專利名稱：：正十七烷基和rgd肽構(gòu)建的綴合物、其制備方法及應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及正十七烷基鏈通過羰基、甲氨基及甲氧基與RGD肽的羧端或氨端綴合而得的靶向陽離子藥質(zhì)體，本發(fā)明還涉及該藥質(zhì)體的制備方法以及該藥質(zhì)體作為抗血栓劑、藥物載體或藥物靶向制劑材料的應(yīng)用，屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域在未來的5年到10年基因治療會有可把基因傳送至細胞的理想載體。從生物制劑的立場看，基因轉(zhuǎn)導系統(tǒng)就是藥物釋放系統(tǒng)(DDS)。有多種化學合成的小分子構(gòu)建的基因轉(zhuǎn)導系統(tǒng)受到關(guān)注，其中陽離子脂質(zhì)構(gòu)成的基因轉(zhuǎn)導系統(tǒng)是關(guān)注熱點。陽離子脂質(zhì)在藥學領(lǐng)域遍用于構(gòu)建脂質(zhì)體運載小分子(包括多肽)藥物。與在DDS中一樣，在基因轉(zhuǎn)導系統(tǒng)中陽離子脂質(zhì)體有明顯好處，例如可通過電荷吸附與DNA形成復合物并有效避免被細胞內(nèi)溶酶體降解、可將DNA高效導入細胞、對DNA的尺寸沒有限制、操作簡便等。陽離子脂質(zhì)的基本構(gòu)造如下，包括高級脂肪鏈構(gòu)成的疏水臂和親水的陽離子頭。細胞黏附在細胞黏附性疾病(癌轉(zhuǎn)移、血栓形成、化學致炎和骨質(zhì)疏松)的發(fā)展過程中起關(guān)鍵作用。調(diào)節(jié)性糖蛋白例如RGD肽與整合素受體有很強的結(jié)合能力，可參與細胞黏附過程。例如RGD肽與血小板、腫瘤細胞及骨基表面的GPIlb/IIIa受體特異性結(jié)合可干預(yù)血栓、癌轉(zhuǎn)移和骨質(zhì)疏松的發(fā)展過程。RGD肽的這種作用賦予了含RGD序列的化合物一種重要性質(zhì)，即含RGD序列的化合物可以向血栓、癌轉(zhuǎn)移和骨質(zhì)疏松的患病部位富集。在這樣一個前提下，把RGD肽與高級脂肪鏈綴合，便可以獲得靶向藥質(zhì)體。
背景技術(shù)：
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發(fā)明內(nèi)容發(fā)明目的之一是提供一類靶向陽離子藥質(zhì)體。這類靶向陽離子藥質(zhì)體，為通式CH3(CH2)16R！所示，其中R,選自CORGDS、CORGDV、CORGDF、RGDSOCH2、RGDVOCH2、RGDFOCH2、RGDSNHCH2、RGDVNHCH2或RGDFNHCH2;其中所述的R為精氨酸(Arg)的縮寫，G為甘氨酸(Gly)的縮寫，D為天冬氨酸(Asp)的縮寫，V為纈氨酸(Val)的縮寫，F(xiàn)為苯丙氨酸(Phe)的縮寫，S為絲氨酸(Ser)的縮寫。本發(fā)明結(jié)合了下述認識或依據(jù)完成了上述技術(shù)方案把基因傳送至細胞的理想載體(基因轉(zhuǎn)導系統(tǒng))是基因治療的關(guān)鍵任務(wù)之一及從生物制劑的立場看基因轉(zhuǎn)導系統(tǒng)與藥物釋放系統(tǒng)(DDS)具有等同性、依據(jù)雖然有多種化學合成的小分子構(gòu)建的基因轉(zhuǎn)導系統(tǒng)都受到關(guān)注但是格外看好陽離子脂質(zhì)構(gòu)成的基因轉(zhuǎn)導系統(tǒng)、依據(jù)陽離子脂質(zhì)體可通過電荷吸附與DNA形成復合物并有效避免被細胞內(nèi)溶酶體降解、依據(jù)陽離子脂質(zhì)體可將DNA高效導入細胞、依據(jù)陽離子脂質(zhì)體對DNA的尺寸沒有限制，以及依據(jù)含RGD序列的化合物可以向血栓、炎癥、癌轉(zhuǎn)移和骨質(zhì)疏松的患病部位富集。本發(fā)明人基于上述認識，把正十七烷基鏈通過羰基、甲氨基及甲氧基與RGD肽的羧端或氨端綴合，使制得的分子獲得四種性能，即依賴于正十七垸基鏈的疏水性、依賴于RGD肽的胍基和a-氨基質(zhì)子化形成的陽離子性質(zhì)和親水性和依賴于RGD肽對GPIIb/IIIa受體特異親和作用獲得的靶向性。這樣一來，把RGD肽與正十七烷基鏈綴合制得的分子便成為靶向陽離子藥質(zhì)體。本發(fā)明的目的之二是提供一種制備通式CH3(CH2)16化合物的方法，其中R,選自-CORGDS、-CORGDV、-CORGDF、RGDSOCH2-、RGDVOCH2-、RGDFOCH2-、RGDSNHCH2-、RGDVNHCH2-或RGDFNHCH2-。本發(fā)明的目的之二是通過以下技術(shù)方案來實現(xiàn)的(1)按照現(xiàn)有液相接肽技術(shù)分別合成RGDS、RGDV禾PRGDF;(2)將CH3(CH2)16COOH、CH3(CH2)16CH2OH和CH3(CH2)16CH2NH2分別與保護基保護的RGDS、RGDV或RGDF的羧端或氨端偶聯(lián)，脫去保護基，即得。在大鼠血栓形成模型上的評價表明，本發(fā)明靶向陽離子藥質(zhì)體具有優(yōu)秀的口服抗血栓活性，可作為抗血栓劑應(yīng)用；在水相和生物相檢測了這9種靶向陽離子藥質(zhì)體自組裝成為納米顆粒的性能，試驗結(jié)果表明，本發(fā)明靶向陽離子藥質(zhì)體具有優(yōu)秀的自組裝性能，可作為制備微乳、脂質(zhì)體等的制劑材料；因為這9種靶向陽離子藥質(zhì)體的口服抗血栓活性來自RGD肽對GPIIb/IIIa受體特異親和作用，所以這種抗血栓活性又表征了9種靶向陽離子藥質(zhì)體的靶向性，所以本發(fā)明靶向陽離子藥質(zhì)體可作為靶向制劑材料。圖1RGD肽與正十七垸基通過羰基綴合制備耙向陽離子藥質(zhì)體的合成路線.I)DCC、HOBt、NMM和HCl'AAOBzl;II)氯化氫/乙酸乙酯溶液(4N);III)DCC、HOBt、NMM和BocGlyOH;IV)氯化氫/乙酸乙酯溶液(4N);V)DCC、HOBt、NMM和BocArg(N02)OH;VI)氯化氫/乙酸乙酯溶液(4N);VII)DCC、HOBt、NMM和CH3(CH2)16COOH;VIII)5X鈀碳和氫氣(0.02Mba).其中AA=Phe,Val或Ser。圖2RGD肽與正十七垸基通過甲氧基綴合制備靶向陽離子藥質(zhì)體的合成路線.I)DCC、HOBt、NMM和CH3(CH2)16CH2OH;II)氯化氫/乙酸乙酯溶液(4N);III)DCC、HOBt、NMM和BocAsp(OBzl)OH;IV)氯化氫/乙酸乙酯溶液(4N);V)DCC、HOBt、NMM和BocGlyOH;VI)氯化氫/乙酸乙酯溶液(4N);VII)DCC、HOBt、NMM和BocArg(N02)OH;VIII)5X鈀碳和氫氣(0.02Mba);IX)氯化氫/乙酸乙酯溶液(4N);其中AA=Phe,Val或Ser。