注射用阿柔比星組合物凍干粉針的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種注射用阿柔比星組合物凍干粉針，涉及藥品及藥品制造【技術(shù)領(lǐng)域】，包含以下重量份原料成分：阿柔比星0.6份，殼聚糖納米粒0.2～0.6份，注射用水98.2～99.2份。本發(fā)明提供一種阿柔比星與殼聚糖納米粒按2：1比例混合的組合物，并制成注射用凍干粉針作為抗腫瘤藥物用于臨床。多次試驗(yàn)驗(yàn)證該組合物具有如下優(yōu)點(diǎn):（1）能提高阿柔比星在水中的溶解度而且可縮短其溶解時(shí)間，有利于臨床應(yīng)用;（2）此組合物可顯著增強(qiáng)阿柔比星的抗腫瘤效果，在臨床上可減少阿柔比星用量，減少阿柔比星不良反應(yīng)，通過體外實(shí)驗(yàn)證明含殼聚糖納米粒的6mg阿柔比星與不含殼聚糖納米粒的12mg阿柔比星抗腫瘤效力等同；（3）殼聚糖納米?？商娲事洞甲鳛閮龈煞坩樀膬龈晒羌軇?，消除了甘露醇對人體的活性作用。
【專利說明】注射用阿柔比星組合物凍干粉針
【技術(shù)領(lǐng)域】:
[0001]本發(fā)明涉及藥品及藥品制造【技術(shù)領(lǐng)域】，尤其涉及一種注射用阿柔比星組合物凍干粉針。
【背景技術(shù)】:
[0002]腫瘤是威脅人類健康的疾病之一，近半個(gè)世紀(jì)以來，醫(yī)學(xué)技術(shù)及藥物研究快速發(fā)展，腫瘤的治療有了一定的改善，但是腫瘤仍然是人類死亡的主要原因之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前世界上人口為65億，每年約新增癌癥患者1000萬人，約600萬人死于癌癥，占死亡人數(shù)的 12%，隨著癌癥發(fā)病率的不斷上升，當(dāng)世界人口達(dá)到80億時(shí)，每年將有2000萬新增癌癥患者，將有1200萬人死于癌癥，因此腫瘤的有效治療對于人類的生存具有重要的意義。
[0003]阿柔比星是一種新蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素，對各種移植性動物腫瘤如L310、P388、 Ehrich腹水癌、Lewis肺癌、SlOO肉瘤、B16黑色素瘤和CDF8及C3H乳癌等均有較強(qiáng)的抗癌活性。本品能抑制癌細(xì)胞的生物大分子合成，特別對RNA合成的抑制作用強(qiáng)，但其自身具有較強(qiáng)的心臟毒性和骨髓抑制的毒副作用，這些毒副作用極大地限制了阿柔比星素的臨床應(yīng)用。
[0004]殼聚糖是天然多糖甲殼素部分脫乙?；漠a(chǎn)物，是自然界唯一的堿性多糖，其分子鏈上有羥基和胺基2種活性反應(yīng)基團(tuán)以及各種豐富的功能基團(tuán)，通過酯化、酰基化，羧基化、醚化、醛化以及水解等各種反應(yīng)，引入親水基團(tuán)從而得到水溶性的殼聚糖衍生物，可在鹽酸、醋酸等低PH水溶液以及酸性消化液中膨脹形成凝膠，從而阻止藥物擴(kuò)散和溶出，根據(jù)殼聚糖的以上特性制成殼聚糖載藥緩釋系統(tǒng)，不僅能夠控制藥物的釋放速率，維持有效的藥物濃度，延長藥物作用時(shí)間，還能夠?qū)δ[瘤細(xì)胞或腫瘤組織產(chǎn)生靶向性作用，從而使化療藥物更好的發(fā)揮抗腫瘤作用，改善了腫瘤化療藥物治療的 效果。

【發(fā)明內(nèi)容】
:
[0005]本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種注射用阿柔比星凍干粉組合物，該組合物主藥為: 阿柔比星，殼聚糖納米粒。
[0006]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題采用以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)。
[0007]本發(fā)明阿柔比星組合物，該組合物的處方由阿柔比星、殼聚糖納米粒、pH值調(diào)節(jié)劑、注射用水構(gòu)成，其特征在于:殼聚糖納米?？梢宰鳛榘⑷岜刃堑墓羌軇?、增溶劑、增效劑 (殼聚糖納米粒本身具有一定抗腫瘤活性，與阿柔比星組合后起到協(xié)同抗腫瘤作用)；PH值調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉；增效劑殼聚糖納米粒和阿柔比星的重量比為1:1~1:3。
