本發(fā)明涉及一種帕利哌酮釋放速率遞增的制劑及其制備方法，屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

精神分裂癥和雙相躁狂癥是以基本個性改變，思維、情感、行為的分裂，精神活動與環(huán)境的不協(xié)調(diào)為主要特征的一類最常見的精神病，屬于重性精神病之一。精神分裂多發(fā)于青壯年，無器質(zhì)性改變，為一種功能性精神病?；颊咭话銦o意識和只能方面的障礙，但發(fā)作時不僅影響本人的勞動能力，對患者的工作、學(xué)習(xí)、生活等帶來極大的影響。藥物治療是目前為止最為常用和有效的治療方法之一，不僅可以有效地控制精神病患者的癥狀，還能顯著控制和降低疾病發(fā)作的頻率和強(qiáng)度。

但是就藥物治療精神分裂癥和雙相躁狂癥來講需要考慮以下特點(diǎn)：首先，由于該類藥物不良反應(yīng)顯著，控制其血藥濃度平穩(wěn)是必要的；再則，該類藥物的患者大部分主動服藥困難，減少服藥次數(shù)也能大大提高患者的順應(yīng)性；第三，該類藥物初期血藥濃度不宜升高的太快，否則不良反應(yīng)突顯，患者可能無法承受，初期緩慢釋放，逐漸加量較為適合，這也就是所謂的初期滴定；第四，很多中樞神經(jīng)藥物血 藥濃度加大后會出現(xiàn)快速耐受的現(xiàn)象，即血藥濃度增大而療效下降，這樣平穩(wěn)給藥無法維持足夠的療效；第五，該類藥物宜24h始終維持在有效治療濃度以上，但諸多藥物在結(jié)腸之后吸收速率較低，若釋放速率維持的與小腸部位相同很難能達(dá)到所需的治療濃度。

因此，傳統(tǒng)的緩控釋制劑對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病口服給藥來講不是最優(yōu)的選擇，而以基本恒定的速率遞增性釋放藥物的新型給藥制劑必將達(dá)到更好的治療效果。釋放速率遞增的制劑(釋放時間>16h)，不但能維持傳統(tǒng)緩控釋制劑的較為平穩(wěn)的血藥濃度，同時還能自動實現(xiàn)初期劑量滴定，同時其后其較快的釋放速率可以較好的維持平穩(wěn)且有效的血藥濃度。

帕利哌酮(9-羥基利培酮)是一種新型抗精神病藥物，它與多巴胺D2受體的親和力較低，而與5-羥色胺和去甲腎上腺受體親和力較高，口服生物利用度為28％，血漿蛋白結(jié)合率為74％，半衰期約為23h，表觀分布容積為487L，服用帕利哌酮后可能會出現(xiàn)焦慮、嗜睡、眩暈、便秘以及錐體外系癥狀等。雖然帕利哌酮半衰期較長不是典型的，但是它具有上述藥物治療精神分裂癥和雙相躁狂癥的特點(diǎn)。因此將其設(shè)計成遞增釋放制劑極為必要。

2005年11月美國FDA批準(zhǔn)強(qiáng)生公司旗下的帕利哌酮緩釋片(商品名：Invega)上市，主要用于治療精神分裂癥和雙相躁狂癥。Invega是應(yīng)用了基于滲透泵作用的口服控釋藥物傳遞系統(tǒng)，滲透泵控釋技術(shù)是目前較為常用的一種緩控釋技術(shù)，美國專利3845770,39168399,3995631等詳細(xì)描述了滲透泵控釋技術(shù)，這些抓 里文獻(xiàn)通過參考在此引入，這種釋藥系統(tǒng)通常有以下特點(diǎn)：①藥物以可控的速度釋放，因此使血藥濃度穩(wěn)定地保持在治療濃度范圍內(nèi)，降低了峰谷現(xiàn)象，使藥物血藥濃度波動所產(chǎn)生的毒副反應(yīng)降低到最小，非常適合于治療指數(shù)小的藥物。②相對于普通制劑藥物恒速釋放時間明顯延長(通常為12～24小時)，因此可減少服藥次數(shù)，方便患者，對于半衰期短需頻繁服用的藥物相當(dāng)適用。③相對于其它緩控釋制劑其釋藥速率受外界環(huán)境因素(如PH值、胃腸道蠕動等)影響小，因此個體差異小。Invega在傳統(tǒng)滲透泵的基礎(chǔ)上進(jìn)行了改進(jìn)，壓制三層滲透泵片，包含兩個藥物含量不同的含藥層，通過兩個含藥層藥量的配比來實現(xiàn)遞增釋放藥物。

