專利名稱：含有哌嗪類衍生物的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物組合物，它包含式(I)表示的哌嗪類衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物和至少一種心腦血管藥或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯以及藥學(xué)上可接受的載體，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
世界衛(wèi)生組織(WHO)研究表明全世界每年約有1500萬人死于心腦血管疾病，在多數(shù)國(guó)家，心腦血管病是45歲以上的男性第一位死亡原因，是女性的第二死亡原因，嚴(yán)重影響著人類的期望壽命和生存質(zhì)量。心腦血管疾病已經(jīng)明顯呈現(xiàn)年輕化、低齡化的趨勢(shì)，據(jù) WHO對(duì)全球各種疾病死亡的統(tǒng)計(jì)，心腦血管疾病死亡人數(shù)占總死亡人數(shù)的觀.8%。如果能早期、有效地治療心腦血管疾病，就能改善患者的生活質(zhì)量，減少致殘率或死亡率，因此開發(fā)出安全、有效、副作用低的藥物就顯得十分重要。中國(guó)專利CN200710163499. 8公開了哌嗪類衍生物特別是式(II)表示的化合物用于治療II型糖尿病、高血糖癥、肥胖癥或胰島素抵抗癥。中國(guó)專利CN200710302335. 9公開了哌嗪類衍生物特別是式(III)表示的化合物用于治療II型糖尿病、高血糖癥、肥胖癥或胰島素抵抗癥。已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，式(I)表示的化合物與至少一種心腦血管藥聯(lián)合用藥，可以獲得意想不到的治療效果，其益處在于不同作用機(jī)制的藥物作用可以累加、協(xié)同或互補(bǔ)， 并鈍化反向調(diào)節(jié)代償，提高藥物療效；減少因單一藥物用量過大而導(dǎo)致的藥物不良反應(yīng)，增加用藥安全性；兼顧患者存在的多種危險(xiǎn)因素和相關(guān)疾病，有利于個(gè)體化治療；改善患者的生活質(zhì)量，提高患者的順應(yīng)性；可協(xié)同加強(qiáng)對(duì)器官的保護(hù)。無論病癥的根本病因如何，藥物組合物的施用可導(dǎo)致更大百分?jǐn)?shù)的被治療患者有顯著應(yīng)答，即更大的應(yīng)答者比例結(jié)果。 這符合所治療患者的愿望和要求。本發(fā)明的組合物或藥盒聯(lián)合給藥，每天1 4次或隔日給藥，優(yōu)選為每天1次，這樣患者服藥非常方便，改善了患者服藥的順應(yīng)性，提高患者的生活質(zhì)量。

發(fā)明內(nèi)容
為了方便，在說明本發(fā)明之前，在此收集在權(quán)利要求書、說明書和實(shí)施例中使用的一些術(shù)語(yǔ)。應(yīng)當(dāng)根據(jù)本公開部分來閱讀這些定義并如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的來理解。除非另外定義，在此使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)具有與本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常理解的相同的含義。“烷基”指飽和的脂族烴基團(tuán)，包括1至20個(gè)碳原子的直鏈和支鏈基團(tuán)。優(yōu)選含有1至10個(gè)碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基。更優(yōu)選的是含有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、 異丁基或叔丁基。烷基可以是取代的或未取代的，當(dāng)被取代時(shí)，取代基優(yōu)選為一個(gè)或多個(gè)， 獨(dú)立地選自商素原子、羥基、氨基、烷氧基、烷基、氰基、芳基、雜環(huán)烷基、雜芳基、羰基、羥烷基、-S&R5、-NR3R4, -C(0)NR3R4, -NC(0)NR3R4, -NR3C(0) R4、-C(0) R5、羧酸或羧酸酯?！碍h(huán)烷基”指3至8元全碳單環(huán)、全碳5元/6元或6元/6元稠合環(huán)或多環(huán)稠合環(huán)(“稠合”環(huán)系意味著系統(tǒng)中的每個(gè)環(huán)與體系中的其他環(huán)共享毗鄰的一對(duì)碳原子)基團(tuán)，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)可以含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵，但沒有一個(gè)環(huán)具有完全共扼的η電子系統(tǒng)。環(huán)烷基的實(shí)例有環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯、環(huán)己烷、環(huán)己二烯、金剛烷、環(huán)庚烷、環(huán)庚三烯等。環(huán)烷基可以是取代或未取代的，當(dāng)被取代時(shí)，取代基優(yōu)選為一個(gè)或多個(gè)， 獨(dú)立地選自商素原子、羥基、氨基、烷氧基、烷基、氰基、芳基、雜環(huán)烷基、雜芳基、羰基、羥烷基、-ShR5、-NR3R4, -C(0)NR3R4, -NC(0)NR3R4, -NR3C(0) R4、-C(0) R5、羧酸或羧酸酯?！胺蓟敝妇哂兄辽僖粋€(gè)芳環(huán)結(jié)構(gòu)的基團(tuán)，即具有共扼的π電子體系的芳環(huán)，包括碳環(huán)芳基、雜芳基和聯(lián)芳基。炔基可以是取代的或未取代的，當(dāng)被取代時(shí)，取代基優(yōu)選為一個(gè)或多個(gè)，獨(dú)立地選自鹵素原子、羥基、氨基、烷氧基、烷基、氰基、芳基、雜環(huán)烷基、雜芳基、 羰基、羥烷基、-SO2R5, -NR3R4, -C (0) NR3R4, -NC (0) NR3R4, -NR3C (0) R4、-C (0) R5、羧酸或羧酸酯。“雜芳基”指具有1至3個(gè)雜原子作為環(huán)原子，其余的環(huán)原子為碳的芳基，雜原子包括氧、硫和氮。所述環(huán)可以是5元或6元環(huán)。雜環(huán)芳基基團(tuán)的實(shí)例包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基等。雜芳基可以是取代的或未取代的， 當(dāng)被取代時(shí)，取代基優(yōu)選為一個(gè)或多個(gè)，獨(dú)立地選自鹵素原子、羥基、氨基、烷氧基、烷基、氰基、芳基、雜環(huán)烷基、雜芳基、羰基、羥烷基、-SO2R5、-NR3R4、-C (0) NR3R4、-NC (0) NR3R4、-NR3C (0) R4、-C(O)R5、羧酸或羧酸酯?！半s環(huán)烷基”指單環(huán)或稠環(huán)基團(tuán)，在環(huán)中，具有5至9個(gè)環(huán)原子，其中一個(gè)或兩個(gè)環(huán)原子選自氮、氧或S(0)n(其中η是整數(shù)0至幻的雜原子，其余環(huán)原子為碳。這些環(huán)還可以具有一個(gè)或多個(gè)雙鍵。不過，這些環(huán)不具有完全共扼的η電子系統(tǒng)。未取代的雜環(huán)烷基包括但不限于吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪子基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高哌嗪其。雜環(huán)烷基可以是取代的或未取代的。