西咪替丁組合物凍干口崩片的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種西咪替丁組合物凍干口崩片，涉及藥品及藥品制造【技術領域】，包含以下重量份原料成分：西咪替丁，200g～800g；微晶纖維素（100目），150g～600g；糊精（100目），800g～4000g；殼聚糖納米粒，50g～200g；枸櫞酸，適量；注射用水，1000mL～2000mL。崩解速度快、溶出率高、穩(wěn)定性好、劑量準確、含量均勻、服用方便、便于攜帶，并且原料易得、成本低。本發(fā)明所述西咪替丁組合物凍干口崩片的制備方法操作簡單，容易控制，省工省時，利于工業(yè)化大生產(chǎn)。
【專利說明】西咪替丁組合物凍干口崩片
【技術領域】:
[0001]本發(fā)明涉及藥品及藥品制造【技術領域】，尤其涉及一種西咪替丁組合物凍干口崩片。
【背景技術】: [0002]西咪替丁是一種含柔性連接鏈的H2受體拮抗劑，是咪唑類H2受體拮抗劑，臨床上廣泛用于抑制胃酸分泌和各種刺激引起的胃酸分泌，促進胃腸道潰瘍康復，，也可防止應激狀態(tài)下的胃粘膜出血和胃黏多糖成分較少，其抗H2受體作用比甲硫米特強，對Hl受體和M受體幾乎沒有作用，臨床上用于治療胃及十二指腸球部潰瘍，本品還可減弱免疫抑制細胞的活性、增強免疫反應，從而阻抑腫瘤轉移和延長存活期。本品口服后迅速由小腸吸收，生物利用度約為70%，服藥后45~90min達峰濃度，血漿蛋白結合率為15~20%，半衰期約為2小時(慢性腎功能不全患者tl/2明顯延長，約為4.9小時)，藥物進入體內(nèi)后分布于全身組織(除腦以外)，在肝臟內(nèi)代謝，一般代謝為無活性的亞砜，另一半以原尿的形式從尿中排除。由于本品在體內(nèi)分布廣泛，藥理作用復雜，故副作用及不良反應較多，臨床應用時發(fā)現(xiàn)此藥物中斷用藥后復發(fā)率高，需維持治療，長期應用因抑制雄激素作用，可引起男性輕微性功能障礙和乳房發(fā)育，婦女溢乳，還可引起精神紊亂等副作用。

【發(fā)明內(nèi)容】
:
[0003]本發(fā)明經(jīng)過試驗摸索，研制成可以靶向給藥、易于攜帶和運輸、臨床使用方便的西咪替丁組合物的凍干口崩片，降低臨床給藥劑量，保證了臨床用藥的安全性。
[0004]本發(fā)明提出的西咪替丁組合物的凍干口崩片，包含以下重量份原料成分:
[0005]
西咪替丁2()0g~BOOg
微晶纖維素(.丨()0目)I Mg~600g
糊精 (100 目 )BOOg~400()g
克聚糖納米粒50g~2()0g
枸櫞酸調(diào)節(jié)pH至6.0~7.5
注射川水l()()0mL~2000mL
[0006]本發(fā)明還提出了制備上述西咪替丁組合物的凍干口崩片的制備方法，該方法包括以下步驟:
[0007](一)殼聚糖納米粒的制備:
[0008]1、將殼聚糖粉末粉碎后經(jīng)過100目篩網(wǎng)過篩；
[0009]2、稱取上述過100目篩網(wǎng)的殼聚糖粉末100g，室溫下(25°C)加入0.lmol/L乙酸溶液40L，磁力攪拌，使殼聚糖完全溶解，得殼聚糖乙酸溶液(C=2.5g/L)；[0010]3、用 l%NaOH 調(diào)節(jié) ΡΗ=5.0 ；
[0011]4、攪拌下加入1%三聚磷酸鈉1667g至殼聚糖乙酸溶液中，使殼聚糖/三聚磷酸鈉質(zhì)量比為6:1，通過陰陽離子的靜電作用交聯(lián)成納米粒；
[0012]5、將上述膠體溶液4°C高速離心(18krpm) 30min,收集下層沉淀，用純水洗漆3次后，冷卻并置加壓干燥箱中干燥(30°C以下)得到殼聚糖納米粒，水分低于2%，粒徑^ IOOnm, zeta 電位約為 15mv。
