專利名稱：新的雙環(huán)脲化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一系列被取代的雙環(huán)脲化合物，其用于治療哺乳動物體內(nèi)的過度增殖性疾病，例如癌。本發(fā)明也包括這些化合物在治療哺乳動物、特別是人體內(nèi)的過度增殖性疾病中的應(yīng)用，和含有這些化合物的藥物組合物。相關(guān)技術(shù)概述蛋白激酶代表了一大類蛋白質(zhì)，其在多種細胞過程的調(diào)節(jié)中發(fā)揮核心作用，因此其保持對細胞功能的控制。這些激酶的部分列表包括Akt、Axl、Aurora A.Aurora B、dyrk2、 印ha2、fgfr3, flt_3、vegfr3, igflr、IKK2、JNK3、Vegfr2, MEKl、MET、P70s6K、Plkl、RSKl、 Src, TrkA, Zap70、cKit、bRaf、EGFR、Jak2、PI3K、NPM-Alk、c_Abl、BTK, FAK, PDGFR、TAKl、 LimK、Flt3、Fltl、PDKl、Erk和RON。對這些激酶的抑制已經(jīng)成為治療許多惡性疾病的策略。許多疾病與由蛋白激酶介導(dǎo)的事件引起的異常的細胞應(yīng)答有關(guān)。這些疾病包括自身免疫性疾病、炎性疾病、神經(jīng)學(xué)疾病和神經(jīng)變性疾病、癌、心血管疾病、變態(tài)反應(yīng)和哮喘、 阿爾茨海默病或激素相關(guān)的疾病。因此，已經(jīng)大量致力于藥物化學(xué)，以發(fā)現(xiàn)作為有效的治療劑的蛋白激酶抑制劑。本發(fā)明的化合物是極光激酶(Aurora激酶)的新的、選擇性的和高效的三磷酸腺苷(ATP)競爭性抑制劑，極光激酶在下文中也稱之為AK-(A、B和C)。保守的絲氨酸/蘇氨酸激酶的Aurora家族在細胞分裂期間發(fā)揮重要功能。3種哺乳動物的同源物在序列上非常相近，但在其位置、功能、底物和調(diào)節(jié)性配偶體上有顯著不同。Aurora A主要與有絲分裂期間的紡錘極有關(guān)，其為中心體分離和成熟所必需(Sausville EA. AK開始作為癌癥藥物靶點(AK dawn as cancer drug targets), Nat. Med. , (2004) 10 :234-235(2004) 紡錘體組裝需要XKLP 2的靶向蛋白(TPX2)通過需要Ran-GTP的機制使Aurora A靶向于紡錘極微管(Marumoto T, Zhang D, Saya H. Aurora A-坊錘極的守衛(wèi)者(Aurora A-A guardian of poles), Nature, Q005) M2_5(K2005)。Aurora A也在減數(shù)分裂中發(fā)揮促進卵母細胞成熟、 極體擠出、紡錘體定位的功能并且在分離中期I離開。Aurora A通過磷酸化/脫磷酸化和降解進行調(diào)節(jié)。蛋白磷酸酶1負向調(diào)節(jié)Aurora并且這種相互作用由TPX2調(diào)節(jié)。Aurora B是在有絲分裂中具有多種功能的染色體乘客蛋白。內(nèi)部著絲粒蛋白(INCENP)和存活素 (乘客復(fù)合體的2個其他的組分)作為激酶的靶向和調(diào)節(jié)因子(Bishop JD和Siumacher JM.Phosphorylation of the Carboxyl Terminus of Inner Centromere Protein (INCENP) by the aurora B kinase Stimulates aurora B kinase Activity, J. Biol. Chem. (2002)277 :27577-27580。組蛋白H3的磷酸化、凝聚蛋白的靶向和正常的染色體成型需要 Aurora B。最近已經(jīng)表明其對于染色體雙定向、著絲點-微管相互作用和紡錘體組裝檢查點是必需的。Aurora B對于完成胞質(zhì)分裂是必需的。肌球蛋白II調(diào)節(jié)鏈、波形蛋白、間線蛋白和膠質(zhì)纖維酸性蛋白是其卵裂溝底物。Aurora B使MgcRacGAP磷酸化，將其轉(zhuǎn)化為收 ^fif Φ W RhoA W^i^CM (Minoshima Y, Kawashima Τ, Hirose K, Tonozuka Y, Kawajiri A, Bao Y, Deng X, Tatsuka Μ, Narumiya S, May W Phosphorylation by aurora B converts MgcRacGAP to a RhoGAP during cytokinesis. Dev. Cell， (2003)4 :549_560) 。P余了 AuroraC似乎在減數(shù)分裂細胞中優(yōu)先表達外，對Aurora C激酶的了解甚少。在細胞周期期間， Aurora激酶在其結(jié)合配偶體-底物、INCENP、存活素和TPX2的幫助下，運轉(zhuǎn)至其亞細胞靶點。這提供了額外的調(diào)節(jié)水平，其對于有絲分裂事件的控制可能是必需的。在人癌中Aurora A和B激酶經(jīng)常升高，這使其成為治療干預(yù)的有吸引力的靶點。最近已經(jīng)報道了 AK的小分子抑制劑，但是其對胞質(zhì)分裂的作用仍未詳細研究。例如，AK的高選擇性和高效的小分子抑制劑VX-680阻斷細胞周期進程并且誘導(dǎo)多種類型的人腫瘤的細胞凋亡。