專利名稱：：正十一烷基和rgd肽構(gòu)建的綴合物、它們的合成及在醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及正十一垸基鏈通過羰基、甲氨基及甲氧基與RGD肽的羧端或氨端綴合而得的耙向陽(yáng)離子藥質(zhì)體，本發(fā)明還涉及該藥質(zhì)體的制備方法以及該藥質(zhì)體作為抗血栓劑、藥物載體或藥物靶向制劑材料的應(yīng)用，屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域。在未來的5年到10年基因治療會(huì)有可把基因傳送至細(xì)胞的理想載體。從生物制劑的立場(chǎng)看，基因轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)就是藥物釋放系統(tǒng)(DDS)。有多種化學(xué)合成的小分子構(gòu)建的基因轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)受到關(guān)注，其中陽(yáng)離子脂質(zhì)構(gòu)成的基因轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)是關(guān)注熱點(diǎn)。陽(yáng)離子脂質(zhì)在藥學(xué)領(lǐng)域遍用于構(gòu)建脂質(zhì)體運(yùn)載小分子(包括多肽)藥物。與在DDS中一樣，在基因轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)中陽(yáng)離子脂質(zhì)體有明顯好處，例如可通過電荷吸附與DNA形成復(fù)合物并有效避免被細(xì)胞內(nèi)溶酶體降解、可將DNA高效導(dǎo)入細(xì)胞、對(duì)DNA的尺寸沒有限制、操作簡(jiǎn)便等。陽(yáng)離子脂質(zhì)的基本構(gòu)造如下包括高級(jí)脂肪鏈構(gòu)成的疏水臂和親水的陽(yáng)離子頭。細(xì)胞黏附在細(xì)胞黏附性疾病(癌轉(zhuǎn)移、血栓形成、化學(xué)致炎和骨質(zhì)疏松)的發(fā)展過程中起關(guān)鍵作用。調(diào)節(jié)性糖蛋白例如RGD肽與整合素受體有很強(qiáng)的結(jié)合能力，可參與細(xì)胞黏附過程。例如RGD肽與血小板、腫瘤細(xì)胞及骨基表面的GPIIb/IIIa受體特異性結(jié)合可干預(yù)血栓、癌轉(zhuǎn)移和骨質(zhì)疏松的發(fā)展過程。RGD肽的這種作用賦予了含RGD序列的化合物一種重要性質(zhì)，即含RGD序列的化合物可以向血栓、癌轉(zhuǎn)移和骨質(zhì)疏松的患
背景技術(shù)：
<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>陽(yáng)離子脂質(zhì)的基本構(gòu)造病部位富集。在這樣一個(gè)前提下，把RGD肽與高級(jí)脂肪鏈綴合，便可以獲得靶向藥質(zhì)體。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明目的之一是提供一類靶向陽(yáng)離子藥質(zhì)體。這類靶向陽(yáng)離子藥質(zhì)體，為通式CH3(CH2),。Ri所示，其中R4選自CORGDS、CORGDV、CORGDF、RGDSOCH2、RGDVOCH2、RGDFOCH2、RGDSNHCH2、RGDVNHCH2或RGDFNHCH2;其中所述的R為精氨酸(Arg)的縮寫，G為甘氨酸(Gly)的縮寫，D為天冬氨酸(Asp)的縮寫，V為纈氨酸(Val)的縮寫，F(xiàn)為苯丙氨酸(Phe)的縮寫，S為絲氨酸(Ser)的縮寫。本發(fā)明結(jié)合了下述認(rèn)識(shí)或依據(jù)完成了上述技術(shù)方案。把基因傳送至細(xì)胞的理想載體(基因轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng))是基因治療的關(guān)鍵任務(wù)之一；從生物制劑的立場(chǎng)看基因轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)與藥物釋放系統(tǒng)(DDS)具有等同性；雖然有多種化學(xué)合成的小分子構(gòu)建的基因轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)都受到關(guān)注但是陽(yáng)離子脂質(zhì)構(gòu)成的基因轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)應(yīng)格外給予關(guān)注；陽(yáng)離子脂質(zhì)體可通過電荷吸附與DNA形成復(fù)合物并有效避免被細(xì)胞內(nèi)溶酶體降解；陽(yáng)離子脂質(zhì)體可將DNA高效導(dǎo)入細(xì)胞、陽(yáng)離子脂質(zhì)體對(duì)DNA的尺寸沒有限制；血小板、炎癥組織、癌細(xì)胞和骨基質(zhì)表明富含可識(shí)別RGD序列的細(xì)胞黏附受體，含RGD序列的化合物可以向血栓、炎癥、癌轉(zhuǎn)移和骨質(zhì)疏松的患病部位富集。本發(fā)明人基于上述認(rèn)識(shí)，把正十一垸基鏈通過羰基、甲氨基及甲氧基與RGD肽的羧端或氨端綴合，使制得的分子獲得四種性能，即依賴于正十一垸基鏈的疏水性、依賴于RGD肽的胍基和仏氨基質(zhì)子化形成的陽(yáng)離子性質(zhì)和親水性和依賴于RGD肽對(duì)GPIIb/IIIa受體特異親和作用獲得的靶向性。這樣一來，把RGD肽與正十一烷基鏈綴合制得的分子便成為靶向陽(yáng)離子藥質(zhì)體。