[0013](二)西咪替丁組合物凍干口崩 片的制備:
[0014]1、將輔料糊精和微晶纖維素分別過100篩；
[0015]2、依照上述處方比例稱取西咪替丁 200g~700g,微晶纖維素150g~600g,糊精800g~4000g，殼聚糖50g~200g，緩慢加入一定量的50°C~90°C注射用水，60°C~80°C條件下攪拌至溶解。
[0016]3、用枸櫞酸調(diào)pH至6.0~7.5，然后加入0.05%~0.15%的活性炭攪拌30min，濾除活性炭，藥液再經(jīng)0.45 μ m和0.22 μ m微孔濾膜過濾，檢測中間體含量，計算理論加水量，并補加注射用水至全量；
[0017]4、將所得藥液裝入ImL模具中，每支模具灌裝lmL，置凍干機中，降溫至-40°C ±2°C，保溫2h~4h，然后抽真空至冷凍干燥箱壓強低于10Pa，然后以4°C /h升溫至-25°C ±2°C升華干燥，保溫4~6h，升溫至30°C~35°C，保溫3h，冷凍干燥結束，出箱。
[0018]本發(fā)明采用西咪替丁與新型具有藥物活性的輔料殼聚糖組合的方法，制成新型藥物制劑——凍干口崩片，口腔崩解片是指在服用時不需用水或只需少量水，將片劑置于舌面，無需咀嚼，遇唾液即能崩解或溶解，然后借助咽動力入胃的新片劑，是盡數(shù)十年發(fā)展起來的制劑，其中殼聚糖是一種天然高分子聚合物，屬于氨基多糖，是至今為止唯一發(fā)現(xiàn)的帶陽離子性質(zhì)的堿性多糖，殼聚糖在自然界中廣泛存在于低等生物菌類，藻類的細胞，節(jié)支動物蝦、蟹、昆蟲的外殼等。殼聚糖不與體液反應，對細胞有親和性，能被廣泛存在于生物組織的溶菌酶降解，且能被生物體完全吸收。此外，殼聚糖具有對機體的免疫調(diào)節(jié)作用，殼聚糖具有激活機體系統(tǒng)、介導機體系統(tǒng)的系列生物學效應，提高吞噬細胞的系統(tǒng)功能。巨噬細胞表面存在著細菌多糖的受體，而殼聚糖作為細菌多糖的類似物，能刺激巨噬細胞活化，產(chǎn)生如下反應:促進其吞噬功能，增強它在其它免疫應答中的協(xié)同效應，從而實現(xiàn)機體對T細胞、NK細胞和B細胞的調(diào)節(jié)，介導機體的細胞免疫應答和體液免疫應答。殼聚糖還可用作保健品添加劑，具有調(diào)節(jié)血脂、降血壓、提高免疫力、調(diào)節(jié)血糖及排除體內(nèi)有害重金屬等作用，殼聚糖納米粒在藥理活性方面的應用價值在眾多領域引起了越來越廣泛的關注，尤其是在醫(yī)藥領域。但目前臨床上還沒有含殼聚糖納米粒的藥物劑型，本發(fā)明提供一種西咪替丁與殼聚糖納米粒按適宜比例混合的組合物，并制成凍干口崩片本發(fā)明的優(yōu)點是:(I)此發(fā)明為臨床開發(fā)的藥物新制劑；(2)服用方便，適合特定人群使用；(3)吸收快，口服生物利用度高(4)刺激性小，降低藥物的毒副作用。
[0019]本發(fā)明的有益效果為:
[0020]本發(fā)明所述西咪替丁組合物凍干口崩片崩解速度快、溶出率高、穩(wěn)定性好、劑量準確、含量均勻、服用方便、便于攜帶，并且原料易得、成本低。本發(fā)明所述西咪替丁組合物凍干口崩片的制備方法操作簡單，容易控制，省工省時，利于工業(yè)化大生產(chǎn)。本發(fā)明所述尼扎替丁組合物薄膜衣片增加了片劑的穩(wěn)定性，且片重增加小、對崩解速度影響小。本發(fā)明所述尼扎替丁組合物薄膜衣片的制備方法操作簡單，生產(chǎn)周期短，生產(chǎn)效率高，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實施方式】:
[0021]下面結合實施例對本發(fā)明作詳細說明，但本發(fā)明的范圍非限于這些實施例的范圍。
[0022]實施例1西咪替丁組合物凍干口崩片的制備(以1000片計)
[0023]1.處方
[0024]
_'咪 fM.200g
微晶纖維素(100畫)150g
糊精(100 0)BOOg
殼聚糖50g
枸櫞酸適撒
注射W水1000mL
[0025]2.制備工藝
[0026]1、將輔料糊精和微晶纖維素分別過100篩；
[0027]2、依照上述處方比例稱取西咪替丁 200g、微晶纖維素150g，糊精800g，殼聚糖納米粒50g，緩慢加入900mL的70°C注射用水，邊加邊攪拌。
[0028]3、用枸櫞酸調(diào)pH至5.5，然后加入0.05%的活性炭攪拌30min，濾除活性炭，藥液再經(jīng)0.45 μ m和0.22 μ m微孔濾膜過濾，過濾后樣品經(jīng)檢測中間體含量，計算理論加水量，補加注射用水至全量；
[0029]4、將所得藥液裝入ImL模具中，每支模具灌裝lmL，置凍干機中，降溫至-40°C ±2°C，保溫2h~4h，然后抽真空至冷凍干燥箱壓強低于10Pa，然后以4°C /h升溫至-25°C ±2°C升華干燥，保溫4~6h，升溫至30°C~35°C，保溫3h，冷凍干燥結束，出箱。
[0030]實施例2西咪替丁組合物凍干口崩片的制備(以1000片計)
[0031]1.處方
[0032]
西咪替丁400g
微if I纖維素(丨00 Π )4 OOg
權精(100Π)2000g
克聚糖100g
枸德I?適.M
注射用水I OOOmL
[0033]2.制備工藝[0034]1、將輔料糊精和微晶纖維素分別過100篩；
[0035]2、依照上述處方比例稱取西咪替丁 400g、微晶纖維素450g，糊精2000g，殼聚糖納米粒100g，緩慢加入900mL的70°C注射用水，邊加邊攪拌。
[0036]3、用枸櫞酸調(diào)pH至5.5，然后加入0.05%的活性炭攪拌30min，濾除活性炭，藥液再經(jīng)0.45 μ m和0.22 μ m微孔濾膜過濾，過濾后樣品經(jīng)檢測中間體含量，計算理論加水量，補加注射用水至全量；
[0037]4、將所得藥液裝入ImL模具中，每支模具灌裝lmL，置凍干機中，降溫至-40°C ±2°C，保溫2h~4h，然后抽真空至冷凍干燥箱壓強低于10Pa，然后以4°C /h升溫至-25°C ±2°C升華干燥，保溫4~6h，升溫至30°C~35°C，保溫3h，冷凍干燥結束，出箱。
[0038]實施例3西咪替丁組合物凍干口崩片的制備(以1000支)
[0039]1.處方
[0040]
西咪替丁SOOg
微晶纖維素(100目)600g
_精(〗00 目)4000g 殼聚糖200g
枸機1變適S
注射W水1000mL
[0041]2.制備工藝
[0042]1、將輔料糊精和微晶纖維素分別過100篩；
[0043]2、依照上述處方比例稱取西咪替丁 800g、微晶纖維素600g，糊精4000g，殼聚糖納米粒200g，緩慢加入900mL的70°C注射用水，邊加邊攪拌。
[0044]3、用枸櫞酸調(diào)pH至5.5，然后加入0.05%的活性炭攪拌30min，濾除活性炭，藥液再經(jīng)0.45 μ m和0.22 μ m微孔濾膜過濾，過濾后樣品經(jīng)檢測中間體含量，計算理論加水量，補加注射用水至全量；
[0045]4、將所得藥液裝入ImL模具中，每支模具灌裝lmL，置凍干機中，降溫至-40°C ±2°C，保溫2h~4h，然后抽真空至冷凍干燥箱壓強低于10Pa，然后以4°C /h升溫至-25°C ±2°C升華干燥，保溫4~6h，升溫至30°C~35°C，保溫3h，冷凍干燥結束，出箱。
