專(zhuān)利名稱(chēng)：：尼扎替丁凍干粉針注射劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥物及其制劑領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及治療消化性潰瘍和愈合后復(fù)發(fā)的藥物尼扎替丁和其凍干粉針劑，以及其制備方法。(二)
背景技術(shù)：
：尼扎替丁(英文名稱(chēng)Nizatidine,Axid、Nizax、Caemaxid)為一種強(qiáng)效的H2受體拮抗劑，以噻唑環(huán)取代了雷尼替丁的呋喃環(huán)，基本化學(xué)結(jié)構(gòu)與法莫替丁相似。其分子式為Cl2H21N502S2，分子量為331.46?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>尼扎替丁是繼西咪替丁、雷尼替丁之后療效更高、不良反應(yīng)更少，在消化性潰瘍疾病更具競(jìng)爭(zhēng)力的優(yōu)勢(shì)品種。目前，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上市的品種僅有尼扎替丁片及膠囊劑，為進(jìn)口品種(150mgX6粒/盒)，同時(shí)存在產(chǎn)品的的質(zhì)量穩(wěn)定性，治療效果和安全性等問(wèn)題，另外考慮運(yùn)輸及貯藏等因素，片及膠囊劑均存在弊端，可控性差。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供了一種采用冷凍干燥的方法將尼扎替丁制成注射用凍干粉末制劑，具有良好的治療效果，較高的安全性和更好的穩(wěn)定性，操作過(guò)程簡(jiǎn)單，且更具可控性的尼扎替丁注射用凍干粉末制劑。本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的它是由活性成分的尼扎替丁和藥物可接受的載體成分組成，尼扎替丁化合物與所選擇的藥物可接受的載體之間的重量比可以是110:0~10，其中所述藥物可接受的載體是由賦形劑、助溶劑、抗氧劑或水其中的至少一種組成，賦形劑為甘露醇、氯化鈉、低分子右旋糖酐、苯甲酸、糖類(lèi)物質(zhì)、環(huán)糊精、可溶性淀粉、纖維素類(lèi)物質(zhì)、抗壞血酸、水解明膠、甘氨酸或水中的至少一種，助溶劑為氨基酸類(lèi)物質(zhì)、醇類(lèi)物質(zhì)、酰胺類(lèi)及脲類(lèi)衍生物或胺類(lèi)中,的至少一種，抗氧劑為亞硫酸氫鈉、抗壞血酸衍生物、氨基酸類(lèi)或螯合劑中的至少一種。本發(fā)明還有這樣一些技術(shù)特征1、所述的賦形劑優(yōu)選甘露醇或低分子右旋糖酐，尤其優(yōu)選甘露醇，尼扎替丁化合物與甘露醇的重量比為1~10:1~10;2、所述的助溶劑優(yōu)選氨基酸類(lèi)物質(zhì)，尤其優(yōu)選門(mén)冬氨酸，尼扎替丁化合物與門(mén)冬氨酸的重量比為1~10:(M0:3、所述的抗氧劑優(yōu)選螯合劑中的依地酸二鈉鹽或依地酸鈣鈉鹽，尤其優(yōu)選依地酸二鈉，尼扎替丁化合物與依地酸二鈉的重量比為1~10:0~10;4、所述的尼扎替丁化合物與甘露醇的重量比為1~8:1~8;5、所述的尼扎替丁化合物與門(mén)冬氨酸的重量比為1~10:0~8;6、所述的尼扎替丁化合物與依地酸二鈉的重量比為1~10:0~5;7、所述的尼扎替丁化合物與甘露醇、門(mén)冬氨酸、依地酸二鈉的重量比為1~10:1~5:0~5:0~0.5，甘露醇、門(mén)冬氨酸、依地酸二鈉的重量比優(yōu)選5:1:0.04。本發(fā)明的另一目的在十提供一種尼扎替廠注射用凍干粉末制劑的制備方法。本發(fā)明的尼扎替丁凍干粉針注射劑的制備方法包括以下步驟a、藥液的配制al、將活性成分尼扎替丁加水溶解，加入藥物可接受的載體混勻，加注射用水至規(guī)定量；a2、或者將藥物可接受的載伴加水溶解，加入活性成分尼扎替丁混勻，加注射用水至規(guī)定量；b、除熱原在步驟a的藥液中加入針用活性炭，在低于6(TC的溫度攪拌，時(shí)間控制在5~30分鐘之內(nèi)濾過(guò)；c、除菌將步驟b所得的藥液，用除菌過(guò)濾器進(jìn)行正壓除菌過(guò)濾；d、灌裝用管制玻璃瓶進(jìn)行無(wú)菌灌裝；e、凍干在低溫真空條件下，進(jìn)行冷凍干燥。本發(fā)明的尼扎替丁凍干粉針注射劑的制備方法還有這樣一些技術(shù)特征1、所述的活性成分尼扎替丁含量不得少于98.0%;2、所述的活性炭用量是最終規(guī)定體積的0.01%~0.5%。本發(fā)明還提供了一種用尼扎替丁制備的凍干粉末制劑治療消化性潰瘍和愈合后復(fù)發(fā)，以及反流性食管炎藥物的用途。本發(fā)明主要用于治療消化性潰瘍和愈合后復(fù)發(fā)，以及反流性食管炎。鑒于尼扎替丁良好的治療效果和較高的安全性，為提高產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定性，同時(shí)考慮5運(yùn)輸及貯藏等因素，經(jīng)過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，采用冷凍干燥的方法將尼扎替丁制成注射用凍干粉末制劑，不僅可以解決上述問(wèn)題，本發(fā)明方法制備的凍干粉針注射劑具有更好的穩(wěn)定性，操作過(guò)程簡(jiǎn)單，且更具可控性。本發(fā)明注射劑的規(guī)格為含活性成分尼扎替丁化合物l-1000mg，優(yōu)選含活性成分尼扎替丁化合物100mg、150mg、200mg或300mg。本發(fā)明的凍干粉針注射劑以使用2000ml注射用水配制1000支尼扎替丁凍干粉針注射劑為例，制備尼扎替丁凍干粉針注射劑所使用物料的重量范圍是-尼扎替丁50~600g甘露醇(或其他可藥用載體)50~600g門(mén)冬氨酸(或其他可藥用載體)0~600g依地酸二鈉(或其他可藥用載體)0~20g注射用水2000ml共制成凍干品1000支具體步驟如下a、藥液的配制al、稱(chēng)取規(guī)定量的注射級(jí)尼扎替丁原料(含量不得少于98.0%)，加注射用水溶解，然后加入規(guī)定量的甘露醇、門(mén)冬氨酸、依地酸二鈉，攪拌至全部溶解，加注射用水至規(guī)定體積，如2000ml。