本發(fā)明的目的之一是提供一種制備通式CH3(CH2)1()R,化合物的方法，其中R,選自-CORGDS、-CORGDV、-CORGDF、RGDSOCH2-、RGDVOCH2-、RGDFOCH2-、RGDSNHCH2-、RGDVNHCH2jRGDFNHCH2-。本發(fā)明的目的之一是通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)的(1)按照現(xiàn)有液相接肽技術(shù)分別合成RGDS、RGDV和RGDF;(2)將CH3(CH2)10COOH、CH3(CH2)10CH2OH和CH3(CH2)1()CH2NH2分別與保護(hù)基保護(hù)的RGDS、RGDV和RGDF偶聯(lián)，脫去保護(hù)基，即得。在大鼠血栓形成模型上的評(píng)價(jià)表明，本發(fā)明靶向陽(yáng)離子藥質(zhì)體具有優(yōu)秀的靜脈和口服抗血栓活性，可作為抗血栓劑應(yīng)用；在水相和生物相檢測(cè)了這9種耙向陽(yáng)離子藥質(zhì)體自組裝成為納米顆粒的性能，試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明靶向陽(yáng)離子藥質(zhì)體具有優(yōu)秀的自組裝性能，可作為制備微乳、脂質(zhì)體等的制劑材料；因?yàn)檫@9種靶向陽(yáng)離子藥質(zhì)體的靜脈和口服抗血栓活性來自RGD肽對(duì)GPIIb/IIIa受體特異親和作用，所以這種抗血栓活性又表征了9種靶向陽(yáng)離子藥質(zhì)體的靶向性，所以本發(fā)明耙向陽(yáng)離子藥質(zhì)體可作為靶向制劑材料。圖1正十一烷基和RGD肽通過羰基、甲氨基及甲氧基綴合制備耙向陽(yáng)離子藥質(zhì)體的合成路線。I)DCC、HOBt、NMM禾QHClGlyOMe;II)NaOH水溶液(2N);III)DCC、HOBt、NMM和HClSer-OBzl或HClVal-OBzl或HCl'Phe-OBzl;IV)氯化氫/乙酸乙酯溶液(4N);V)DCC、HOBt、NMM;VI)5X鈀碳和氫氣(0.02Mba).其中AA=Phe，Val，Ser。圖2由掃描電鏡描述的本發(fā)明的代表性化合物在水相組裝的納米球。圖3由掃描電鏡描述的本發(fā)明的代表性化合物在脂相組裝的納米球。為了進(jìn)一步闡述本發(fā)明，下面給出一系列實(shí)施例。這些實(shí)施例完全是例證性的，它們僅用來對(duì)本發(fā)明進(jìn)行具體描述，不應(yīng)當(dāng)理解為對(duì)本發(fā)明的限制。具體實(shí)施方式實(shí)施例1RGDS的制備1)Boc-Arg(N02)-Gly-OMe的制備將1.600g(5.0mmol)Boc-Arg(N02)-OH溶于20ml無(wú)水DMF，冰浴下往得到的溶液中加入0.675g(5mmol)N-羥基苯并三氮唑(HOBt),并使完全溶解。10分鐘后加入1.071g(6mmo1)二環(huán)己基羰二亞胺(DCC)。得到反應(yīng)液(I),待用。冰浴下把0.627g(5.0mmol)HCl'Gly-OMe(5mmol)懸浮于20ml無(wú)水DMF中，然后加入lmlN-甲基嗎啉(NMM)，調(diào)pH8-9。攪拌35分鐘，得到反應(yīng)液(11)，待用。冰浴下把反應(yīng)液(I)加入反應(yīng)液(II)中，先冰浴下攪拌lh，再室溫?cái)嚢?2h，TLC(氯仿/甲醇,10:1)顯示Boc-Arg(N02)-OH消失。濾除二環(huán)己基脲(DCU)，濾液吹去DMF。殘留物用50ml氯仿溶解。得到的溶液依次用飽和NaHC03水溶液洗、飽和NaCl水溶液洗、5%KHS04水溶液洗和飽和NaCl水溶液洗。氯仿層用無(wú)水Na2S04干燥、過濾、濾液減壓濃縮至干，得到3.80g(100%)標(biāo)題化合物，為米黃色固體。ESI-MS(m/z):392[M]+，[a]D20=-l8.5657(c=l，CH3OH)。2)Boc-Arg(N02)-Gly-OH的制備將0.392g(1.0mmol)Boc-Arg(NO2)-Gly-OMe溶于10ml甲醇。冰浴下將得到的溶液用NaOH(2N)水溶液調(diào)pH12并攪拌2h，TLC(氯仿/甲醇，1:1)顯示Boc-Arg(N02)-Gly-OMe消失。反應(yīng)混合物用稀鹽酸(2N)調(diào)pH7，減壓濃縮除甲醇。殘留物用稀鹽酸(2N)調(diào)pH2、用乙酸乙酯萃取(30mlx3)。合并的乙酸乙酯相用飽和NaCl水溶液洗至中性，無(wú)水Na2S04干燥。過濾，濾液減壓濃縮至干，得0.339g(90%)標(biāo)題化合物，為米黃色固體。MS:375.3[M]-，[a]D2Q=-2.1644(c=l,CH3OH)3)Boc-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制備按照Boc-Arg(N02)-Gly-OMe的制備方法由1.620g(5.0mmol)Boc-Asp(OBzl)-OH和1.6075g(5.0腿ol)Tos'Ser(Bzl)-OBzl得2.655(99%)標(biāo)題化合物，為米黃色固體。ESI-MS(m/z):591.4[M]+,[a]D20=-13.2108(c=l，CH3OH)4)HC1'Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制備將0.780g(1.491mmo1)Boc-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl溶解在15ml4mol/l氯化氫-乙酸乙酯溶液中，室溫?cái)嚢?小時(shí)，TLC(氯仿/甲醇，3/1)顯示原料點(diǎn)消失，減壓濃縮除去乙酸乙酯，殘留物反復(fù)加少量乙醚進(jìn)行減壓濃縮以除去氯化氫氣。最后加少量乙醚將殘留物研磨成0.570g(95.98%)標(biāo)題化合物，為固體粉末，直接用于下一步反應(yīng)。ESI-MS(m/z):491.3[M]+，[a]D20=-55.4369(c=1.0，CH3OH)。