本發(fā)明涉及一種吲哚美辛載藥緩釋體系及其制備方法，具體涉及一種埃洛石納米管為骨架的腸溶復(fù)合載藥體系及其制備方法。
(二)
背景技術(shù)：
吲哚美辛具有良好的解熱、消炎鎮(zhèn)痛作用，但由于其藥性強(qiáng)烈，常出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、肝功能損害及抑制造血系統(tǒng)、過(guò)敏反應(yīng)等嚴(yán)重的不良反應(yīng)。目前市售吲哚美辛片劑存在緩釋性差、需要多次給藥的缺點(diǎn)及制備工藝復(fù)雜的不足。為了降低吲哚美辛的毒副作用、減少藥物蓄積，可將吲哚美辛負(fù)載在載體材料上使其緩慢釋放，以在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)維持體內(nèi)藥物的有效濃度。如：中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利“一種纖維素納米纖絲和吲哚美辛的自組裝復(fù)合體系及其制備方法”，采用纖維素納米纖絲和吲哚美辛自組裝復(fù)合體系由纖維素納米纖絲的水溶液與吲哚美辛溶液混合，然后經(jīng)過(guò)超聲處理或超聲處理及高壓均質(zhì)處理、真空抽濾和干燥得到。其存在的缺點(diǎn)是纖維素納米纖絲制備困難，自組裝工藝復(fù)雜，不合適實(shí)際生產(chǎn)，而且pH響應(yīng)效果差。中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利“一種吲哚美辛片及其制備方法”，申請(qǐng)?zhí)枺?014102113056.5，該專(zhuān)利公開(kāi)了一種吲哚美辛片劑的制備方法，但存在吲哚美辛釋放度過(guò)快的現(xiàn)象。由于吲哚美辛難溶于水，過(guò)快的釋放度導(dǎo)致其生物利用度低，半衰期短且波動(dòng)較大。臨床上需要大劑量反復(fù)用藥以維持有效血藥濃度，患者順應(yīng)性較差。
埃洛石是一種結(jié)構(gòu)類(lèi)似于高嶺石的硅酸鹽礦物，是由鋁氧八面體和硅氧四面體層間不匹配位錯(cuò)使得片狀晶體卷曲形成的納米管狀，納米管的內(nèi)、外直徑分別為10～20nm和40～100nm，常被稱為埃洛石納米管。埃洛石納米管具有較高的比表面積、良好的生物相容性和表面活性，能夠吸附和擔(dān)載多種化學(xué)物質(zhì)和生物大分子，具有這些天然優(yōu)勢(shì)的埃洛石納米管作為藥物載體方面有著相當(dāng)大的發(fā)展?jié)摿ΑＶ袊?guó)發(fā)明專(zhuān)利“一種埃洛石納米管藥物緩釋材料及其制備方法”，申請(qǐng)?zhí)枺?01510061065.1，該專(zhuān)利公開(kāi)了一種通過(guò)酸腐蝕擴(kuò)容和有機(jī)硅烷包覆埃洛石納米管，制備埃洛石納米管基藥物載體的方法，所制備的埃洛石納米管緩釋材料具有延長(zhǎng)藥物釋放時(shí)間和包封率高的優(yōu)點(diǎn)，但沒(méi)有對(duì)其進(jìn)行腸溶包衣改性，因此不涉及pH響應(yīng)效果及腸溶緩釋性。
綜上所述，現(xiàn)有吲哚美辛載藥緩釋體系存在給藥次數(shù)頻繁、制備成本高、腸溶緩釋效果差等不足，而埃洛石納米管用作靶向功能性藥物載體的研究和開(kāi)發(fā)力度較小。
(三)
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
為了克服現(xiàn)有技術(shù)中的不足，本發(fā)明提供了一種埃洛石納米管為骨架的腸溶復(fù)合載藥體系及其制備方法，大大提高了埃洛石納米管對(duì)吲哚美辛的載藥率和腸溶緩釋性。
本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：
一種埃洛石納米管為骨架的腸溶復(fù)合載藥體系，其制備方法為：
(1)將吲哚美辛溶于丙酮中得到的溶液滴加到埃洛石納米管中，攪拌均勻(30～40℃)后，真空干燥(40～90℃)得到粉體，將所得粉體置于壓片機(jī)中壓制成藥片；
