本發(fā)明涉及一種復(fù)方丙谷胺制劑。
背景技術(shù)：
消化性潰瘍是一種多因素疾病，其主要因素是胃酸分泌過多。胃酸分泌量與胃內(nèi)壁細(xì)胞群總數(shù)密切相關(guān)，且成正比關(guān)系。壁細(xì)胞膜具有三種與消化性潰瘍相關(guān)的受體，其1.為毒蕈堿樣(M)受體；其2.為胃泌素受體(G)；其3.為組胺(H2)受體。受體上相應(yīng)的刺激劑為①乙酰膽堿；②胃泌素；③組胺，這些刺激劑增加，均是重要的致潰瘍的因素。
盡管消化性潰瘍病理有多種說法，但申請(qǐng)人認(rèn)為多數(shù)情況下的病理是：“外界因素直接或間接刺激胃壁細(xì)胞產(chǎn)生一系列細(xì)胞因子，細(xì)胞因子刺激胃竇及其它相關(guān)部位分泌胃泌素，胃泌素過量導(dǎo)致胃酸過多，從而引起消化性潰瘍”。這就解釋了為什么胃泌素拮抗劑和質(zhì)子泵抑制劑在治療消化性潰瘍中療效優(yōu)越的原因。同時(shí)也說明了為什么其它拮抗劑如M受體拮抗劑斯達(dá)舒、哌侖西平以及H2受體拮抗劑西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁等藥品臨床療效欠佳的道理。
復(fù)方丙谷胺系胃泌素受體拮抗劑，臨床療效很好，不良反應(yīng)極少，為當(dāng)前治療消化性潰瘍不可多得的中西藥復(fù)方普通制劑。由于本品普通制劑生物利用度較低，日服藥次數(shù)較多，血藥濃度不穩(wěn)定，藥效時(shí)間短，臨床療效不理想，有不良反應(yīng)，因此，將其改制成緩釋制劑，以增加其生物利 用度，維持穩(wěn)定的血藥濃度以延長(zhǎng)藥效，減少給藥次數(shù)，增強(qiáng)臨床療效，減少不良反應(yīng)等等。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是公開一種包衣復(fù)方丙谷胺緩釋片及其制備方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷。
所述的包衣復(fù)方丙谷胺緩釋片，由復(fù)方丙谷胺緩釋片素片和包衣組成；
所述的復(fù)方丙谷胺緩釋片素片，包括如下重量份數(shù)的組分：
優(yōu)選，所述的復(fù)方丙谷胺緩釋片素片，包括如下重量份數(shù)的組分：
所述的甘草浸膏可采用《中國(guó)藥典》，2010版，甘草浸膏名下所提供的方法制備；
所述的白芍浸膏可采用《國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)》十六冊(cè)，白芍浸膏(395頁)提供的方法制備。
所述的包衣由如下重量份數(shù)的組分組成：
在優(yōu)選的包衣液配方中：Eudragit RL 30D∶Eudragit RS 30D＝1∶1(重量比)；
在優(yōu)選的包衣液配方中：所述的包衣由如下重量百分比的組分組成：
所述的EudragitRL 30D的化學(xué)名稱是丙烯酸樹脂，30％的分散物，可采用德國(guó)羅姆丙烯酸樹脂(中文名：尤特奇，上海德祥醫(yī)藥技術(shù)有限公司可供)RL30D就是產(chǎn)品型號(hào)。
所述的EudragitRS 30D的化學(xué)名稱是丙烯酸樹脂，30％的分散物，可采用德國(guó)羅姆丙烯酸樹脂(中文名：尤特奇，上海德祥醫(yī)藥技術(shù)有限公司可供)RS30D就是產(chǎn)品型號(hào)。
尤特奇是由不同分子量的丙烯酸樹脂組成的混合物，根據(jù)產(chǎn)品型號(hào)不同，混合物的成份和配比不同。
包衣的重量為素片重量的0.4～1.1％，優(yōu)選0.4～0.6％；0.4～1.1％，0.4～0.6
所述包衣復(fù)方丙谷胺緩釋片的重量為0.45～0.55g/片，優(yōu)選的為0.5g/片；
所述的包衣復(fù)方丙谷胺緩釋片的制備方法，包括如下步驟：
(1)制粒：
將丙谷胺、甘草浸膏、白芍浸膏、冰片、羥丙甲基纖維素和碳酸氫鈉混合，得物料A；
將聚維酮用體積濃度為65～75％，優(yōu)選70％的乙醇溶解，配成聚維酮重量含量為8～12％，優(yōu)選10％的溶液，得物料B；