炔基可以是取代的或未取代的，當(dāng)被取代時(shí)，取代基優(yōu)選為一個(gè)或多個(gè)，獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、烷氧基、烷基、氰基、芳基、雜環(huán)烷基、雜芳基、羰基、羥烷基、-S&R5、-NR3R4, -C(0)NR3R4, -NC(0)NR3R4, -NR3C(0) R4、-C(0) R5、羧酸或羧酸酯。“烷氧基”指-0-(烷基)和-0-(未取代的環(huán)烷基)。代表性實(shí)例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基。烷氧基可以是取代的或未取代的，當(dāng)被取代時(shí)，取代基優(yōu)選為一個(gè)或多個(gè)，獨(dú)立地選自為鹵素原子、羥基、氨基、烷氧基、烷基、氰基、芳基、雜環(huán)烷基、雜芳基、羰基、羥烷基、-SO2R5, -NR3R4, -C(O) NR3R4, -C (0) R5、-C ( = 0) OR6、-NR6R7, -C ( = 0) NR6R7, - (CH2) nNR6R7、-NC ( = 0) NR6R7、羧酸或羧酸酯。本文所述的鹵素原子選自氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。本文所述的R3和R4各自獨(dú)立地選自氫原子、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基或-SO2R5,其中烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或者雜芳基進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素原子、羥基、氨基、烷氧基、烷基、氰基、芳基、雜環(huán)烷基、雜芳基、羥烷基、-SO2R5, -NR3R4、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；同時(shí)，R3和R4—起形成一個(gè)4 8元雜環(huán)基，其中5 8元雜環(huán)內(nèi)含有一個(gè)或多個(gè)N、0、S原子，并且4 8元雜環(huán)上進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素原子、氨基、烷基、芳基、 雜芳基、羥基、羰基、氰基、烷氧基、羥烷基、雜環(huán)烷基、-SO2R5, -NR3R4, -C(O)NR3R4, -C(O)NR5,羧酸或羧酸酯的取代基所取代。本文所述的R5選自烷基或芳基，其中芳基進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)烷基取代。術(shù)語(yǔ)“藥物”、“化合物”、“活性物”、“活性物質(zhì)”和“活性劑”可以互換地使用，并且指一種物質(zhì)如化合物或復(fù)合物，所述物質(zhì)在以有效量施用時(shí)，對(duì)身體具有可測(cè)量的有益的生理學(xué)效應(yīng)，如疾病或障礙的治療中的治療效應(yīng)；進(jìn)一步地，當(dāng)使用這些術(shù)語(yǔ)時(shí)，或當(dāng)特定的活性物通過名稱或種類特異識(shí)別時(shí)，應(yīng)當(dāng)理解的是所述列舉預(yù)期包括活性物本身，以及其藥學(xué)上可接受的藥理學(xué)活性衍生物，或與其顯著相關(guān)的化合物，包括但不限于鹽或酯、藥學(xué)上可接受的鹽或酯、前體藥物、活性代謝產(chǎn)物、各種異構(gòu)體或這些異構(gòu)體的任何比例的混合物、不同晶型或非晶型、溶劑合物、水合物、氧化物、片段、以及放射性同位素。術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”指的是可以根據(jù)本領(lǐng)域中眾所周知的方法制備的藥物工業(yè)中通常使用的無毒的鹽或酯。一方面，基于堿性基團(tuán)的鹽優(yōu)選氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽之類的氫商酸鹽、硝酸鹽、高氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機(jī)酸鹽；甲磺酸鹽、 三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽之類的低級(jí)鏈烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽之類的芳磺酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、蘋果酸鹽、富馬酸鹽、半富馬酸鹽、琥珀酸鹽、枸櫞酸鹽、丁二酸鹽、抗壞血酸鹽、酒石酸鹽、醋酸鹽、三氟醋酸鹽、乳酸鹽、丙二酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、草酸鹽等有機(jī)酸鹽；以及甘氨酸鹽、賴氨酸鹽、精氨酸鹽、鳥氨酸鹽、谷氨酸鹽、天門冬氨酸鹽之類的氨基酸鹽；另一方面，基于酸性基團(tuán)的鹽優(yōu)選鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽之類的堿金屬鹽、鈣鹽、鎂鹽之類的堿土金屬鹽、鋁鹽，鐵鹽等金屬鹽；銨鹽之類的無機(jī)鹽、叔辛胺鹽、二芐胺鹽、嗎啉鹽、葡糖胺鹽、苯基甘氨酸烷基酯鹽、乙二胺鹽、N-甲基葡糖胺鹽、胍鹽、二乙胺鹽、三乙胺鹽、二環(huán)己胺鹽、N, N’ - 二芐基乙二胺鹽、氯普魯卡因鹽、普魯卡因鹽、二乙醇胺鹽、N-芐基苯乙胺鹽、 哌嗪鹽、四甲基銨鹽、三(羥甲基)氨基甲烷鹽之類的有機(jī)鹽等胺鹽；以及甘氨酸鹽、賴氨酸鹽、精氨酸鹽、鳥氨酸鹽、谷氨酸鹽、天門冬氨酸鹽之類的氨基酸鹽。應(yīng)當(dāng)理解的是所述的無毒的鹽或酯包括藥學(xué)上可接受的藥理學(xué)活性衍生物，或與其顯著相關(guān)的化合物，包括但不限于鹽或酯、藥學(xué)上可接受的鹽或酯、前體藥物、活性代謝產(chǎn)物、各種異構(gòu)體或這些異構(gòu)體的任何比例的混合物、不同晶型或非晶型、溶劑合物、水合物、氧化物、片段、以及放射性同位素。術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的載體”是本領(lǐng)域公認(rèn)的，并指參與運(yùn)載或轉(zhuǎn)運(yùn)任何主題組合物或其組分從一個(gè)器官或身體的部分至另一個(gè)器官或身體的部分的藥學(xué)上可接受的物質(zhì)、 組分或載體，如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或包封材料。在與主題組合物及其組分可配伍的意義上，每種載體必須是可接受的并對(duì)患者是無害的?？捎米魉帉W(xué)上可接受的賦形劑的物質(zhì)的一些實(shí)例包括(1)糖類，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；( 淀粉類，如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；(3)纖維素及其衍生物，如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和醋酸纖維素； (4)粉末狀的黃蓍膠；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石；(8)賦形劑，如可可油和栓劑蠟；(9)油類，如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；(10) 二醇類，如丙二醇； (11)多元醇類，如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；(1 酯類，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩沖劑類，如氫氧化鎂和氫氧化鋁；(15)藻酸；(16)無熱原的水；(17) 等滲鹽水；(18)靜脈內(nèi)用的流體，包括但不限于林格氏溶液，含5%葡萄糖的水和半生理鹽水；(19)乙醇J20)磷酸鹽緩沖液；和(21)其他藥物制劑中所用的無毒的可配伍的物質(zhì)。