5)Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制備按照Boc陽(yáng)Arg(N02)-Gly匿OMe的制備方法由0.83lg(3.0mmo1)Boc-Arg(N02)-Gly-OH和1.5795g(3.0mmol)HCl.Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl得2.165g(85%)標(biāo)題化合物，為米黃色固體。ESI-MS(m/z):850[M〗+，[a]D20=-16.3729(c=1.0,CHC13)6)HClArg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制備按照HCl-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制備方法，從0.849g(1.0mmo1)Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl制得0.712g(95%)標(biāo)題化合物，為米黃色固體。ESI-MS(m/z):750.1[M]+,[a]D20=-58.3196(c=1.0，CH3OH)。7)RGDS的制備將0.750g(lmmol)HCl.Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl置于50ml茄形瓶中、用乙醇溶解、加200mgPd/C(5%)、通H2(0.02Mba)，室溫?cái)嚢柚猎宵c(diǎn)消失。濾除Pd/C、濾液減壓濃縮至干，殘留物反復(fù)用石油醚研磨，得0.389g(90%)標(biāo)題化合物，為無(wú)色固體粉末。ESI-MS(m/z):434.4[M]+,[a〗20D=6.0(c=1.0,H20).實(shí)施例2RGDV的制備1)Boc-Asp(OBzl)-Val-OBzl的制備按照Boc-Arg(N02)-Gly-OMe的制備方法由1.620g(5.0mmol)Boc-Asp(OBzl)-OH和1.895g(5.0mmol)Tos'Val-OBzl得2.5344g(99%)標(biāo)題化合物，為米黃色固體。ESI-MS(m/z):513.3[M]+，[a]D20=—14.2710(c=l,CH3OH)2)HC1'Asp(OBzl)-Val-OBzl的制備按照HClAsp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制備方法，從0.763g(1.491mmo1)Boc-Asp(OBzl)-Val-OBzl得0.662g(99%)標(biāo)題化合物，為固體粉末，直接用于下一步反應(yīng)。ESI-MS(m/z):413.4[M]+，[a]D20=—47.8027(c=l，CH3OH)3)Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl的制備按照Boc-Arg(N02)-Gly-OMe的制備方法由0.831g(3.0mmol)Boc-Arg(NO2)-Gly-OH和1.3455g(3.0mmol)HCl.Asp(OBzl)-Val-OBzl得2.08(90%)標(biāo)題化合物，為米黃色固體。ESI-MS(m/z):771.6[M]+，[a]D20=—30.9346(c=l，CH3OH)4)HCl.Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl的制備按照HCl-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制備方法，從0.771g(1.0mmo1)Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl制得0.637g(95%)標(biāo)題化合物，為米黃色固體。ESI-MS(m/z):672.1[M]+，[a]D20=—50.8685(c=l,CH3OH)5)RGDV的制備按照RGDS的制備方法，從0.672g(lmmol)HClArg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl得0.382g(85%)標(biāo)題化合物，為無(wú)色固體粉末。ESI-MS(m/z):446.4[M]+，[a]2GD=3.0(c=1.0，H2O)。實(shí)施例3RGDF的制備1)Boc-Asp(OBzl)-Phe-OBzl的制備按照Boc-Arg(N02)-Gly-OMe的制備方法由1.620g(5.0腿ol)Boc-Asp(OBzl)-OH和2.135g(5.0mmol)Tos-Phe-OBzl得2.77g(99%)標(biāo)題化合物，為米黃色固體。ESI-MS(m/z):561.4[M]+，[af20=—15.2842(c=l，CH3OH)2)HC1'Asp(OBzl)-Phe-OBzl的制備按照HCl'Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制備方法，從0.835g(1.491mmo1)Boc-Asp(OBzl)-Phe-OBzl得0.703g(95%)標(biāo)題化合物，為固體粉末，直接用于下一步反應(yīng)。ESI-MS(m/z):461.3[M]+，[a]D20=—44.8753(c=l,CH3OH)。3)Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl的制備按照Boc-Arg(N02)-Gly-OMe的制備方法由0.831g(3.0mmol)Boc-Arg(NO2)-Gly-OH和1.4895g(3.0mmol)HCl.Asp(OBzl)-Phe-OBzl得2.16g(88%)標(biāo)題化合物，為米黃色固體。