專利名稱：三嗪衍生物及其治療應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般地涉及化合物用來治療各種障礙、疾病和病理病癥的用途，更特別地涉及三嗪化合物用來調(diào)節(jié)蛋白激酶類和用于治療蛋白激酶介導(dǎo)的疾病的用途。
背景技術(shù)：
蛋白激酶類構(gòu)成一個(gè)大家族的結(jié)構(gòu)相關(guān)的負(fù)責(zé)控制細(xì)胞內(nèi)的各種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程的酶。含有相似250-300個(gè)氨基酸催化域的蛋白激酶類催化靶標(biāo)蛋白質(zhì)底物的磷酸化。激酶可以通過磷酸化的底物分為多個(gè)家族(例如，蛋白質(zhì)-酪氨酸，蛋白質(zhì)-絲氨酸/蘇氨酸，脂質(zhì)，等)。酪氨酸磷酸化是調(diào)節(jié)各種生物學(xué)過程比如細(xì)胞增殖、移行、分化和生存的中心事件。數(shù)個(gè)家族的受體和非受體酪氨酸激酶類控制這些事件催化磷酸從 ATP轉(zhuǎn)移至特定細(xì)胞蛋白質(zhì)靶標(biāo)的酪氨酸殘余物。已確認(rèn)一般相應(yīng)于各個(gè)上述激酶家族的程序模體[Hanks 等人，F(xiàn)ASEB J.，(1995)，9，576-596 ；Knighton 等人，Science, (1991)， 253,407-414 ；Garcia-Bustos 等人，EMBO J.，(1994)，13 :2352-2361)。蛋白激酶家族中的激酶的實(shí)例包括，不加限制地，abl，Akt，bcr-abl，Blk, Brk, Btk, c_試劑盒，c-Met, c-src, c-fms, CDKl，CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, cRafl, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, Erk, Fak, fes, FGFRl，F(xiàn)GFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, flt-1, Fps, Frk, Fyn, Hck, IGF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ros, Tie, Tie-2, TRK, Yes,禾口 Zap70o研究指出蛋白激酶類在調(diào)節(jié)和維護(hù)各式各樣的細(xì)胞過程和細(xì)胞功能中發(fā)揮中心作用。例如，激酶活性充當(dāng)調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、活化和/或分化的分子開關(guān)。不受控的或過度的激酶活性已在許多疾病狀態(tài)中觀察到，包括良性的和惡性的增殖障礙以及免疫系統(tǒng)不適當(dāng)激活導(dǎo)致的疾病(自身免疫障礙)，同種異體移植排斥，和移植物抗宿主疾病。據(jù)報(bào)告許多疾病與蛋白激酶介導(dǎo)的事件引發(fā)的異常細(xì)胞應(yīng)答有關(guān)。這些疾病包括自身免疫性疾病，炎性疾病，骨疾病，代謝病，神經(jīng)疾病和神經(jīng)變性疾病，癌癥，心血管疾病， 變態(tài)反應(yīng)和哮喘，阿爾茨海默病和激素相關(guān)疾病。此外，內(nèi)皮細(xì)胞特異性受體PTKs，比如 VEGF-2和Tie-2，介導(dǎo)血管生成過程并在支持癌和牽涉不受控血管形成的其它疾病進(jìn)展中有所牽涉。相應(yīng)地，醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域已進(jìn)行大量努力以尋找作為治療劑有效的蛋白激酶抑制劑。特別有興趣的一個(gè)激酶家族是Src家族的激酶。Src激酶牽涉于許多細(xì)胞類型的增殖和移行應(yīng)答，細(xì)胞活化，粘著，運(yùn)動(dòng)性，和存活，生長(zhǎng)因子受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)(signaling)， 和破骨細(xì)胞活化中(Biscardi 等人，Adv. Cancer Res. (1999)，76，61-119 ;Yeatman 等人， Nat. Rev. Cancer (2004)，4，470-480 ；Owens, D. W. ；McLean 等人，Mol. Biol. Cell (2000)，11,51-64)。