在各種體內(nèi)異種移植模型中，該化合物導(dǎo)致腫瘤生長的深度抑制，在耐受良好的劑量下導(dǎo)致白血病、結(jié)腸和胰腺腫瘤的減退(Harrington EA, Bebbington D， Moore J, Rasmussen RK, Ajose-Adeogun AO, Nakayama Τ. Graham JA, Demur C, Hercend Τ, Diu-Hercend A, Su Μ, Golec JM, Miller KM VX-680, aurora 激酶的有效的和選擇性的小分子抑制劑抑制體內(nèi)月中瘤生長(a potent and selective small-molecule inhibitor of the aurora kinases, suppresses tumor growth in vivo), Nat. Med. , (2004) 10 沈2力67)。另一個新的細胞周期抑制劑JNJ-7706621表現(xiàn)出對若干細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)和Aurora激酶的有效抑制以及選擇性阻斷的各種起源的腫瘤細胞的增殖，但是對體外正常人細胞生長的抑制作用減弱約10倍。在人癌細胞中，用JNJ-7706621的治療抑制與P53、成視網(wǎng)膜細胞瘤或P-糖蛋白狀態(tài)無關(guān)的細胞生長；激活細胞凋亡；和減少集落形成。JNJ-7706621在低濃度減緩細胞的生長，在較高濃度導(dǎo)致細胞毒性。在藥物治療后，人腫瘤細胞中也表現(xiàn)出CDKl激酶活性的抑制、改變的CDKl磷酸化狀態(tài)和干擾下游底物(例如成視網(wǎng)膜細胞瘤)。JNJ-7706621延遲了通過Gl的進程并且使細胞周期停止在G2-M期 (Emanuel S, Rugg CA, Gruninger RH, Lin R, Fuentes-Pesquera A, Connolly PJ, Wetter SK, Hollister B, Kruger WW, Napier C, Jolliffe L, Middleton SA, JNJ-7706621 的體外和體內(nèi)作用細胞周期蛋白依賴激酶和AK的雙重抑制劑(The in vitro and in vivo effects of JNJ-7706621:A dual inhibitor of cyclin-dependent kinases and AK), Cancer Res.，(2005)65 :9038-9046)。由于AK的抑制而帶來的其他的細胞作用包括核內(nèi)復(fù)制和組蛋白H3磷酸化的抑制。在人腫瘤異種移植模型中，確認了若干產(chǎn)生顯著的抗腫瘤活性的周期性給藥時間表。如上所述，在某些類型的癌(包括結(jié)腸、乳腺和其他實體瘤癌)中，AK過度表達。 在某些類型的癌中，編碼Aurora B和A激酶的基因有擴增的趨勢，而編碼Aurora C激酶的基因存在于經(jīng)歷重排和缺失的染色體區(qū)域。Aurora A已經(jīng)與各種惡性腫瘤關(guān)聯(lián)，其包括原發(fā)性結(jié)腸、結(jié)腸直腸、乳腺、胃、卵巢、前列腺和子宮頸癌、成神經(jīng)細胞瘤和其他的實體瘤癌 (Warner ^A (2003)Molecular Cancer Therapeutics 2:589—95)。Hauf 等人(J. Cell. Biol. (2003) 161 :281-294)將吲哚啉酮(Hesperadin)確認為 Aurora B的抑制劑，其導(dǎo)致細胞進入具有單定向的染色體的分裂后期，該染色體具有附著于單個紡錘極的姐妹著絲點(這種情況稱之為同極定向附著(syntelic attachment)) 0Ditchfield ^ 人(J. Ce 11. Biο 1. (2003) 161 :267-280) id ic 7 ZM447439 ((4-(4-(N-苯甲酰基氨基)苯胺基)_6_甲氧基-7-(3-(1-嗎啉代)丙氧基)喹唑啉)，其是干預(yù)染色體排布、分離和胞質(zhì)分裂的AK抑制劑。本專利申請的發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物也抑制RON激酶。"Recepteur d，origine nantais” (RON)是通常主要在上皮細胞上以低水平表達的受體酪氨酸激酶(RTK) (Zhang 等人，Cancer Res. 68 (16)，2008，6680-6687)。根據(jù)同源性和功能，其與c-Met密切相關(guān)。RON和c-Met響應(yīng)于其各自的配體而都被激活針對RON 的巨噬細胞刺激蛋白(MSP)和針對c-Met的肝細胞生長因子(HGF)。這兩個RTK誘導(dǎo)由細胞增殖、遷移和侵入組成的侵入程序，它們在腫瘤發(fā)生期間的多個點上都是重要的。RON和 c-Met通過位于其COOH末端的獨特的停泊位點誘發(fā)這些功能。當(dāng)受體活化時，位于COOH末端的2個酪氨酸殘基磷酸化并且形成針對含有SH2結(jié)構(gòu)域的銜接蛋白的多功能停泊位點。 其隨后誘導(dǎo)包括磷脂酰肌醇3-激酶和促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)途徑激活的復(fù)雜的信號級聯(lián)，并且導(dǎo)致與RON和c-Met相關(guān)的特征性功能應(yīng)答。在體外和轉(zhuǎn)基因動物中已經(jīng)表明了 RON和c-Met的致癌潛能。