步驟(1)中，所述的丙酮與吲哚美辛、埃洛石納米管的質(zhì)量比為1：0.005～0.05：0.02～1，優(yōu)選1：0.006～0.02：0.06～0.2；
(2)將羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯、可溶性淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、無(wú)水乙醇、去離子水混合，攪拌均勻得到混合液；
步驟(2)中，所述的羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯與可溶性淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、無(wú)水乙醇、去離子水的質(zhì)量比為1：0.01～4：0.001～0.2：20～80：1～20，優(yōu)選1：0.2～0.8：0.006～0.03：20～60∶8～13；
(3)將步驟(1)所得藥片以降溫至-5～0℃的步驟(2)所得混合液為包衣液進(jìn)行包衣，經(jīng)3s～2min(優(yōu)選3～5s)復(fù)合交聯(lián)作用后提拉取出，提拉速度為0.1～20cm/min(優(yōu)選5～10cm/min)，得到包衣壓片，經(jīng)冷凍干燥后完成一次包衣-提拉-冷凍干燥過(guò)程，重復(fù)該過(guò)程1～10次(優(yōu)選3～5次)，即得成品。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明大大改善了埃洛石納米管對(duì)吲哚美辛的載藥率和緩釋腸溶性，在人工模擬胃液中的釋放度小于20％。
(四)附圖說(shuō)明
圖1為本發(fā)明埃洛石納米管為骨架的腸溶復(fù)合載藥體系的制備工藝流程圖。
(五)具體實(shí)施方式
下面通過(guò)具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不僅限于此。
實(shí)施例1：
(1)分別稱取4g丙酮、0.025g吲哚美辛和0.25g埃洛石納米管，然后將吲哚美辛加入到丙酮中，攪拌混合成溶液A，用注射器將溶液A慢速滴加到0.25g埃洛石納米管中，在30℃條件下攪拌均勻，置于50℃真空干燥箱中干燥，然后將干燥粉體置于壓片機(jī)中壓制成直徑1cm、厚度0.15cm的藥片，片重0.275g，每片含吲哚美辛0.025g；
(2)分別稱取0.5g羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯、0.1g可溶性淀粉、0.003g聚乙烯吡咯烷酮(沃凱，PVP-K30，GR 100g)，加入到15ml無(wú)水乙醇和4ml去離子水的混合溶液中，攪拌30min配制溶液B；
(3)采用浸漬-提拉法將步驟(1)中制備的藥片，緩慢勻速浸入到降溫至0℃的步驟(2)溶液B中，經(jīng)5s復(fù)合交聯(lián)作用后慢慢取出，提拉速度為5cm/min，得到的包衣壓片經(jīng)冷凍干燥后，重復(fù)浸漬提拉3次，即可得到包覆吲哚美辛藥物的埃洛石納米管基腸溶復(fù)合載藥體系0.34g，該復(fù)合載藥體系含吲哚美辛0.025g、包衣厚度0.02cm。
實(shí)施例2：
(1)分別稱取2g丙酮、0.030g吲哚美辛和0.35g埃洛石納米管，然后將吲哚美辛加入到丙酮中，攪拌混合成溶液A，用注射器將溶液A慢速滴加到0.35g埃洛石納米管中，在37℃條件下攪拌均勻，置于40℃真空干燥箱中干燥，然后將干燥粉體置于壓片機(jī)中壓制成直徑1cm、厚度0.22cm的藥片，片重0.38g，每片含吲哚美辛0.030g；
(2)分別稱取0.6g羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯、0.2g可溶性淀粉、0.002g聚乙烯吡咯烷酮(沃凱，PVP-K30，GR 100g)，加入到20ml無(wú)水乙醇和5ml去離子水的混合溶液中，攪拌60min配制溶液B；