Src家族的成員包括下述哺乳動(dòng)物中的八類激酶Src，F(xiàn)yn, Yes, Fgr, Lyn, Hck, Lck，和 Blk(Bolen 等人，Annu. Rev. Immunol，(1997)，15，371)。這些非受體蛋白激酶的分子量為52至62kD。全體的特征是包括六個(gè)不同功能域的共同結(jié)構(gòu)組織Src同源性域4(SH4)、獨(dú)特域，SH3域，SH2域，催化域(SHl)，和C-末端調(diào)節(jié)性域(Brown等人， Biochim Biophys Acta (1996)，1287，121-149 ；Tatosyan 等人Biochemistry (Moscow) 2000， 65,49-58)。SH4域含有十四烷基化信號(hào)，其將Src分子引導(dǎo)至細(xì)胞膜。Src蛋白的該獨(dú)特域負(fù)責(zé)它們與特別受體和蛋白質(zhì)靶標(biāo)的特異相互作用(Thomas等人，Armu Rev Cell Dev Biol (1997)，13,513-609)。調(diào)節(jié)域，SH3和SH2，控制與蛋白質(zhì)底物的分子內(nèi)以及分子間相互作用，其影響Src催化活性，局域化和與蛋白質(zhì)靶標(biāo)的聯(lián)系(Pawson Τ.，Nature (1995), 373,573-580)。Src家族全部蛋白中存在的激酶域SHl負(fù)責(zé)酪氨酸激酶活性且在底物結(jié)合中具有中心作用。Src激酶的N-末端一半含有用于酪氨酸磷酸化和調(diào)節(jié)Src催化活性的位點(diǎn)(Thomas 等人，Annu Rev Cell Dev Biol (1997)，13 :513-609)。v_Src 與細(xì)胞 Src (c_Src) 的區(qū)別基于負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)激酶活性的C-末端域的結(jié)構(gòu)差異。Src家族蛋白質(zhì)酪氨酸激酶類的原型成員最初確認(rèn)為致癌反轉(zhuǎn)錄病毒，Rous肉瘤病毒，RSV 的轉(zhuǎn)化蛋白質(zhì)(v-Src) (Brugge 等人，Nature (1977)，洸9，；346-348) ；Hamaguchi 等人(19卯)，Oncogene 10:1037-1043)。病毒的v_Src是具有內(nèi)在酪氨酸激酶活性的普通細(xì)胞蛋白質(zhì)(c-Src)的突變且活化形式(Collett等人，Proc Natl Acad Sci U S A(1978)， 75,2021-2024).該激酶僅在酪氨酰殘余部分上磷酸化其蛋白質(zhì)底物(Hunter等人，Proc Natl Acad Sci U S A(1980)，77，1311-1315)。研究指出Src是細(xì)胞質(zhì)型蛋白質(zhì)酪氨酸激酶，其活化和向膜周信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物的募集與細(xì)胞命運(yùn)有重大牽連。據(jù)充分記載Src蛋白質(zhì)水平和Src激酶活性在下述中顯著升高人類乳腺癌(Muthuswamy 等人，Oncogene, (1995)，11，1801-1810) ；Wang 等人， Oncogene(1999)，18，1227-1237 ；Warmuth 等人，Curr. Pharm. Des. (2003)，9，2043-2059]， 結(jié)腸癌(Irby 等人，Nat Genet (1999)，21，187-190)，胰腺癌(Lutz 等人，Biochem Biophys Res Commun (1998)，243, 503-508]，某些 B-細(xì)胞白血病和淋巴瘤(Talamonti 等人，J. Clin. Invest. (1993) ,91,53 ；Lutz 等人，Biochem. Biophys. Res. (1998)，243，503 ；Biscardi 等人，Adv. CancerRes. (1999)，76，61 ；Lynch 等人，Leukemia (1993)，7，1416 ；Boschelli 等人，Drugs of the Future (2000)，25 (7)，717)，胃腸道癌(Cartwright 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, (1990)，87，558-562 和 Mao 等人，Oncogene, (1997)，15，3083-3090)，非小細(xì)胞月市癌(NSCLCs) (Mazurenko 等人，European Journal of Cancer, (1992)，28，372—7)， 膀胱癌(Fanning 等人，Cancer Research, (1992)，52，1457-62)，食道癌(Jankowski 等人， Gut, (1992)，33，1033-8)，前列腺和卵巢癌(Wiener 等人，Clin. Cancer Research, (1999)， 5,2164-70)，黑色素瘤和肉瘤(Bohlen 等人，Oncogene, (1993)，8，2025-2031 ;tatosyan 等人，Biochemistry (Moscow) (2000)，65，49-58)。