a2、或者將規(guī)定量的甘露醇、門(mén)冬氨酸、依地酸二鈉加水溶解，再加入注射級(jí)尼扎替丁原料，攪拌至全部溶解，混勻，加注射用水至規(guī)定體積，如2000ml。b、除熱原在步驟a的藥液中加入針用活性炭(活性炭用量是最終規(guī)定體積0.01%~0.5%)，在低于60'C的溫度下攪拌，時(shí)間控制在10~30分鐘之內(nèi)，濾過(guò)除炭，收集濾液。c、除菌將步驟b所得的藥液，按無(wú)菌操作法用除菌過(guò)濾器進(jìn)行正壓除菌過(guò)濾，除菌濾器采用孔徑小于0.22um的微孔濾膜或?yàn)V芯進(jìn)行除菌過(guò)濾，壓力在0.2Mpa以下。過(guò)濾前后應(yīng)進(jìn)行起泡點(diǎn)試驗(yàn)，濾液進(jìn)行pH值、可見(jiàn)異物、含量等指標(biāo)的中間體檢查后，進(jìn)行分裝。d、灌裝，管制玻璃瓶的規(guī)格包括5ml、7ml、10ml，經(jīng)生產(chǎn)用水清洗管制玻璃瓶(粗洗、精洗、終洗)，檢査終洗水的澄清度合格后，再通過(guò)22(TC36CTC之間2小時(shí)~5分鐘烘烤滅菌、除熱原，經(jīng)降溫至8(TC以下，移至無(wú)菌灌裝室備用。在100級(jí)潔凈度超凈工作間進(jìn)行無(wú)菌灌裝、半壓塞，入凍干箱。e、凍干在專(zhuān)用凍干箱內(nèi)，在低溫真空條件下，進(jìn)行冷凍干燥。預(yù)凍箱內(nèi)制品溫度降至-35'C以下，保持25小時(shí)。升華將冷凝器的溫度達(dá)到-4(TC以下，對(duì)整個(gè)系統(tǒng)抽真空，升華開(kāi)始，控制溫度和適當(dāng)?shù)恼婵斩?導(dǎo)熱油溫度-15t;-l(rC，升華干燥18~22小時(shí))。二次千燥水份大部分升華后，提高板層溫度，提高干燥箱的壓力以加快熱量傳送，產(chǎn)品進(jìn)入二次千燥階段(25'C3(TC,干燥24小時(shí))，二次干燥后，打開(kāi)箱體的氣源開(kāi)關(guān)輸入無(wú)菌空氣，使箱內(nèi)壓力與大氣一致。f、壓塞，出箱，軋鋁蓋。本發(fā)明的注射劑，臨用前以5%葡萄糖溶液或0.9%氯化鈉溶液溶解稀釋后使用。本品即可連續(xù)滴注，亦可間斷滴注(每日3次)。本發(fā)明的注射劑與水針劑比較，具有生物利用度高，起效快，療效優(yōu)良，安全度高，使用方便的特點(diǎn)，并具有更好的穩(wěn)定性。通過(guò)以下的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明的尼扎替丁凍干粉針注射劑的有益效果和優(yōu)勢(shì)。一、注射用尼扎替丁及尼扎替丁注射液的穩(wěn)定性研究1、試驗(yàn)?zāi)康哪嵩娑榈谌鷱?qiáng)效H2受體拮抗劑，主要用于十二指腸潰瘍，胃潰瘍,術(shù)后潰瘍，反流性食管炎，目前國(guó)內(nèi)市場(chǎng)銷(xiāo)售的劑型為A)片劑重慶桑田藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的規(guī)格為75mg/片，江蘇恩華藥業(yè)集團(tuán)有限公司生產(chǎn)的規(guī)格為150mg/片。B)膠囊劑天津美通藥業(yè)有限公司、廣東申威藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的規(guī)格為150mg/粒。C)水針劑規(guī)格為2ml:50mg、4ml:100mg及6ml:150mg,國(guó)內(nèi)未上市。注射水針劑與口服用藥相比，具有起效快、生物利用度高、療效優(yōu)良等優(yōu)點(diǎn)。由于尼扎替丁是一個(gè)含有氨基的噻唑類(lèi)化合物，其在水溶液中極不穩(wěn)定，受熱后易分解產(chǎn)生相關(guān)雜質(zhì)，因此尼扎替丁水針劑穩(wěn)定性相對(duì)較差。采用特殊制造工藝的尼扎替丁凍干粉針劑，很好地解決了注射用尼扎替丁的穩(wěn)定性，保證了產(chǎn)品質(zhì)量，生產(chǎn)過(guò)程更具可控性，同時(shí)臨床應(yīng)用具有使用方便、起效快、生物利用度高、療效好的優(yōu)點(diǎn)，更有利于貯存和運(yùn)輸。參照國(guó)外上市規(guī)格為0.ig/支(4ml)制劑產(chǎn)品制備尼扎替丁注射液(4ml/支)，將水針、凍干粉針在4(TC、6(TC溫度條件下完成了0-10天的影響因素穩(wěn)定性試驗(yàn)、強(qiáng)光照射影響因素穩(wěn)定性試驗(yàn)及室溫留樣穩(wěn)定性試驗(yàn)，并進(jìn)行比較，考察注射用尼扎替丁凍干粉針劑、尼扎替丁注射液水針的產(chǎn)品穩(wěn)定性。2、試驗(yàn)樣品'A、尼扎替丁注射液(4ml/支):稱(chēng)取50g的注射級(jí)尼扎替丁原料，加注射用水溶解，然后加入適量的依地酸二鈉，攪拌至全部溶解，加注射用水至2000ml，用5ml安瓿灌裝成4ml/支水針劑，封口，滅菌，燈檢，即得500支產(chǎn)品。B、注射用尼扎替丁(O.lg/支)稱(chēng)取50g的注射級(jí)尼扎替丁原料，50g的甘露醇、10g的門(mén)冬氨酸、0.4g的依地酸二鈉，攪拌至全部溶解，加注射用水至2000ml，藥液中加入0.02%(W/V)針用活性炭，在低于60'C的溫度下攪拌30分鐘，濾過(guò)除炭，采用孔徑小于0.22um的微孔濾膜或?yàn)V芯進(jìn)行正壓除菌過(guò)濾，無(wú)菌室內(nèi)收集濾液，取2ml藥液灌裝入西林瓶中，半壓塞，凍干箱真空凍千，壓蓋，檢查，即得500支產(chǎn)品。