致癌基因成癮是指腫瘤細胞存活依賴于活化的致癌基因，例如在慢性髓性白血病中的BCR-ABL。該概念表明活化的致癌基因的抑制足以獲得臨床響應(yīng)。其已經(jīng)在臨床中用若干激酶抑制劑(例如伊馬替尼和吉非替尼)得以證明。就激酶而言，致癌基因成癮可以來源于能夠?qū)е禄蛞孜?、突變或擴增的組成性活性。在腫瘤細胞中c-Met和RON能夠通過不依賴配體的機制而組成性激活。組成性激活的c-Met能夠由基因擴增或活化突變引起。最近對攜帶MET基因擴增的胃癌細胞系的亞型的鑒別例證了對c-Met的“致癌基因成癮”。這些細胞的生長和存活依賴于 c-Met并且對c-Met抑制劑敏感。與c_Met不同，尚未記載激活RON的突變或基因擴增。然而，已經(jīng)鑒別了由選擇性剪接或由使用甲基化依賴的啟動子產(chǎn)生的組成性活化的RON變體 (來自RON的短片段)。與表達野生型RON的細胞相比，表達這些RON蛋白的細胞在裸小鼠中表現(xiàn)出更強的擴散活性、灶性形成、不依賴錨定的生長和腫瘤形成。因此，RON激酶也是用于癌癥治療的有希望的靶點。發(fā)明描述本發(fā)明的目的是提供新的蛋白激酶抑制劑，其用于治療過度增殖性疾病，特別是與Aurora激酶和RON激酶的機能亢進有關(guān)的那些疾病，例如哺乳動物中的癌，所述抑制劑在其活性以及其溶解性、代謝清除和生物利用度特性方面其具有更好的藥理學(xué)性質(zhì)。因此，本發(fā)明提供新的、被取代的雙環(huán)脲化合物及其可藥用的鹽、溶劑化物或前藥，其是蛋白激酶抑制劑并且用于治療上述的疾病?；衔镉墒?I)定義
H
(I)及其可藥用的鹽、溶劑化物或前藥，其中X是鍵、NH、0、S、或CH2NH或CH2O，其中NH或0連接到2_氧代-1,2,3,4-四氫吡啶并「2,3-dl嘧啶部分上，
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Q是5-或6-元單環(huán)、或9-或10-元二環(huán)的芳香族、碳環(huán)或具有1或2個N、0和/ 或S原子的雜環(huán)，其可以是未被取代的，或者相互獨立地被Hal、LA、C(Hal) 3、OC(Hal) 3、OH、 SH、O(LA)、NH2、NH(LA)、N (LA)2、NO2、CN、0CN、4_ 氟苯基、氧代或 SCN 單取代或雙取代，M 是鍵、CH2、C0、S02、C0NH、NHC0、NHC0NH、SANH、NHS02、NHSANH 或 Ol2NHCO,其中 CO 部分連接到Q上，R1 是 H、A、Ar 或 Ar-A,R2 是 H、或R1和R2連同其所連接的N和C原子可以形成具有1或2個N、0和/或S原子的 5-或6-元脂肪族雜環(huán)，其可以是未被取代的或者被Hal、A、OH、NH2或CN取代，R3 是 A 或 Q、或R3-M可以不存在，Ar是單環(huán)或雙環(huán)芳香族碳環(huán)或具有1至4個N、0和/或S原子和5至10個骨架原子的雜環(huán)，其可以是未被取代的或者相互獨立地被Hal、A、OH、SH、OA、NH2, NHA, NA2, NO2, CN、OCN、SCN、C00H、C00A, CONH2、CONHA, CONH(LAr)、CONA2、NHCOA, NHCO (LAr)、NHC0NHA、 NHCONH2, NHSO2A, CHO, COA, SO2NH2, SO2A 和 / 或 SO2Hal 單取代、雙取代或三取代，A是具有1、2、3、4、5、6、7或8個C原子的無支鏈的或有支鏈的線性或環(huán)狀的烷基， 其中1個或2個Ol2基團可以被0或S原子代替和/或被NH、CO、N(LA)、SO2, C0NH、NHCO 或-CH = CH-基團代替，并且其中1-3個H原子可以被Hal代替，并且其中1個或2個CH3 基團可以被 OH、SH、NH2, NH (LA)、N (LA)2, NHC00H、NHCONH2, N3> NO2 或 CN 代替，LA是具有1、2、3或4個C原子的無支鏈的或有支鏈的線性烷基，Hal 是 F、Cl、Br 或 I。通常，所有出現(xiàn)一次以上的基團可以是相同的或不同的，即其是相互獨立的。在上下文中，除非另有說明，基團和參數(shù)具有式(I)所示的含義。因此，本發(fā)明特別涉及式(I)的化合物，其中至少一個所述基團具有以下所述的優(yōu)選的含義之一。為了避免對取代基R3-M-Q-X的鏈中的連接體M和X的定向產(chǎn)生任何懷疑，該鏈從左向右讀作R3-M-Q-X。Hal表示氟、氯、溴或碘，特別是氟或氯?！癆”表示烷基，例如甲基，而且表示乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，而且也表示戊基、1-，2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2- 二甲基丙基、1_乙基丙基、 己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2_三甲基丙基?！癆”進一步表示如上所定義的烷基，其中1或2個CH2基團可以被0或S原子和/ 或被NH、CO、ΝΑ、C0NH、NHCO或-CH = CH-基團代替和/或此外1-3個H原子可以被F和/ 或Cl代替，例如三氟甲基、五氟乙基、1，1- 二氟甲基、1，1，1-三氟乙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。在“A”的其他實例中，1或 2 個 CH3 基團被 0H、SH、NH2、N(LA)H、N(LA)2、N3、N02、CHal3 或CN代替，例如N，N' -二甲氨基烷基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、5-氨基戊基、3-氨基甲基環(huán)丁基、氰基烷基或CF3。