另外，Src激酶通過多種致癌途徑，包括 EGFR，Her2/neu, PDGFR, FGFRjP VEGFR，調(diào)節(jié)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)(Frame 等人，Biochim. Biophys. Acta(2002)，1602，114-130 ;Sakamoto 等人，Jpn J Cancer Res, (2001)，92 :941-946)。從而，據(jù)預(yù)計(jì)通過抑制Src的激酶活性阻斷信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是調(diào)節(jié)驅(qū)動(dòng)細(xì)胞腫瘤學(xué)轉(zhuǎn)化的異常途徑的有效手段。Src激酶抑制劑可以是有用的抗癌藥(Abram等人，Exp. Cell Res. , (2000), 254,1) ο據(jù)報(bào)告src激酶的抑制劑對(duì)癌細(xì)胞系具有顯著抗增殖活性(Μ· M. Moasser 等人，Cancer Res.，(1999)，59，6145 ；Tatosyan 等人， Biochemistry (Moscow) (2000),65,49-58).)并且抑制細(xì)胞轉(zhuǎn)化為致癌表型(R. Karni 等人，Oncogene (1999), 18,4654).另外，卵巢和結(jié)腸腫瘤細(xì)胞中的反義Src表達(dá)已顯示抑制腫瘤生長(zhǎng)(Wiener 等人，Clin. Cancer Res. , (1999)，5，2164 ;Staley 等人，Cell Growth Diff. (1997),8,269).也已報(bào)告Src激酶抑制劑在大腦缺血的動(dòng)物模型是有效的(Paul等人Nature Medicine, Q001)，7，222)，這表明Src激酶抑制劑可以對(duì)在卒中之后限制腦損害是有效的。抑制關(guān)節(jié)炎性骨骼破壞已通過在風(fēng)濕樣滑膜細(xì)胞和破骨細(xì)胞中過表達(dá)CSK得以實(shí)現(xiàn)(Takayanagi 等人，J. Clin. Invest. (1999)，104，137)。CSK，或 C-末端 Src 激酶，進(jìn)行磷酸化并由此抑制Src催化活性。這暗指Src抑制可以預(yù)防罹患類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者特有的關(guān)節(jié)破壞(Boschelli 等人，Drugs of the Future (2000)，25 (7)，717)。據(jù)充分記載Src-家族激酶類對(duì)其它免疫細(xì)胞受體下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)也是重要的。 Fyn，類似Lck，牽涉于T細(xì)胞的TCR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中(Appleby等人，Cell，(1992)，70，751)。Hck 和Fgr牽涉于導(dǎo)致中性白細(xì)胞活化的Fc γ受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中(Vicentini等人，J. Immunol. (2002)，168，6446)。Lyn和Src也參與導(dǎo)致釋放組胺和其它變應(yīng)性的介導(dǎo)物的Fc γ受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)(Turner, H. and Kinet，J_P Nature (1999), 402, B24) 這些發(fā)現(xiàn)表明 Src 家族激酶抑制劑可以用于治療變應(yīng)性疾病和哮喘。其它Src家族激酶類也是潛在的治療靶標(biāo)。Lck在T-細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起作用。缺少Lck基因的小鼠具有發(fā)展胸腺細(xì)胞的低劣能力。