術(shù)語(yǔ)“患者”指動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物，最優(yōu)選人，且包括男性和女性。
(一 )、本發(fā)明涉及了一種新型的藥物組合物，其特征在于，它包含一定量的式(I) 表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物和一定量的至少一種心腦血管藥或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯以及藥學(xué)上可接受的載體；條件是，所述的至少一種心腦血管藥或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯不是2- 丁基-4-氯-1-[2’-(IH-四唑-5-基)1，1’_聯(lián)苯基-甲基]咪唑-5-羧酸(簡(jiǎn)稱為化合物 A)或其藥學(xué)上可接受的酯或鹽或其混和物，也不是Na7Ca2+交換轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑(簡(jiǎn)稱為化合物B)或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物。其中所述的化合物A或其藥學(xué)上可接受的酯或鹽選自2- 丁基-4-氯-1-[2’-(1Η-四唑-5-基)1，1’_聯(lián)苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(異丙氧基)羰?；鵠甲氧基酯或1-[(異丙氧基)羰氧基]甲基酯(本文中稱為艾力沙坦酯，英文名稱為 Allisartanlsoproxil)、艾力沙坦酯的堿金屬鹽或堿土金屬鹽、或其藥學(xué)上可接受的酯或鹽以及艾力沙坦酯的鉀鹽、鈉鹽或鈣鹽。專利文獻(xiàn)CN200710093852. X.CN200680000397. 8、 CN200610023991. 0、CN200810043449. 0、CN200710094021. 4、CN200610119184. 9、 CN201010301024. 2.CN201010301029. 5.CN201010301112. 2 所公開的那些，在此將其全文引入作為參考。其中所述的化合物B選自NCXl抑制劑、NCX2抑制劑或NCX3抑制劑，例如異硫脲衍生物{選自2-[2-[4[硝基芐氧基]苯基]乙基]異硫脲甲磺酸酯}；優(yōu)選自NCXl抑制劑；更優(yōu)先選自苯氧基苯胺衍生物、苯氧基吡啶衍生物；更優(yōu)先選自SEA0400、SEA0064、2-[4-芐氧基]苯氧基]-5-甲氧基苯胺。中國(guó)專利 CN03803728. 9、CN98803768. 8、CN98810399. 0、 國(guó)際專利Wo98/43943、Wo99/20598、日本特開平10-26546、特開平10-218844、特開平 11-49752、特開平11-擬妨4所公開的那些，將其全文引入作為參考。式(I)中Ar是苯基，該苯基是未取代的或者進(jìn)一步被1 5個(gè)R6所取代；R和R1選自氫原子、烷基、三氟甲基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中烷基、雜環(huán)烷基、 芳基、雜芳基進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素原子、氰基、芳基、羥基或氨基的取代基所取代； 鹵素原子選自氟原子、氯原子、溴原子或碘原子；R2選自氫原子、羥基、氨基、烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、-NR3R4, -NR3C(O)R4, -NC (0) NR3R4或C (0) R7，其中烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、 雜芳基進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素原子、氨基、氰基、硝基、羥基、烷基、環(huán)烷基、烷氧基、 雜芳基、三鹵代烷基、-NR3R4、-NR3C(0)R4、-C(0)NR3R4或-NC(O)NR3R4的取代基所取代；R3和R4各自獨(dú)立地選自氫原子、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基或-S&R5， 其中烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或者雜芳基進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素原子、羥基、氨基、烷氧基、烷基、氰基、芳基、雜環(huán)烷基、雜芳基、羥烷基、-SO2R5, -NR3R4、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
式(II)中，R8選自氫原子、氨基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、-NR3R4、-NR3C(O)R4或-NC(O)NR3R4,其中環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素原子、氨基、氰基、硝基、羥基、烷基、環(huán)烷基、烷氧基、雜芳基、三鹵代燒基、-NR3R4, -NR3C (0) R4、-C (0) NR3R4 或-NC (0) NR3R4 的取代基所取代。(三)、在另一優(yōu)選例中，如(一)所述的藥物組合物，其特征在于，所述的式(I) 表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物為式(III)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物
權(quán)利要求
1. 一種藥物組合物，其特征在于，它包含一定量的式(I)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物和一定量的至少一種心腦血管藥或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯以及藥學(xué)上可接受的載體；條件是，所述的至少一種心腦血管藥或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯不是2-丁基-4-氯-1-[2’-(IH-四唑-5-基)1，1’_聯(lián)苯基-甲基]咪唑-5-羧酸或其藥學(xué)上可接受的酯或鹽或其混和物，也不是Na7Ca2+交換轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物； 式(I)中Ar是苯基，該苯基是未取代的或者進(jìn)一步被1 5個(gè)R6所取代； R和R1選自氫原子、烷基、三氟甲基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中烷基、雜環(huán)烷基、芳基、 雜芳基進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素原子、氰基、芳基、羥基或氨基的取代基所取代； 鹵素原子選自氟原子、氯原子、溴原子或碘原子；R2選自氫原子、羥基、氨基、烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、-NR3R4, -NR3C(O)R4, -NC (0) NR3R4或C (0) R7，其中烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、 雜芳基進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素原子、氨基、氰基、硝基、羥基、烷基、環(huán)烷基、烷氧基、 雜芳基、三鹵代烷基、-NR3R4、-NR3C(0)R4、-C(0)NR3R4或-NC(O)NR3R4的取代基所取代；R3和R4各自獨(dú)立地選自氫原子、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基或-S&R5，其中燒基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或者雜芳基進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素原子、羥基、氨基、燒氧基、烷基、氰基、芳基、雜環(huán)烷基、雜芳基、羥烷基、-SO2R5、-NR3R4、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；同時(shí)，R3和R4 —起形成一個(gè)4 8元雜環(huán)基，其中5 8元雜環(huán)內(nèi)含有一個(gè)或多個(gè)N、 0、S原子，并且4 8元雜環(huán)上進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素原子、氨基、烷基、芳基、雜芳基、羥基、羰基、氰基、烷氧基、羥烷基、雜環(huán)烷基、-SO2R5, -NR3R4, -C(O)NR3R4, -C(O)NR5、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；R5選自烷基或芳基，其中芳基進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)烷基取代； R6選自鹵素原子、氰基、羥基、烷基或者烷氧基，其中烷基或者烷氧基是未取代的或者進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代；R7選自羥基、氨基、烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基或-NR3R4,其中烷基、 燒氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、氨基、氰基、羥基、 燒基、環(huán)烷基、烷氧基、雜芳基或-NR3R4的取代基所取代。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述的式(I)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物為式(II)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物
3.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述的式(I)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物為式(III)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物
4,5--三氟苯基T-I-酮磷酸鹽；(R)-3-氨基-1-(1-氨基-3-三氟甲基-5，6- 二氫-8Η-咪唑并[l，5-cχ]吡嗪7-基)-4- "1,5-Ξ1氟苯基)-丁--ι-酮磷酸鹽；(R)-3-氨基-1-(1--環(huán)戊基-3-Ξ氟甲基-5，6- 二二氫-8H-咪唑并[1，5-(I]吡嗪7-基)-4- "1,5-Ξ1氟苯基)-丁--ι-酮磷酸鹽；(R)-3-氨基-1-(1-苯基-3- 二氟甲基-5，6- 二氫-8H-咪唑并[l，5-cχ]吡嗪7-基)-4- "1,5-Ξι氟苯基)-丁--ι-酮磷酸鹽；(R)-3-氨基-1-(1-甲基-3-三氟甲基-5，6- 二氫-8H-咪唑并[l，5-cχ]吡嗪7-基)-4- "1,5-Ξ1氟苯基)-丁--ι-酮磷酸鹽；(R)-3-氨基_1-[1-G-氨基苯基)-3-三氟甲基-5 Α--二氫-8H-咪唑并[1，5-<a]吡嗪7-基]-4- "1,5-Ξ1氟苯基)-丁- - 酮磷酸鹽；(R) -3-氨基-1-[1-(3-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5,6- 二氫-8H-咪唑并[1，5- α ] 吡嗪-7- S 1-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁 -1-酮磷酸鹽；(R)-3_氨基-l-[l-(4-氟苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[1,5-α]吡嗪-7- S 1-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁 -1-酮磷酸鹽；(R) -3-氨基-1-[1-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5,6- 二氫-8H-咪唑并[1，5- α ] 吡嗪-7- S 1-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁 -1-酮磷酸鹽；(R) -3-氨基-1-[1-(2-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5,6- 二氫-8H-咪唑并[1，5- α ] 吡嗪-7- S 1-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁 -1-酮磷酸鹽；(R) -3-氨基-1-[1-(2，3- 二氯苯基)-3-三氟甲基-5,6- 二氫-8H-咪唑并[1，5- α ] 吡嗪-7- S 1-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁 -1-酮磷酸鹽；(R)-3_氨基-l-[l-(3-氟苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[1,5-α]吡嗪-7- S 1-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁 -1-酮磷酸鹽；(R) -3-氨基-1-[1-(2,4- 二氟苯基)-3-三氟甲基-5,6- 二氫-8H-咪唑并[1，5- α ] 吡嗪-7- S 1-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁 -1-酮磷酸鹽；(R) -4- {7-[3-氨基-4- (2,4, 5-三氟苯基)_ 丁酰]_3_三氟甲基_5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，5_α]哌嗪-1-基}_芐腈磷酸鹽；(R) -3-氨基-1-[1-(4-甲基-噻吩-3-基)-3-三氟甲基-5,6- 二氫-8Η-咪唑并[1， 5- α ]哌嗪-7- S ]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酮磷酸鹽；(R) -3-氨基-1-[1- (1H-吡唑-4-基)-3-三氟甲基-5,6- 二氫-8H-咪唑并[1,5-α ] 哌嗪-7- S 1-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁 -1-酮磷酸鹽；(R)-3-氨基-1-(1-吡啶-3-基-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[1,5-α]哌嗪-7-基)-4- (2,4, 5-三氟苯基)-丁 -1-酮磷酸鹽；(R)-3-氨基-1-(1-吡啶-4-基-3-三氟甲基-5，6-二氫-8Η-咪唑并[1,5-α]哌嗪-7-基)-4- (2,4, 