“A”也可以是環(huán)狀的，其中環(huán)部分能夠被其他非環(huán)結(jié)構(gòu)取代或插入其他非環(huán)結(jié)構(gòu)。環(huán)狀的“A”的實例包括2-或3-呋喃基、2，3_ 二氫-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、 四氫-2-或-3-呋喃基、1，3- 二氧雜環(huán)戊烷-4-基、四氫-2-或-3-噻吩基、2，3- 二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、2，5_ 二氫-1-、_2_、_3_、~4~ 或-5-吡咯基、1_、 2-或3-吡咯烷基、四氫-1-、-2-或-4-咪唑基、2，3-二氫-1-、_2_、_3_、-4-或-5-吡唑基、四氫-1-、-3-或-4-吡唑基、1，4_ 二氫-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基、1，2，3，4_四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基、2_、3_，5-或 6-哌啶-1 或 4-基、2_、3_ 或 4-嗎啉基、四氫-2-、-3-或-4-吡喃基、1，4- 二，悉烷基、1，3- 二巧惡烷-2-、-4-或-5-基、六氫-1-、-3-或-4-噠嗪基、六氫-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基、1-、2_或3-哌嗪基、1，2，3，
4-四氫-l-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基、1，2，3,4-四氫_1_，_2_，_3_，_4_，-
5-，-6-，-7-或-8-異喹啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-3，4-二氫-2!1-苯并-1，4-巧憑嗪基，進一步優(yōu)選2，3-亞甲二氧基苯基、3，4_亞甲二氧基苯基、2，3-亞乙二氧基苯基、3，4_亞乙二氧基苯基、3，4-( 二氟亞甲二氧基)苯基、2，3- 二氫苯并呋喃-5-或6-基、2，3-(2-氧代亞甲二氧基)苯基或3，4- 二氫-2H-1，5-苯并二氧雜革-6-或-7-基，而且優(yōu)選2，3- 二氫苯并呋喃基、茚滿-l-、2-、4-或5-基、1，2，3，4-四氫-萘基、四氫呋喃-2-或3-基、2-氧代-1，
2-二氫吡啶-l-、3-、4-、5-或6-基、或2，3- 二氫-2-氧代呋喃基，其中的每一個是未被取代的或可以被例如羰基氧、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、-CH2-環(huán)己基、羥基、甲氧基、乙氧基、 氨基、甲氨基、二甲氨基、硝基、氰基、羧基、甲氧羰基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、乙酰氨基、脲基、甲磺?；被⒓柞；?、乙?；被酋；?或甲磺?；鶈稳〈?雙取代或三取代。“LA”表示具有1、2、3或4個C原子的無支鏈的或有支鏈的線性烷基，即甲基、乙
基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基?！癆r”表示例如未被取代的苯基、萘基或聯(lián)苯基，而且優(yōu)選例如苯基、萘基或聯(lián)苯基，其中的每一個被A、氟、氯、溴、碘、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、硝基、氰基、甲?；?、乙酰基、丙酰基、三氟甲基、氨基、甲氨基、乙氨基，二甲氨基、二乙氨基、芐氧基、磺酰氨基、甲基磺酰氨基、乙基磺酰氨基、丙基磺酰氨基、丁基磺酰氨基、二甲基磺酰氨基、苯基磺酰氨基、羧基、甲氧羰基、乙氧基羰基、氨基羰基單取代、雙取代或三取代?！癆r”還表示苯基、鄰、間或?qū)?甲苯基、鄰、間或?qū)?乙基苯基、鄰、間或?qū)?丙基苯基、鄰、間或?qū)?異丙基苯基、鄰、間或?qū)?叔丁基苯基、鄰、間或?qū)?羥基苯基、鄰、間或?qū)?硝基苯基、鄰、間或?qū)?氨基苯基、鄰、間或?qū)?(N-甲基氨基)苯基、鄰、間或?qū)?(N-甲基氨基羰基)苯基、鄰、間或?qū)?乙酰胺基苯基、鄰、間或?qū)?甲氧基苯基、鄰、間或?qū)?乙氧基苯基、鄰、間或?qū)?乙氧基羰基苯基、鄰、間或?qū)?(N，N-二甲氨基)苯基、鄰、間或?qū)?(N， N-二甲基氨基羰基)苯基、鄰、間或?qū)?(N-乙基氨基)苯基、鄰、間或?qū)(N，N-二乙氨基) 苯基、鄰、間或?qū)?氟苯基、鄰、間或?qū)?溴苯基、鄰、間或?qū)?氯苯基、鄰、間或?qū)(甲基磺酰氨基)苯基、鄰、間或?qū)(甲磺酰基)苯基，進一步優(yōu)選2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4_或3， 5-二氟苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或 3，5- 二溴苯基、2，4-或2，5- 二硝基苯基、2，5-或3，4- 二甲氧基苯基、3-硝基-4-氯苯基、