將物料A攪拌下噴入物料B，制成濕材，用18～22，優(yōu)選20目篩網(wǎng)制粒，60～70℃常壓通風(fēng)干燥至物料顆粒含水＜3％，用18～22，優(yōu)選20目篩網(wǎng)整粒，得復(fù)方丙谷胺緩釋劑干粒子C；
(2)壓片：
將微粉硅膠與物料干粒子C振搖混合，采用本領(lǐng)域公知的方法，壓片，獲得所述的復(fù)方丙谷胺緩釋劑素片；
(3)包衣液的配制：
將水加熱到65～75℃，優(yōu)選70℃，加入檸檬酸三乙酯和重量濃度為30～35％的吐溫80水溶液，優(yōu)選33％的吐溫80水溶液，水的重量為檸檬酸三乙酯重量的10～15倍，優(yōu)選12.5倍，攪拌，加入單硬脂酸甘油酯，攪拌10～30分鐘，優(yōu)選15分鐘，繼續(xù)攪拌到內(nèi)溫30℃以下，得物料D；
將Eudragit RS 30D 30g和Eudragit RL 30D 30g攪拌混合，攪拌下傾入物料D，攪拌5～15分鐘，優(yōu)選10分鐘，過40目篩網(wǎng)，獲得緩釋包衣液E；
復(fù)方丙谷胺緩釋片包衣：
將所述的復(fù)方丙谷胺緩釋片素片加入包衣鍋中，加熱，開風(fēng)機(jī)，當(dāng)素片溫度為30～40，優(yōu)選35℃時(shí)，將緩釋包衣液E噴入包衣鍋，控制素片增重0.6～1.5mg/每片，噴畢，提溫到50～50℃，優(yōu)選55℃，用55～60℃熱風(fēng)吹干，自然冷到35℃以下，獲得所述的復(fù)方丙谷胺緩釋包衣片；
所述的復(fù)方丙谷胺緩釋包衣片，日服2次，每次3～4片，含主藥100mg/片，具體可由醫(yī)師決定；
本發(fā)明的復(fù)方丙谷胺緩釋包衣片，系雙重緩釋片，第一重緩釋為Eudragit緩釋液包衣層，可通過包衣層厚薄來控制緩釋時(shí)間；第二層緩釋為HPMC作骨架材料制備的骨架片。其中對(duì)藥物釋放起主要作用的是以HPMC骨架材料。由于有雙重緩釋作用，可保證緩釋片的緩釋時(shí)間。
本發(fā)明的產(chǎn)物，內(nèi)層為HPMC骨架材料制備的親水凝膠骨架片。親水凝膠骨架片的釋藥過程是骨架溶蝕和藥物擴(kuò)散的綜合效應(yīng)過程，骨架材料遇到水性介質(zhì)(如胃部消化液)后，表面濕潤(rùn)形成凝膠層，表面藥物向消化液中擴(kuò)散，其后凝膠層水化，骨架溶脹，凝膠層增厚，延遲藥物釋放， 再后骨架溶蝕，水份向片芯滲透，藥物全部釋放。親水凝膠骨架片由于藥物水溶性不同，釋藥機(jī)制也有所不同，對(duì)水溶性藥物以擴(kuò)散為主，難溶性藥物以骨架溶蝕為主。本品主藥系不溶于水物質(zhì)，其所制緩釋片可認(rèn)作為水不溶性親水凝膠骨架片，其釋藥機(jī)理符合希古奇方程(Higuchi)即Q＝KHt1/2，Q為單位面積在t時(shí)間的釋放量，KH為常數(shù)，即藥物的釋放量與t1/2成正比。希古奇方程(Higuchi)釋藥規(guī)律為先快后慢，口服后表面藥物快速釋放，可使藥物血藥濃度迅速達(dá)到治療濃度，然后緩慢釋放維持治療濃度。對(duì)于HPMC組成的骨架緩釋系統(tǒng)中，骨架吸水后體積增加，水和藥物的擴(kuò)散系數(shù)隨著藥物濃度的變化而變化，HPMC溶解或快或慢，所以，藥物釋放實(shí)際上是多種效應(yīng)共同作用的結(jié)果。
本發(fā)明的有益效果是：
日服藥次數(shù)少，一般為2次，生物利用度高，能夠維持穩(wěn)定的血藥濃度，藥效時(shí)間長(zhǎng)，增強(qiáng)臨床療效，減少了不良反應(yīng)。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1
(1)素片：
處方：
將丙谷胺、甘草浸膏、白芍浸膏、冰片和羥丙甲基纖維素混合，碳酸氫鈉于粉碎機(jī)中粉碎，過80目篩，混勻，得物料(A)，室溫放置待用。
將聚維酮用體積濃度為70％的乙醇溶解，配成重量濃度為10％溶液，得物料(B)，室溫放置待用。
