專利名稱：苯并環(huán)庚烯類衍生物、其制備方法及醫(yī)藥用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有拮抗CCR5活性的苯并環(huán)庚烯類衍生物或其可藥用鹽、它們的制備方法、包含所述化合物的藥物組合物，以及所述化合物用于制備治療或預(yù)防HIV感染的疾病或其它與其CCR5拮抗作用有關(guān)的疾病的藥物的用途。
背景技術(shù)：
獲得性免疫缺陷綜合癥(AcquiredImmune Deficiency Syndrome, AIDS)是由 HIV引起的疾病。目前臨床所用的抗AIDS藥物不僅毒性大、并發(fā)癥多，而且患者體內(nèi)還會(huì)產(chǎn)生抗藥性，所以仍然需要發(fā)現(xiàn)更安全，更有效的途徑來控制該病毒。 已經(jīng)有報(bào)道CCR5是HIV進(jìn)入細(xì)胞所需的受體，在HIV感染的建立和傳播中起重要作用(J Immunol, 1998, 160 (8) :4018-4025.)。CCR5屬于G蛋白偶聯(lián)的細(xì)胞趨化因子受體，具有七個(gè)跨膜區(qū)域，表達(dá)于外周血樹突狀細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞以及參與維持長(zhǎng)期炎癥反應(yīng)的免疫細(xì)胞和炎癥細(xì)胞，其內(nèi)源性配體有RANTES、MIP-I a、MIP-I P。當(dāng)CCR5與其內(nèi)源性配體結(jié)合后，激活G蛋白并最終引起細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度上升及蛋白激酶的活化，表現(xiàn)出白細(xì)胞的趨化性及炎癥反應(yīng)等各種生理功能(J Biol Chem, 1996, 271(29) : 17161-17166.)。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，CCR5的三種內(nèi)源性配體都能通過抑制嗜巨噬細(xì)胞型HIV-I進(jìn)入細(xì)胞從而抑制HIV感染，一些能與CCR5結(jié)合及拮抗CCR5功能的小分子化合物也能在體外非常有效地抑制 HIV 侵入細(xì)胞(Bioorg Med Chem, 2003，11 (13) :2663-2676)。綜上所述，抑制CCR5與HIV-I或其天然配體結(jié)合的化合物可以用于AIDS和其他與CCR5相關(guān)疾病的治療。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是尋找并開發(fā)具有拮抗CCR5活性的化合物，其可用于治療AIDS及與AIDS有關(guān)的疾病以及其它的與CCR5拮抗作用有關(guān)的疾病。本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)如下所示的通式I的化合物可以用于治療或預(yù)防HIV感染性疾病。因此，本發(fā)明的第一個(gè)方面提供了通式I化合物，其消旋體或旋光異構(gòu)體或其可藥用鹽和溶劑化物，
權(quán)利要求
1.具有以下通式Ib的化合物，其消旋體或旋光異構(gòu)體或其可藥用鹽或其溶劑化物，
2.權(quán)利要求I的化合物，其選自 N-[4-[4-(5-羥基-3H-吲哚-3-基)哌啶-I-基甲基]苯基]-3_(4_甲基苯基)_8，9- 二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺； N-[4-[4-(3H-吲哚-3-基)哌啶-I-基甲基]苯基]-3-(4-甲基苯基)-8，9_ 二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺； N-[4-[4-(5-羥基-3H-吲哚-3-基)哌啶_1_基甲基]苯基]-3-(4-甲基苯基)-7，8二氫-9-氧雜苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺；和 N- [4- [4- (3H-吲哚-3-基)哌啶-I-基甲基]苯基]-3- (4-甲基苯基)-7，8 二氫-9-氧雜苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺； 及其所有可能的異構(gòu)體、前藥、可藥用鹽、溶劑合物或水合物。
3.制備權(quán)利要求I或2所述化合物及其所有可能的異構(gòu)體、前藥、可藥用鹽、溶劑合物或水合物的方法，其包括，對(duì)于通式I b類化合物而言，其中R1、R7、R8、X、C、D、具有如權(quán)利要求I或2所述的定乂 1)中間體II的合成方法如前Ia類化合物中所述； 2)將起始原料5與原料6在堿作用下生成中間7，經(jīng)過還原、再與對(duì)硝基芐溴反應(yīng)后，得到中間體8，還原硝基得到中間體IV
4.藥物組合物，其含有權(quán)利要求I或2所述的化合物的或其所有可能的異構(gòu)體、前藥、可藥用鹽、溶劑合物或水合物以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
5.權(quán)利要求I或2所述的化合物或其所有可能的異構(gòu)體、前藥、可藥用鹽、溶劑合物或水合物用于制備治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物的與CCR5活性相關(guān)的疾病或病癥的藥物的用途。
6.權(quán)利要求5的用途，其中，所述與CCR5活性相關(guān)的疾病或病癥選自AIDS、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、特應(yīng)性皮炎、牛皮癬、哮喘、多發(fā)性硬化、實(shí)體器官移植排斥、移植物抗宿主病、阿爾茨海默氏病、局部過敏、動(dòng)脈硬化、肉狀瘤癥、慢性梗阻性肺病、腎炎(腎病)、糖尿病、結(jié)節(jié)病、纖維變性、和動(dòng)脈粥樣硬化。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有抗HIV活性的通式I的苯并環(huán)庚烯類衍生物及其可藥用的鹽或水合物，通式I中各取代基團(tuán)的定義如說明書所述；通式I化合物的制備方法；包含通式I化合物或其可藥用鹽或水合物的藥物組合物；通式I化合物或其可藥用鹽或水合物用于制備治療和預(yù)防AIDS及與CCR5有關(guān)的疾病或病癥的藥物的用途。
文檔編號(hào)A61P3/10GK102796075SQ20121024925
公開日2012年11月28日 申請(qǐng)日期2008年1月11日 優(yōu)先權(quán)日2008年1月11日
發(fā)明者李松, 肖軍海, 王莉莉, 鐘武, 鄭志兵, 謝云德, 李行舟, 趙國(guó)明, 王曉奎, 周辛波, 劉洪英 申請(qǐng)人:中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所