3-氨基-4-氯-、2-氨基-3-氯-、2-氨基-4-氯-、2-氨基_5_氯-或2-氨基-6-氯苯基、 2-硝基-4-N，N- 二甲氨基-或3-硝基-4-N，N- 二甲氨基苯基、2，3- 二氨基苯基、2，3,4-,2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯苯基、2，4，6-三甲氧基苯基、2-羥基-3，5-二氯苯基、對碘苯基、3，6- 二氯-4-氨基苯基、4-氟-3-氯苯基、2-氟-4-溴苯基、2，5- 二氟-4-溴苯基、3-溴-6-甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、3-氯-4-乙酰胺基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氨基-6-甲基苯基、3-氯-4-乙酰胺基苯基或2，5-二甲基-4-氯苯基、甲氧基苯基)甲基、(3-甲氧基苯基)甲基、(4-甲氧基苯基)乙基、(3-甲氧基苯基)乙基?！癆r”而且優(yōu)選地表示2_，3_或4_苯基、2_，3_或4_苯基甲基、2_，3_或4_苯基乙基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-，2-或3-吡咯基、1-，2，4-或5-咪唑基、1_，3_，4-或
5-吡唑基、2_，4-或5-巧悉唑基、3_，4-或5-異Wl唑基、2_，4_或5-噻唑基、3-，4-或5-異噻唑基、2_，3-或4-吡啶基、2_，3-或4-吡啶基甲基、2_，3-或4-電啶基乙基、2_，4_，5-或
6-嘧啶基、2_，3_，5_，或6-吡嗪-1-或4-基，而且優(yōu)選1，2，3-三唑_1_、-4-或_5_基、 1，2，4-三唑-1-、-3-或 5-基、1-或 5-四唑基、1，2，3-巧惡二唑-4-或-5-基、1，2，4-
二唑-3-或-5-基、1，3，4_，悉二唑-2-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4_ 噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、3-或 4-噠嗪基、1-、2-、3-、4-、5-、6_ 或 7-吲哚基、2_，3_，4-或5-異吲哚基、2-、6_或8-嘌呤基、1-、2_、4_或5-苯并咪唑基、1-、3_、4_、 5-,6-或7-苯并吡唑基、2-、4-、5-、6_或7-苯并巧悉唑基、3-、4-、5-、6_或7-苯異巧悉唑基、
2-、4-、5-、6_或7-苯并噻唑基、2-、4-、5-、6_或7-苯異噻唑基、4_、5_、6_或7-苯并-2，1，
3-，悉二唑基、1-、3-、4-、5-、6-、7_或 8-異喹啉基，、3_，4_，5-,6-, 7-或 8-喹啉基、2_、4_、 5-、6-、7_ 或 8-喹唑啉基、喹喔啉-2-，3-,4-或 5-基、4_，5_，或 6-酞嗪基、2-、3_、5-、6_、
7-或8-2H-苯并-1，4-巧悉嗪基，進一步優(yōu)選1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2-，4-或5-基、噻吩_2_或3_基、1，4_苯并二。1烷-6-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基或2，1，3-苯并二唑_5_基、呋喃-2-或 3-基、2，3- 二氫-苯并呋喃-2-，3_，4-或5-基，其中每一個是未被取代的或可以被例如F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、苯基、芐基、-CH2-環(huán)己基、羥基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基、硝基、氰基、羧基、甲氧羰基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、乙酰氨基、脲基、甲磺酰基氨基、甲?；⒁阴；?、氨基磺酰基和/或甲磺?；鶈稳〈?、雙取代或三取代。除非另有說明，否則術(shù)語“被取代”優(yōu)選涉及被上述的取代基取代，其中可能是多種不同程度的取代。這些化合物的全部生理上可接受的鹽、衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體(包括其全部比例的混合物)也屬于本發(fā)明。式(I)的化合物可以具有1個或多個手性中心。因此，其可以是各種對映體形式并且其可以是外消旋的或旋光活性的形式。因此，本發(fā)明也涉及這些化合物的旋光活性的形式(立體異構(gòu)體)、對映體、外消旋體、非對映體和水合物及溶劑化物。由于根據(jù)本發(fā)明的化合物的外消旋體或立體異構(gòu)體的藥物活性可能不同，所以可能需要使用對映體。在這些情況中，通過本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的或者甚至合成中所使用的化學(xué)或物理方法能夠?qū)⒆罱K產(chǎn)物或甚至中間產(chǎn)物分離成對映體化合物。對于外消旋的胺而言，通過用光學(xué)活性拆分劑的反應(yīng)由混合物形成非對映體。合適的拆分劑的實例是光學(xué)活性的酸，例如酒石酸、二乙?；剖帷⒍郊柞；剖帷⒈馓宜?、蘋果酸、乳酸、適當(dāng)?shù)腘-保護的氨基酸(例如N-苯甲?；彼峄騈-苯磺?；彼?或各種光學(xué)活性的樟腦磺酸的R和S型。在光學(xué)活性拆分劑(例如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸，三醋酸纖維素或碳水化合物的其他衍生物或固定在硅膠上的手性衍生的甲基丙烯酸酯聚合物)的幫助下的色譜對映體拆分也是有利的。適用于此目的的洗脫劑是含水的或含醇的溶劑混合物，例如己烷/異丙醇/乙腈，例如比例為82 15 3。拆分含有酯基(例如乙酰基酯)的外消旋體的簡潔的方法是使用酶，特別是酯酶。式(I)的化合物的優(yōu)選的組是式(II)，