將物料(A)攪拌下，噴入物料(B)，制成濕材，用20目篩網(wǎng)制粒，60℃常壓通風(fēng)干燥，20目篩網(wǎng)整粒得復(fù)方丙谷胺緩釋劑干粒子(C)，室溫放置待用。取微粉硅膠與物料干粒子(C)充分振搖混合均勻，于壓片機(jī)上壓片，沖模得復(fù)方丙谷胺緩釋素片。
包衣處方：
(2)包衣液配制操作：
將50g水加熱到70℃，加入檸檬酸三乙酯和吐溫80(33％水溶液)，開動(dòng)攪拌，加入單硬脂酸甘油酯，攪拌15分鐘，停加熱，繼續(xù)攪拌到內(nèi)溫30℃以下，停攪拌，得物料(D)，室溫放置待用。
將Eudragit RS 30D 30g和Eudragit RL 30D 30g攪拌混合，攪拌下傾入物料(D)，攪拌10分鐘，過40目篩網(wǎng)得無色緩釋包衣液(E)，室溫放置待用；
(3)將復(fù)方丙谷胺緩釋素片加入包衣鍋中，開啟內(nèi)外加熱，開風(fēng)機(jī)，當(dāng)素片溫度近35℃時(shí)，于35℃噴入緩釋包衣液(E)，噴畢，將包衣片提溫到55℃，于55℃熱風(fēng)吹干。停加熱，自然冷到35℃以下，出鍋得復(fù)方丙谷胺緩釋包衣片。
片劑總重為0.5g，包材為0.6mg/cm2(相當(dāng)于包材2.1mg/片)，采用國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)[復(fù)方丙谷胺片，WS-10001-(HD-1503)-2004]標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢測(cè)，體外釋放度結(jié)果見表(1)。
實(shí)施例2
采用與實(shí)施例1相同的處方和工藝，其中：包材1mg/cm2(相當(dāng)于包材3.52mg/片)，復(fù)方丙谷胺緩釋包衣片總重0.5g/片，結(jié)果見表1。
實(shí)施例3
采用與實(shí)施例1相同的處方和工藝，其中：包材1.5mg/cm2(相當(dāng)于包材5.28mg/片)，復(fù)方丙谷胺緩釋包衣片總重0.5g/片，結(jié)果見表1。
實(shí)施例4
素片：
將丙谷胺、甘草浸膏、白芍浸膏、冰片和羥丙甲基纖維素混合，碳酸氫鈉于粉碎機(jī)中粉碎，過80目篩，混勻，得物料(A)，室溫放置待用。
將聚維酮用體積濃度為70％的乙醇溶解，配成重量濃度為10％溶液，得物料(B)，室溫放置待用。
將物料(A)攪拌下，噴入物料(B)，制成濕材，用20目篩網(wǎng)制粒，70℃常壓通風(fēng)干燥，20目篩網(wǎng)整粒得復(fù)方丙谷胺緩釋劑干粒子(C)，室溫放置待用。取微粉硅膠與物料干粒子(C)充分振搖混合均勻，于壓片機(jī)上壓片，沖模片重為498.5g，得復(fù)方丙谷胺緩釋素片；
包衣由如下重量份數(shù)的組分：
包衣液配制操作：
將50g水加熱到70℃，加入檸檬酸三乙酯和吐溫80(33％水溶液)，開動(dòng)攪拌，加入單硬脂酸甘油酯，攪拌15分鐘，停加熱，繼續(xù)攪拌到內(nèi)溫30℃以下，停攪拌，得物料(D)，室溫放置待用。
將Eudragit RS 30D和EudragitRL 25D攪拌混合，攪拌下傾入物料(A)，快速攪拌10分鐘，過40目篩網(wǎng)得無色緩釋包衣液，室溫放置待用；
(3)將復(fù)方丙谷胺緩釋素片加入包衣液中，開啟內(nèi)外加熱，開風(fēng)機(jī)，當(dāng)素片溫度近40℃時(shí)，于40℃噴入緩釋包衣液，[包材為1.5mg/cm2(相當(dāng)于包材5.28mg/片)]，噴畢，將包衣片提溫到60℃，于60℃熱風(fēng)吹干。停加熱，自然冷到35℃以下，出鍋得復(fù)方丙谷胺緩釋包衣片。其中：包材1.5mg/cm2，復(fù)方丙谷胺緩釋包衣片總重0.5g/片，結(jié)果見表1。
表1
其中：包材指的是包復(fù)方丙谷胺緩釋片所用的物料。本文中所制備的復(fù)方丙谷胺緩釋片素片重量為0.5克/片，其總表面積為3.52cm2/片，包材0.6mg/cm2相當(dāng)于包材2.1mg/片；包材1mg/cm2相當(dāng)于包材3.52mg/片；包材1.5mg/cm2相當(dāng)于包材5.28mg/片。
復(fù)方丙谷胺普片指的是對(duì)片劑沒有特別要求，用通常的方法所制備的片劑。