ESI-MS(m/z):819.5[M]+，[a]D20=—20.3583(c=l，CH3OH).4)HCl,Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl的制備按照HCl'Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制備方法，從0.819g(1.0mmo1)Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl制得0.717g(95%)標(biāo)題化合物，為米黃色固體。ESI-MS(m/z):719.4[M]+，[a]D20=—10.6121(c=l，CH3OH).5)RGDF的制備按照RGDS的制備方法，從0.719g(lmmol)HClArg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl得0.443g(90%)標(biāo)題化合物，為無(wú)色固體粉末。ESI-MS(m/z):494.5[M]+，[a]2()D=4.0(c=2.0，H20)。實(shí)施例4CH3(CH2)1()CORGDS的制備1)CH3(CH2)10CO-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制備按照Boc-Arg(N02)-Gly-OMe的制備方法由l.OOg(5.0mmol)CH3(CH2)10CO2H和3.9275g(5.0mmol)HCl.Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl制得3.85g(85.6X)標(biāo)題化合物，為黃色蠟狀固體。ESI-MS(m/z):968.6[M]+，[a]D20=-2.4296(c=l，CH3OH)2)CH3(CH2)1()CO-Arg-Gly-Asp-Ser-OH的制備按照RGDS的制備方法由0.93lg(lmmol)CH3(CH2)10CO-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl制得0.37g(64X)標(biāo)題化合物，為黃色蠟狀固體。ESI-MS(m/z):464.5[M]+，[a]D20=21.3659(c=l,CH3OH)實(shí)施例5CH3(CH2)10CORGDV的制備1)CH3(CH2)10CO-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl的制備按照Boc-Arg(N02)-Gly-OMe的制備方法由l.OOg(5.0mmol)CH3(CH2)10CO2H和3.53g(5.0mmol)HCl'Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl制得3.27g(82X)標(biāo)題化合物,為黃色蠟狀固體。ESI-MS(m/z):854.3[M]+,[a]D20=—27.0(c=l，CH3OH)2)CH3(CH2)10CO-Arg-Gly-Asp-Val-OH的制備按照RGDS的制備方法由0.853g(lmmol)CH3(CH2)10CO-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl制得0.52g(83X)標(biāo)題化合物，為黃色蠟狀固體。ESI-MS(m/z):628.4[M]+，[a]D20=—21.3565(c=l，CH3OH)實(shí)施例6CH3(CH2)10CORGDF的制備1)CH3(CH2)10CO-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl的制備按照Boc-Arg(N02)-Gly-OMe的制備方法由l.OOg(5.0mmol)CH3(CH2)10CO2H和3.77g(5.0mmol)HCl'Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl制得3.28g(73X)標(biāo)題化合物，為黃色蠟狀固體。ESI-MS(m/z):901.8[M]+，[a]D20=—15.5506(c=l，CH3OH)2)CH3(CH2),。CO-Arg-Gly-Asp畫Phe-OH的制備按照RGDS的制備方法由0.901g(lmmol)CH3(CH2)10CO-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)孑1^-0821制得0.404呂(60%)標(biāo)題化合物,為黃色蠟狀固體。ESI-MS(m/z):676.5[M〗+，[a]D2o=—18.3613(c=l,CH3OH)實(shí)施例76)RGDS-OCH2(CH2)1()CH3的制備1)Boc-Ser(BZl)-OCH2(CH2)10CH3的制備按照Boc-Arg(N02)-Gly-OMe的制備方法由1.48g(5mmol)Boc-Ser(BZl)-OH和1.00g(5.0mmol)CH3(CH2)10CH2OH制得2.25g(98%)標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物。ESI-MS(m/z):464.3[M]+，[a]D2。=—3.2934(c=l，CH3OH)2)HClSer(Bzl)-OCH2(CH2)10CH3的制備按照HCl'Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制備方法，從0.46g(l.Ommol)Boc-Ser(BZl)-OCH2(CH2)10CH3制得0.342g(95%)標(biāo)題化合物，為米黃色固體。ESI陽(yáng)MS(m/z):364.7[M〗+，[a]D20=—3.5926(c=l,CH3OH)3)Boc-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OCH2(CH2)10CH3的制備按照Boc-Arg(N02)-Gly-OMe的制備方法由1.615g(5mmol)Boc-Asp(OBzl)-OH和1.98(5.0mmol)HCl'Ser(Bzl)-OCH2(CH2)1()CH3制得2.83g(85%)標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物。