權(quán)利要求
1.式⑴的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其符合式(II)
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其符合式(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中沒有更詳細地指明的基團具有根據(jù)權(quán)利要求1的式 (I)所表示的含義，但是其中在亞式A中 X 是 NH，并且其余的基團具有以上對式(I)所表示的含義， 在亞式B中 X是0，并且其余的基團具有以上對式(I)所表示的含義， 在亞式C中 X 是 NH， M 是 C0NH，并且其余的基團具有以上對式(I)所表示的含義， 在亞式D中 X是0， M 是 C0NH，并且其余的基團具有以上對式(I)所表示的含義， 在亞式E中 R4是H或F，R5，、R5” 各自相互獨立地是 H、F、Br、CN、CH3> OCH3 或 CF3, 并且其余的基團具有以上對式(I)所表示的含義， 在亞式F中 M 是 NHC0NH，并且其余的基團具有以上對式(I)所表示的含義， 在亞式G中 R1 是 H，并且其余的基團具有以上對式(I)所表示的含義， 在亞式H中 M 是 C0NH，并且其余的基團具有以上對式(I)所表示的含義， 在亞式J中 R1 是 H， M 是 C0NH，并且其余的基團具有以上對式(I)所表示的含義，在亞式K中R1 是 A、Ar 或 Ar-A，并且其余的基團具有以上對式(I)所表示的含義， 在亞式L中 R1 是 A、Ar 或 Ar-A， M 是 C0NH，并且其余的基團具有以上對式(I)所表示的含義， 在亞式M中 R4是H或F，R5，、R5”各自相互獨立地是H、F或CF3,并且其余的基團具有以上對式(I)所表示的含義，在亞式N中R4是H或F，R5”是4-氟，R5”是2-(三氟甲基)，并且其余的基團具有以上對式(I)所表示的含義， 在亞式0中R3是H、甲基、乙基、3-羥基丙基或2,2,2-三氟乙基， 并且其余的基團具有以上對式(I)所表示的含義， 在亞式P中 R3是H、甲基或乙基，并且其余的基團具有以上對式(I)所表示的含義， 在亞式Q中 R1是乙基，并且其余的基團具有以上對式(I)所表示的含義， 及其可藥用的鹽、溶劑化物或前藥。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物、及其可藥用的鹽、溶劑化物或前藥，其符合式(I)，其中在亞式(Ia)中X是鍵，在亞式(Ib)中X是鍵，和Q是噻吩基，在亞式(Ic)中X是鍵，和Q是噻吩基，和M是CH2NHCO,其中CO部分與Q相連， 并且其余的取代基具有根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)所表示的含義。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中化合物選自N44-(2-氧代-1，2，3，4-四氫吡啶并[2，3-d]嘧啶_5_基氨基)苯基)苯甲酰胺， 4-氟-N-(2-氧代-1，2，3，4-四氫吡啶并[2，3-d]嘧啶_5_基氨基)苯基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺，N44-(3-環(huán)丙基-2-氧代-1，2，3，4-四氫吡啶并[2，3_d]嘧啶_5_基氨基)苯基)-4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰胺，4-氟-N-(3-(1-甲基-IH-吡唑-3-基)-2-氧代-1，2，3，4-四氫吡啶并[2，3_d] 嘧啶-5-基氨基)苯基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(4-(3-(1-甲基-IH-吡唑-3-基)-2-氧代-1，2，3，4-四氫吡啶并[2，3_d]嘧啶-5-基氨基)苯基)苯甲酰胺，3-氟-N-(3-氟-4-(3-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫吡啶并[2，3_d]嘧啶_5_基氨基)苯基)苯甲酰胺，4-氟-N44-(3-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶_5_基氨基)苯基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(4-(3-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫吡啶并[2，3_d]嘧啶_5_基氨基)苯基)苯甲酰胺，3-氟-N-(3-氟-4-(2-氧代-3-苯基-1，2，3，4-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶_5_基氨基)苯基)苯甲酰胺，4-氟-N-(2-氧代-3-苯基-1，2，3，4-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶_5_基氨基)苯基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺，4-氟-N-(3-氟-4-(3-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫吡啶并[2，3_d]嘧啶_5_基氨基)苯基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺，4-氟-N-(4-(3-(2-羥基乙基)-2-氧代-1，2，3，4-四氫吡啶并[2, 