中國專利CN1684670A為強(qiáng)生公司Invega的產(chǎn)品專利公開了一種用于提供帕利哌酮基本上遞增速率釋放的劑型和方法。該專利通過經(jīng)口給予含有帕利哌酮的三層囊形滲透泵片，并且通過兩個含藥層藥量的配比來實現(xiàn)遞增釋放藥物，該專利詳細(xì)介紹了帕利哌酮三層囊形滲透泵片的制備方法，但是我們很遺憾地發(fā)現(xiàn)基于以下幾個方面的原因，此三層囊形滲透泵片還存在工藝特殊，生產(chǎn)成本較高缺陷制備。三層囊形滲透泵片的制備工藝較為復(fù)雜，制備過程中需要制備兩種不同藥物含量的含藥顆粒，并分別檢測其顆粒的含量，然后在進(jìn)行壓片，并且在最后還需要用激光打孔機(jī)打兩個釋藥孔才能實現(xiàn)釋放藥物的目的，這樣生產(chǎn)效率大大的降低，同時因為它的外形是囊形在壓片過程中根據(jù)片子壓力分布，片越厚片子中間的壓力越小，這樣囊形片相對于普通形狀的片需要更大的壓力才能成形，但是一般的壓片機(jī)不能 到達(dá)這個壓力，所以需要特殊的壓片機(jī)設(shè)備才能實現(xiàn)。

中國專利101711752A中公開了一種苯并異惡唑類衍生物的控釋制劑及其制備方法，該專利以帕利哌酮為模型藥發(fā)明了一種雙層壓片三層包衣的滲透泵制劑，實現(xiàn)釋藥初期有遞增的效果，后期恒速釋藥的過程，但是我們很遺憾的發(fā)現(xiàn)，該專利工藝過程復(fù)雜，包三層衣膜大大較低的生產(chǎn)效率，同時也不能很好的和原研產(chǎn)品Invega體內(nèi)外擬合。

中國專利102670558A中公開了一種帕利哌酮滲透泵型控釋片，該發(fā)明提供了一種新型帕潘立酮滲透泵型控釋片，采用乙基纖維素和聚維酮作為半透膜成膜材料，優(yōu)選具有不對稱的片型，可以克服半透膜老化現(xiàn)象，獲得穩(wěn)定的釋放速度，并降低藥物殘留。但是我們很遺憾的發(fā)現(xiàn)，該發(fā)明沒有針對帕利哌酮臨床治療需要釋放藥物，如該藥物初期血藥濃度不宜升高的太快，否則不良反應(yīng)突顯，加大后會出現(xiàn)快速耐受的現(xiàn)象，在結(jié)腸之后吸收速率較低，若釋放速率維持的與小腸部位相同很難能達(dá)到所需的治療濃度等等這些問題在該發(fā)明說明書中都沒有很好的闡述。

李偉博士論文《滲透泵控釋制劑產(chǎn)業(yè)化中創(chuàng)新性制備技術(shù)的研究和評價》中闡述類原位制孔技術(shù)推動滲透泵技術(shù)產(chǎn)業(yè)化的意義，但是該論文僅僅涉及原位制孔技術(shù)如何提高工業(yè)化效率，沒有涉及通過原位制孔調(diào)節(jié)釋放曲線，得到適合臨床需要的釋藥曲線。

