專利名稱：一種復(fù)方海藻酸咀嚼片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種服用方便的藥品及其制備方法，特別涉及的是用于中和胃酸，抑制 胃酸的分泌，迅速緩解由消化不良、食管反流引起的燒心和胃酸分泌過多的癥狀的咀嚼 片的制備方法及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
隨著城市生活節(jié)奏的加快，消化系統(tǒng)疾病發(fā)生率一直名列前茅，特別是消化性潰瘍， 發(fā)病率約占人口總數(shù)的10%。這必然伴隨該類疾病用藥市場(chǎng)的需求量不斷增長(zhǎng)?？顾?藥及治療消化性潰瘍病類藥物在7年中的用藥金額一直穩(wěn)居消化系統(tǒng)藥物的前2、3位。消化性潰瘍的根本原因在于胃酸過多，并使患者感到胃部不適，反酸水、燒心(胃 燒灼感)。在治療消化性潰瘍的藥物中，目前主要有三類。第一類為抗酸劑氫氧化鎂，如氫氧 化鋁，三硅酸鎂，碳酸氫鈉，硫糖鋁，鋁碳酸鎂等，此類藥物口服后不易被胃腸吸收， 除直接中和胃酸外，尚能在潰瘍面上形成一層保護(hù)性薄膜，以減少胃酸和胃蛋白酶對(duì)潰 瘍面的腐蝕和消化作用，故稱它們?yōu)橹委煗儾∽罴阉幬?；第二類為質(zhì)子泵抑制劑，如 奧美拉唑，蘭索拉唑，泮托拉唑，雷貝拉唑等；第三類為Hl受體阻斷劑西米替丁，雷 尼替丁，法莫替丁，尼扎替丁。其中第二、三類藥物或價(jià)格較高，或存在著較多的不良 反應(yīng)。因此，抗酸劑為目前臨床上使用最為r泛的藥物，不僅價(jià)格便宜，而且起效迅速, 其占據(jù)了大約消化性潰瘍疾病總銷售額的4;%。本發(fā)明所述的三個(gè)活性成分，海藻酸、鎂加鋁、碳酸氫鈉。鎂加鋁，又名鎂鋁水合 物，英文名magaldrate，是一種新型的抗酸藥物。其在體內(nèi)的代謝過程為鎂加鋁與 胃酸反應(yīng)，生成氫氧化鎂和氫氧化鋁，此時(shí)氫氧化鋁的反應(yīng)速度減慢，而保持一個(gè)穩(wěn)定 的反應(yīng)速率，從而持續(xù)中和胃酸。氫氧化鋁發(fā)生中和反應(yīng)后生成氯化鋁，進(jìn)入腸道后又 會(huì)有少量氯化鋁被重新吸收，而不溶的鋁鹽酸鹽和磷酸氫鹽被排謝。氫氧化鎂與胃酸反 應(yīng)生成氯化鎂，氯化鎂在腸道中轉(zhuǎn)化為碳酸鎂后被排泄，盡管鎂離子在正常人體內(nèi)會(huì)迅 速經(jīng)腎臟排泄，但還是會(huì)有10% 30%的鎂離子會(huì)被人體吸收。海藻酸進(jìn)入胃腸道后 無改變,并以海藻酸的原型或海藻酸鹽的形式排謝。碳酸氫鈉與胃酸反應(yīng)后生成氯化鈉， 并與未反應(yīng)的碳酸氫鈉經(jīng)尿液排謝。從藥理藥效學(xué)上分析海藻酸為胃食管，反流抑制劑，可在胃表面形成充滿氣體的 泡沫層，通過其物理作用阻止胃食管的酸反'流，從而對(duì)下食管粘膜起保護(hù)作用。氫氧化 鋁鎂可持續(xù)中和緩沖胃酸，減少胃及十二指腸的痙攣，并且抑制膽酸鹽和胃蛋白酶的分泌。碳酸氫鈉為速效抗酸劑，其與胃腸道中的鹽酸反應(yīng)，產(chǎn)生氯化鈉和二氧化碳。三者 具有良好的協(xié)同作用，療效顯著。由于本組方中的活性成分的量相對(duì)較大，因此將其設(shè)計(jì)成咀嚼片劑，咀嚼片劑較之于其他普通片劑，其顯著特點(diǎn)是1. 分散狀態(tài)佳，崩解時(shí)間短，藥物溶出迅速；2. 可使藥物在胃中即可被吸收或發(fā)生藥理反應(yīng)，起效快，生物利用度高；3. 片劑口感好，服用方便，可咀嚼、含服等，尤其適合吞咽困難者。 經(jīng)檢索查詢，國(guó)內(nèi)未見以本發(fā)明所述的三種活性成分組成的組方制劑，也未見本組方的咀嚼片劑的報(bào)道。