3、試驗(yàn)方法主要考察溫度、強(qiáng)光照射等影響因素試驗(yàn)條件下010天樣品的酸堿度、含量變化情況及樣品中有關(guān)物質(zhì)的變化情況。A、含量的測(cè)定方法取裝量差異項(xiàng)下內(nèi)容物，精密稱(chēng)取適量，加水適量使溶解并用甲醇稀釋制成每lml含尼扎替丁10叫的溶液，作為供試品溶液。照紫外-可見(jiàn)分光光度法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄VIA)，在325nm處測(cè)定吸光度；另取尼扎替丁對(duì)照品適量，同法測(cè)定，按外標(biāo)法以吸光度計(jì)算，即得。B、有關(guān)物質(zhì)的測(cè)定方法照高效液相色譜法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄VID)測(cè)定。Bl色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以O(shè).lmol/L的醋酸銨溶液-乙腈(85:15，每100ml中加0.6ml的三乙胺)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為242nm。理論板數(shù)按尼扎替丁峰計(jì)算應(yīng)不低于2000。B2測(cè)定法取本品適量，加流動(dòng)相溶解并稀釋制成每lml中含尼扎替丁lmg的溶液，作為供試品溶液；精密量取適量，加流動(dòng)相稀釋制成每lml中含尼扎替丁10嗎的溶液，作為對(duì)照溶液。取對(duì)照溶液2(V1注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測(cè)靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的10%20%;再精密量取供試品溶液與對(duì)照溶液各20^1，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留,時(shí)間的2.5倍，供試品溶液色譜圖中如有雜質(zhì)峰(輔料峰除外)，量取單一雜質(zhì)的峰面積不得大于對(duì)照溶液主峰面積的1/2(粉針0.5%、水針1.0%),量取各雜質(zhì)峰面積的和，不得大于對(duì)照溶液的主峰面積(1.0%)。C、酸堿度(pH值)粉針劑一取本品，加水溶解并稀釋制成每lml含尼扎替丁20mg的溶液，依法測(cè)定(中國(guó)藥典2005年版二部附錄VIH)，pH值應(yīng)為5.57.5。水針劑一應(yīng)為6.08.0(中國(guó)藥典2005年版二部附錄VIH)。4、試驗(yàn)結(jié)果A、影響因素試驗(yàn)Al強(qiáng)光照射試驗(yàn)將本發(fā)明注射用尼扎替丁凍干粉針(批號(hào)為041215)、尼扎替丁注射液水針(批號(hào)為041211)分別置于光照強(qiáng)度為4500LX土500LX的環(huán)境中放置，分別檢測(cè)0天、5天、10天樣品的各重點(diǎn)考察項(xiàng)目。結(jié)果見(jiàn)表l。表1強(qiáng)光照射試驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>由試驗(yàn)結(jié)果得出如下結(jié)論在強(qiáng)光4500Lx光照條件下，尼扎替丁含量與有關(guān)物質(zhì)略有變化，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，但含量有逐步下降趨勢(shì)，有關(guān)物質(zhì)呈上升態(tài)勢(shì)，貯存時(shí)本品應(yīng)遮光保存。但粉針與水針相比較，粉針劑對(duì)光的穩(wěn)定性明顯優(yōu)于水針劑。A2高溫試驗(yàn)將本發(fā)明注射用尼扎替丁凍干粉針(批號(hào)為041215)、尼扎替丁注射液水針(批號(hào)為041211)分別置于溫度為6(TC和40'C的恒溫烘箱屮放置，分別檢測(cè)0天、5天、IO天樣品的各重點(diǎn)考察項(xiàng)目。結(jié)果見(jiàn)表2。<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>由試驗(yàn)結(jié)果得出如下結(jié)論在高溫60'C條件下，各項(xiàng)考查指標(biāo)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，但因素變化比較大；在高溫40'C條件下，各因素略有變化，從變化值比較，粉針劑優(yōu)于水針劑，并說(shuō)明該產(chǎn)品不耐高溫，宜室溫或涼處保存。A3高濕試驗(yàn)將本發(fā)明注射用尼扎替丁凍千粉針(批號(hào)為041215)、尼扎替丁注射液水針(批號(hào)為041211)分別置于相對(duì)濕度為92.5%和75%的恒溫烘箱中放置，分別檢測(cè)0天、5天、10天樣品的各重點(diǎn)考察項(xiàng)目。結(jié)果見(jiàn)表3。'表3高濕試驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>由試驗(yàn)結(jié)果得出如下結(jié)論本品在相對(duì)濕度75°/。、相對(duì)濕度92.5%的影響因素條件下放置5天、10天，各項(xiàng)指標(biāo)無(wú)明顯變化。B、室溫長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性試驗(yàn)將本發(fā)明注射用尼扎替丁凍干粉針(批號(hào)為041215)、尼扎替丁注射液水針(批號(hào)為041211)分別置于溫度25°C±2'C、相對(duì)濕度60%±10°/。