ESI-MS(m/z):668.6[M]+，[a]D20=—8.1186(c=l，CH3OH)4)HClAsp(OBzl)-Ser(Bzl)-OCH2(CH2)1()CH3的制備按照HCl-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制備方法，從0.67g(l.Ommol)Boc-Asp(OBzl)-Ser(BZl)02CH2(CH2)12CH3制得0.542g(90%)標(biāo)題化合物，為米黃色固體。ESI-MS(m/z):568.7[M]+，[a]D20=—14.9701(c=l,CH3OH)5)Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)陽(yáng)Ser(BZl)陽(yáng)OCH2(CH2)K)CH3的制備按照Boc-Arg(N02)-Gly-OMe的制備方法由1.885g(5.0mmo1)Boc-Arg(N02)-Gly-OH和3.02g(5.0mmol)HClAsp(OBzl)-Ser(Bzl)-OCH2(CH2)10CH3制得3.83g(83%)標(biāo)題化合物，為無(wú)色固體。ESI-MS(m/z):949.4[M]+，[a]D20=—17.0320(c=l，CH3OH)6)HCl.Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OCH2(CH2)10CH3的制備按照HCl'Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制備方法，從0.924g(l.Ommol)Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OCH2(CH2)10CH3制得0.77g(93%)標(biāo)題化合物，為米黃色固體。ESI-MS(m/z):827.7[M]+，[a〗D2。=5.7936(c=l，CH3OH)7)RGDS-OCH2(CH2)1()CH3的制備按照RGDS的制備方法由0.85g(lmmol)HCl.Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OCH2(CEb;h2CH3制得0.54g(90^)標(biāo)題化合物,為無(wú)色固體。ESI-MS(m/z):602.3[M]+，[a]D20=1.4969(c=l,CH3OH)。實(shí)施例8RGDV-OCH2(CH2)1()CH3的制備1)Boc-Val-OCH2(CH2)10CH3的制備按照Boc-Arg(N02)-Gly-OMe的制備方法由1.085g(5mmol)Boc-Val-OH和0.93g(5.0mmol)CH3(CH2)1()CH2OH制得1.91g(99%)標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物。ESI-MS(m/z):386.4[M]+,[a]D20=—17.0653(c=l,CH3OH)2)HClVal-OCH2(CH2)1()CH3的制備按照HCl'Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制備方法，從0.384g(l.Ommol)Boc-Val-OCH2(CH2)1()CH^!^0.288g(90%)標(biāo)題化合物，為無(wú)色固體。ESI-MS(m/z):286.4[M]+，[a]D20=-39.3172(c=l,CH3OH)3)Boc-Asp(OBzl)-Val-OCH2(CH2)1()CH3的制備按照Boc-Arg(N02)-Gly-OMe的制備方法由1.605g(5mmol)Boc-Asp(OBzl)-OH和1.6g(5.0mmol)HCl'Val-OCH2(CH2)12CH3制得2.56g(87%)標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物。ESI掘(m/z):592.3[M]+,[a]D20=—25.9139(c=l，CH3OH)4)HClAsp(OBzl)-Val-OCH2(CH2),oCH3的制備按照HClAsp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制備方法，從0.589g(l.Ommol)Boc-Asp(OBzl)-Val-OCH2(CH2)1()CH3制得0.477g(91%)標(biāo)題化合物，為米黃色固體。ESI-MS(m/z):491.3[M]+，[a]D20=—0.3327(c=l，CH3OH)5)Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OCH2(CH2)10CH3的制備按照Boc-Arg(N02)-Gly-OMe的制備方法由1.885g(5.0mmo1)Boc-Arg(N02)-Gly-OH和2.605g(5.0mmol)HCl'Asp(OBzl)-Val-OCH2(CH2)10CH3制得3.604g(85%)標(biāo)題化合物,為無(wú)色固體。ESI-MS(m/z):850[M]+.[a]D20=—20.379(c=l,CH3OH)6)HClArg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OCH2(CH2)1()CH3的制備按照HCl'Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制備方法，從0.848g(l.Ommol)Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OCH2(CH2)12CH3制得0.688g(92%)標(biāo)題化合物，為米黃色固體。