3-d]嘧啶_5_基氨基)苯基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺，4-氟-N- (4- (2-氧代-3- (3- (2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)-1，2，3，4-四氫吡啶并[2， 3-d]嘧啶-5-基氨基)苯基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺，4-氟-N-(4-(3-(3-羥基丙基)-2-氧代-1，2，3，4-四氫吡啶并[2，3_d]嘧啶_5_基氨基)苯基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(4-(3-乙基-2-氧代-1，2，3，4-四氫吡啶并[2，3_d]嘧啶-5-基氨基)苯基)-4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(4-(3-乙基-2-氧代-1，2，3，4-四氫吡啶并[2, 3-d]嘧啶_5_基氨基)苯基)苯甲酰胺，N- (3-乙基-2-氧代-1，2，3，4-四氫吡啶并[2，3-d]嘧啶_5_基氨基)-3-氟苯基)-4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰胺，氧代-3-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，4_四氫吡啶并[2, 3-d]嘧啶_5_基氨基)苯基)苯甲酰胺，4-氟4-0-(2-氧代-3-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，4-四氫吡啶并[2, 3-d]嘧啶-5-基氨基)苯基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺，\2，3-二氟-N-(2-氟-4-(3-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫吡啶并[2, 3-d]嘧啶-5-基氨基)苯基)苯甲酰胺，.4-氟-N-(3-氟-4-(2-氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氨基)苯基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺，.2-氟-N-(3-氟-4-(3-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫吡啶并[2，3_d]嘧啶_5_基氨基)苯基)苯甲酰胺，N-{3-氟-4-[(2-氧代-1，2，3，4-四氫吡啶并[2，3_d]嘧啶-5-基)氧基]苯基} "I" (4-氟苯基)-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酰胺，.2，5-二氯-N-{3-氟-4-[(2-氧代-1，2，3，4-四氫吡啶并[2, 3-d]嘧啶_5_基)氧基] 苯基}_煙酰胺，.3-溴-N-{3-氟-4-[氧代-1，2，3，4-四氫吡啶并[2, 3-d]嘧啶_5_基)氧基]苯基}_苯甲酰胺，N-(3-氯苯基)-N' - {3-氟-4-[(2-氧代-1，2，3，4-四氫吡啶并[2，3_d]嘧啶_5_基)氧基]苯基}脲，{3-氟-4-[(6-氧代-3，4，7，1讓-四氫-2!1，6!1-吡啶并[2'，3' :4，5]嘧啶并[6， Ι-b] [ 1，3]氣i嗪-11-基)氧基]苯基} -1- (4-氟苯基)-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酰胺，N-{4-[(3-乙基-2-氧代-1，2，3，4-四氫吡啶并[2, 3-d]嘧啶_5_基)氧基]-3-氟苯基} "I" (4-氟苯基)-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酰胺，N-(3-氟-4-{[2-氧代-3-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，4_四氫吡啶并[2, 3-d]嘧啶-5-基]氧基}苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺，.2-氟-N-{3-氟-4-[氧代-1，2，3，4-四氫吡啶并[2, 3-d]嘧啶_5_基)氧基]苯基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，.3-氰基-N-{3-氟-4-[(2-氧代-1，2，3，4-四氫吡啶并[2，3_d]嘧啶_5_基)氧基] 苯基}苯甲酰胺，N-{3-氟-4-K2-氧代-1，2，3，4-四氫吡啶并[2, 3-d]嘧啶_5_基)氧基]苯基}-3_甲氧基苯甲酰胺，N- {3-氟-4-[ (2-氧代-1，2，3，4-四氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基)氧基]苯基} -3-甲基苯甲酰胺，.3-氟-N-{3-氟-4-[(2-氧代-1，2，3，4-四氫吡啶并[2，3_d]嘧啶_5_基)氧基]苯基}苯甲酰胺，.4-溴-N-{3-氟-4-[氧代-1，2，3，4-四氫吡啶并[2, 