5-三氟苯基)-丁 -1-酮磷酸鹽；(R) -3-氨基-1-[1- (2-氯噻吩-3-基)-3-三氟甲基-5,6- 二氫-8Η-咪唑并[1，5- α ] 哌嗪-7- S 1-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁 -1-酮磷酸鹽；(R) -3-氨基-1- {1- [1- (3-甲基丁基)-IH-吡唑-4-基]-3-三氟甲基-5，6- 二氫-8H-咪唑并[1，5-α]哌嗪-7-基]-4-O，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮磷酸鹽；(R)-3-氨基-1-[3-三氟甲基-1-(2-三氟甲基苯基)-5，6-二氫-8Η-咪唑并[1,5-α] 哌嗪-7- S 1-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁 -1-酮磷酸鹽；(R)-3-氨基-1-[1-嗎啉-3-三氟甲基-5，6- 二氫-8H-咪唑并[1，5-α ]哌嗪-7-基]-4- (2,4, 5-三氟苯基)-丁 -1-酮磷酸鹽；(R)-3-氨基-1-[1-(4- 二甲氨基-苯基)-3-三氟甲基-5，6- 二氫-8H-咪唑并[1， 5-α]哌嗪-7-基]-4-O，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮磷酸鹽；(R) -N- (4- {7-[3-氨基-4- (2,4, 5-三氟苯基)-丁?；鵠_3_ 三氟甲基 _5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，5_α]哌嗪-1-基}_苯基)-乙酰胺磷酸鹽；(R) -3-氨基-1-[1- (2,4- 二三氟甲基-苯基)-3-三氟甲基-5，6- 二氫-8Η-咪唑并 [1,5-α]哌嗪-7- S ]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酮磷酸鹽；(R) -3-氨基-1-[1- (6-氨基-吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5,6- 二氫-8H-咪唑并[1， 5- α ]哌嗪-7- S ]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酮磷酸鹽；(R) -3- {7-[3-氨基-4- (2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]_3_三氟甲基_5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，5_α]哌嗪-1-基}_苯乙腈磷酸鹽；(R)-3_氨基-1-[1-呋喃-3-基-3-三氟甲基-5，6-二氫-8Η-咪唑并[1,5-α]哌嗪-7- S 1-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁 -1-酮磷酸鹽；(R) -2- {7-[3-氨基-4- (2,4,5-三氟苯基)-丁?；鵠_3_三氟甲基-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，5_α]哌嗪-1-基}_苯乙腈磷酸鹽；(R) -3-氨基-1-[1-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5,6- 二氫-8Η-咪唑并 [1,5-α]哌嗪-7-基]-4-O，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮磷酸鹽；(R) -3-氨基-1-[1- (6- 二甲氨基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5,6- 二氫-8Η-咪唑并 [1,5-α]哌嗪-7- S ]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酮磷酸鹽；(R) -3-氨基-1- [1- (3-氟吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5,6- 二氫-8H-咪唑并[1,5-α ] 哌嗪-7- S 1-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁 -1-酮磷酸鹽；(R) -3-氨基-1- (1-嘧啶-5-基-3-三氟甲基-5，6- 二氫-8H-咪唑并[1，5- α ]哌嗪-7-基)-4- (2,4, 5-三氟苯基)-丁 -1-酮磷酸鹽；(R) -3-氨基-1-[1-(2，3- 二氯吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5,6- 二氫-8Η-咪唑并[1， 5- α ]哌嗪-7- S ]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酮磷酸鹽；(R) -3-氨基-1- [1- (3-氯吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5,6- 二氫-8H-咪唑并[1,5-α ] 哌嗪-7- S 1-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁 -1-酮磷酸鹽；(R) -3-氨基-1- [1- (6-氯吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5,6- 二氫-8H-咪唑并[1,5-α ]哌嗪-7- S 1-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁 -1-酮磷酸鹽；(R) -3-氨基-1-[1- (2-氯吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5,6- 二氫-8H-咪唑并[1，5- α ] 哌嗪-7- S 1-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁 -1-酮磷酸鹽；(R) -3-氨基-1-[1- (2-氟吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5,6- 二氫-8H-咪唑并[1，5- α ] 哌嗪-7- S 1-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁 -1-酮磷酸鹽；(R) -3-氨基-1- [1- (6-氟吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5,6- 二氫-8H-咪唑并[1，5- α ] 哌嗪-7- S 1-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁 -1-酮磷酸鹽；(R) -3-氨基-1-[1- (2-氟吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5,6- 二氫-8H-咪唑并[1，5- α ] 哌嗪-7- S 1-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁 -1-酮磷酸鹽；(R) -3-氨基-1-[1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5,6- 二氫-8H-咪唑并[1， 5- α ]哌嗪-7- S ]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酮磷酸鹽；(R) -3-氨基-1-[1-(4-甲氧基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5,6- 二氫-8H-咪唑并[1， 5- α ]哌嗪-7- S ]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酮磷酸鹽；(R) -3-氨基-1-[1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5,6- 二氫-8H-咪唑并[1， 5-α]哌嗪-7-基]-4-O，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮磷酸鹽；(R) -3-氨基-1-[1-(3-甲氧基吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5,6- 二氫-8Η-咪唑并[1， 5-α]哌嗪-7-基]-4-O，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮磷酸鹽；(R) -3-氨基-1-[1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5,6- 二氫-8Η-咪唑并[1， 5- α ]哌嗪-7- S ]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酮磷酸鹽；(R) -3-氨基-1-[1- (1H-吡唑-4-基)-3-三氟甲基-5,6- 二氫-8H-咪唑并[1，5- α ] 哌嗪-7- S 1-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁 -1-酮磷酸鹽；(R) -3-氨基-1-[1- (4-三氟甲基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5,6- 二氫-8H-咪唑并 [1，5- α ]哌嗪-7- S ]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酮磷酸鹽；(R) -3-氨基-1-[1-(2,6- 二氟吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5,6- 二氫-8H-咪唑并[1， 5-α]哌嗪-7-基]-4-O，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮磷酸鹽；(R)-I-{7-[3-氨基-4- (2,4,5-三氟苯基)-丁?；鵠_3_三氟甲基-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，5- α ]哌嗪-1-基}-哌啶-2-酮磷酸鹽；(R)-I-{7-[3-氨基-4- (2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]_3_三氟甲基-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，5- α ]哌嗪-1-基}-乙酰胺磷酸鹽；(R)-I-{7-[3-氨基-4- (2,4,5-三氟苯基)-丁?；鵠_3_三氟甲基-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，5-α]哌嗪-1-基}_甲酰胺磷酸鹽；(R)-I-{7-[3-氨基-4- (2,4,5-三氟苯基)-丁?；鵠_3_三氟甲基-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，5- α ]哌嗪-1-基}-吡咯烷-2-酮磷酸鹽；(R) -3- {7-[3-氨基-4- (2,4, 5-三氟苯基)-丁酰基]_3_三氟甲基-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，5_α]哌嗪-1-基}-1，1-二甲基尿磷酸鹽；(R) -N- {7-[3-氨基-4- (2,4,5-三氟苯基)-丁?；鵠_3_三氟甲基-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，5-α]哌嗪-1-基}-Ν_甲基乙酰胺磷酸鹽；(R) -N- {7-[3-氨基-4- (2,4,5-三氟苯基)-丁?；鵠_3_三氟甲基-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，5-α]哌嗪-1-基}_甲磺酰胺磷酸鹽；(R) -N- {7-[3-氨基-4- (2,4, 5-三氟苯基)-丁酰基]_3_三氟甲基-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，5_α]哌嗪-1-基}_苯甲磺酰胺磷酸鹽；(R) -3-氨基-1- (1- 二甲氨基-3-三氟甲基-5，6- 二氫-8Η-咪唑并[1，5- α ]吡嗪-7-基)-4- (2,4, 5-三氟苯基)-丁 -1-酮磷酸鹽；(R) -N- (5- {7-[3-氨基-4- (2,4, 5-三氟苯基)-丁酰基]_3_ 三氟甲基 _5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，5- α ]哌嗪-1-基}-吡啶-2-基)-乙酰胺磷酸鹽；(R) -N- {7-[3-氨基-4- (2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]_3_三氟甲基-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，5-α]哌嗪-1-基}_苯甲酰胺磷酸鹽；(R) -N- {7-[3-氨基-4- (2,4, 5-三氟苯基)-丁?；鵠_3_三氟甲基-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，5_α]哌嗪-1-基}-4_甲基苯甲磺酰胺磷酸鹽；(R) -N- (4- {7-[3-氨基-4- (2,4, 5-三氟苯基)-丁?；鵠_3_ 三氟甲基 _5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，5_α]哌嗪-1-基}-2-氟苯基)-乙酰胺磷酸鹽；(R) -N- (3- {7-[3-氨基-4- (2,4, 5-三氟苯基)-丁酰基]_3_ 三氟甲基 _5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，5_α]哌嗪-1-基}-4-氟苯基)-乙酰胺磷酸鹽；(R) -4- {7-[3-氨基-4- (2,4,5-三氟苯基)-丁?；鵠_3_三氟甲基-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，5-α]哌嗪-1-基}_苯甲酰胺磷酸鹽；(R) -3- {7-[3-氨基-4- (2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]_3_三氟甲基-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，5-α]哌嗪-1-基}_苯甲酰胺磷酸鹽；(R) -N- (4- {7-[3-氨基-4- (2,4, 5-三氟苯基)-丁?；鵠_3_ 三氟甲基 _5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，5-α]哌嗪-1-基}-苯基)-甲磺酰胺磷酸鹽。