的環(huán)境中長(zhǎng)期放置，分別檢測(cè)3月末、6月末、9月末、12月末、18月末、24月末、36月末各批樣品的各重點(diǎn)考察項(xiàng)目，結(jié)果與0月數(shù)據(jù)相比較。檢查結(jié)果見(jiàn)表6。表6長(zhǎng)期試驗(yàn)數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>由試驗(yàn)數(shù)據(jù)比較可知，在長(zhǎng)期試驗(yàn)考察條件下放置36個(gè)月，粉針劑有關(guān)物質(zhì)略有升高，含量略有下降，均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，水針劑有關(guān)物質(zhì)升高、含量下降至不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，粉針劑的穩(wěn)定性明顯優(yōu)于水針劑。C、結(jié)論Cl經(jīng)過(guò)影響因素試驗(yàn)考察，粉針劑與水針劑雖然各考察因素都符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，但含量的下降趨勢(shì)、有關(guān)物質(zhì)的增長(zhǎng)趨勢(shì)存在差異，粉針劑的穩(wěn)定性明顯優(yōu)于水針劑。C2經(jīng)過(guò)室溫長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性試驗(yàn)考察，試驗(yàn)結(jié)果證明，尼扎替丁粉針劑有關(guān)物質(zhì)和含量均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，而尼扎替丁注射液水針有關(guān)物質(zhì)和含量均不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，可見(jiàn)，按本發(fā)明生產(chǎn)的尼扎替丁凍干粉針注射劑性質(zhì)穩(wěn)定。C3通過(guò)影響因素、室溫留樣試驗(yàn)考察可以看出，該產(chǎn)品應(yīng)遮光保存，且不耐高溫，宜室溫或涼處保存。C4通過(guò)已上市的尼扎替丁注射液水針劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定及本發(fā)明專(zhuān)利的尼扎替丁凍干粉針注射劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定可以看出，其單一雜質(zhì)水針劑要求<1.0，而本發(fā)明產(chǎn)品要求<0.5，標(biāo)準(zhǔn)控制要求提高一倍，充分說(shuō)明本發(fā)明的尼扎替丁凍干粉針注射劑質(zhì)量更穩(wěn)定，使用更安全。因此，本發(fā)明尼扎替丁凍干粉針注射劑顯然比尼扎替丁注射液水針劑質(zhì)量穩(wěn)定，具有明顯的穩(wěn)定性?xún)?yōu)勢(shì)，使,用更具安全性。二、對(duì)消化性潰瘍疾病的療效臨床實(shí)驗(yàn)受試藥物按實(shí)施例1中方法制備的尼扎替丁凍干粉針注射劑0.lg/支凍干劑。對(duì)照藥品注射用法莫替丁20mg/支。哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)有限公司生產(chǎn)。批準(zhǔn)文號(hào)國(guó)藥準(zhǔn)字20058266生產(chǎn)批號(hào)060801A貯存條件遮光、密閉保存。模擬藥物注射用法莫替丁模擬劑20mg/支。哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)有限公司生產(chǎn)。藥物批號(hào)060625A有效期暫定l年貯存條件遮光、密閉、陰涼干燥處保存。給藥方案治療組注射用尼扎替丁注射用尼扎替丁0.lg以0.9%NaCl溶液稀釋至50ml，緩慢靜脈注射(靜脈輸注時(shí)間長(zhǎng)于15分鐘)。每日3次。療程為3或5天。對(duì)照組注射用法莫替丁早注射用法莫替丁20rag溶于0.9%NaCl溶液50ml中，緩慢靜脈注射。中注射用法莫替丁模擬劑20mg以0.9XNaCl溶液稀釋至50ml，緩慢靜脈注射。晚注射用法莫替丁20mg溶于0.9%NaCl溶液50ml中，緩慢靜脈注射。每日3次。療程為3或5天。A、主要療效指標(biāo)-注射用尼扎替丁100mg靜脈注射，每日3次，治療3或5天后無(wú)活動(dòng)性上消化道出血的患者百分比。Al、主要療效指標(biāo)評(píng)估方法研究期間將對(duì)患者以下指標(biāo)進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)-臨床表現(xiàn)(嘔血、黑便、血便)、生命體征(血壓、脈搏)治療前及開(kāi)始治療12小時(shí)內(nèi)每小時(shí)監(jiān)測(cè)、之后每4小時(shí)監(jiān)測(cè)直至出血停止或者用藥后72小時(shí)，72小時(shí)之后每天一次。血紅蛋白、紅細(xì)胞壓積(24小時(shí)內(nèi)Hb下降》0g/L或HCT下降>6%、或24小時(shí)輸血量^400ml而Hb增加〈10g/L或HCT增加<3%被認(rèn)為有繼續(xù)出血)。胃鏡復(fù)査(高度懷疑再出血或需進(jìn)一步明確出血部位時(shí))。A2、評(píng)估標(biāo)準(zhǔn).判斷有效止血需滿足下列標(biāo)準(zhǔn)嘔血、黑便停止或大便隱血轉(zhuǎn)陰；生命體征穩(wěn)定；收縮壓〉90mmHg、脈壓差〉30mmHg、脈搏<100次/分；血紅蛋白、紅細(xì)胞壓積穩(wěn)定；如行胃鏡檢査未見(jiàn)活動(dòng)性出血；如插胃管未抽出血性液體。根據(jù)CRF記錄計(jì)算治療3天或5天后的有效止血患者的百分比。