ESI-MS(m/z):750.1[M]+，[a]D20=—10.8887(c=l,CH3OH)7)RGDV-OCH2(CH2)1QCH3的制備按照RGDS的制備方法由0.78g(lmmol)HClArg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OCH2(CH2)12CH3制得0.55g(90X)標(biāo)題化合物，為無(wú)色固體。ESI-MS(m/z):614.3[M]+.[a]D2。=—4,5572(c=l，CH3OH)實(shí)施例9RGDF-OCH2(CH2)1()CH3的制備1)Boc-Phe-OCH2(CH2)1()CH3的制備按照Boc-Arg(N02)-Gly-OMe的制備方法由1.325g(5mmol)Boc-Phe-OH和0.93g(5.0mmol)CH3(CH2)1()CH2OH制得2.09g(97%)標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物。ESI-MS(m/z):434.6[M]+，[a〗D20=—9.7805(c=l，CH3OH)2)HClPhe-OCH2(CH2)1()CH3的制備按照HCl'Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制備方法，從0.432g(l.Ommol)Boc-Phe-OCH2(CH2)10CH3制得0.35g(95%)標(biāo)題化合物，為米黃色固體。ESI-MS(m/z):334.6[M〗+.[a]D20=5.2892(c=l,CH3OH)3)Boc-Asp(OBzl)-Phe-OCH2(CH2)10CH3的制備按照Boc-Arg(N02)-Gly-OMe的制備方法由1.605g(5mmol)Boc-Asp(OBzl)-OH和1.84g(5.0mmol)HCl'Phe-OCH2(CH2)1()CH3制得2.87g(89%)標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物。ESI-MS(m/z):639.8[M]+，[a]D20=—12.2085(c=l，CH3OH)4)HClAsp(OBzl)-Phe-OCH2(CH2)10CH3的制備按照HCl'Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制備方法，從0.64g(l.Ommol)Boc-Asp(OBzl)-Phe-OCH2(CH2)10CH3制得0.49g(85%)標(biāo)題化合物，為米黃色固體。ESI-MS(m/z):539.6[M]+，[a]D20=17.3986(c=l，CH3OH)5)Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OCH2(CH2)10CH3的制備按照Boc-Arg(N02)-Gly-OMe的制備方法由1.885g(5.0mmo1)Boc-Arg(N02)-Gly-OH和2.8725g(5.0mmol)HClAsp(OBzl)-Phe-OCH2(CH2),。CH3制得3.8g(88%)標(biāo)題化合物，為無(wú)色固體。ESI-MS(m/z):898[M]+，[a]D2o=—6.0878(c=l,CH3OH)6)HClArg(N02)-Gly-Asp(OBzI)-Phe-OCH2(CH2),。CH3的制備按照HCl'Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制備方法，從0.897g(l.Ommol)Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OCH2(CH2)1()CH3制得0.75g(90%)標(biāo)題化合物，為米黃色固體。ESI-MS(m/z):797.6[M]+，[a]D20=6.0604(c=l,CH3OH)7)RGDF-OCH2(CH2)1()CH3的制備按照RGDS的制備方法由0.83g(lmmol)HClArg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OCH2(CH2)12CH3制得？g(90X)標(biāo)題化合物,為無(wú)色固體。ESI-MS(m/z):662.3[M]+，[a]D20=—6.2535(c=l,CH3OH)。實(shí)施例10RGDS-NHCH2(CH2)1()CH3的制備1)Boc-Ser(BZl)-NHCH2(CH2)10CH3的制備按照Boc-Arg(N02)-Gly-OMe的制備方法由1.48g(5mmol)Boc-Ser(BZl)-OH和0.93g(5.0mmol)CH3(CH2)1()CH2NH2制得2.25g(98%)標(biāo)題化合物，為無(wú)色固體。ESI誦MS(m/z):464.2[M〗+.[a]D20=—5.0234(c=l，CH3OH)2)HClSer(BZl)-NHCH2(CH2)10CH3的制備按照HCl'Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制備方法，從0.46g(l.Ommol)Boc-Ser(BZl)-NH2CH2(CH2)10CH3制得0.36g(92%)標(biāo)題化合物，為米黃色固體。ESI-MS(m/z):364[M]+.[a〗D20=—9.58093)Boc-Asp(OBzl)-Ser(BZl)NHCH2(CH2),。CH3的制備按照Boc-Arg(N02)-Gly-OMe的制備方法由1.615g(5mmol)Boc-Asp(OBzl)-OH和0.925g(5.0mmol)CH3(CH2)1()CH2NH2制得3.19g(96%)標(biāo)題化合物，為無(wú)色固體。ESI-MS(m/z):667.8[M]+.