圖3RGD肽與正十七烷基通過甲氨基綴合制備靶向陽離子藥質(zhì)體的合成路線.I)DCC、HOBt、NMM和CH3(CH2)16CH2NH2;II)氯化氫/乙酸乙酯溶液(4N);III)DCC、HOBt、NMM和BocAsp(OBzl)OH;IV)氯化氫/乙酸乙酯溶液(4N);V)DCC、HOBt、NMM和BocGlyOH;VI)氯化氫/乙酸乙酯溶液(4N);VII)DCC、HOBt、NMM和BocArg(N02)OH;VIII)5X鈀碳和氫氣(0.02Mba);IX)氯化氫/乙酸乙酯溶液(4N);其中AA=Phe，Val或Ser。圖4HCbRGDS-OCH2(CH2),6CH3在水相的掃描電鏡圖。圖5HC1'RGDS-0CH2(CH2),6CH3在脂相的掃描電鏡圖。為了進一步闡述本發(fā)明，下面給出一系列實施例。這些實施例完全是例證性的，它們僅用來對本發(fā)明進行具體描述，不應(yīng)當理解為對本發(fā)明的限制。具體實施方式實施例1CH3(CH2)16CORGDS的制備1)Boc-Arg(N02)-Gly-OMe的制備將1.600g(5.0mmol)Boc-Arg(N02)-OH溶于20ml無水DMF，冰浴下往得到的溶液中加入0.675g(5mmol)N-羥基苯并三氮唑(HOBt)，并使完全溶解。10分鐘后加入1.071g(6mmo1)二環(huán)己基羰二亞胺(DCC)。得到反應(yīng)液(I)，待用。冰浴下把0.627g(5.0mmol)HChGly-OMe(5mmol)懸浮于20ml無水DMF中，然后加入lmlN隱甲基嗎啉(NMM)，調(diào)pH8-9。攪拌35分鐘，得到反應(yīng)液(11)，待用。冰浴下把反應(yīng)液(I)加入反應(yīng)液(II)中，先冰浴下攪拌lh，再室溫攪拌12h，TLC(氯仿/甲醇，10:l)顯示Boc-Arg(NO2)-OH消失。濾除二環(huán)己基脲(DCU)，濾液吹去DMF。殘留物用50ml氯仿溶解。得到的溶液依次用飽和NaHC03水溶液洗、飽和NaCl水溶液洗、5XKHS04水溶液洗和飽和NaCl水溶液洗。氯仿層用無水Na2S04干燥、過濾、濾液減壓濃縮至干，得到3.80g(100%)標題化合物，為米黃色固體。ESI-MS(m/z)392[M+H]+。[a]D20=-2.1967(c=l.0，CH3OH)。2)Boc-Arg(N02)-Gly-OH的制備將0.392g(1.0mmol)Boc-Arg(NO2)-Gly-OMe溶于10ml甲醇。冰浴下將得到的溶液用NaOH(2N)水溶液調(diào)pH12并攪拌2h，TLC(氯仿/甲醇，1:1)顯示Boc-Arg(N02)-Gly-OMe消失。反應(yīng)混合物用稀鹽酸(2N)調(diào)pH7，減壓濃縮除甲醇。殘留物用稀鹽酸(2N)調(diào)pH2、用乙酸乙酯萃取(30mlx3)。合并的乙酸乙酯相用飽和NaCl水溶液洗至中性，無水Na2S04干燥。過濾，濾液減壓濃縮至千，得0.339g(90%)標題化合物，為米黃色固體。ESI-MS(m/z)377[M+H]+。[a]D2o=-1.4813(c=1.0，CH3OH)。3)Boc-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制備按照Boc-Arg(N02)-Gly-OMe的制備方法由1.620g(5.0mmol)Boc-Asp(OBzl)-OH和1.605g(5.0mmol)Tos'Ser(Bzl)-OBzl得2.931g(99%)標題化合物，為米黃色油狀體。ESI-MS(m/z)591[M+H]+。[a]D2。=-13.2108(c=1.0，CH3OH)。4)HC1'Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制備將0.880g(1.491mmo1)Boc-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl溶解在15ml4mo1/1氯化氫-乙酸乙酯溶液中，室溫攪拌2小時，TLC(氯仿/甲醇，3/1)顯示原料點消失，減壓濃縮除去乙酸乙酯，殘留物反復加少量乙醚進行減壓濃縮以除去氯化氫氣。最后加少量乙醚將殘留物研磨成0.785g(98%)標題化合物，為黃色固體粉末，直接用于下一步反應(yīng)。ESI-MS(m/z):491.3[M〗+，[a]D20=-55.4369(c=1.0，CH3OH)。5)Boc-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制備按照Boc-Arg(N02)-Gly-OMe的制備方法由1.620g(5.0mmo1)Boc-Asp(OBzl)-OH和1.605g(5.0mmo1)Tos'Ser(Bzl)-OBzl得2.931g(99%)標題化合物，為米黃色固體。ESI-MS(m/z)591[M+H]+。[a]D20=-13.2108(c=1.0，CH3OH)。6)HCl.Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制備按照HCl'Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制備方法，從0.647g(1.0mmo1)Boc-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl制得0.584g(100%)標題化合物，為米黃色固體。ESI-MS(m/z)751[M+H]+。7)Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制備按照Boc-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制備方法由0.670g(2.1mmo1)Boc-Arg(N02)-OH和1.167g(2.0mmo1)HClGly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl得1.628g(96%)標題化合物，為米黃色固體。ESI-MS(m/z):850[M]+，[a]D2o=-16.3729(c=1.0，CHC13)8)HCl.Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制備按照HC1-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制備方法，從0.848g(1.Ommol)Boc-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl制得0.785g(100%)標題化合物，為米黃色固體。ESI-MS(m/z):750.1[M]+，[a]D20=-58.3196(c=1.0，CH3OH)。9)CH3(CH2)!6COArg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制備按照Boc-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制備方法由0.284g(1.0mmo1)CH3(CH2),6COOH和0.863g(l.lmmol)HC1.Arg(N02)Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl得0.720g(71%)標題化合物，為無色固體。Mp:118.5-123.9°C。