B、次要療效指標(biāo)上消化道出血停止所需時(shí)間及治療72小時(shí)和5天內(nèi)的平均輸血量。Bl、上消化道出血停止所需時(shí)間，出血停止所需時(shí)間是根據(jù)CRF中出血停止的日期和時(shí)間。開(kāi)始治療'12小時(shí)內(nèi)每小時(shí)監(jiān)測(cè)、之后每4小時(shí)監(jiān)測(cè)直至出血停止或者用藥后72小時(shí)。72小時(shí)后每天監(jiān)測(cè)一次。以符合有效止血標(biāo)準(zhǔn)的開(kāi)始時(shí)間作為出血停止所需時(shí)間。根據(jù)CRF記錄，計(jì)算治療后出血停止所需時(shí)間。B2、治療72小時(shí)和5天內(nèi)的平均輸血量推薦輸血標(biāo)準(zhǔn)由研究者決定是否需要輸血。根據(jù)CRF記錄，計(jì)算治療72小時(shí)和5天內(nèi)由于上消化道出血所需的平均輸血量(包括全血、紅細(xì)胞、血小板和血漿)。C、安全性指標(biāo)血液常規(guī)及生化檢査、尿液檢査、糞便檢査、心電圖、不良事件。本試驗(yàn)完成最終進(jìn)入全分析集217例(試驗(yàn)組108例，對(duì)照組109例)、PPs分析集205例(試驗(yàn)組102例，對(duì)照組103例)、安全性分析集219例(試驗(yàn)組109例，對(duì)照組110例)。Cl、實(shí)驗(yàn)室觀察指標(biāo)治療前及療程結(jié)束時(shí)各進(jìn)行一次血常規(guī)(血白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、紅細(xì)胞、血紅蛋白、血小板)、尿常規(guī)(包括尿蛋白、尿白細(xì)胞及尿紅細(xì)胞檢查)、糞便檢查(包括大便顏色、性狀、隱血檢査)、血生化(ALT、AST、總膽紅素、尿素氮、肌酐)、及心電圖等檢查。C2、不良事件嚴(yán)重程度判定標(biāo)準(zhǔn)在填寫(xiě)CRF的不良事件表時(shí)，研究者將使用輕度、中度、重度來(lái)描述不良事件的強(qiáng)度。為統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，事件強(qiáng)度的分級(jí)如下輕度有癥狀，但不影響受試者的日常生活；中度十分不適以致妨礙日?；顒?dòng)，受試者自覺(jué)癥狀明顯，但尚能忍受；重度干擾了每天正常的活動(dòng)，受試者自覺(jué)癥狀顯著，不能忍受。注意區(qū)別不良事件的嚴(yán)重程度和強(qiáng)度。重度用來(lái)描述強(qiáng)度，不一定是嚴(yán)重不良事件(SAE)。例如頭痛可能在強(qiáng)度上表現(xiàn)為重度，但不能列入嚴(yán)重不良事件(SAE)，除非它符合SAE標(biāo)準(zhǔn)。D、有效性結(jié)果Dl、主要療效指標(biāo)治療3天后，試驗(yàn)組患者無(wú)活動(dòng)性上消化道出血患者的百分比為60.19%，對(duì)照組患者為68.22%，兩組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.2190)。治療5天后，試驗(yàn)組患者無(wú)活動(dòng)性上消化道出血患者的百分比為96.30%，對(duì)照組患者為97.20°/。，兩組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(尸=1細(xì)0)。D2、次要療效指標(biāo)試驗(yàn)組患者上消化道出血止血所需時(shí)間的均值為72.28±27.68小時(shí)，而對(duì)照組患者為68.58±28.49小時(shí)，兩組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(尸=0.3449)。止血時(shí)間兩組比較的方差分析也提示兩組患者的上消化道出血止血所需時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。E、安全性結(jié)果本次臨床試驗(yàn)沒(méi)有嚴(yán)重不良事件發(fā)生。試驗(yàn)組不良反應(yīng)共有3例，不良反應(yīng)發(fā)生率為2.75%，對(duì)照組不良反應(yīng)為5例，不良反應(yīng)發(fā)生率為4.55。/。，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(/M).7215)。綜上，注射用尼扎替丁是治療消化性潰瘍疾病的有效、安全的藥物。F、附表表7治療后兩組有效止血率的比較(FAS).變量試驗(yàn)組對(duì)照組統(tǒng)計(jì)量P值活動(dòng)性出血(3日)停止n(%)65(60.19%)73(68.22%)i.5m0.21卯未停止n(%)43(39.81%)34(31.78%)總計(jì)(Missing)108(0)107(2)活動(dòng)性出血(4日)停止n(%)91(84.26%)94(87.85%)0.57730.4474未停止n(%)17(15.74%)13(12.15%)總計(jì)(Missing)108(0)107(2)活動(dòng)性出血(5日)停止n(%)104(96.30%)104(97.200/。1.0000未停止n(%)4(3.70%)3(2.80%)總計(jì)(Missing)108(0)107(2),注計(jì)數(shù)資料組間比較用卡方檢驗(yàn)/Fisher精確概率檢驗(yàn)<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>注計(jì)數(shù)資料組間比較用卡方檢驗(yàn)/Fisher精確概率檢驗(yàn)表10治療前后心電圖檢查的臨床評(píng)價(jià)(Safety)<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>三、尼扎替丁凍干粉針與尼扎替丁注射液水針劑、尼扎替丁片劑和膠囊劑的藥理、藥效及藥代動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)1、尼扎替丁凍千粉針人體藥代動(dòng)力學(xué)的研究試驗(yàn)本發(fā)明產(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng)性拮抗H2受體，能抑制組胺、五肽胃泌素、M膽堿受體激動(dòng)劑所引起的胃酸分泌。