[0008]一種注射用阿柔比星組合物凍干粉針，其特征在于，包含以下重量份的原料成分:
[0009]阿柔比星0.6份
[0010]殼聚糖納米粒 0.2~0.6份
[0011]注射用水98.2~99.2份[0012]本發(fā)明提供一種注射用阿柔比星組合物凍干粉針的制備方法，其特征在于，包括如下步驟:
[0013](一)殼聚糖納米粒的制備:
[0014]1、將殼聚糖粉末粉碎后經(jīng)過100目篩網(wǎng)過篩。
[0015]2、稱取100g的殼聚糖粉末在室溫下(20°C)加入0.lmol/1乙酸溶液40L，磁力攪拌，使殼聚糖完全溶解，得殼聚糖乙酸溶液(C=2.5g/L)。
[0016]3、用適量l%NaOH溶液調(diào)節(jié)pH至4.0。
[0017]4、攪拌下加入1%三聚磷酸鈉1667g至殼聚糖乙酸溶液中，使殼聚糖/三聚磷酸鈉質(zhì)量比為6:1，通過陰陽離子的靜電作用交聯(lián)成納米粒。
[0018]5、將上述膠體溶液4°C高速離心(18000r/min) 30min,收集下層沉淀,用純水洗漆 3次后，冷卻后真空干燥(30°C以下)得到殼聚糖納米粒，水分低于2%，粒徑≤IOOnm, zeta 電位約為15mv。
[0019](二)注射用阿柔比星組合物凍干粉針的制備:
[0020]1、將處方量的殼聚糖納米粒緩慢加入到處方量的注射用水中，邊加入邊攪拌至溶解。
[0021]2、加入處方量的阿柔比星并攪拌溶解至澄清。
[0022]3、用飽和的氫氧化鈉調(diào) pH至4.1，加入0.1%的活性炭攪拌30分鐘，濾除活性炭， 藥液再經(jīng)0.45 y m和0.22 y m微孔濾膜過濾，檢測中間體含量，按阿柔比星計(jì)每瓶12mg計(jì)
算裝量。
[0023]4、根據(jù)檢測要求灌裝，半壓塞后送入冷凍干燥機(jī)中，降溫至-40°C，保溫2小時(shí)，緩慢升溫至-10°c~0°C升華干燥，再升溫至25°C后，保溫3小時(shí)，冷凍干燥結(jié)束，出箱。
[0024]本發(fā)明阿柔比星組合物凍干粉針劑適用于臨床上應(yīng)用。在使用前，可加入適量的無菌藥用水性稀釋劑(例如:葡萄糖水、生理鹽水、注射用水和其他已知的水性稀釋劑)，稀釋成供靜脈滴注或腹腔注射注射液。
[0025]本發(fā)明阿柔比星組合物凍干粉針以凍干粉針形式存在，溶解性好，比普通的阿柔比星小水針穩(wěn)定，這種良好的溶解性和穩(wěn)定性，既保證了用藥的安全性，也延長了阿柔比星的有效期。
[0026]本發(fā)明的有益效果為:
[0027]本發(fā)明提供一種阿柔比星與殼聚糖納米粒按2:1比例混合的組合物，并制成注射用凍干粉針作為抗腫瘤藥物用于臨床。多次試驗(yàn)驗(yàn)證該組合物具有如下優(yōu)點(diǎn):(I)能提高阿柔比星在水中的溶解度而且可縮短其溶解時(shí)間，有利于臨床應(yīng)用；(2)此組合物可顯著增強(qiáng)阿柔比星的抗腫瘤效果，在臨床上可減少阿柔比星用量，減少阿柔比星不良反應(yīng)，通過體外實(shí)驗(yàn)證明含殼聚糖納米粒的6mg阿柔比星與不含殼聚糖納米粒的12mg阿柔比星抗腫瘤效力等同；(3)殼聚糖納米粒可替代甘露醇作為凍干粉針的凍干骨架劑，消除了甘露醇對人體的活性作用。
【具體實(shí)施方式】:
[0028]以下實(shí)施例用于說明本發(fā)明，然而，這些實(shí)例不限制本發(fā)明范圍。
[0029]實(shí)施例一、注射用阿柔比星組合物凍干粉針的制備，以1000支計(jì)。[0030]1、處方:
[0031]阿柔比星12g
[0032]殼聚糖納米粒 12g
[0033]注射用水2000ml [0034]2、制備工藝
[0035](I)稱取12g的殼聚糖納米粒緩慢加入到2000ml的注射用水中，邊加入邊攪拌至溶解。
[0036](2)加入12g的阿柔比星并攪拌溶解至澄清。
[0037](3)用飽和的氫氧化鈉調(diào)pH至4.1，加入0.1%的活性炭攪拌30分鐘，濾除活性炭， 藥液再經(jīng)0.45 y m和0.22 y m微孔濾膜過濾，檢測中間體含量，按阿柔比星計(jì)每瓶12mg計(jì)
算裝量。
[0038](4)根據(jù)檢測要求灌裝，半壓塞后送入冷凍干燥機(jī)中，降溫至-40°C，保溫2小時(shí)候，緩慢升溫至-10°C~(TC升華干燥，再升溫至25°C后，保溫3小時(shí)，冷凍干燥結(jié)束，出箱。
[0039]實(shí)施例二、注射用阿柔比星組合物凍干粉針的制備，以1000支計(jì)。