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種口感好、服用方便、崩解快、生物利用度高，能迅速中和多 余胃酸并形成胃黏膜保護(hù)層，速效和長(zhǎng)效相結(jié)合的用于治療消化性潰瘍的復(fù)方海藻酸咀嚼 片及其制備方法。本發(fā)明復(fù)方海藻酸咀嚼片除了主藥海藻酸、鎂加鋁、碳酸氫鈉外，還含有輔料。輔料 可以包括填充劑、粘合劑、矯味劑、潤(rùn)滑劑等，必要時(shí)還可以加入適量色素。每個(gè)口服制 劑單位中，活性成分的比例為海藻酸鎂加鋁碳酸氫鈉=1: 2: 1,具體用量?jī)?yōu)選為200mg、 400ing、 200tng。如果僅將以上活性成分進(jìn)行量的加倍或減半，而其本身比例不便，則應(yīng) 視為制劑單位活性成分與本發(fā)明等同。由于咀嚼片要求口感良好、對(duì)口腔粘聘無刺激性。因此對(duì)輔料種類及其性能的選擇非常重要。本發(fā)明經(jīng)過選擇，找到了本發(fā)明咀嚼片的藥用輔料，填充劑包括但不僅限于淀粉、微晶纖維素、蔗糖、葡萄糖、乳糖、糊精、甘露醇、山梨醇、木糖醇、e環(huán)糊精、碳酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸鈣等中的任意一種或混合物；粘合劑包括但不僅限于水、水/醇溶液、淀粉 漿、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羧甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、 羥乙基纖維素等中的一種或其混合物；矯味劑包括但不僅限于香草、櫻桃、葡萄、桔子、 檸檬、薄荷、草莓、香蕉、菠蘿、水蜜桃香精、麥芽糖醇、糖精鈉、蛋白糖、蔗糖、阿斯 巴甜、甜菊苷、安塞蜜中之一或其中幾種的混合物；潤(rùn)滑劑包括但不僅限于微粉硅膠、硬 脂酸鎂、滑石粉、超微粉碎的聚乙二醇等中的一種或幾種；必要時(shí)還可以在其中添加適量 的著色劑，著色劑包括但不限于如日落黃、胭脂紅、姜黃色素、果綠等。本發(fā)明所述的復(fù)方海藻酸咀嚼片，其制，備方法可以采用粉末直接壓片和濕法造粒后壓 片。采用粉末直接壓片，對(duì)于物料的流動(dòng)性、可壓性有較高的要求，因此對(duì)于物料的含水 量、助流劑的選擇必須謹(jǐn)慎，而且在進(jìn)行混合前，所有原輔料都應(yīng)該進(jìn)行相應(yīng)的干燥。本發(fā)明所述的復(fù)方海藻酸咀嚼片，采用濕法造粒工藝壓片時(shí)，在其制備過程中，考慮 到制劑的穩(wěn)定性和操作的方便，宜采用如下的工藝進(jìn)行海藻酸宜單獨(dú)與部分填充劑制粒， 而鎂加鋁、碳酸氫鈉則宜混合與其他填充劑制粒，再將兩種顆?；旌虾蠹尤肫渌妮o料后， 混合均勻進(jìn)行壓片。
具體實(shí)施方式
通過以下實(shí)例來對(duì)本發(fā)明的復(fù)方海藻酸咀嚼片做進(jìn)一步具體說明，但并不僅限于以下 實(shí)例。實(shí)施例1 處方海藻酸200g鎂加鋁400g碳酸氫鈉200g甘露醇380g山梨醇簡(jiǎn)g70%乙醇溶液適量純化水適量桔子香精20g共制成1000片制備方法:1. 將以上所有固體原輔料過65目篩，備用；2. 取處方量海藻酸與半數(shù)山梨醇混合均勻后，加入70%乙醇溶液適量制軟材.16目篩 制粒，60'C干燥，16目篩整粒，備用；3. 取處方量鎂加鋁、碳酸氫鈉與余量山梨醇和甘露醇混合均勻，用純化水適量制粒， 16目篩制粒，6(TC干燥，16目篩整粒，備用；4. 將以上兩種可以混合，加入桔子香精，總混均勻后，調(diào)節(jié)片重約2.0g及壓力7— 12kgN，壓片。實(shí)施例2 處方海藻酸. 200g鎂加鋁400g碳酸氫鈉200g山梨醇550g預(yù)膠化淀粉100阿司帕坦20g檸檬香精10微粉硅膠20共制成1000片制備方法1. 取海藻酸、鎂加鋁、碳酸氫鈉、山梨醇、預(yù)膠化淀粉80'C干燥0.5—l小時(shí)；2. 