因此，本發(fā)明提供一種新的帕利哌酮釋放速率遞增的制劑，其生產(chǎn)工藝簡單、能夠有效控制釋藥速率，使血藥濃度曲線平穩(wěn)，減少血 藥濃度的波動。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于，提供一種帕利哌酮釋放速率遞增制劑及其制備方法。本發(fā)明可以實現(xiàn)遞增釋藥，有效地控制釋藥速率，使血藥濃度曲線平穩(wěn)，減少血藥濃度的波動。

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供的技術(shù)方案如下:帕利哌酮釋放速率遞增制劑，該制劑包括帶一個或者多個孔的滲透泵片芯，滲透泵片芯表面包覆半透性剛性膜殼；所述的滲透泵片芯從上至下由控釋層、主藥層和助推層組成，所述的助推層中含有包衣促滲劑，其中包衣促滲劑是促滲劑經(jīng)不同增重隔離包衣所得，經(jīng)1-5％增重的隔離包衣形成包衣促滲劑Ⅰ，包衣促滲劑Ⅰ占助推層總量的10-50％；經(jīng)5-20％增重的隔離包衣形成包衣促滲劑II，包衣促滲劑II占助推層總量的10-50％；經(jīng)20-30％增重的隔離包衣形成包衣促滲劑Ⅲ，包衣促滲劑Ⅲ占助推層總量的10-50％。經(jīng)1-5％增重的隔離包衣形成包衣促滲劑Ⅰ也即隔離包衣的重量為促滲劑I的1-5％。經(jīng)5-20％增重的隔離包衣形成包衣促滲劑II也即隔離包衣的重量為促滲劑II的5-20％。經(jīng)20-30％增重的隔離包衣形成包衣促滲劑III也即隔離包衣的重量為促滲劑II的20-30％。

上述的帕利哌酮釋放速率遞增制劑，所述的促滲劑選自氯化鈉、氯化鉀、硫酸鎂、硫酸鈉、蔗糖、乳糖和甘露醇中的一種或幾種。

前述的帕利哌酮釋放速率遞增制劑，所述促滲劑進(jìn)行包衣所用的包衣材料選自羥丙甲纖維素和/或羥丙基纖維素。

前述的帕利哌酮釋放速率遞增制劑，所述的滲透泵片芯按重量份包括控釋層5-50份、主藥層5-50份和助推層5-50份。

前述的帕利哌酮釋放速率遞增制劑，所述的滲透泵片芯按重量份包括控釋層10-30份、主藥層25-45份和助推層30-50份。

前述的帕利哌酮釋放速率遞增制劑，所述的控釋層按重量份包括帕利哌酮0.5-12份、膨脹材料5-50份、促滲劑5-50份、粘合劑0-5份、著色劑0-5份和潤滑劑0-5份；所述的主藥層按重量份包括帕利哌酮0.5-12份、膨脹材料5-50份、促滲劑5-50份和潤滑劑0-5份；所述的助推層按重量份包括膨脹材料1-50份、包衣促滲劑I 1-50份、包衣促滲劑II 1-50份、包衣促滲劑III 1-50份、著色劑0-5份和潤滑劑0-5份。

前述的帕利哌酮釋放速率遞增制劑，所述的控釋層按重量份包括帕利哌酮3-6份、膨脹材料20-30份、促滲劑20-30份、粘合劑0-5份、著色劑0-5份和潤滑劑0-5份；所述的主藥層按重量份包括帕利哌酮3-6份、膨脹材料20-30份、促滲劑20-30份和潤滑劑0-5份；所述的助推層按重量份包括膨脹材料15-35份、包衣促滲劑I 15-35份、包衣促滲劑II 20-30份、包衣促滲劑III 20-30份、著色劑0-5份和潤滑劑0-5份。