Lck的功能是T-細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的陽性活化劑，這表明Lck抑制劑可以用于治療自身免疫性疾病比如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Molina等人， Nature, (1992)，357，161)。Hck是Src蛋白質(zhì)-酪氨酸激酶家族的成員并且在巨噬細(xì)胞即重要HIV靶標(biāo)細(xì)胞中強(qiáng)烈地表達(dá)并且其在HIV-感染的巨噬細(xì)胞中的抑制可能減緩疾病進(jìn)展( 等人， Biochemistry, (2004)，43 (50)，15775-15784)。Hck, Fgr和Lyn已確認(rèn)為髓性白細(xì)胞中整聯(lián)蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的重要介導(dǎo)物(Lowell 等人，J.Leukoc.Biol.，(1999)，65，313)。因此，抑制這些激酶介導(dǎo)物可以用于治療炎癥 (Boschelli 等人，Drugs of the Future (2000)，25 (7)，717)。據(jù)報(bào)告Syk是酪氨酸激酶，其在細(xì)胞去粒和嗜酸性粒細(xì)胞活化中發(fā)揮關(guān)鍵作用， 并且Syk激酶牽涉于各種過敏性疾患尤其是哮喘中(Taylor等人，Mol. Cell. Biol. (1995)， 15,4149)。BCR-ABL編碼BCR-AEL蛋白質(zhì)，其是在慢性髓性白血病(CML)全部患者的90 %中和急性成淋巴細(xì)胞白血病(ALL)成人患者的15-30%中存在的組成型活性的細(xì)胞質(zhì)的酪氨酸激酶。許多研究已展示BCR-ABL的激活是該嵌合型蛋白質(zhì)致癌能力所需要。Src激酶類在乙肝病毒復(fù)制中發(fā)揮作用。病毒編碼的轉(zhuǎn)錄因素HBx在傳播病毒所需的步驟中活化 Src (Klein 等人，EMBO J. (1999)，18,5019 ；Klein 等人，Mol. Cell. Biol. (1997)，17，6427)。某些基因和生物化學(xué)數(shù)據(jù)清楚地展示Src-家族酪氨酸激酶類經(jīng)由磷酸化c-Cbl為脂肪蓄積充當(dāng)關(guān)鍵的信號(hào)中繼，并提供用于治療肥胖的潛在新策略(Sim等人，Biochemistry, (2005),44(44), 14455-14462) 由于Src在額外信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中發(fā)揮作用，Src抑制劑也為治療包括骨質(zhì)疏松癥和卒中的其它疾病所尋求(Susva等人，Trends Pharmacol. Sci. (2000)，21，489-495 ；Paul 等人，Nat. Med. (2001), 7, 222-227)。
還可能的是Src激酶活性的抑制劑用于治療骨質(zhì)疏松癥(Soriano等人， Cell (1991),64,693 ；Boyce 等人 J Clin. Invest (1992)，90，1622 ； Owens 等人，Mol. Biol. Cell (2000), 11, 51-64), T 細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥(Anderson 等人，Adv. Immunol. (1994)，56， 151 ；Goldman, F D 等人 J. Clin, hvest. (1998)，102，421)，和大腦缺血(Paul 等人 Nature Medicine(2001)，7，222)。此外，src家族激酶類參與數(shù)種細(xì)胞類型的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。例如，fyn，類似Ick，牽涉于 T-細(xì)胞活化中。Hck和fgr牽涉于！^ γ受體介導(dǎo)的中性白細(xì)胞氧化進(jìn)發(fā)中。Src和Iyn據(jù)信在Fc ε誘導(dǎo)的肥大細(xì)胞去粒中是重要，并因此可以在哮喘和其它變應(yīng)性疾病中發(fā)揮作用。激酶Iyn已知牽涉于對(duì)紫外光(Hiwasa等人，F(xiàn)EBS Lett. (1999)，444，173)或離子化輻射(Kumar等人，J Biol Chein, (1998)，273，25654)誘導(dǎo)的DNA損害的細(xì)胞應(yīng)答中。從而，Iyn激酶的抑制劑可以用作放療中的增效劑。