(3)采用浸漬-提拉法將步驟(1)中制備的藥片，緩慢勻速浸入到降溫至0℃的步驟(2)溶液B中，經(jīng)3s復(fù)合交聯(lián)作用后慢慢取出，提拉速度為10cm/min，得到的包衣壓片經(jīng)冷凍干燥后，重復(fù)浸漬提拉5次，即可得到包覆吲哚美辛藥物的埃洛石納米管基腸溶復(fù)合載藥體系0.49g，該復(fù)合載藥體系含吲哚美辛0.030g、包衣厚度0.04cm。
實(shí)施例3：
(1)分別稱取4g丙酮、0.040g吲哚美辛和0.30g埃洛石納米管，然后將吲哚美辛加入到丙酮中，攪拌混合成溶液A，用注射器將溶液A慢速滴加到0.30g埃洛石納米管中，在40℃條件下攪拌均勻，置于50℃真空干燥箱中干燥，然后將干燥粉體置于壓片機(jī)中壓制成直徑1cm、厚度0.18cm的藥片，片重0.34g，每片含吲哚美辛0.040g；
(2)分別稱取0.4g羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯、0.3g可溶性淀粉、0.01g聚乙烯吡咯烷酮(沃凱，PVP-K30，GR 100g)，加入到30ml無(wú)水乙醇和5ml去離子水的混合溶液中，攪拌60min配制溶液B；
(3)采用浸漬-提拉法將步驟(1)中制備的藥片，緩慢勻速浸入到降溫至0℃的步驟(2)溶液B中，經(jīng)3s復(fù)合交聯(lián)作用后慢慢取出，提拉速度為10cm/min，得到的包衣壓片經(jīng)冷凍干燥后，重復(fù)浸漬提拉4次，即可得到包覆吲哚美辛藥物的埃洛石納米管基腸溶復(fù)合載藥體系0.44g，該復(fù)合載藥體系含吲哚美辛0.040g、包衣厚度0.03cm。
對(duì)比例
對(duì)比例采用現(xiàn)有復(fù)凝聚法制得吲哚美辛腸溶微囊，制備步驟如下：
(1)稱取吲哚美辛0.5g加入到15ml無(wú)水乙醇中，攪拌溶解得到溶液A；
(2)稱取0.5g海藻酸鈉加入到25ml去離子水中，置于50℃水浴中攪拌溶解后；再加入步驟(1)中溶液A并用去離子水定容至50ml得到包囊液B；
(3)分別稱取1.0g CaCl2、0.15g殼聚糖和0.5g冰醋酸，加入到50ml去離子水中攪拌均勻得到包囊液C；
(4)室溫下，用8mm口徑針孔的注射器取10ml包囊液B，緩慢勻速滴入50ml包囊液C中，經(jīng)1min乳化交聯(lián)作用形成小球后，靜置10min后過(guò)濾，用去離子水洗滌并經(jīng)40℃烘干后，得到粒徑為0.3～0.6mm干微囊，此吲哚美辛緩釋微囊含吲哚美辛0.063g。
腸溶緩釋效果實(shí)驗(yàn)：
采用《中國(guó)藥典》2010年版第2部規(guī)定的轉(zhuǎn)籃法，將實(shí)施例1～3中制備的包覆吲哚美辛藥物的埃洛石納米管腸溶復(fù)合載藥體系及對(duì)比例制備的吲哚美辛緩釋微囊分別置于溫度為37℃±0.5℃的0.1mol/L的HCl溶液(模擬人工胃液)和pH＝6.8的磷酸鹽緩沖溶液(模擬人工腸液)中，緩釋45min和2h后通過(guò)測(cè)試溶液中吲哚美辛的釋放度來(lái)表征pH敏感性和腸溶緩釋性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表1所示。
表1實(shí)施例1～3及對(duì)比例樣品的檢測(cè)分析結(jié)果
通過(guò)表1中實(shí)施例1～3及對(duì)比例樣品的檢測(cè)分析結(jié)果可知，實(shí)施例1～3及對(duì)比例樣品在HCl溶液中緩釋2h，吲哚美辛的釋放度都小于10％，說(shuō)明實(shí)施例1～3及對(duì)比例樣品都具有良好的耐酸性。相比在HCl溶液中的釋放度，實(shí)施例1～3及對(duì)比例樣品在磷酸鹽緩釋溶液中緩釋2h，吲哚美辛的釋放度明顯增大，說(shuō)明實(shí)施例1～3及對(duì)比例樣品都具有良好的腸溶性。而實(shí)施例1～3樣品在磷酸鹽緩釋溶液中緩釋45min和2h，吲哚美辛的釋放度都明顯低于對(duì)比例樣品，說(shuō)明實(shí)施例1～3的腸溶緩釋性優(yōu)于對(duì)比例樣品。