[0046]實驗資料
[0047]一崩解時間的測定
[0048]1.實驗方法
[0049]參照中國藥典崩解時間的測定方法。
[0050]2.實驗樣品
[0051]樣品1:市售西咪替丁片(0.2g/片)
[0052]樣品2:市售西咪替丁片(0.4g/片)
[0053]樣品3:市售西咪替丁片(0.Sg/片)
[0054]樣品4:實施例1制備的產(chǎn)品(0.2g/片)[0055]樣品5:實施例2制備的產(chǎn)品(0.4g/片)
[0056]樣品6:實施例3制備的產(chǎn)品(0.8g/片)
[0057]3.實驗步驟
[0058]取各樣各I片于吊籃中，用純化水作為介質(zhì)，溫度設置為37.5°C，從速崩片接觸水面開始用秒表記時，直到顆粒全部通過篩網(wǎng)的時間即為崩解時間，平行測定3次；
[0059]4.實驗結果
[0060]各樣品崩解時間見下表1所示:
[0061]表1崩解時間測定
[0062]
【權利要求】
1 一種西咪替丁組合物凍干口崩片，其特征在于，包含以下重量份原料成分 西咪荇T200g?800g 微晶纖維素（100目） 糊精（loo n> 克聚糖納米粒 枸櫞酸調(diào)節(jié)pH至6. 0?7. 5 注射 水1 OOOmL ?2000mL。
2 一種種權利要求1所述西咪替丁組合物凍干口崩片的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：(一）殼聚糖納米粒的制備：(1)將殼聚糖粉末粉碎后經(jīng)過100目篩網(wǎng)過篩；(2)稱取上述過100目篩網(wǎng)的殼聚糖粉末100g，室溫下加入0.lmol/L乙酸溶液40L，磁 力攪拌，使殼聚糖完全溶解，得殼聚糖乙酸溶液；(3)用l%Na0H 調(diào)節(jié) pH=5. 0 ；(4)攪拌下加入1%三聚磷酸鈉1667g至殼聚糖乙酸溶液中，得膠體溶液，使殼聚糖/三 聚磷酸鈉質(zhì)量比為6:1，通過陰陽離子的靜電作用交聯(lián)成納米粒；(5)將上述膠體溶液4°C高速離心30min，收集下層沉淀，用純水洗滌3次后，冷卻并置 減壓干燥箱中干燥得到殼聚糖納米粒，水分低于2%,粒徑< 100nm, zeta電位約為15mv ；(二）西咪替丁組合物凍干口崩片的制備：(1)將輔料糊精和微晶纖維素分別過100篩；(2)依照上述處方比例稱取西咪替丁200g?700g，微晶纖維素150g?600g，糊精 800g?4000g，殼聚糖50g?200g，緩慢加入一定量的50°C?90°C注射用水，60°C?80°C 條件下攪拌至溶解；(3)用枸櫞酸調(diào)pH至6.0?7. 5，然后加入0. 05%?0. 15%的活性炭攪拌30min，濾除 活性炭，藥液再經(jīng)0. 45 ii m和0. 22 ii m微孔濾膜過濾，檢測中間體含量，計算理論加水量,并 補加注射用水至全量；(4)將所得藥液裝入lmL模具中，每支模具灌裝lmL，置凍干機中，降溫至-40°C±2°C， 保溫2h?4h，然后抽真空至冷凍干燥箱壓強低于10Pa，然后以4°C /h升溫至-25°C ±2°C 升華干燥，保溫4?6h，升溫至30°C?35°C，保溫.3h，冷凍干燥結束，出箱。150g，-600g 800g-~-1000,.50g?-200g調(diào)節(jié)pH至丨
【文檔編號】A61K31/4164GK103536570SQ201310479876
【公開日】2014年1月29日 申請日期:2013年10月15日 優(yōu)先權日:2013年10月15日
【發(fā)明者】汪六一, 汪金燦, 郝結兵 申請人:海南衛(wèi)康制藥(潛山)有限公司