T細(xì)胞在調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答中發(fā)揮中樞作用，并且對(duì)于建立對(duì)病原體的免疫是重要。此夕卜，T細(xì)胞常常在炎性自身免疫性疾病期間被激活，比如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，炎性腸病，類型I 糖尿病，多發(fā)性硬化，斯耶格倫氏疾病，重癥肌無力，牛皮癬，和狼瘡。T細(xì)胞激活也是移植排斥、變應(yīng)性反應(yīng)和哮喘的重要組成部分。T細(xì)胞通過在細(xì)胞表面表達(dá)的T細(xì)胞受體被特異抗原所活化。該活化引發(fā)由細(xì)胞內(nèi)表達(dá)的酶介導(dǎo)的一系列的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)(Kane等人Current Opinion in Immunol. QOOO)，12，M2)。這些級(jí)聯(lián)導(dǎo)致引起制備細(xì)胞因子比如白細(xì)胞介素_2 (IL_2)的基因調(diào)節(jié)事件。IL-2是T細(xì)胞活化中必需的細(xì)胞因子，其導(dǎo)致特異免疫應(yīng)答的增殖和放大。因此，Src激酶和其它激酶已成為藥物發(fā)現(xiàn)的有吸引力的靶標(biāo)(Parang等人， Expert Opin. Ther. Pat. (2005), 15,1183-1207 ；Parang ^Α Curr. Opin. Drug Discovery Dev. (2004),7,630-638) 0已公開許多類別的化合物，其調(diào)節(jié)或更特別地抑制激酶活性， 用來治療激酶相關(guān)的病癥或其它障礙。例如，U. S.專利號(hào)US專利號(hào)6，596，746和PCT W005/096784A2公開作為激酶抑制劑的苯并三嗪；PCT WO 01/81311公開取代的苯甲酸酰胺用于抑制血管生成；U. S.專利號(hào)6，440, 965，公開取代的嘧啶衍生物用于治療神經(jīng)變性或神經(jīng)障礙中；PCT WO 02/08205報(bào)告嘧啶衍生物具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)活性；PCT WO 03/014111 公開芳基哌嗪和芳基哌啶和它們作為金屬蛋白酶抑制劑的用途；PCT WO 03/024448描述化合物作為組蛋白脫乙?；该复倩钚缘囊种苿?；PCT W004/058776公開具有抗血管生成活性的化合物。PCT WO 01/94341和WO 02/16352公開喹唑啉衍生物類Src激酶抑制劑。 PCTW003/026666A1和W003/018021A1公開作為激酶抑制劑的嘧啶基衍生物。U. S. Pat. No 6498165報(bào)告嘧啶化合物類的Src激酶抑制劑化合物。作為Src酪氨酸激酶抑制劑的肽最近有所報(bào)告(Kumar等人，J. Med. Chem.，(2006), 49 (11), 3395-3401) 據(jù)報(bào)告喹啉腈衍生物是有效的Src和Abl激酶的雙重抑制劑(Diane等人，J. Med. Chem.，(2004),47(7)， 1599-1601)。盡管已知許多激酶類抑制劑，仍需要用于與蛋白激酶類有關(guān)的病癥的新的治療選擇。

發(fā)明內(nèi)容
相應(yīng)地，本發(fā)明提供抗腫瘤劑，其包含描述于式(I)或式(II)的三嗪衍生物，其藥學(xué)上可接受的配制劑，制備新化合物和使用該化合物的組合物的方法。式(I)或式(II)化合物和包含式(I)或式(II)化合物的組合物在治療各種疾病中有效用。本文描述的組合療法可以這樣提供將式⑴或式(II)三嗪衍生物和其它治療劑制備為單獨(dú)的藥物配制劑，隨后同時(shí)地、半同時(shí)地、分開地或在定期間隔內(nèi)將其給藥至患
者ο本發(fā)明也提供用某些化合物比如激酶抑制劑治療各種疾病、障礙和病理學(xué)狀況， 例如癌和血管障礙比如心肌梗死(Ml)、卒中或缺血的方法。描述于本發(fā)明的三嗪化合物可以阻斷Src家族成員中某些或許多的酶活性，另外還阻斷其它受體和非受體激酶活性。所述化合物可以有益于治療其中障礙影響細(xì)胞運(yùn)動(dòng)性、粘著和細(xì)胞周期進(jìn)展的疾病，以及具有有關(guān)的含氧量低的病癥的疾病，骨質(zhì)疏松癥以及導(dǎo)致或涉及血管滲透性增加的病癥，炎癥或呼吸性窘迫，腫瘤生長(zhǎng)，侵入，血管生成，轉(zhuǎn)移和細(xì)胞凋亡。發(fā)明詳述本發(fā)明包含示于式⑴的化合物
權(quán)利要求
1.下式化合物
