， 本發(fā)明所述阿奇霉素片劑在儲存過程中，溶出度、有關(guān)物質(zhì)、含量等關(guān)鍵質(zhì)量檢測指標均沒 有明顯變化，其質(zhì)量更穩(wěn)定可控，更有利于保證臨床用藥的安全性和有效性。
[0022] 本發(fā)明所述阿奇霉素片劑抗菌活性優(yōu)異，具有良好的儲存穩(wěn)定性，可用于制備治 療各種敏感性微生物所引起的感染性疾病。
【附圖說明】
[0023] 圖1本發(fā)明所述阿奇霉素片劑中使用的阿奇霉素晶型化合物的X-射線粉末衍射 圖。
【具體實施方式】
[0024] 下面通過【具體實施方式】對本發(fā)明作進一步詳細說明，但只是用于幫助理解本發(fā) 明，使本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員能夠?qū)崿F(xiàn)或使用本發(fā)明，不對本發(fā)明構(gòu)成任何限制。
[0025] 本發(fā)明采用的材料皆為普通市售品，皆可于市場購得。其中，阿奇霉素粗品可通過 市場購買，也可通過現(xiàn)有技術(shù)方法制備。
[0026] 實施例1阿奇霉素晶型化合物的制備
[0027] 在100g阿奇霉素粗品中加入375ml乙酸甲酯和625ml異丙醚，加熱至50°C溶解， 冷卻至室溫，然后再向溶液中加水500mL，攪拌混合均勻，再降溫至5~KTC，靜置析晶3h， 過濾，干燥，得到阿奇霉素新晶型化合物97. 7g，收率97. 7%，HPLC純度99. 82%。元素分析： C：58, 15% (58. 09% )；H：9. 52% (9. 68% ) ；0 ：28. 60% (28. 54% )；N：3. 64% (3. 57% )〇
[0028] 實施例2阿奇霉素晶型化合物的制備
[0029] 在100g阿奇霉素粗品中加入570ml乙酸甲酯和1430ml異丙醚，加熱至40°C溶解， 冷卻至室溫，然后再向溶液中加水200mL，攪拌混合均勻，再降溫至5~KTC，靜置析晶5h， 過濾，干燥，得到阿奇霉素新晶型化合物95.lg，收率95. 1 %，HPLC純度99. 52 %。元素分析： C：57, 96% (58. 09% )；H：9. 47% (9. 68% ) ；0 ：28. 75% (28. 54% )；N：3. 51% (3. 57% )〇 實施例3阿奇霉素晶型化合物的制備
[0030] 在100g阿奇霉素粗品中加入35ml乙酸甲酯和165ml異丙醚，加熱至45°C溶解， 冷卻至室溫，然后再向溶液中加水200mL，攪拌混合均勻，靜置析晶lh，過濾，干燥，得到 阿奇霉素新晶型化合物98. 4g，收率98. 4%，HPLC純度99. 43%。元素分析：C:57. 91 % (58. 09% )；H：9. 65% (9. 68% ) ；0 ：28. 58% (28. 54% )；N：3. 38% (3. 57% )〇
[0031] 實施例4阿奇霉素晶型化合物的制備
[0032] 在100g阿奇霉素粗品中加入220ml乙酸甲酯和280ml異丙醚，加熱至55°C溶 解，冷卻至室溫，然后再向溶液中加水125mL，攪拌混合均勻，靜置析晶2h，過濾，干燥，得 到阿奇霉素新晶型化合物96.lg，收率96. 1%，HPLC純度99. 65%。元素分析：C:58. 04% (58. 09% )；H：9. 78% (9. 68% ) ；0 ：28. 43% (28. 54% )；N：3. 47% (3. 57% )〇
[0033] 實施例5阿奇霉素晶型化合物的制備
[0034] 在100g阿奇霉素粗品中加入265ml乙酸甲酯和535ml異丙醚，加熱至35°C溶解， 冷卻至室溫，然后再向溶液中加水640mL，攪拌混合均勻，再降溫至5~KTC，靜置析晶3h， 過濾，干燥，得到阿奇霉素新晶型化合物96. 8g，收率96. 8 %，HPLC純度99. 76 %。元素分析： C：58, 28% (58. 09% )；H：9. 85% (9. 68% ) ；0 ：28. 48% (28. 54% )；N：3. 75% (3. 57% )〇
[0035] 實施例6阿奇霉素晶型化合物的制備
[0036] 在100g阿奇霉素粗品中加入370ml乙酸甲酯和1230ml異丙醚，加熱至50°C溶解， 冷卻至室溫，然后再向溶液中加水lOOOmL，攪拌混合均勻，再降溫至5~KTC，靜置析晶5h， 過濾，干燥，得到阿奇霉素晶型化合物95. 9g，收率95. 9%，H