5.如權(quán)利要求1、3所述的藥物組合物，其特征在于，所述的式(III)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物選自下述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物(R) -7-[3-氨基-4- (2,4, 5-三氟-苯基)-丁酰]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，5-α]吡嗪-1-羧酸甲酯磷酸鹽；(R) -7-[3-氨基-4- (2,4, 5-三氟苯基)-丁酰基]_3_三氟甲基-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，5- α ]吡嗪-1-羧酸甲磺酰-乙基)-酰胺磷酸鹽；(R) -3-氨基-1-[1-(嗎啉-4-羰基)-3-三氟甲基-5,6- 二氫-8Η-咪唑并[1，5- α ] 吡嗪-7- S 1-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁 -1-酮磷酸鹽；(R) -7-[3-氨基-4- (2,4, 5-三氟苯基)-丁?；鵠_3_三氟甲基_5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，5_α]吡嗪-1-羧酸氰基甲基-酰胺磷酸鹽；(R) -3-氨基-1-[1-甲基-哌嗪-1-羰基)-3-三氟甲基-5，6- 二氫-8Η-咪唑并 [1,5-α]吡嗪-7-基]-4-O，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮磷酸鹽；(R) -3-氨基-1- [ 1- (1，1- 二氧代-硫代嗎啉-4-羰基)-3-三氟甲基-5，6- 二氫-8Η-咪唑并[1,5-α]吡嗪-7-基]-4-O，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮磷酸鹽；(R)-I-{7-[3-氨基-4- (2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]_3_三氟甲基-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，5-α]吡嗪-1-羰基}_哌啶-4-羧酸酰胺磷酸鹽；(R) -7-[3-氨基-4- (2,4, 5-三氟-苯基)-丁酰基]_3_三氟甲基-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，5-α]吡嗪-1-羧酸甲酰胺磷酸鹽；(R) -7-[3-氨基-4- (2,4, 5-三氟-苯基)-丁?；鵠_3_三氟甲基-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，5-α]吡嗪-1-氨基甲酸二甲基酰胺磷酸鹽；(R) -7-[3-氨基-4- (2,4, 5-三氟苯基)-丁?；鵠_3_三氟甲基-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，5_α]吡嗪-1-羧酸磷酸鹽；(R) -3-氨基-1-[1- (3-氨基-哌啶-1-羰基)-3-三氟甲基-5，6- 二氫-8Η-咪唑并 [1,5-α]批嗪-7-基]_4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁-1-酮磷酸鹽；(R) -3-氨基-1- [1-(吡咯烷-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6- 二氫-8Η-咪唑并[1,5-α] 吡嗪-7- S 1-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁 -1-酮磷酸鹽；(R) -3-氨基-1-[1-哌嗪-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6- 二氫-8H-咪唑并[1，5- α ] 口比嗪-7- S 1-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁 -1-酮磷酸鹽；(R) -3-氨基-1- [1- ((R) -3-羥基-吡咯烷-1-羰基)-3-三氟甲基-5，6- 二氫-8H-咪唑并[1,5-α]吡嗪-7-基]-4-O，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮磷酸鹽；(R) -7-[3-氨基-4- (2,4, 5-三氟苯基)-丁酰基]_3_三氟甲基-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，5_α]吡嗪-1-羧酸環(huán)丙基酰胺磷酸鹽；(R) - ({7-[3-氨基-4- (2,4, 5-三氟苯基)-丁?；鵠_3_三氟甲基-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，5-α]吡嗪-1-羰基}_氨基)-乙酸甲酯磷酸鹽；(R) -I- [I- (4-乙酰基-哌嗪-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6- 二氫-8Η-咪唑并[1,5-α] 吡嗪-7-基]-3-氨基-4- (2,4,5-三氟苯基)-丁 -1-酮磷酸鹽；(R) -3-氨基-1- [1- (2-羥基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3-三氟甲基-5，6- 二氫-8Η-咪唑并[1,5-α]吡嗪-7-基]-4-O，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮磷酸鹽；(R) -4- {7-[3-氨基-4- (2,4, 5-三氟苯基)-丁?；鵠_3_三氟甲基-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，5-α]吡嗪-1-羰基}_哌嗪-2酮磷酸鹽；(R) -3-氨基-1- [1-(噻唑烷-3-羰基)-3-三氟甲基-5,6- 二氫-8Η-咪唑并[1,5-α] 吡嗪-7- S 1-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁 -1-酮磷酸鹽；(R) -7-[3-氨基-4- (2,4, 5-三氟-苯基)-丁酰]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，5-α]吡嗪-1-羧酸吡啶-3-基酰胺磷酸鹽；(R) -3-氨基-1- [1- 甲磺?；?哌嗪-1-羰基)-3-三氟甲基-5，6- 二氫-8Η-咪唑 ^ [1,5-α]吡嗪-7-基]-4-O，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮磷酸鹽；(R) -7-[3-氨基-4- (2,4, 5-三氟-苯基)-丁酰]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，5-α]吡嗪-1-羧酸乙酯磷酸鹽；(R) -7-[3-氨基-4- (2,4,5-三氟苯基)-丁?；鵠_3_三氟甲基-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，5-α]吡嗪-1-羧酰胺磷酸鹽；(R) -3-氨基-1-[1- ((R) -3-氟-吡咯烷-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6- 二氫-8Η-咪唑 ^ [1,5-α]吡嗪-7-基]-4-O，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮磷酸鹽；(R) -3-氨基-1-[1- ((S) -3-氟-吡咯烷-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6- 二氫-8Η-咪唑 ^ [1,5-α]吡嗪-7-基]-4-O，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮磷酸鹽；(R)-1-(1-乙酰基-3-三氟甲基-5,6- 二氫-8H-咪唑并[1,5-α]吡嗪-7-基)_3_氨基-4- (2,4, 5-三氟苯基)-丁 -1-酮磷酸鹽；(R)-3_氨基-1-(1-環(huán)戊基羰基-3-三氟甲基-5，6-二氫-8Η-咪唑并[1,5-α]吡嗪-7-基)-4- (2,4, 5-三氟苯基)-丁 -1-酮磷酸鹽；(R) -7-[3-氨基-4- (2,4, 5-三氟苯基)-丁酰基]_3_三氟甲基-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，5-α]吡嗪-1-羧酸(2-二甲氨基-乙基)_酰胺磷酸鹽；(R)-3_氨基-1-[1_((S)2-羥基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8Η-咪唑并[1，5- α ]吡嗪-7-基)-4- (2,4, 5-三氟苯基)-丁酮磷酸鹽；(R) -7-[3-氨基-4- (2,4, 5-三氟苯基)-丁?；鵠_3_三氟甲基-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，5-α]吡嗪-1-羧酸吡啶-2-基酰胺磷酸鹽。