能明顯抑制基礎(chǔ)胃酸及食物或其它因素所弓I起的夜間胃酸分泌。單次給予IO名健康志愿者靜脈注射尼扎替丁100mg/人，每支含尼扎替丁100nig，50ml0.9%生理鹽水稀釋?zhuān)o脈滴注15min。C^為1502±664ng/ml，Ta,為0.25±0.OOh，AUC。-t為1602±274，本發(fā)明產(chǎn)品部分在肝臟代謝，主要從尿中排出，其中約80%為脫乙?；?，W2為1.46士0.26h，CL為62.38士9.24。本發(fā)明產(chǎn)品能通過(guò)母乳傳遞給嬰兒，因此哺乳期婦女使用本發(fā)明產(chǎn)品應(yīng)停止授乳。A、受試藥品注射用尼扎替丁100mg/支，由哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號(hào)060801A，密封，干燥，遮光，陰涼處保存。有效期12個(gè)月。B、給藥劑量與給藥方式根據(jù)本品說(shuō)明書(shū)，本次試驗(yàn)確定每人單次靜脈滴注注射用尼扎替丁100mg，用50ml0.9y。生理鹽水稀釋藥物，靜脈滴注，15分鐘完成。C、樣品采集與處理給藥前(0h)及開(kāi)始給藥后5min，15min，30min，45min，1.0h，1.5h,2.0h，2.5h，3.0h，4.0h，6.0h,8.0h，12.0h，由肘靜脈采血4ml。置肝素化離心試管中，3500rpm離心IO分離血漿于另一塑料具塞管中，-20°C冷凍保存，并進(jìn)行分析測(cè)定。D、生物樣品分析本試驗(yàn)采用LC/MS/MS測(cè)定受試者靜脈滴注注射用尼扎替丁后血漿中尼扎替丁的藥物濃度。本分析方法的線性范圍為IO.(T5000ng/ml，定量下限可達(dá)10.0ng/ml。在30.0，200和4500ng/ml質(zhì)控(QC)樣品三個(gè)濃度下的分析方法日內(nèi)精密度(RSD)小于7.7%，日間精密度(RSD)小于12.8%,準(zhǔn)確度(RE)在±2.2%之間。結(jié)果表明，測(cè)定血漿中尼扎替丁的分析方法符合有關(guān)規(guī)范要求，可用于人體藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)研究。E、數(shù)據(jù)處理采用皖南醫(yī)學(xué)院孫瑞元教授主編DAS2.0軟件進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計(jì)分析。藥動(dòng)學(xué)參數(shù)計(jì)算是采用梯形法計(jì)算AUCO-1值和AUCO-值；Tmax和C腿x值采用實(shí)測(cè)值；以血藥濃度對(duì)時(shí)間作半對(duì)數(shù)曲線，取消除相時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行線性擬合，求算消除速率常數(shù)ke;t1/2=0.693/ke，CL=D/AUCO-°°(D為給藥劑量)，Vd=CL/ke;MRT=AUMC/AUC。F、總結(jié)與結(jié)論Fl、評(píng)價(jià)指標(biāo)Cmax、Tmax、tl/2、AUC0-1、AUC0-~、CL、Vd、MRT、生命體征、體檢、不良事件/反應(yīng)、實(shí)驗(yàn)室檢査結(jié)果等。F2、統(tǒng)計(jì)方法采用DAS2.0軟件計(jì)算受試者給藥后的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。F3、結(jié)果表13IO名受試者靜脈滴注IOOmg后尼扎替丁的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>F4、結(jié)論尼扎替丁為第三代強(qiáng)效H2受體競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑，其注射劑由美國(guó)Lilly公司于上世紀(jì)九十年代上市，但未見(jiàn)其藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)報(bào)道。本試驗(yàn)對(duì)其臨床擬應(yīng)用劑量IOOmg進(jìn)行了藥代動(dòng)力學(xué)的研究。結(jié)果表明注射劑給藥后的藥物消除半衰期較短，與口服制劑相似，但注射給藥后可較快達(dá)到較高的血藥濃度水平。本試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)男性受試者Cmax和AUC略高于女性。注射用尼扎替丁靜脈滴注給藥后，可在短時(shí)間迅速達(dá)到較高的血藥濃度并很快從體內(nèi)消除。男性血藥濃度略高于女性。G、附表Gl、靜脈滴注受試制劑(含尼扎替丁IOOmg)后尼扎替丁的血藥濃度(ng/ml)見(jiàn)下表。<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>最小值8930.251192.12701.030.36444.2190.121.23表16房室模型擬合藥動(dòng)學(xué)參數(shù)劑量房室數(shù)U/2atl/2P(h)(L)VICL(L/h)100二室0.19±0.211.29±0.27,43.1±30.461.8±8.9續(xù)表16劑量房室數(shù)AUC0-tAUC0-°°k10k.12k21(mg)(ug.