ESI-MS(m/z)1015[M+H〗+。[a]D20=-13.5619(c=2mg/0.4ml，DMSO)。8)CH3(CH2)16CORGDS的制備將0.507g(0.5mmo1)CH3(CH2)16COArg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl置于50ml茄形瓶中，用乙醇溶解,加50.7mgPd/C(10%)、細2(0.02Mba)，室溫攪拌至原料點消失。濾除Pd/C，濾液減壓濃縮至干，殘留物反復用石油醚研磨，得0.350g(100%)標題化合物，為無色粉末。Mp:248.4-249.4。C。ESI-MS(m/z)700[M+H]+。[a]D2Q=-28.0548(c=2mg/0.4ml，DMSO)。實施例2CH3(CH2)16CORGDV的制備1)Boc-Asp(OBzl)-Val-OBzl的制備按照Boc-Arg(N02)-Gly-OMe的制備方法由1.696g(5.25mmo1)Boc-Asp(OBzl)-OH和1.890g(5.0mmol)Tos.Val-OBzl得2.304g(90%)標題化合物，為米黃色固體。ESI-MS(m/z)513[M+H]+。[a]D20=-14.2710(c=0.2，氯仿)。2)HC1'Asp(OBzl)-Val-OBzl的制備按照HCl.Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制備方法，從0.763g(1.491mmo1)Boc-Asp(OBzl)-Val-OBzl得0.548g(82%)標題化合物，為固體粉末，直接用于下一步反應(yīng)。ESI-MS(m/z)413[M+H]+。[a]D2Q=-47.8027(c=0.2,氯仿)。3)Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl的制備按照Boc-Arg(N02)-Gly-OMe的制備方法由0.831g(3.0mmol)Boc-Arg(NO2)-Gly-OH和1.3455g(3.0mmo1)HCl.Asp(OBzl)-Val-OBzl得2.08g(90%)標題化合物，為米黃色固體。ESI-MS(m/z)772[M+H]+。[a]D2()=-30.9346(c=0.2,氯仿)。4)HClArg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl的制備按照HClAsp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制備方法，從0.770g(1.0mmo1)Boc-Arg-(NO2)Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl制得0.682g(96.5%)標題化合物，為米黃色固體。ESI-MS(m/z)672[M+H]+。[a〗D20=-50.8685(c=0.2，氯仿)。5)CH3(CH2),6COArg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl的制備按照Boc-Arg(N02)-Gly-OMe的制備方法由0.284g(1.0mmo1)CH3(CH2)16COOH和0.777g(l.lmmol)HCl'Arg(N02)Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl得0.824g(88%)標題化合物，為白色固體。Mp:130.0-132.7°C。ESI-MS(m/z)938[M+H]+。[a]D20=-18.9065(c=2mg/0.4ml，DMSO)6)CH3(CH2)16CORGDV的制備按照CH3(CH2)16CORGDS的制備方法，從0.936g(1.0mmo1)CH3(CH2)16COArg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl得0.711g(100%)標題化合物，為無色固體粉末。Mp:24(TC開始變黃，400。C完全變黑。ESI-MS(w/z)712[M+H]+。[a]D2()=-實施例3CH3(CH2)16CORGDF的制備1)Boc-Asp(OBzl)-Phe-OBzl的制備按照Boc-Arg(N02)-Gly-OMe的制備方法由1.696g(5.25mmol)Boc-Asp(OBzl)-OH和2.105g(5.0mmol)Tos.Phe-OBzl得2.184g(78%)標題化合物，為米黃色固體。ESI-MS(m/z)561[M+H〗+。[Q!]D2()=-15.2842(c=0.2，氯仿)。2)HCl.Asp(OBzl)-Phe-OBzl的制備按照HCl'Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制備方法，從0.835g(1.491mmo1)Boc-Asp(OBzl)-Phe-OBzl得0.585g(79%)標題化合物，為固體粉末，直接用于下一步反應(yīng)。ESI-MS(m/z)461[M+H]+。[a]D2G=-44.8753(c=0.2，氯仿)。3)Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl的制備按照Boc-Arg(N02)-Gly-OMe的制備方法由0.831g(3.0mmol)Boc-Arg(NO2)-Gly-OH和1.4895g(3.0mmol)HCl'Asp(OBzl)-Phe-OBzl得2.16g(88%)標題化合物，為米黃色固體。ESI-MS(m/z)820[M+H]+。[a]D20=-20.3582(c=0.2，氯仿)。4)HCl'Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl的制備按照HCl-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制備方法，從0.818g(1.0mmo1)Boc-Arg-(NO2)Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl制得0.754g(100%)標題化合物，為米黃色固體。ESI-MS(m/z)719[M+H〗+。[a〗D20=-10.6121(c=0.2，氯仿)。5)CH3(CH2)16COArg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl的制備按照Boc-Arg(N02)-Gly-OMe的制備方法由0.284g(1.0mmo1)CH3(CH2)16COOH和0.830g(l.lmmol)HCl.Arg(N02)Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl得0.787g(80%)標題化合物，為白色固體。Mp:88.8-92.4。C。ESI-MS(m/z)984[M+H〗+。[a]D2()=-68.809(c=2mg/0.4ml，DMSO)。6)CH3(CH2)16CORGDF的制備按照CH3(CH2)16CORGDS的制備方法，從0.984g(1.0mmo1)CH3(CH2)16CO-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl得0.759g(100%)標題化合物，為無色固體粉末。