3-d]嘧啶_5_基)氧基]苯基}苯甲酰胺，.2-環(huán)丙基-N-{4-[氧代-1，2，3，4-四氫吡啶并[2，3-d]嘧啶_5_基)氨基]苯基} 乙酰胺，.4-氟-N-(3-氟-4-{[3-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1，2，3，4-四氫吡啶并[2，3_d]嘧啶-5-基]氨基}苯基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺，.4-氟-N-{3-氟-4-[(2-氧代-1，2，3，4-四氫吡啶并[2, 3-d]嘧啶_5_基)氨基]苯基}-2-(三氟甲基)苯甲酰胺，.3-氟-N-{3-氟-4-[(2-氧代-1，2，3，4-四氫吡啶并[2，3_d]嘧啶_5_基)氨基]苯基}苯甲酰胺，2-氟-N-{3-氟-4-[(2-氧代-1，2，3，4-四氫吡啶并[2，3_d]嘧啶_5_基)氨基]苯基}苯甲酰胺，N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-N' _{4-[(2-氧代-1，2，3，4-四氫吡啶并[2, 3-d] 嘧啶-5-基)氨基]苯基}脲，1-[3-氟-4-(2-氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并[2，3_d]嘧啶-5-基氧基)-苯基]-3-(4-異丙基-苯基)-脲，及其可藥用的鹽、溶劑化物或前藥。
7.藥物組合物，其包含作為活性成分的根據(jù)權(quán)利要求1-6任意一項的化合物、或其可藥用的鹽、溶劑化物或前藥，和可藥用的載體。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-6任意一項的化合物、或其可藥用的鹽、溶劑化物或前藥，其用作藥物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-6任意一項的化合物、或其可藥用的鹽、溶劑化物或前藥，其用于治療過度增殖性疾病。
10.權(quán)利要求9的化合物、或其可藥用的鹽、溶劑化物或前藥，其中疾病選自癌、炎癥、 胰腺炎或腎病、疼痛、皮膚的良性增生、再狹窄、前列腺、與血管發(fā)生或血管生成相關(guān)的疾病、腫瘤血管發(fā)生、選自銀屑病、濕疹和硬皮病的皮膚病、糖尿病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病和年齡相關(guān)性黃斑變性、血管瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、黑素瘤和卡波西肉瘤。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-6任意一項的化合物、或其可藥用的鹽、溶劑化物或前藥在制備治療過度增殖性疾病的藥物中的用途。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的用途，其中疾病選自癌、炎癥、胰腺炎或腎病、疼痛、皮膚的良性增生、再狹窄、前列腺、與血管發(fā)生或血管生成相關(guān)的疾病、腫瘤血管發(fā)生、選自銀屑病、 濕疹和硬皮病的皮膚病、糖尿病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病和年齡相關(guān)性黃斑變性、血管瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、黑素瘤和卡波西肉瘤。
13.治療過度增殖性疾病的方法，其包含向個體給予根據(jù)權(quán)利要求1-6任意一項的化合物、或其可藥用的鹽、溶劑化物或前藥。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中疾病選自癌、炎癥、胰腺炎或腎病、疼痛、皮膚的良性增生、再狹窄、前列腺、與血管發(fā)生或血管生成相關(guān)的疾病、腫瘤血管發(fā)生、選自銀屑病、 濕疹和硬皮病的皮膚病、糖尿病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病和年齡相關(guān)性黃斑變性、血管瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、黑素瘤和卡波西肉瘤。
15.套盒(藥盒)，其由以下的獨立包裝組成a)有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-6中一項或多項的化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物或前藥，和b)有效量的其它藥物活性成分。
全文摘要
本發(fā)明提供新的根據(jù)式(I)的被取代的氮雜雜環(huán)化合物、其制備和其治療過度增殖性疾病、例如癌的用途。
文檔編號A61K31/519GK102573994SQ201080034738
公開日2012年7月11日 申請日期2010年7月28日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月6日
發(fā)明者A·E·蘇頓, A·古托波羅斯, B·L·霍道斯, B·R·胡克, R·C·瓊斯, R·藍, S·R·卡拉, X·陳 申請人:默克專利有限公司