固)(pg-h/ml)(1/h)('/h)(1/h)~~1596±2651653±268~~6.56±11.0067.5±107.64.30±5.77表17男女受試者藥動(dòng)學(xué)參數(shù)性別差異檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)結(jié)果表參數(shù)他地AUC0墨t2.3580.046*2,3370.048*0.6020.569t(0,05,8)=2.306*:P<0.05,有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異表18受試者試驗(yàn)前體檢結(jié)果受試者體檢血常規(guī)尿常規(guī)心電圖ALTASTTPALBBUNCREANo.(1U/L)(RJ/L)(g/L)(g/L)(mmol/L)(nmol/L)A正常正常正常正常30'3675.546.36.0〗02B正常正常正常正常222572.643.55.0112C正常正常正常正常262179.351.0"99.3D正常正常正常正常212080.352.54.295.6E正常正常正常正常161374.247.94.5102廠正常正常正常正常191679.350.35.2109G正常正常正常正常222166.343.56.194.2H正常正常正常正常252068.242.56.397.8I正常正常正常正常262170.543.26.0113J正常正常正常正常333169.246.15.298.3算術(shù)均值242273.546.75.4102標(biāo)準(zhǔn)差了5.03.60.77最大值333680.352.56.3113<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>2、尼扎替丁凍干粉針與尼扎替丁注射液水針劑、尼扎替丁片劑和膠囊劑的藥代動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)及比較通過(guò)口服尼扎替丁片劑和膠囊劑，自尿中排泄量與注射尼扎替丁凍干粉針與尼扎替丁注射液水針劑相似，無(wú)'明顯差異；注射后15分鐘即可達(dá)到最大血藥濃度，口服后30分鐘達(dá)最大血藥濃度，可見(jiàn)，注射劑比口服制劑起效快，療效好，生物利用度高。具體實(shí)施方式下面通過(guò)具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明:實(shí)施例1:制備尼扎替丁凍干粉針注射劑尼扎替丁100g甘露醇100g門(mén)冬氨酸20g依地酸二鈉0.8g注射用水2000ml共制成凍干品1000支制備工藝-a、藥液的配制al、稱(chēng)取規(guī)定量的注射級(jí)尼扎替丁原料(含量不得少于98.0%),加注射用水溶解，然后加入規(guī)定量的甘露醇、門(mén)冬氨酸、依地酸二鈉，攪拌至全部溶解，加注射用水至規(guī)定體積，如2000ml。a2、或者將規(guī)定量的甘露醇、門(mén)冬氨酸、依地酸二鈉加水溶解，再加入注射級(jí)尼扎替丁原料，攪拌至全部溶解，混勻，加注射用水至規(guī)定體積，如2000ml。b、除熱原在步驟a的藥液中加入針用活性炭(活性炭用量是最終規(guī)定體積0.01%、.5°/。)，在低于6(TC的溫度下攪拌，時(shí)間控制在1030分鐘之內(nèi)，濾過(guò)除炭，收集濾液。c、除菌將步驟b所得的藥液，按無(wú)菌操作法用除菌過(guò)濾器進(jìn)行正壓除菌過(guò)濾，除菌濾器采用孔徑小于0.22um的微孔濾膜或?yàn)V芯進(jìn)行除菌過(guò)濾，壓力在0.2Mpa以下。過(guò)濾前后應(yīng)進(jìn)行起泡點(diǎn)試驗(yàn)，濾液進(jìn)行pH值、可見(jiàn)異物、含量等指標(biāo)的中間體檢查后，進(jìn)行分裝。d、灌裝管制玻璃瓶的規(guī)格包括5ml、7ml、10ml，經(jīng)生產(chǎn)用水清洗管制玻璃瓶(粗洗、精洗、終洗)，檢査終洗水的澄清度合格后，再通過(guò)220TT36(TC之間2小時(shí)5分鐘烘烤滅菌、除熱原,經(jīng)降溫至8(TC以下，移至無(wú)菌灌裝室備用。在100級(jí)潔凈度超凈工作間進(jìn)行無(wú)菌灌裝、半壓塞，入凍干箱。e、凍干，在專(zhuān)用凍干箱內(nèi)，在低溫真空條件下，進(jìn)行冷凍干燥。預(yù)凍箱內(nèi)制品溫度降至-35"C以下，保持2~5小時(shí)。升華將冷凝器的溫度達(dá)到-40'C以下，對(duì)整個(gè)系統(tǒng)抽真空，升華開(kāi)始，控制溫度和適當(dāng)?shù)恼婵斩?導(dǎo)熱油溫度-15'C~-IO'C,升華干燥18~22小時(shí))。二次干燥水份大部分升華后，提高板層溫度，提髙干燥箱的壓力以加快熱量傳送，產(chǎn)品進(jìn)入二次干燥階段(25TT3(TC，千燥2、小時(shí))，二次干燥后，打開(kāi)箱體的氣源開(kāi)關(guān)輸入無(wú)菌空氣，使箱內(nèi)壓力與大氣一致。f、壓塞，出箱，軋鋁蓋。實(shí)施例2:制備尼扎替丁凍干粉針注射劑尼扎替丁100g右旋糖苷40100gL-精氨酸15g注射用水2000ml共制成凍干品1000支制備方法除加入的輔料不同外，其它同實(shí)施例1。實(shí)施例3:制備尼扎替丁凍干粉針注射劑尼扎替丁，100g乳糖50gL-精氨酸15g依地酸二鈉lg注射用水2000ml共制成凍千品1000支制備方法除加入的輔料不同外，其它同實(shí)施例1。實(shí)施例4:制備尼扎替丁凍千粉針注射劑尼扎替丁100g水解明膠80g門(mén)冬氨酸25g注射用水2000ml共制成凍干品1000支.制備方法除加入的輔料不同外，其它同實(shí)施例l。實(shí)施例5:制備尼扎替丁凍千粉針注射劑尼扎替丁100g甘露醇100g門(mén)冬氨酸30g24依地酸鈣鈉0.8g注射用水2000ml共制成凍干品1000支制備方法除加入的輔料不同外，其它同實(shí)施例l。