Mp:168.1-169.2°C。ESI-MS(m/z)760[M+H]+。[a]D20=-8.418(c=2mg/0.4ml，DMSO)。實施例4)RGDS-OCH2(CH2)16CH3的制備1)Boc-Ser(Bzl)-OCH2(CH2)16CH3的制備按照Boc-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制備方法由1.549g(5.25mmo1)Boc-Ser(Bzl)-OH和1.35g(5.0mmo1)053(012)16012011制得2.4078(88%)標題化合物，為黃色固體。ESI-MS(m/z)547[M+H]+。2)HCl'Ser(Bzl)-OCH2(CH2)16CH3的制備按照HCl'Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制備方法，從0.547g(l.Ommol)Boc-Ser(Bzl)-OCH2(CH2)16CH3制得0.483g(100%)標題化合物，為黃色固體。ESI-MS(m/e):447[M+H]+3)Boc-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OCH2(CH2)16CH3的制備按照Boc-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制備方法由1.017g(3.15mmol)Boc-Asp(OBzl)-OH和1.451g(3.0mmol)HCl.Ser(Bzl)-OCH2(CH2;h6CH3制得2.256g(90%)標題化合物，為黃色固體。ESI-MS(m/z)752[M+H〗+。4)HClAsp(OBzl)-Ser(Bzl)-OCH2(CH2)16CH3的制備按照HCl'Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制備方法，從0.752g(l.Ommol)Boc-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)O2CH2(CH2h6CH3制得0.688g(100%)標題化合物，為黃色固體。ESI-MS(m/e):652[M+H]+。5)Boc-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OCH2(CH2)16CH3的制備按照Boc-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制備方法由0.919g(5.25mmo1)Boc-Gly-OH和3.443g(5.0mmol)HCl.Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OCH2(CH2)16CH3制得3.641g(90%)標題化合物，為黃色固體。ESI-MS(m/e)809[M+H]+。6)HCl.Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OCH2(CH2)16CH3的制備按照HCl'Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制備方法，從0.809g(l.Ommol)Boc-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OCH2(CH2;h6CH3制得0.745g(100%)標題化合物，為黃色固體。ESI-MS(m/e):709[M+H]+。7)Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OCH2(CH2)16CH3的制備按照Boc-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制備方法由1.675g(5.25mmo1)Boc-Arg(N02)OH和3.723g(5.0mmol)HClGly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OCH2(CH2)16CH3制得4.545g(90%)標題化合物，為無色固體。Mp:63.8-67.4。C。ESI-MS(m/e)1010[M+H〗+。[Q!]D20=-109.012(c=2nig/0.4ml，DMSO)8)Boc-RGDS-OCH2(CH2)16CH3的制備按照CH3(CH2)16CORGDS的制備方法由l.OlOg(l.Ommol)Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OCH2(CH2)16CH3制得0.785g(100X)標題化合物，為白色固體。ESI-MS(m/e)785〖M+H]+。9)HC1'RGDS-0CH2(CH2)16CH3的制備按照HCl.Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制備方法，從0.784g(l.Ommol)Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OCH2(CH2),6CH3制得0.72lg(100%)標題化合物，為無色固體。ESI-MS(m/e):686[M+H〗+。Mp:195.3°C-218°C(分解)。ESI-MS(m/e)686[M+H]+。[a]D20=61.5298(c=2mg/0.4ml,DMSO)。實施例5RGDV-OCH2(CH2)16CH3的制備1)Boc-Val-OCH2(CH2)16CH3的制備按照Boc-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制備方法由U39g(5.25mmol)Boc-Val-OH和1.35g(5.0mmol)CH3(CH2)16CH2OH制得2.040g(87%)標題化合物，為無色固體。ESI掘(m/e)470[M+H]+。2)HCl'Val-OCH2(CH2)16CH3的制備按照HClAsp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制備方法，從0.469g(l.Ommol)Boc-Val-OCH2(CH2)16CH3制得0.405g(100%)標題化合物，為黃色粘稠固體。ESI-MS(m/e):370[M+H〗+。3)Boc-Asp(OBzl)-Val-OCH2(CH2)16CH3的制備按照Boc-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制備方法由1.017g(3.15mmo1)Boc-Asp(OBzl)-OH和1.217g(3.0mmol)HCl.Val-OCH2(CH2)16CH3制得1.719g(85%)標題化合物，為黃色固體。ESI-MS(m/e)676[M+H]+。4)HClAsp(OBzl)-Val-OCH2(CH2)16CH3的制備按照HCl.Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制備方法，從0.674g(l.Ommol)Boc-Asp(OBzl)-Val-OCH2(CH2)16CH3制得0.61lg(100%)標題化合物，為黃色固體。ESI-MS(m/e)575[M+H]+。5)Boc-Gly-Asp(OBzl)-Val-OCH2(CH2)16CH3的制備按照Boc-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制備方法由0.919g(5.25mmo1)Boc-Gly-OH和3.053g(5.0mmol)HCl.Asp(OBzl)-Val-OCH2(CH2)16CH3制得3.290g(90%)標題化合物，為黃色固體。ESI-MS(m/e)732[M+H]+。6)HClGly-Asp(OBzl)-Val-OCH2(CH2)16CH3的制備按照HCl'Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制備方法，從0.73lg(l.Ommol)Boc-Gly-Asp(OBzl)-Val-OCH2(CH2)16CH3制得0.668g(100%)標題化合物，為黃色固體。ESI-MS(m/e)633[M+H]+。7)Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OCH2(CH2)16CH3的制備按照Boc-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制備方法由1.675g(5.25mmo1)Boc-Arg(N02)OH和3J37g(5.0mmol)HClGly-Asp(OBzl)-Val-OCH2(CH2)16CH3制得4.194g(90X)標題化合物，為無色固體。Mp:78.9-84.4。C。ESI-MS(m/e)933[M+H]+。[a]D20=-162.142(c=2mg/0.4ml，DMSO)8)Boc-RGDV-OCH2(CH2)16CH3的制備按照CH3(CH2)16CORGDS的制備方法由0.932g(l.Ommol)Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OCH2(CH2)16CH3制得0.798g(100X)標題化合物,為白色固體。ESI-MS(m/e)800[M+H]+。9)HC1'RGDV-0CH2(CH2)16CH3的制備按照HCl.Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制備方法，從0.798g(l.Ommol)Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OCH2(CH2)16CH3制得0.734g(100%)標題化合物，為白色固體。ESI-MS(m/e):698[M+H〗+。Mp:80.8-85.6。C。ESI-MS(m/e)697[M+H]+。MD20=-14.2968(c=2mg/0.4ml，DMSO)實施例6RGDF-OCH2(CH2)16CH3的制備1)Boc-Phe-OCH2(CH2)16CH3的制備按照Boc-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制備方法由1.391g(5.25mmol)Boc-Phe-OH和1.35g(5.0mmol)CH3(CH2)16CH2OH制得2.068g(80%)標題化合物，為無色固體。ESI掘(m/e)517[M+H〗+。2)HCl'Phe-OCH2(CH2)16CH3的制備按照HCl.Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制備方法，從0.517g(l.Ommol)Boc-Phe-OCH2(CH2;h6CH3制得0.453g(100%)標題化合物，為黃色固體。ESI-MS(m/e):417[M+H]+。3)Boc-Asp(OBzl)-Phe-OCH2(CH2)16CH3的制備按照Boc-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制備方法由1.017g(3.15mmol)Boc-Asp(OBzl)-OH和1.361g(3.0mmol)HClPhe-OCH2(CH2)16CH3制得1.949g(90%)標題化合物,為無色固體。ESI-MS(m/e):722[M+H〗+。4)HClAsp(OBzl)-Phe-OCH2(CH2)16CH3的制備按照HCl'Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制備方法，從0.722g(l.Ommol)Boc-Asp(OBzl)-Phe-OCH2(CH2)16CH3制得0.658g(100%)標題化合物，為黃色固體。ESI-MS(m/e):622[M+H]+。5)Boc-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OCH2(CH2)16CH3的制備按照Boc-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制備方法由0.919g(5.25mmo1)Boc-Gly-OH和3.293g(5.0mmol)HCl.Asp(OBzl)-Phe-OCH2(CH2)16CH3制得3.505g(90%)標題化合物，為黃色固體。ESI-MS(m/e)800[M+H]+。6)HClGly-Asp(OBzl)-Phe-OCH2(CH2)16CH3的制備按照HClAsp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制備方法，從0.779g(l.Ommol)Boc-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OCH2(CH2)16CH3制得0.705g(100%)標題化合物，為黃色粘稠固體。ESI-MS(m/e):679[M+H]+。7)Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OCH2(CH2)16CH3的制備按照Boc-Asp(OBzl>Ser(Bzl)-OBzl的制備方法由1.675g(5.25mmo1)Boc-Arg(N02)OH和3.527g(5.0mmol)HCl'Gly-Asp(OBzl)-Phe-OCH2(CH2)16CH3制得4.410g(90X)標題化合物，為無色固體。Mp:58.4-69.9。C。ESI-MS(m/e)980[M+H〗+。[a〗D20=-29.3285(c=2mg/0.4ml，DMSO)8)Boc-RGDF-OCH2(CH2)16CH3的制備按照CH3(CH2)16CORGDS的制備方法由0.980g(l.Ommol)Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OCH2(CH2)16CH3制得0.845g(100X)標題化合物,為無色固體。ESI-MS(m/e):847[M+H〗+。