專利名稱：具有強(qiáng)心作用的內(nèi)酰亞胺類新化合物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一個(gè)新的內(nèi)酰亞胺類化合物，尤其涉及具有強(qiáng)心作用的內(nèi)酰亞胺類化合物及其制備方法，本發(fā)明還涉及該化合物在制備治療心力衰竭及相關(guān)并發(fā)癥的藥物上的用途。
背景技術(shù)：
松茸(Tricholoma Matsutake Sing)，又名松菌、松覃、松口蘑。松茸屬擔(dān)子菌亞門，層菌綱，傘菌目，口蘑科，口蘑屬。宋代《經(jīng)史證類務(wù)急本草》有過記載。松茸是亞洲地區(qū)的特有種，主要分布在日本、朝鮮半島以及中國(guó)東北、西南和臺(tái)灣省。松茸有很高的營(yíng)養(yǎng)價(jià)值與藥用價(jià)值。目前中國(guó)大部分松茸均出口日本，在中國(guó)的應(yīng)用與研究較少。據(jù)文獻(xiàn)記載，松茸具有多種活性成分，如多糖、氨基酸、蛋白質(zhì)、多肽、留類、萜類、揮發(fā)油、油脂以及多種酶，能預(yù)防與治療多種疾病，如抗腫瘤、抗菌、抗病毒、抗真菌、抗糖尿病、抗炎等，也有報(bào)道稱其具有治療心血管疾病的作用，但是未見其在此方面的系統(tǒng)研究。研究較多的是松茸中的多糖是抗癌的主要活性物質(zhì)、蛋白具有免疫調(diào)節(jié)作用，但對(duì)其他類成分的研究很少。松茸的美味與藥效引起了人們的廣泛關(guān)注，但是到目前為止尚不能對(duì)其進(jìn)行人工栽培，這也限制了它的應(yīng)用價(jià)值。心力衰竭(心衰)又稱心功能不全，是指有適量靜脈回流的情況下，由于心臟長(zhǎng)期負(fù)荷過重或心肌收縮力下降，心臟不能排出足夠血液滿足組織代謝需要以致周圍組織灌注不足和肺循環(huán)或體循環(huán)淤血，從而出現(xiàn)的一系列臨床癥狀和特征，主要表現(xiàn)為呼吸困難、乏力、液體潴留、射血分?jǐn)?shù)降低、運(yùn)動(dòng)耐量的減退等。近年來，盡管心血管疾病的治療取得了很大的進(jìn)展，但心衰的發(fā)病率仍在增加，尤其是隨著年齡的老年化更為明顯，在人群中發(fā)病率約為1.5 2.0%，但65歲以上人群可達(dá)6 10%。2003年對(duì)中國(guó)具有代表性的10個(gè)省市35 74歲15518人流行病學(xué)的調(diào)查結(jié)果表明，心衰的患病率為0. 9%，隨著年齡的增高， 發(fā)病率也增加，65歲以上為1.3%。在美國(guó)據(jù)估計(jì)約有500萬慢性心衰患者，同時(shí)每年有50 萬新被診斷的病例。心衰的防治已成為眾所關(guān)注的最重要的心血管疾病，是21世紀(jì)重要的公共衛(wèi)生問題。心衰是各種嚴(yán)重心臟疾病晚期表現(xiàn)出的一種復(fù)雜綜合癥，各種原因引起的心肌損傷及心臟結(jié)構(gòu)變化和功能的降低均可出現(xiàn)心衰。20世紀(jì)90年代中后期，研究表明心衰發(fā)生、發(fā)展的根本原因是與神經(jīng)內(nèi)分泌長(zhǎng)期激活所導(dǎo)致的心室重構(gòu)有關(guān)。心室重構(gòu)是心衰不斷進(jìn)展的病理生理基礎(chǔ)，是心衰持續(xù)發(fā)展的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。它通過細(xì)胞及分子機(jī)制導(dǎo)致心肌結(jié)構(gòu)、功能和表型變化，其微觀變化表現(xiàn)為心肌細(xì)胞的肥大、凋亡，胚胎基因、蛋白質(zhì)再表達(dá)，心肌細(xì)胞外基質(zhì)數(shù)量、質(zhì)量和組成的變化；宏觀上表現(xiàn)為心肌重量增加，心室容量增大， 心臟幾何形狀的變化，形成不斷進(jìn)展的惡性循環(huán)。心衰治療的根本目標(biāo)不僅僅在于改善癥狀和提高生活質(zhì)量，更重要的是針對(duì)心肌重構(gòu)的機(jī)制，防止和延緩心肌重構(gòu)的進(jìn)展，從而降低心衰的死亡率和住院率。目前心衰的標(biāo)準(zhǔn)藥物治療主要包括針對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌激活的具有生物學(xué)修復(fù)性的治療，包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、受體阻斷劑、血管緊張素受體拮抗劑(ARB)、醛固酮拮抗劑等。另外傳統(tǒng)利尿劑、正性肌力藥以及血管擴(kuò)張藥物依然作為心衰治療的基本藥物。