實(shí)施例6:制備尼扎替丁凍干粉針注射劑尼扎替丁100g乳糖50g亞硫酸氫鈉4g依地酸二鈉lg注射用水2000ml共制成凍干品1000支制備方法除加入的輔料不同外，其它同實(shí)施例l。實(shí)施例7:制備尼扎替丁凍干粉針注射劑尼扎替丁100g環(huán)糊精50gL一抗壞血酸10g依地酸二鈉0.5g注射用水2000m丄共制成凍干品1000支制備方法除加入的輔料不同外，其它同實(shí)施例l。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)質(zhì)對(duì)本發(fā)明進(jìn)行的簡(jiǎn)單改進(jìn)都屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。除非另有說(shuō)明，本發(fā)明中的百分?jǐn)?shù)是重量百分?jǐn)?shù)。權(quán)利要求1、一種尼扎替丁注射用凍干粉末制劑，它是由活性成分的尼扎替丁和藥物可接受的載體成分組成，其特征在于尼扎替丁化合物與所選擇的藥物可接受的載體之間的重量比可以是1～10∶0～10，其中所述藥物可接受的載體是由賦形劑、助溶劑、抗氧劑或水其中的至少一種組成，賦形劑為甘露醇、氯化鈉、低分子右旋糖酐、苯甲酸、糖類(lèi)物質(zhì)、環(huán)糊精、可溶性淀粉、纖維素類(lèi)物質(zhì)、抗壞血酸、水解明膠、甘氨酸或水中的至少一種，助溶劑為氨基酸類(lèi)物質(zhì)、醇類(lèi)物質(zhì)、酰胺類(lèi)及脲類(lèi)衍生物或胺類(lèi)中的至少一種，抗氧劑為亞硫酸氫鈉、抗壞血酸衍生物、氨基酸類(lèi)或螯合劑中的至少一種。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種尼扎替丁注射用凍千粉末制劑，其特征在于所述的賦形劑優(yōu)選甘露醇或低分子右旋糖酐，尤其優(yōu)選甘露醇，尼扎替丁化合物與甘露醇的重量比為1~10:1~10。3、根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種尼扎替丁注射用凍千粉末制劑，其特征在于所述的助溶劑優(yōu)選氨基酸類(lèi)物質(zhì)，尤其優(yōu)選門(mén)冬氨酸，尼扎替丁化合物與門(mén)冬氨酸的重量比為110:010。4、根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種尼扎替丁注射用凍干粉末制劑，其特征在于所述的抗氧劑優(yōu)選螯合劑中的依地酸二鈉鹽或依地酸鈣鈉鹽，尤其優(yōu)選依地酸二鈉，尼扎替丁化合物與依地酸二鈉的重量比為1~10:(KIO。5、根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種尼扎替丁注射用凍干粉末制劑，其特征在于所述的尼扎替丁化合物與甘露醇的重量比為1~8:1~8，尼扎替丁化合物與門(mén)冬氨酸的重量比為1~10:0~8，尼扎替丁化合物與依地酸二鈉的重量比為1~10:0~5。6、根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種尼扎替丁注射用凍干粉末制劑，其特征在于所述的尼扎替丁化合物與甘露醇、門(mén)冬氨酸、依地酸二鈉的重量比為110:15:0~5:0-0.5,甘露醇、門(mén)冬氨酸、依地酸二鈉的重量比優(yōu)選5:1:0.04。7、根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種尼扎替丁注射用凍千粉末制劑的制備方法，其特征在于制備方法包括以下步驟a、藥液的配制al、將活性成分尼扎替丁加水溶解，加入藥物可接受的載體混勻，加注射用水至規(guī)定量-,a2、或者將藥物可接受的載體加水溶解，加入活性成分尼扎替丁混勻，加注射用水至規(guī)定量；b、除熱原，在步驟a的藥液中加入針用活性炭，在低于6(TC的溫度攪拌，時(shí)間控制在5~30分鐘之內(nèi)濾過(guò)；c、除菌將步驟b所得的藥液，用除菌過(guò)濾器進(jìn)行正壓除菌過(guò)濾；d、灌裝用管制玻璃瓶進(jìn)行無(wú)菌灌裝；e、凍干在低溫真空條件下，進(jìn)行冷凍千燥。8、根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種尼扎替丁注射用凍干粉末制劑的制備方法，其特征在于所述的活性成分尼扎替丁含量不得少于98.0%。9、根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種尼扎替丁注射用凍千粉末制劑的制備方法，其特征在于所述的活性炭用量是最終規(guī)定體積的0.01%~0.5%。全文摘要本發(fā)明涉及一種尼扎替丁注射用凍干粉末制劑及其制備方法。它是由活性成分的尼扎替丁和藥物可接受的載體成分組成，尼扎替丁化合物與所選擇的藥物可接受的載體之間的重量比可以是1～10∶0～10，其中所述藥物可接受的載體是由賦形劑、助溶劑、抗氧劑或水其中的至少一種組成，賦形劑為甘露醇、氯化鈉、低分子右旋糖酐、苯甲酸、糖類(lèi)物質(zhì)、環(huán)糊精、可溶性淀粉、纖維素類(lèi)物質(zhì)、抗壞血酸、水解明膠、甘氨酸或水中的至少一種，助溶劑為氨基酸類(lèi)物質(zhì)、醇類(lèi)物質(zhì)、酰胺類(lèi)及脲類(lèi)衍生物或胺類(lèi)中的至少一種，抗氧劑為亞硫酸氫鈉、抗壞血酸衍生物、氨基酸類(lèi)或螯合劑中的至少一種。本發(fā)明方法制備的凍干粉針注射劑具有更好的穩(wěn)定性，操作過(guò)程簡(jiǎn)單，且更具可控性。文檔編號(hào)A61K9/19GK101450046SQ200810177800公開(kāi)日2009年6月10日申請(qǐng)日期2008年11月18日優(yōu)先權(quán)日2008年7月8日發(fā)明者利周申請(qǐng)人:黑龍江天行健醫(yī)藥有限公司;周利