9)HC1'RGDV-0CH2(CH2)16CH3的制備按照HClAsp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制備方法，從0.845g(l.Ommol)Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OCH2(CH2)l6CH3制得0.781g(100%)標題化合物，為無色固體。Mp:186.9-193.2°C。ESI-MS(m/e)746[M+H]+。[a]D20=-28.7941(c=2mg/0.4ml,DMSO)實施例7RGDS-NHCH2(CH2)16CH3的制備200710063675.0說明書第12/19頁1)Boc-Ser(Bzl)-NHCH2(CH2)16CH3的制備按照Boc-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制備方法由1.549g(5.25mmo1)Boc-Ser(Bzl)-OH和1.35g(5.0mmo1)(^3(0^2)160121^12制得2.593g(95%)標題化合物，為黃色固體。ESI-MS(m/e)548[M+H]+。2)HCl-Ser(Bzl)-NHCH2(CH2)16CH3的制備按照HCl.Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制備方法，從0.546g(l.Ommol)Boc-Ser(Bzl)-NHCH2(CH2)16CH3制得0.482g(100%)標題化合物，為黃色固體。ESI-MS(m/e)448[M+H〗+。3)Boc-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-NHCH2(CH2)16CH3的制備按照Boc-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制備方法由1.017g(3.15mmol)Boc-Asp(OBzl)-OH和1.451g(3.0mmol)HCl.Ser(Bzl)NHCH2(CH2;h6CH3制得2.256g(90%)標題化合物，為黃色固體。ESI-MS(m/e)753[M+H]+。4)HCl'Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-NHCH2(CH2)16CH3的制備按照HCl.Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制備方法，從0.75lg(l.Ommol)Boc-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-NHCH2(CH2)16CH3制得0.687g(100%)標題化合物，為黃色固體。ESI-MS(m/e)654[M+H]+。5)Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-NHCH2(CH2)16CH3的制備按照Boc-Arg(N02)-Gly-OMe的制備方法由1.88g(5.0mmo1)Boc-Arg(N02)-Gly-OH和3.425g(5.0mmol)HC1-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)NHCH2(CH2),6CH3制得4.54g(90%)標題化合物，為無色固體。Mp:130.0-133.2。C。ESI-MS(m/e)1011[M+H]+。[a]D20=-13.3614(c=2mg/0.4ml，固SO)6)Boc-RGDS-NHCH2(CH2)16CH3的制備按照CH3(CH2)16CORGDS的制備方法由1.009g(l.Ommol)Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-NHCH2(CH2)16CH3制得0.784g(100X)標題化合物,為無色固體。ESI-MS(m/e)785[M+H]+。7)HC1'RGDS-NHCH2(CH2)16CH3的制備按照HCl.Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制備方法，從0.784g(l.Ommol)Boc陽Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-NHCH2(CH2),6CH3制得0.721g(100%)標題化合物，為無色固體。Mp:115.4-125.3°C。ESI-MS(m/e)686[M+H〗+。[a〗D20=-127.268(c=2mg/0.4ml,DMSO)實施例8RGDV-NHCH2(CH2)16CH3的制備1)Boc-Val-NHCH2(CH2)16CH3的制備按照Boc-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制備方法由U39g(5.25mmol)Boc-Val-OH和1.35g(5.0mmol)CH3(CH2)16CH2NH2制得2.270g(97%)標題化合物，為黃色固體。ESI-MS(m/e)470[M+H]+。2)HCl'Val-NHCH2(CH2)16CH3的制備按照HCl.Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制備方法，從0.468g(l.Ommol)Boc-Val-NHCH2(CH2)16CH3制得0.405g(100%)標題化合物，為黃色固體。ESI-MS(m/e)370[M+H]+。3)Boc-Asp(OBzl)-Val-NHCH2(CH2)16CH3的制備按照Boc-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制備方法由1.017g(3.15mmo1)Boc-Asp(OBzl)-OH和1.217g(3.0mmol)HCl.Val-NHCH2(CH2)wCH3制得1.817g(90%)標題化合物，為黃色固體。ESI-MS(m/e)675[M+H]+。4)HCl.Asp(OBzl)-Val-NHCH2(CH2)16CH3的制備按照HCl'Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制備方法，從0,673g(l.Ommol)Boc-Asp(OBzl)-Val-NHCH2(CH2),6CH3制得0.610g(100%)標題化合物，為黃色固體。ESI-MS(m/e)575[M+H]+。5)Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Val-NHCH2(CH2)16CH3的制備按照Boc-Arg(N02)-Gly-OMe的制備方法由1.88g(5.0mmo1)Boc-Arg(N02)-Gly-OH和3.05g(5.0mmol)HCl-Asp(OBzl)-Val-NHCH2(CH2)16CH3制得4.18g(90%)標題化合物，為米黃色固體。Mp:l14.1-120.1°C。ESI-MS(m/e)933[M+H]+。