[a]D20=—7.4510(c=l，CH3OH).4)HaAsp(OBzl)-Ser(BZl)NHCH2(CH2)10CH3的制備按照HClAsp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制備方法，從0.67g(l.Ommol)Boc-Asp(OBzl)-Ser(BZl)NHCH2(CH2)K)CH3制得0.57g(95%)標(biāo)題化合物，為米黃色固體。ESI-MS(m/z):567.8[M]+.[a]D20=—2.5283(c=l，CH3OH)5)Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(BZl)NHCH2(CH2)i0CH3的制備按照Boc-Arg(N02)-Gly-OMe的制備方法由1.885g(5.0mmo1)Boc-Arg(N02)-Gly-OH和3g(5.0mmol)HCl'Asp(OBzl)-Ser(BZl)NHCH2(CH2)1()CH3制得3.93g(85%)標(biāo)題化合物，為無(wú)色固體。ESI-MS(m/z):947.8[M+Na].[a]D20=—13.3195(c=l,CH3OH)6)HCl.Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(BZl)NHCH2(CH2)10CH3的制備按照HCl.Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制備方法，從0.925g(l.Ommol)Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(BZl)NHCH2(CH2)1()CH3制得0.77g(90%)標(biāo)題化合物，為米黃色固體。ESI-MS(m/z):826.7[M]+.[a]D20=—5.8267(c=l,CH3OH)7)RGDS-NHCH2(CH2)1()CH3的制備按照RGDS的制備方法由0.825g(lmmol)HCl'Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(BZl)O2CH2(CH2)10CH3制得0.54g(90^)標(biāo)題化合物，為無(wú)色固體。ESI-MS(m/z):601.0[M]十.[a]D20=—17.0653(c=l，CH3OH)。實(shí)施例11RGDV-NHCH2(CH2)1()CH3的制備1)Boc-Val-NHCH2(CH2)IOCH3的制備按照Boc-Arg(N02)-Gly-OMe的制備方法由1.085g(5mmol)Boc-Val-OH和0.925g(5.0mmol)CH3(CH2)10CH2NH2制得1.9g(99%)標(biāo)題化合物，為無(wú)色固體。ESI陽(yáng)MS(m/z):385.2[M]+.[a]D20=—17.7021(c=l，CH3OH)2)HCl'Val-NHCH2(CH2)10CH3的制備按照HCl-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制備方法，從0.384g(l.Ommol)Boc-Val-NHCH2(CH2)10CH3制得0.31g(97%)標(biāo)題化合物，為米黃色固體。ESI-MS(m/z):285.6[M]+.[a]D20=8.6555(c=l,CH3OH)3)Boc-Asp(OBzl)-Val-NHCH2(CH2)K)CH3的制備按照Boc-Arg(N02)-Gly-OMe的制備方法由1.615g(5mmol)Boc-Asp(OBzl)-OH和1.6g(5.0mmol)HCl'Val-NHCH2(CH2)10CH3制得2.88g(98%)標(biāo)題化合物，為無(wú)色固體。ESI隱MS(m/z):591.3[M〗+.[a]D20=—8.4507(c=l,CH3OH)4)HClAsp(OBzl)-Val-NHCH2(CH2)10CH3的制備按照HCl'Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制備方法，從0,589g(l.Ommol)Boc-Asp(OBzl)-Val-NHCH2(CH2)10CH3制得0.47g(89%)標(biāo)題化合物，為米黃色固體。ESI-MS(m/z):490[M〗+.[a]D20=—7.4188(c=l，CH3OH)5)Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-NHCH2(CH2)10CH3的制備按照Boc-Arg(N02)-Gly-OMe的制備方法由1.885g(5.0mmo1)Boc-Arg(N02)-Gly-OH禾卩2.62g(5.0mmol)HCl-Asp(OBzl)-Val-NHCH2(CH2)10CH3制得3.48g(82%)標(biāo)題化合物，為無(wú)色固體。ESI-MS(m/z):848.9[M]+.[a]D2。=—28.4754(c=l,CH3OH)6)HClArg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-NHCH2(CH2)10CH3的制備按照HCl.Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制備方法，從0.848g(l.Ommol)Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Val-NHCH2(CH2),oCH3制得0.71g(90%)標(biāo)題化合物，為米黃色固體。ESI-MS(m/z):748.6[M]+.[a]D2。=—8.6241(c=l，CH3OH)7)RGDV-NHCH2(CH2)10CH3的制備按照RGDS的制備方法由0.785g(lmmol)HClArg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Val-NHCH2(CH2)10CH3制得0.55g(90X)標(biāo)題化合物，為無(wú)色固體。