[0040]1、處方:
[0041]阿柔比星12g
[0042]殼聚糖納米粒 6g
[0043]注射用水2000ml
[0044]2、制備工藝
[0045](I)稱取6g的殼聚糖納米粒緩慢加入到2000ml的注射用水中，邊加入邊攪拌至溶解。
[0046](2)加入12g的阿柔比星并攪拌溶解至澄清。
[0047](3)用飽和的氫氧化鈉調(diào)pH至4.1，加入0.1%的活性炭攪拌30分鐘，濾除活性炭， 藥液再經(jīng)0.45 y m和0.22 y m微孔濾膜過濾，檢測中間體含量，按阿柔比星計(jì)每瓶12mg計(jì)
算裝量。
[0048](4)根據(jù)檢測要求灌裝，半壓塞后送入冷凍干燥機(jī)中，降溫至_40°C，保溫2小時(shí)候，緩慢升溫至-10°C~(TC升華干燥，再升溫至25°C后，保溫3小時(shí)，冷凍干燥結(jié)束，出箱。
[0049]實(shí)施例三、注射用阿柔比星組合物凍干粉針的制備，以1000支計(jì)。
[0050]1、處方:
[0051]阿柔比星12g
[0052]殼聚糖納米粒 4g
[0053]注射用水2000ml
[0054]2、制備工藝
[0055](I)稱取4g的殼聚糖納米粒緩慢加入到2000ml的注射用水中，邊加入邊攪拌至溶解。
[0056](2)加入12g的阿柔比星并攪拌溶解至澄清。
[0057](3)用飽和的氫氧化鈉調(diào)pH至4.1，加入0.1%的活性炭攪拌30分鐘，濾除活性炭， 藥液再經(jīng)0.45 y m和0.22 y m微孔濾膜過濾，檢測中間體含量，按阿柔比星計(jì)每瓶12mg，計(jì)
算裝量。[0058](4)根據(jù)檢測要求灌裝，半壓塞后送入冷凍干燥機(jī)中，降溫至-40°C，保溫2小時(shí)候，緩慢升溫至-10°C~(TC升華干燥，再升溫至25°C后，保溫3小時(shí)，冷凍干燥結(jié)束，出箱。
[0059]試驗(yàn)例一:阿柔比星組合物凍干粉針的穩(wěn)定性
[0060]對實(shí)施例1制得的阿柔比星組合物凍干粉針與常規(guī)小水針進(jìn)行穩(wěn)定性考察，影響因素采用4500LX光照下放置10天，分別在第五天和第十天取樣測定，結(jié)果如表1。
[0061]表1阿柔比星組合物與常規(guī)小水針穩(wěn)定性結(jié)果比較
[0062]
【權(quán)利要求】
1.一種注射用阿柔比星組合物凍干粉針，其特征在于，包含以下重量份的原料成分:阿柔比星0.6份殼聚糖納米粒 0.2~0.6份注射用水98.2~99.2份。
2.—種權(quán)利要求1所述注射用阿柔比星組合物凍干粉針的制備方法，其特征在于，包括如下步驟:(一)殼聚糖納米粒的制備:(1)將殼聚糖粉末粉碎后經(jīng)過100目篩網(wǎng)過篩；(2)稱取上述過100目篩網(wǎng)的殼聚糖粉末100g，室溫下加入0.lmol/L乙酸溶液40L，磁力攪拌，使殼聚糖完全溶解，得殼聚糖乙酸溶液；(3)用l%NaOH 調(diào)節(jié) pH=5.0 ；(4)攪拌下加入1%三聚磷酸鈉1667g至殼聚糖乙酸溶液中，得膠體溶液，使殼聚糖/三聚磷酸鈉質(zhì)量比為6:1，通過陰陽離子的靜電作用交聯(lián)成納米粒；(5)將上述膠體溶液4°C高速離心30min，收集下層沉淀，用純水洗滌3次后，冷卻并置減壓干燥箱中干燥得到殼聚糖納米粒，水分低于2%,粒徑< IOOnm, zeta電位約為15mv ；(二)注射用阿柔比星組合物凍干粉針的制備:(1)將處方量的殼聚糖納米粒緩慢加入到處方量的注射用水中，邊加入邊攪拌至溶解；`(2)加入處方量的阿柔比星并攪拌溶解至澄清；(3)用飽和的氫氧化鈉調(diào)pH至4.1，加入0.1%的活性炭攪拌30分鐘，濾除活性炭，藥液再經(jīng)0.45 y m和0.22 y m微孔濾膜過濾，檢測中間體含量，按阿柔比星計(jì)每瓶12mg計(jì)算裝量;(4)根據(jù)檢測要求灌裝，半壓塞后送入冷凍干燥機(jī)中，降溫至_40°C，保溫2小時(shí)，緩慢升溫至-10°C~0°C升華干燥，再升溫至25°C后，保溫3小時(shí)，冷凍干燥結(jié)束，出箱。
【文檔編號】A61K31/722GK103550245SQ201310479795
【公開日】2014年2月5日 申請日期:2013年10月15日 優(yōu)先權(quán)日:2013年10月15日
【發(fā)明者】汪六一, 汪金燦, 郝結(jié)兵 申請人:海南衛(wèi)康制藥(潛山)有限公司