[a]D20=15.142(c=2mg/0.4ml,DMSO)6)Boc-RGDV-NHCH2(CH2)16CH3的制備按照CH3(CH2)16CORGDS的制備方法由0.93lg(l.Ommol)Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Val-NHCH2(CH2)16CH3制得0.796g(100%)標題化合物，為無色固體。ESI-MS(m/e)797[M+H]+。7)HC1.RGDV-NHCH2(CH2)16CH3的制備按照HCl.Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制備方法，從0.796g(l.Ommol)Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Val-NHCH2(CH2)16CH3制得0.733g(100%)標題化合物，為無色固體。Mp:Mp:195。C(分解)。ESI-MS(m/e)697[M+H]+。[a]D20=-21.579(c=2mg/0.4ml，DMSO)實施例9RGDF-NHCH2(CH2)16CH3的制備1)Boc-Phe-NHCH2(CH2)16CH3的制備按照Boc-Asp(OBzl)陽Ser(Bzl)-OBzl的制備方法由1.391g(5.25mmol)Boc-Phe-OH和1.35g(5.0mmol)013(012)1601^^12制得2.068g(80%)標題化合物,為無色固體。ESI-MS(m/e)517[M+H]+。2)HCl'Phe-NHCH2(CH2)16CH3的制備按照HCl'Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制備方法，從0.516g(l.Ommol)Boc-Phe-NHCH2(CH2)16CH3制得0.452g(100%)標題化合物，為黃色固體。ESI誦MS(m/e):417[M+H]+。3)Boc-Asp(OBzl)-Phe-NHCH2(CH2)16CH3的制備按照Boc-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制備方法由1.017g(3.15mmol)Boc-Asp(OBzl)-OH和L361g(3.0mmol)HClPhe-NHCH2(CH2)16CH3制得L949g(卯％)標題化合物,為無色固體。ESI-MS(m/e)722[M+H]+。4)HClAsp(OBzl)-Phe-NHCH2(CH2)16CH3的制備按照HCl'Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制備方法，從0.721g(l.Ommol)Boc-Asp(OBzl)-Phe-NHCH2(CH2)16CH3制得0.657g(100%)標題化合物，為黃色固體。ESI-MS(m/e)623[M+H]+。5)Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-NHCH2(CH2)16CH3的制備按照Boc-Arg(N02)-Gly-OMe的制備方法由1.88g(5.0mmo1)Boc-Arg(N02)-Gly-OH和3.29g(5.0mmol)HClAsp(OBzl)-Phe國NHCH2(CH2)i2CH3制得4.41g(90X)標題化合物,為黃色固體。為無色固體。Mp:122.0-126.2。C。ESI-MS(m/e)981[M+H]+。[a]D20=-18.8390(c=2mg/ml,DMSO)6)Boc-RGDF-NHCH2(CH2)16CH3的制備按照CH3(CH2)16CORGDS的制備方法由0.979g(l.Ommol)Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-NHCH2(CH2)16CH3制得0.844g(100。/Q)標題化合物，為無色固體。ESI-MS(m/e)846[M+H]+。7)HC1RGDV-NHCH2(CH2)16CH3的制備按照HCl-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制備方法，從0.844g(l.Ommol)Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-NHCH2(CH2)16CH3制得0.780g(100%)標題化合物，為無色固體。Mp:175.0-178.9°C。ESI-MS(m/e)746[M十H〗+。[a]D20=-13.328(c=2mg/ml，DMSO)試驗例l本發(fā)明化合物口服給藥的抗血栓活性試驗1)給藥阿斯匹林和本發(fā)明化合物在給藥前分別配制成生理鹽水溶液。麻醉前半小時采用灌胃法給藥。分為三組，空白對照組、阿斯匹林組和試驗組，其中，空白對照組給服生理鹽水(劑量為3ml/kg)、阿斯匹林組給服阿斯匹林的生理鹽水溶液(劑量為30mg/kg)、試驗組給服本發(fā)明化合物的生理鹽水溶液(劑量為0.1/miol/kg)。2)大鼠手術(shù)與器械SD大鼠(雄性，200210g)按1200mg/kg劑量腹腔注射烏拉坦溶液進行麻醉。麻醉大鼠仰臥位固定，分離右頸總動脈，左側(cè)靜脈端，各自于近心端夾動脈夾，近心端和遠心端分別穿入手術(shù)線，將遠心端的手術(shù)線于皮毛用止血鉗夾緊，準備在遠心端插管。3)插管插管為硅烷化過的聚乙烯膠管，分三段，中段為聚乙烯膠管,長60.0mm,內(nèi)徑3.5mm;兩端為相同的聚乙烯管，管長IOO.0mm，內(nèi)徑l.0mm，外徑2.0mm該管的一端拉成尖管(用于插入大鼠頸動脈或靜脈)，外徑為1.0mm。將編好號的干凈青霉素小瓶中分別裝入6cm長的黑色手術(shù)線，稱重；然后取出絲線，按照編號放入準備好的插管的中段較粗的插管中。用注射器通過尖管端將管中注滿肝素生理鹽水溶液(50IU/kg)，然后將插管的靜脈端插入大鼠左側(cè)頸靜脈，將計算量的肝素緩緩注入大鼠體內(nèi)，夾閉右側(cè)頸動脈夾，動脈遠心端結(jié)扎，將插館的動脈端插入分離好的大鼠右頸動脈，打開動脈夾，使血液開始循環(huán)。并同時開始計時。此過程中插管中央的粗管中的絲線上會因為血液循環(huán)而產(chǎn)生血栓。4)血栓稱重計時開始15分鐘后，剪斷動靜脈插管，停止循環(huán)，用眼科鑷小心取出絲線，在濾紙上輕輕蘸掉血滴，放入事先稱重好的青霉素小瓶中，精確稱重并記錄。計算出血栓的濕重。每個藥品重復10次給藥。統(tǒng)計各組的血栓濕重(^士SD),并做Z檢驗。5)結(jié)果結(jié)果列入表l。結(jié)果表明，在0.1/miol/kg劑量下本發(fā)明的化合物的抗血栓活性至少與200000^nol/kg劑量阿斯匹林的抗血栓活性相當。其中1^08-0(^2(012)16013的抗血栓活性明顯強于阿斯匹林。可見，本發(fā)明化合物都是優(yōu)秀的抗血栓劑。表l本發(fā)明化合物經(jīng)口服給藥的抗血栓活性化合物血栓濕重d士SDmg)生理鹽水20.97±3.18阿斯匹林12.43±2.73aCH3(CH2)16CORGDS10.50±2.10aCH3(CH2)16CORGDV10.59±2.36aCH3(CH2)16CORGDF10.80±2.11aRGDS-OCH2(CH2)16CH38,10±1.51bRGDV-OCH2(CH2)i6CH311.02±2.54aRGDF-OCH2(CH2)16CH310.96±2.39aRGDS-NHCH2(CH2)16CH310.76±2.85aRGDV-NHCH2(CH2)16CH311.00±2.88aRGDF-NHCH2(CH2)16CH311.00±2.31an=10;NS=生理鹽水；a..