前述的帕利哌酮釋放速率遞增制劑，所述的膨脹材料選自聚氧乙烯、阿拉伯膠、海藻酸鈉、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素和卡波姆中的一種或幾種。

前述的帕利哌酮釋放速率遞增制劑，所述的剛性膜殼，由包衣溶 液涂覆而成，包衣溶液按重量份，包括2-10份的纖維素類聚合物、80-90份的溶劑、0-5份的致孔劑和0-5份的增塑劑。

剛性膜殼與滲透泵片芯的重量比為5-20：50-120。

所述的致孔劑為聚維酮；所述的增塑劑為聚乙二醇600。

前述的帕利哌酮釋放速率遞增制劑，所述的纖維素類聚合物選自醋酸纖維素、乙基纖維素、醋酸丁酸纖維素和丙烯酸樹脂中的一種或幾種；所述的溶劑選自丙酮、乙醇、異丙醇、丁醇和辛醇中的一種或幾種；所述的致孔劑選自甘油、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚維酮和無機(jī)鹽中的一種或幾種；所述的增塑劑選自檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二辛酯和鄰苯二甲酸二甲氧基乙酯中的一種或幾種。

前述的帕利哌酮釋放速率遞增制劑，所述剛性膜殼的厚度為0.1-2mm。

前述的帕利哌酮釋放速率遞增制劑，所述的釋藥孔是由帶有針頭的上沖和不帶針頭的下沖壓制而成；沖的直徑為4-10mm，針頭長度為1.8-3mm，針頭的直徑為0.4-1.5mm。

前述的帕利哌酮釋放速率遞增制劑的制備方法，包括以下步驟：

(1)將促滲劑用隔離材料包衣，得到不同增重的包衣隔離后的包衣促滲劑I、包衣促滲劑II和包衣促滲劑III；

(2)將帕利哌酮、膨脹材料、促滲劑、粘合劑和潤滑劑混合均勻后制備得到控釋層顆?；蚍勰?/p>

(3)將帕利哌酮、促滲劑、膨脹材料、著色劑和潤滑劑混合均 勻后制備得到主藥層顆?；蚍勰?；

(4)將膨脹材料、包衣促滲劑I、包衣促滲劑II、包衣促滲劑III、潤滑劑和著色劑混合均勻后制備得到助推層顆?；蚍勰?；

(5)將上述制備完成的控釋層、主藥層和助推層顆?；蛘叻勰┯糜嗅橆^的上沖和不帶針頭的下沖壓制成片芯；

(6)在片芯表面涂覆包衣液，待干燥后，形成剛性膜殼。

上述的帕利哌酮釋放速率遞增制劑的制備方法，在剛性膜殼外面涂覆一層美觀外衣組合物包衣。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明從外到里分別是非必需的防潮美觀包衣、起關(guān)鍵作用的具有半透性的剛性膜殼，一個或多個孔的滲透泵片芯。滲透泵片芯從上到下分別為控釋層、含藥層、助推層構(gòu)成，助推層中的促滲劑經(jīng)包衣增重程度不同分為包衣促滲劑Ⅰ、包衣促滲劑II和包衣促滲劑Ⅲ。由于不同包衣促滲劑的包衣增重程度不同，遇水產(chǎn)生的滲透壓也不同。本發(fā)明使用時，當(dāng)水順著滲透壓差進(jìn)入片芯，助推層吸水膨脹推動含藥層、阻釋層向外釋放，隨著時間的不同隔離包衣促滲劑暴露在水中，不斷產(chǎn)生更高的滲透壓，吸水速度變大，釋藥速度也變大，從而實現(xiàn)遞增釋藥，從而有效控制釋藥速率，使血藥濃度曲線平穩(wěn)，減少血藥濃度的波動。

附圖說明:

圖1為帕利哌酮釋放速率遞增的制劑整體結(jié)構(gòu)解剖圖；

圖2為帕利哌酮釋放速率遞增的制劑實施例6在pH1.2釋放介質(zhì)中釋放曲線；

圖3為市售囊型帕利哌酮滲透泵控釋片(商品名：芮達(dá)，6mg規(guī)格)在pH1.2釋放介質(zhì)中釋放曲線；

圖4為帕利哌酮釋放速率遞增的制劑實施例6的平均釋放速率圖；

圖5為在比較實施例6中的市售囊型帕利哌酮滲透泵控釋片(商品名：芮達(dá)，6mg規(guī)格)的平均釋放速率圖；

圖6為比格犬口服給予帕利哌酮緩釋片參比制劑和帕利哌酮釋放速率遞增的制劑實施例6后的平均血藥濃度-時間曲線圖。

具體實施方式

下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的說明。

實施例1：

對促滲劑I、促滲劑II和促滲劑III進(jìn)行包衣得到不同增重的的包衣促滲劑I、包衣促滲劑II和包衣促滲劑III。

所述的HPMCE5為羥丙甲纖維素。

本發(fā)明的藥物結(jié)構(gòu)如附圖1所示。

上述實施例2-10的制備工藝：

(1)將促滲劑用隔離材料包衣，得到不同增重的包衣隔離后的包衣促滲劑I、包衣促滲劑II和包衣促滲劑III；

(2)將帕利哌酮、膨脹材料、促滲劑、粘合劑和潤滑劑混合均勻后制備得到控釋層顆?；蚍勰?/p>

(3)將帕利哌酮、促滲劑、膨脹材料、著色劑和潤滑劑混合均勻后制備得到主藥層顆?；蚍勰?；

(4)將膨脹材料、包衣促滲劑I、包衣促滲劑II、包衣促滲劑III、潤滑劑和著色劑混合均勻后制備得到助推層顆?；蚍勰?/p>

(5)將上述制備完成的控釋層、主藥層和助推層顆粒或者粉末用有針頭的上沖和不帶針頭的下沖壓制成片芯；

(6)在片芯表面涂覆包衣液，待干燥后，形成剛性膜殼；

(7)在剛性膜殼外面涂覆一層美觀外衣組合物包衣。

實施例11：

實施例2制備的帕利哌酮釋放速率遞增的制劑體外累積釋放度測定：

取本品，以pH1.2的氯化鈉-鹽酸溶液500ml為溶出介質(zhì)，經(jīng)2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24小時，分別取溶液5ml離心(以每分鐘5000轉(zhuǎn)離心5分鐘)，取上清液作為供試品溶液。分別計算出每片在不同時間的釋放量。

圖2表示的是按照實施例6制備的帕利哌酮釋放速率遞增的制劑體外累積24小時釋放百分?jǐn)?shù)－時間曲線，結(jié)果表明本該系統(tǒng)在24 小時內(nèi)，釋藥速率效果明顯，釋藥完全，符合臨床需要。

實施例12：

實施例6制備的帕利哌酮釋放速率遞增的制劑和已上市制劑市售囊型帕利哌酮滲透泵控釋片(商品名：芮達(dá)，6mg規(guī)格)比格犬體內(nèi)藥動學(xué)研究結(jié)果：

口服已上市制劑市售囊型控釋片后藥動學(xué)參數(shù)表

口服實施例6制劑后帕利哌酮的藥動學(xué)參數(shù)

18條比格犬口服給予上市制劑和實施例6制劑主要藥動學(xué)參數(shù)方差分析結(jié)果表

從圖3、圖4、圖5和圖6可以看出，實施例6的帕利哌酮釋放速率遞增，且釋放速率平穩(wěn)遞增；而對照組藥品的帕利哌酮釋放速率在6小時后基本保持在10-12％的速率范圍內(nèi)，并沒有做到有效遞增，且0-6小時以及20-24小時的活性成分釋放速率變化劇烈，無法實現(xiàn)平穩(wěn)變化。