取微粉硅膠、檸檬香精、阿司帕坦及50g預(yù)膠化淀粉混合均勻，再釆用等量遞增法 預(yù)其他的原輔料混合均勻。3. 混合均勻后，調(diào)節(jié)片重1.5g及壓力，粉末直接壓片。實(shí)施例3 處方海藻酸200g鎂加鋁400g碳酸氫鈉200g蔗糖300g微晶纖維素600g安賽蜜20g檸檬香精20g滑石粉20g2.5。Xpvp50X醇溶液適量姜黃色素適量共制成1000片制備方法-1. 將以上所有固體原輔料過65目篩，備用；2. 取姜黃色素溶解于2.5^pvp50^醇溶液，攪拌均勻；3. 取處方量海藻酸與蔗糖混合均勻后，加入上述含色素的粘合劑溶液適量制軟材.16 目篩制粒，60'C干燥，16目篩整粒，，備用；4. 取處方量鎂加鋁、碳酸氫鈉與余量山'梨醇和甘露醇混合均勻，用上述含色素的粘合 劑適量制粒，16目篩制粒，60'C干燥，16目篩整粒，備用；5. 將以上兩種可以混合，加入安賽蜜、檸檬香精、滑石粉，總混均勻后，調(diào)節(jié)片重約 1.75g及壓力7—12kgN，壓片。實(shí)施例4.藥理實(shí)驗(yàn)通過以下藥理實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步說明復(fù)方海藻酸組合物對(duì)消化性潰瘍的治療作用1. 實(shí)驗(yàn)造模44只大鼠造模前禁食給水24h，罩內(nèi)乙醚麻醉+燒杯棉球鼻部追加麻醉，碘 酒、酒精常規(guī)消毒，劍突下腹正中切中2 2. 5cm，分離腹壁肌層，剪開腹膜，將胃輕 拉到腹外，在胃腹側(cè)面，胃體部與幽門竇交界處，將微量注射器平刺入漿膜下0. 4 0. 5mm， 注入10冰醋酸O. lmL，形成丘疹，將胃送回，縫合腹壁肌層、皮膚。2. 動(dòng)物分組及給藥大鼠造模后第5d，按性別、體重隨機(jī)分為3組，8只/組，造模第六 天起開始灌胃給藥，灌胃容積為1 ml / 100 g體重①病模組生理鹽水1 ml / 100 g體 重，tid X16d;②病模+復(fù)方海藻酸高劑量組(9. 6g.kg—1 ):灌胃給與復(fù)方海藻酸混懸 液，tidX16d; 病模+復(fù)方海藻酸中劑量組(4. 8g *kg—'):灌胃給與復(fù)方海藻酸混懸 液，bidX16d; 病模+灌胃給與復(fù)方海藻酸低劑量組(2. 4g*kg—1 ):灌胃給與復(fù)方 海藻酸混懸液，qdX 16d;⑤病模+雷尼替丁組(0.45g'kg—1 ):灌胃給與雷尼替丁混懸 液，tidX 16d。3. 標(biāo)本采集和處理大鼠于末次給藥后，禁食給水24h，斷頭處死，剖腹，將賁門、幽門6處結(jié)扎，注入生理鹽水，取出胃體，10min后沿胃大彎將胃剪開，粘膜外翻，浸人阿利斯 藍(lán)染液20mL，孵育(25'C， 24h)，浸液離心(3000rpm / min， 20min)取上液測(cè)0D值。4. 觀察指標(biāo)及方法4.1胃壁結(jié)合粘液測(cè)定用751分光光度計(jì)測(cè)定，以蒸餾水為空白管，阿利斯藍(lán)染液為標(biāo) 準(zhǔn)管，在^ = 615nm處測(cè)OD值。4.2潰瘍面積測(cè)量胃體展平，濾紙吸干液體后，用微量注射器在潰瘍處注人墨汁，注 人墨汁量相當(dāng)于測(cè)量潰瘍的容積，按此法來計(jì)算潰瘍愈合率。潰瘍愈合率計(jì)算公式潰瘍 愈合率=(病模組潰瘍?nèi)莘e一實(shí)驗(yàn)組潰瘍?nèi)莘e)+病模組潰瘍?nèi)莘eX 1005. 結(jié)果5. 1復(fù)方海藻酸對(duì)胃壁結(jié)合粘液量的影響結(jié)果(見表1)，從復(fù)方海藻酸各劑量組的胃壁 結(jié)合粘液量可知，復(fù)方海藻酸有增加胃壁結(jié)合粘液分泌的趨勢(shì)。表l復(fù)方海藻酸對(duì)胃壁結(jié)合粘液量的影響(lf士s)組別 劑量(g.kg—》 動(dòng)物數(shù)(只) 0D615生理鹽水組 -80. 