傳統(tǒng)的正性肌力藥物(包括洋地黃制劑和環(huán)腺苷酸(cAMP)依賴性正性肌力藥)能夠改善心衰患者的癥狀和提高生活質(zhì)量，但該類藥物能夠增加心肌耗氧量和鈣負(fù)載，具有潛在的風(fēng)險(xiǎn)。因此， 傳統(tǒng)正性肌力藥物的地位有所降低，目前只是作為短期治療措施來應(yīng)用。盡管如此，該類藥物在心衰的治療中仍然是一種不可或缺的基本藥物。因此，尋找毒副作用小的正性肌力藥物對(duì)于心衰的治療具有重要意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的之一是提供一種具有增強(qiáng)心肌收縮力活性的新的內(nèi)酰亞胺類化合物。本發(fā)明目的之二是提供一種制備上述具有增強(qiáng)心肌收縮力活性的內(nèi)酰亞胺類化合物的方法；本發(fā)明目的之三是將上述內(nèi)酰亞胺類化合物應(yīng)用于治療心力衰竭及相關(guān)并發(fā)癥。本發(fā)明的上述目的是通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)的一種具有增強(qiáng)心肌收縮力活性的內(nèi)酰亞胺類化合物，其結(jié)構(gòu)式為式I所示
權(quán)利要求
1.具有增強(qiáng)心肌收縮活性的內(nèi)酰亞胺類化合物，其結(jié)構(gòu)式為式I所示式 L
2.一種制備權(quán)利要求1所述的內(nèi)酰亞胺類化合物的方法，包括以下步驟(1)將松茸 (Tricholoma Matsutake Sing)用水或體積比為O 70%乙醇-水溶液浸泡，得到水提取物或乙醇提取物；( 將松茸的水或乙醇提取物經(jīng)乙酸乙酯萃取，減壓回收得乙酸乙酯層浸膏；(3)將乙酸乙酯層浸膏進(jìn)行分離純化，即得。
3.按照權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于步驟(3)中所述的分離純化方式包括 將乙酸乙酯層經(jīng)硅膠柱色譜，分別以環(huán)己烷-乙酸乙酯和氯仿-甲醇進(jìn)行梯度洗脫，得到 Fr. 1 Fr. 8共8個(gè)餾分；將Fr. 8經(jīng)ODS柱色譜以體積比為10% 80%的甲醇-水為洗脫劑進(jìn)行梯度洗脫，其中Fr. 8-2經(jīng)制備型HPLC色譜進(jìn)行分離，以甲醇_水為流動(dòng)相進(jìn)行洗脫，得到式I化合物。
4.一種治療心力衰竭或心力衰竭相關(guān)并發(fā)癥的化合物，其特征在于由治療上有效量的權(quán)利要求1所述的內(nèi)酰亞胺類化合物和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑組成。
5.權(quán)利要求1所述的內(nèi)酰亞胺類化合物在制備治療心力衰竭或心力衰竭相關(guān)并發(fā)癥的藥物中的用途。
6.權(quán)利要求1所述的內(nèi)酰亞胺類化合物在制備用作構(gòu)建哺乳動(dòng)物心力衰竭模型的工具藥中的用途。
7.按照權(quán)利要求6所述的用途，其特征在于所述哺乳動(dòng)物包括嚙齒類實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。
8.權(quán)利要求1所述的內(nèi)酰亞胺類化合物在制備輔助治療心力衰竭或心力衰竭相關(guān)并發(fā)癥的保健食品中的用途。
全文摘要
本發(fā)明公開了具有強(qiáng)心作用的內(nèi)酰亞胺類化合物及其制備方法和用途。本發(fā)明式I所示的內(nèi)酰亞胺類化合物從食用真菌松茸(Tricholoma Matsutake Sing)的乙酸乙酯萃取物中獲得，鑒定為3，5二甲基-1-氮二環(huán)[5，2，1]癸烷-2，10-二酮。哺乳動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明化合物具有不同程度的強(qiáng)心作用，能明顯改善心衰動(dòng)物的心臟功能，抑制心肌代償性肥大。在離體心臟中具有明顯的增加心肌收縮力的作用，而對(duì)心率沒有影響，且不增加心臟的基礎(chǔ)耗氧量。整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明公式的內(nèi)酰亞胺類化合物能夠治療手術(shù)及化學(xué)藥物誘導(dǎo)的急、慢性心力衰竭，并對(duì)由心衰引起的心臟功能和病理變化有明顯的改善作用。
文檔編號(hào)A61P9/04GK102477038SQ20101056541
公開日2012年5月30日 申請(qǐng)日期2010年11月30日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月30日
發(fā)明者侯云龍, 吳立軍, 朱久新, 楊寶峰, 王立波 申請(qǐng)人:哈爾濱醫(yī)科大學(xué)