與生理鹽水組相比，P<0.001;b.與生理鹽水組及阿斯匹林組相比PO,OOl。試驗例2本發(fā)明化合物CH3(CH2)16CORGDS和RGDS-OCH2(CH2)16CH3口服給藥的量效關(guān)系1)大鼠手術(shù)與器械SD大鼠(雄性，220230g)按100nmol/kg、lnmol/kg和0.01nmol/kg劑量口服CH3(CH2)16CORGDS和RGDS-OCH2(CH2),6CH3，30min后按1200mg-kg—5劑量腹腔注射烏拉坦溶液進行麻醉。麻醉大鼠仰臥位固定，分離右頸總動脈，于近心端夾動脈夾，近心端和遠心端分別穿入手術(shù)線，將遠心端的手術(shù)線于皮毛用止血鉗夾緊，準備在遠心端插管。2)插管插管為硅烷化過的聚乙烯膠管，分三段，中段為聚乙烯膠管，長60.0mm，內(nèi)徑3.5mm;兩端為相同的聚乙烯管，管長100.0mm,內(nèi)徑l.0mm,外徑2.0mm該管的一端拉成尖管(用于插入大鼠頸動脈或靜脈)，外徑為1.0mm。將編好號的干凈青霉素小瓶中分別裝入6cm長的黑色手術(shù)線，稱重；然后取出絲線，按照編號放入準備好的插管的中段較粗的插管中。打開大鼠右側(cè)動脈夾，用注射器通過尖管端將管中注滿肝素生理鹽水溶液(50IU-kg—'),然后將插管的動脈端插入大鼠右側(cè)頸總動脈，將計算量的肝素緩緩注入大鼠體內(nèi)。3)給藥溶液藥品將CH3(CH2)wCORGDS和RGDS-OCH2(CH2)，6CH3按100nmol/kg、lnmol/kg和0.01mnol/kg劑量分別配置生理鹽水溶液，供口服給藥。4)血栓稱重計時開始15分鐘后，剪斷動靜脈插管，停止循環(huán)，用眼科鑷小心取出絲線，在濾紙上輕輕蘸掉血滴，放入事先稱重好的青霉素小瓶中，精確稱重并記錄。計算出血栓的濕重。每個藥品重復ll次給藥。統(tǒng)計各組的血栓濕重(i土SD),并做z檢驗。5)結(jié)果經(jīng)口服給藥，在100nmol/kg、lnmol/kg和0.01nmol/kg劑量下，CH3(CH2)16CORGDS和RGDS-OCH2(CH2)16CH3劑量依賴地發(fā)揮抗血栓作用。結(jié)果見表2。表2口服給予CH3(CH2)16CORGDS和RGDS-OCH2(CH2)16的量效關(guān)系<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>n=lO;NS-生理鹽水；a)劑量400nmol/kg;b)劑量-lnmol/kg;c)劑量-0.01nmol/kg.d)與阿斯匹林組相比,PO.Ol。試驗例3本發(fā)明化合物在水相中組裝成為納米球試驗1)本發(fā)明9種陽離子藥質(zhì)體按照mg/ml的濃度配置成為水溶液，在激光散射粒度儀(型號)上連續(xù)測定8天,觀察粒徑及粒徑變化，結(jié)果見表3。得到的數(shù)據(jù)表明,這9種陽離子藥質(zhì)體在水相中可以自組裝成為穩(wěn)定的納米球，因而是優(yōu)秀的微乳和脂質(zhì)體藥物的制備材料。表3本發(fā)明的9種陽離子藥質(zhì)體在水中自組裝成為穩(wěn)定的納米球的粒經(jīng)(nm)<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>注黑體字表示有雙峰數(shù)據(jù)折算后的數(shù)據(jù)2)按照掃描電鏡的測定要求，配置9種陽離子藥質(zhì)體的水溶液,置于銅網(wǎng)上揮發(fā)干后測定本發(fā)明的化合物在水相組裝的納米球的圖。結(jié)果表明，由這9種陽離子藥質(zhì)體組裝的納米球在掃描電鏡下可以看到均勻的粒狀態(tài)。這里給出的是代表性化合物HORGDS-OCH2(CH2),6CH3的掃描電鏡圖(圖4)試驗例4本發(fā)明化合物在脂相中組裝成為納米球試驗1)選擇正辛醇為脂相，將本發(fā)明的9種陽離子藥質(zhì)體按照mg/ml的濃度配置成為正辛醇溶液,在激光散射粒度儀(型號)上連續(xù)測定8天,觀察粒徑及粒徑變化，結(jié)果見表4。得到的數(shù)據(jù)表明，這9種陽離子藥質(zhì)體在脂相中可以自組裝成為穩(wěn)定的納米球，因而是優(yōu)秀的微乳和脂質(zhì)體藥物的制備材料。表4本發(fā)明9種陽離子藥質(zhì)體在正辛醇中自組裝成為穩(wěn)定的納米球的粒經(jīng)(nm)<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>2)按照掃描電鏡的測定要求,配置9種陽離子藥質(zhì)體的正辛醇溶液，置于銅網(wǎng)上揮發(fā)干后測定本發(fā)明的化合物在脂相組裝的納米球的圖。結(jié)果表明，由這9種陽離子藥質(zhì)體組裝的納米球在掃描電鏡下可以看到均勻的粒狀態(tài)。這里給出的是代表性化合物HCl'RGDS-OCH2(CH2;h6CH3的掃描電鏡圖(圖5).權(quán)利要求1.靶向陽離子藥質(zhì)體，其特征在于其通式結(jié)構(gòu)為CH3(CH2)16R1，其中R1選自CORGDS、CORGDV、CORGDF、RGDSOCH2、RGDVOCH2、RGDFOCH2、RGDSNHCH2、RGDVNHCH2或RGDFNHCH2。2、一種制備權(quán)利要求l靶向陽離子藥質(zhì)體的方法，包括(1)按照常規(guī)液相接肽技術(shù)分別合成RGDS、RGDV和RGDF;(2)將CH3(CH2)16COOH、CH3(CH2)l6CH2OH和CH3(CH2)16CH2NH2分別與保護基保護的RGDS、RGDV或RGDF的羧端或氨端偶聯(lián)，脫去保護基，即得。3、權(quán)利要求l的靶向陽離子藥質(zhì)體在制備抗血栓藥物中的用途。4、權(quán)利要求1的靶向陽離子藥質(zhì)體制備微乳或脂質(zhì)體藥物載體的制劑材料中的用途。5、權(quán)利要求l的靶向陽離子藥質(zhì)體制備微乳、脂質(zhì)體藥物載體的耙向制劑材料中的用途。全文摘要本發(fā)明公開了以正十七烷基和RGD肽為基本構(gòu)件，通過羰基、甲氨基及甲氧基組構(gòu)而成的靶向陽離子藥質(zhì)體，本發(fā)明還公開了其制備方法及其用途。本發(fā)明靶向陽離子藥質(zhì)體為通式CH₃(CH₂)₁₆R₁所示的結(jié)構(gòu)，其中R₁選自羰基、甲氨基或甲氧基修飾的RGD肽。本發(fā)明靶向陽離子藥質(zhì)體除具有優(yōu)秀的口服抗血栓活性外，還具有優(yōu)秀的靶向性能和自組裝性能，可作為制備微乳、脂質(zhì)體等藥物載體的制劑材料或靶向制劑材料。文檔編號A61K47/16GK101240031SQ20071006367公開日2008年8月13日申請日期2007年2月7日優(yōu)先權(quán)日2007年2月7日發(fā)明者崔國輝,彭師奇,弘王,明趙申請人:首都醫(yī)科大學