115±0. 053復(fù)方海藻酸高劑量組9.680. 064土0. 016*復(fù)方海藻酸中劑量組4.8100. 066±0. 021*復(fù)方海藻酸低劑量組2.4100.084± 0.024雷尼替丁組 0.4580. 075±0. 028*與生理鹽水組比較*P<0.055. 2潰瘍面積的測(cè)量結(jié)果(見表2)，復(fù)方海藻酸高、中劑量均明顯降低潰瘍面積。表2潰瘍面積的測(cè)量(Y土s)組別 劑量(g.kg-1)動(dòng)物數(shù)(只) 潰瘍?nèi)莘e(li L)愈合率(％)生理鹽水組-87.8±2. 7復(fù)方海藻酸高劑量組9.683. 4±1.9**56.4復(fù)方海藻酸中劑量組4.810'3- 0±1. 4承氺61.5復(fù)方海藻酸低劑量組2.4104. 2±2. 0*46.1雷尼替丁組0. 4583.8±2. 1*51.3與生理鹽水組比較*P<0. 05, **P<0.0權(quán)利要求
1.一種咀嚼片劑，其特征在于以海藻酸、鎂加鋁、碳酸氫鈉共同組成本片劑的活性成分，還包含有其他的藥用輔料，包括填充劑、粘合劑、矯味劑、潤(rùn)滑劑等。
2. 如權(quán)利要求1所述的咀嚼片劑，其特征在于單位制劑中活性成分的比例為海藻酸:鎂加鋁碳酸氫鈉=1: 2: 1，具體用量為200mg、 400mg、 200mg。
3. 如權(quán)利要求1所述的咀嚼片劑，其特征在于所述的填充劑包括但不僅限于淀粉、微晶纖維素、蔗糖、葡萄糖、乳糖、糊精、甘露醇、山梨醇、木糖醇、e環(huán)糊精、 碳酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸鈣等中的任意一種或混合物。
4. 如權(quán)利要求1所述的咀嚼片劑，其特征在于所述的粘合劑包括但不僅限于水、水/醇溶液、淀粉漿、聚乙烯吡咯垸酮、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羧甲基淀粉鈉、 羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素等中的一種或其混合物。
5. 如權(quán)利要求1所述的咀嚼片劑，其特征在于所述的矯味劑包括但不僅限于香草、櫻桃、葡萄、桔子、檸檬、薄荷、草莓、香蕉、菠蘿、水蜜桃香精、麥芽糖醇、糖 精鈉、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷、安塞蜜中之一或其中幾種的混合物。必 要時(shí)還可以在其中添加適量的著色劑，如日落黃、胭脂紅、姜黃色素、果綠等。
6. 如權(quán)利要求1所述的咀嚼片劑，其特征在于所述的潤(rùn)滑劑包括但不僅限于微粉硅膠、硬脂酸鎂、滑石粉、超微粉碎的聚乙二醇等中的一種或幾種。
7. 如權(quán)利要求1所述的咀嚼片劑的制備方法，其特征在于可以采用粉末直接壓片和 濕法造粒后壓片。采用粉末直接壓片前應(yīng)將各原輔料干燥；采用濕法造粒工藝壓片 時(shí)，優(yōu)選以下工藝海藻酸宜單獨(dú)與部分填充劑制粒，而鎂加鋁、碳酸氫鈉則宜混 合與其他填充劑制粒，再將兩種顆粒混合后加入其他的輔料后，混合均勾進(jìn)行壓片。
全文摘要
本發(fā)明的目的是提供一種口感好、服用方便、崩解快、生物利用度高，能迅速中和多余胃酸并形成胃黏膜保護(hù)層，速效和長(zhǎng)效相結(jié)合的用于治療消化性潰瘍的復(fù)方海藻酸咀嚼片及其制備方法。
文檔編號(hào)A61P1/04GK101259141SQ20081009430
公開日2008年9月10日 申請(qǐng)日期2008年4月25日 優(yōu)先權(quán)日2007年8月1日
發(fā)明者陳瑞晶 申請(qǐng)人:北京潤(rùn)德康醫(yī)藥技術(shù)有限公司