6.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述的式(I)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽為所述的式(I)表示的化合物與選自以下的酸形成的鹽磷酸、鹽酸、三氟乙酸、硫酸、磷酸鹽、蘋果酸、乳酸、馬來酸、甲磺酸、檸檬酸、酒石酸或乙酸。
7.如權(quán)利要求1至6所述的藥物組合物，其特征在于，所述的心腦血管藥選自至少-種如下的活性物抗糖尿病藥、格列酮類藥物、苯氧異丁酸類衍生物、PPARa/y雙重激動(dòng)劑、 雙胍類藥物、磺酰脲類藥物、氯茴苯酸類藥物、a -葡糖苷酶抑制劑、鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、腎上腺素能受體阻滯劑、α-腎上腺素能受體阻滯劑、利尿藥、腎素抑制劑、中性肽鏈內(nèi)切酶抑制劑、血管緊張素Π受體拮抗劑、抗高血壓藥、HMG-CoA還原酶抑制劑、抗高血脂藥、抗心絞痛藥、抗心律失常藥、抗血小板藥、抗凝血藥、CETP抑制劑、 C0X-2抑制劑、血管舒張藥、磷酸二酯酶抑制劑、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物。
8.如權(quán)利要求1至7所述的藥物組合物，其特征在于所述的抗糖尿病藥選自石杉?jí)A甲、OR，3R，4R)-4-羥基-2-羥甲基-吡咯烷-3-基-4-0- (6-脫氧-a -D-吡喃葡萄糖基)_ a _D_吡喃葡萄糖苷、根皮苷；所述的格列酮類藥物選自吡格列酮、羅格列酮、曲格列酮、環(huán)格列酮、恩格列酮、達(dá)格列酮、貝格列酮、利格列酮、瑞格列酮、依格列酮、萘格列酮；所述的苯氧異丁酸類衍生物選自非諾貝特、苯扎貝特、依托貝特、克利貝特、環(huán)丙貝特、 吉非羅齊、氯貝丁酯；所述的PPARa/γ雙重激動(dòng)劑選自莫格他唑、羅里格扎、依格列宗、法格列他扎； 所述的雙胍類藥物選自二甲雙胍、苯乙雙胍、丁福明；所述的磺酰脲類藥物選自格列齊特、格列本脲、格列美脲、格列吡嗪、格列喹酮； 所述的氯茴苯酸類藥物選自那格列奈、瑞格列奈、米格列奈； 所述的α-葡糖苷酶抑制劑選自阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇； 所述的鈣通道阻滯劑選自左旋氨氯地平、氨氯地平、拉西地平、樂卡地平、尼卡地平、西尼地平、尼群地平、尼莫地平、非洛地平、硝苯地平、尼索地平、貝尼地平、地爾硫卓、維拉帕米；所述的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑選自培哚普利、雷米普利、福辛普利、賴諾普利、喹那普利、依那普利、咪達(dá)普利、群多普利、地拉普利、貝那普利、佐芬普利、依那普利拉；所述的腎上腺素能受體阻滯劑選自美托洛爾、比索洛爾、普萘洛爾、右普萘洛爾、 左倍他洛爾、倍他洛爾、艾司洛爾、阿替洛爾、氧烯洛爾、吲哚洛爾、塞利洛爾、阿羅洛爾、索他洛爾、右索他洛爾、拉貝洛爾、卡維地洛；所述的α-腎上腺素能受體阻滯劑選自特拉唑嗪、阿夫唑嗪、多沙唑嗪、哌唑嗪、米諾地爾、烏拉地爾、萘哌地爾、曲匹地爾、尼可地爾、前列地爾、丁咯地爾、法舒地爾；所述的利尿藥選自氫氯噻嗪、氯噻酮、吲達(dá)帕胺、甲氯噻嗪、氨苯蝶啶、螺內(nèi)酯、呋塞米、 阿米洛利、托拉塞米、依普利酮、布美他尼；所述的腎素抑制劑選自阿利吉侖、特拉吉侖、地特吉侖、扎吉侖、依那吉侖；所述的中性肽鏈內(nèi)切酶抑制劑選自坎沙曲、坎沙曲拉、依卡曲爾；所述的血管緊張素II受體拮抗劑選自替米沙坦、氯沙坦、厄貝沙坦、坎地沙坦、纈沙坦、奧美沙坦、依普羅沙坦；所述的抗高血壓藥選自?shī)W馬曲拉、法西多曲、法西多曲拉、波生坦、安立生坦、西他生坦、阿曲生坦；所述的HMG-CoA還原酶抑制劑選自阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他?。凰龅目垢哐庍x自依折麥布、考來烯胺、考來替泊、考來米得、阿伐麥布、依魯麥布、來西貝特；所述的磷酸二酯酶抑制劑選自西地那非、伐地那非、他達(dá)那非；或各自為其藥學(xué)可接受的鹽或酯或其混和物。
9.如權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)藥物組合物的用途，其特征在于，用于制備預(yù)防、延緩進(jìn)展或治療患者以下疾病或病癥的藥物11型糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、高血糖癥、肥胖癥、胰島素抵抗癥、I型糖尿病、高血壓、高血壓合并癥、血脂異常、冠心病、心絞痛、充血性心力衰竭、心律失常、腦卒中、動(dòng)脈硬化、腦梗死、缺血性疾病、腦血管疾病、心血管疾病、冠狀動(dòng)脈疾病、性功能障礙、認(rèn)知功能障礙、心室功能障礙、肺血管疾病、腎血管疾病、腎病、內(nèi)臟血管疾病、血管血流阻塞性疾病、炎性疾病、免疫功能疾病、肺部疾病、抗氧化劑疾病、內(nèi)皮功能障礙、心功能不全、青光眼、血管性癡呆、水腫、血栓形成、甲狀腺功能減退、周圍血管疾病、 動(dòng)脈瘤、腎素分泌性腫瘤、白內(nèi)障、血管順應(yīng)性受損、血吸蟲病或癌癥。
10.一種藥盒，其特征在于，它包含(a)第一單位劑型的一定量的式(I)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物以及藥學(xué)上可接受的載體；(b)第二單位劑型的一定量的至少一種心腦血管藥或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯以及藥學(xué)上可接受的載體；以及(c)用于容納第一、第二單位劑型的容器；條件是，所述的至少一種心腦血管藥或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯不是2-丁基-4-氯-1-[2’-(IH-四唑-5-基)1，1’_聯(lián)苯基-甲基]咪唑-5-羧酸或其藥學(xué)上可接受的酯或鹽或其混和物，也不是Na7Ca2+交換轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種藥物組合物，它包含式(I)表示的哌嗪類衍生物和至少一種心腦血管藥以及藥學(xué)上可接受的載體，還涉及含上述活性物的藥盒。該組合物或藥盒用于預(yù)防、延緩進(jìn)展或治療患者以下疾病或病癥II型糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、高血糖癥、肥胖癥、胰島素抵抗癥、高血壓、高血壓合并癥、血脂異常、冠心病、心絞痛、充血性心力衰竭、心律失常、腦卒中、動(dòng)脈硬化、腦梗死、缺血性疾病、腦血管疾病、心血管疾病、冠狀動(dòng)脈疾病、性功能障礙、認(rèn)知功能障礙、心室功能障礙、心功能不全、肺血管疾病或腎血管疾病，減少心腦血管病的發(fā)病率和/或死亡率，降低不良反應(yīng)，同時(shí)改善患者服藥的順應(yīng)性。
文檔編號(hào)A61P39/06GK102166215SQ201010115408
公開日2011年8月31日 申請(qǐng)日期2010年2月28日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月28日
發(fā)明者王麗燕 申請(qǐng)人:王麗燕