2.制備權(quán)利要求1的化合物或它的藥學(xué)上可接受的鹽，水合物，溶劑化物，晶型鹽及其單獨(dú)非對(duì)映體的方法。
3.藥物組合物，包含權(quán)利要求1的化合物中至少一種或它的藥學(xué)上可接受的鹽，水合物，溶劑化物，晶型鹽及其單獨(dú)非對(duì)映體，和藥學(xué)上可接受的載體。
4.化合物，選自
5.根據(jù)權(quán)利要求3的組合物，還包含另外的治療劑。
6.用于在哺乳動(dòng)物中治療特征是不希望的細(xì)胞增殖或過度增殖的疾病或病癥的方法， 包括鑒別患所述疾病或病癥的哺乳動(dòng)物并且向所述患病哺乳動(dòng)物給予包含權(quán)利要求1的化合物的組合物。
7.權(quán)利要求6的方法，其中所述疾病或病癥是癌癥，卒中，充血性心力衰竭，缺血或再灌注損傷，關(guān)節(jié)炎或其它關(guān)節(jié)病，視網(wǎng)膜病或玻璃體視網(wǎng)膜疾病，黃斑變性，自身免疫性疾病，血管滲漏綜合征，炎性疾病，水腫，移植排斥，燒傷，或者急性或成人呼吸性窘迫綜合征。
8.權(quán)利要求7的方法，其中所述疾病或病癥是癌癥。
9.權(quán)利要求7的方法，其中所述疾病或病癥是自身免疫性疾病。
10.權(quán)利要求7的方法，其中所述疾病或病癥是卒中。
11.權(quán)利要求7的方法，其中所述疾病或病癥是關(guān)節(jié)炎。
12.權(quán)利要求7的方法，其中所述疾病或病癥是炎性疾病。
13.權(quán)利要求7的方法，其中所述疾病或病癥與激酶有關(guān)。
14.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中所述方法還包括給予另外的治療劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中所述另外的治療劑是化療劑。
16.權(quán)利要求13的方法，其中所述激酶是酪氨酸激酶。
17.權(quán)利要求13的方法，其中所述激酶是絲氨酸激酶或蘇氨酸激酶。
18.權(quán)利要求16的方法，其中所述激酶是Src家族激酶。
19.權(quán)利要求16的方法，其中所述激酶是Abl家族激酶。
20.權(quán)利要求8的方法，其中所述癌癥選自肝癌和膽道系統(tǒng)癌，腸癌，結(jié)直腸癌，卵巢癌，小細(xì)胞和非小細(xì)胞肺癌，乳腺癌，肉瘤，纖維肉瘤，惡性纖維組織細(xì)胞瘤，胚胎型橫紋肌肉瘤，平滑肌肉瘤，神經(jīng)-纖維肉瘤，骨肉瘤，滑膜肉瘤，脂肪肉瘤，軟組織腺泡狀肉瘤，中樞神經(jīng)系統(tǒng)瘤，腦癌，和淋巴瘤，包括霍奇金淋巴瘤，淋巴類漿細(xì)胞淋巴瘤，濾泡淋巴瘤，粘膜有關(guān)的淋巴樣組織淋巴瘤，外套細(xì)胞淋巴瘤，B-譜系大細(xì)胞淋巴瘤，Burkitt淋巴瘤，和 T-細(xì)胞間變性大細(xì)胞淋巴瘤及其組合。
21.下式化合物
22.下式化合物
23.下式化合物
24.制備權(quán)利要求21的化合物或它的藥學(xué)上可接受的鹽，水合物，溶劑化物，晶型鹽及其單獨(dú)非對(duì)映體的方法。
25.藥物組合物，包含權(quán)利要求21的化合物中至少一種或它的藥學(xué)上可接受的鹽，水合物，溶劑化物，晶型鹽及其單獨(dú)非對(duì)映體，和藥學(xué)上可接受的載體。
26.制備權(quán)利要求22的化合物或它的藥學(xué)上可接受的鹽，水合物，溶劑化物，晶型鹽及其單獨(dú)非對(duì)映體的方法。
27.藥物組合物，包含權(quán)利要求22的化合物中至少一種或它的藥學(xué)上可接受的鹽，水合物，溶劑化物，晶型鹽及其單獨(dú)非對(duì)映體，和藥學(xué)上可接受的載體。
28.制備權(quán)利要求23的化合物或它的藥學(xué)上可接受的鹽，水合物，溶劑化物，晶型鹽及其單獨(dú)非對(duì)映體的方法。
29.藥物組合物，包含權(quán)利要求23的化合物中至少一種或它的藥學(xué)上可接受的鹽，水合物，溶劑化物，晶型鹽及其單獨(dú)非對(duì)映體，和藥學(xué)上可接受的載體。
全文摘要
本發(fā)明尤其包含示于式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
文檔編號(hào)A61K31/53GK102573485SQ201080034890
公開日2012年7月11日 申請(qǐng)日期2010年6月7日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月8日
發(fā)明者L·科魯尼爾克, L·納蘭, N·德賽, T·波拉特, 王慶偉, 陶春林 申請(qǐng)人:加利福尼亞資本權(quán)益有限責(zé)任公司