ESI-MS(m/z):613.7[M]+.[a]D20=—9.5472(c=l,CH3OH)。實(shí)施例12RGDF-NHCH2(CH2)1()CH3的制備1)Boc-Phe-NHCH2(CH2)1()CH3的制備按照Boc-Arg(N02)-Gly-OMe的制備方法由1.325g(5mmol)Boc-Phe-OH和0.925g(5.0mmol)CH3(CH2)1()CH2NH制得2.13g(99%)標(biāo)題化合物，為無(wú)色固體。ESI-MS(m/z):433.4[M]+.[a]D20=—5.0248(c=l，CH3OH)2)HCl.Phe-NHCH2(CH2)1()CH3的制備按照HCl.Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制備方法，從0.43g(l.Ommol)Boc-Phe-NHCH2(CH2)10CH3制得0.36g(99%)標(biāo)題化合物，為米黃色固體。ESI-MS(m/z):333.6[M]+.[a]D20=21.3573(c=l，CH3OH)3)Boc-Asp(OBzl)-Phe-NHCH2(CH2)1()CH3的制備按照Boc-Arg(N02)-Gly-OMe的制備方法由1.615g(5mmol)Boc-Asp(OBzl)-OH和1.84g(5.0mmol)HCl'Phe-NHCH2(CH2)10CH3制得2.4g(85%)標(biāo)題化合物，為無(wú)色固體。ESI-MS(m/z):638.5[M]+.[a]D20=—23.1196(c=l，CH3OH)4)HClAsp(OBzl)-Phe-NHCH2(CH2)K)CH3的制備按照HCl.Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制備方法，從0.637g(l.Ommol)Boc-Asp(OBzl)-Phe-NHCH2(CH2)10CH3制得0.52g(90%)標(biāo)題化合物，為米黃色固體。ESI-MS(m/z):538.8[M]+.[a]u2。=4.1918(c=l，CH3OH)5)Boc陽(yáng)Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-NHCH2(CH2)i。CH3的制備按照Boc-Arg(N02)-Gly-OMe的帝ij備方法由1.885g(5.0mmo1)Boc-Arg(N02)-Gly-OH和2.87g(5.0mmol)HCl.Asp(OBzl)-Phe-NHCH2(CH2)10CH3制得3.8g(85%)標(biāo)題化合物，為無(wú)色固體。ESI-MS(m/z):896.7[M]+.[a]D20=—21.1894(c=l，CH3OH)6)HClArg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-NHCH2(CH2)10CH3的制備按照HCl-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制備方法，從0.896g(l.Ommol)Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-NHCH2(CH2;hoCH3制得0.79g(95%)標(biāo)題化合物，為米黃色固體。ESI-MS(m/z):796.6[M]+.[a]D2。=—13.9522(c=l，CH3OH)7)RGDF-NHCH2(CH2)1()CH3的制備按照RGDS的制備方法由0.83g(lmmol)HClArg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OCH2(CH2)10CH3制得0.59g(90X)標(biāo)題化合物，為無(wú)色固體。ESI-MS(m/z):661.6[M]+.689.7[M+Na〗，[a]D20=19.8589(c=l,CH3OH)。試驗(yàn)例l本發(fā)明化合物靜脈給藥的抗血栓活性試驗(yàn)1)大鼠手術(shù)與器械'SD大鼠(雄性,220230g)按1200mg-kg"劑量腹腔注射烏拉坦溶液進(jìn)行麻醉。麻醉大鼠仰臥位固定，分離右頸總動(dòng)脈，于近心端夾動(dòng)脈夾，近心端和遠(yuǎn)心端分別穿入手術(shù)線，將遠(yuǎn)心端的手術(shù)線于皮毛用止血鉗夾緊，準(zhǔn)備在遠(yuǎn)心端插管。2)插管插管為硅垸化過的聚乙烯膠管，分三段，中段為聚乙烯膠管，長(zhǎng)60.0mm，內(nèi)徑3.5mm;兩端為相同的聚乙烯管，管長(zhǎng)100.0mm，內(nèi)徑1.0mm，外徑2.0mm該管的一端拉成尖管(用于插入大鼠頸動(dòng)脈或靜脈)，外徑為1.0mm。將編好號(hào)的干凈青霉素小瓶中分別裝入6cm長(zhǎng)的黑色手術(shù)線，稱重；然后取出絲線，按照編號(hào)放入準(zhǔn)備好的插管的中段較粗的插管中。打開大鼠右側(cè)動(dòng)脈夾，用注射器通過尖管端將管中注滿肝素生理鹽水溶液(50IU-kg—')，然后將插管的動(dòng)脈端插入大鼠右側(cè)頸總動(dòng)脈，將計(jì)算量的肝素緩緩注入大鼠體內(nèi)。3)給藥藥品生理鹽水(3mHcg")、阿斯匹林(劑量為30mg/kg)的生理鹽水溶液、本發(fā)明的化合物(劑量為5/miol/kg)的生理鹽水溶液。夾閉大鼠右側(cè)頸動(dòng)脈夾，拔下插管靜脈端的注射器，將吸有計(jì)算量的藥品水溶的藥液注射器插入插管的靜脈端，打開大鼠右側(cè)頸動(dòng)脈夾，將藥品緩緩?fù)迫氪笫篌w內(nèi)。夾閉右側(cè)頸動(dòng)脈夾，將茶館的靜脈端插入分離好的大鼠左側(cè)頸靜脈，打開動(dòng)脈夾，使血液開始循環(huán)。并同時(shí)開始計(jì)時(shí)。此過程中插管中央的粗管中的絲線上會(huì)因?yàn)檠貉h(huán)而產(chǎn)生血栓。4)血栓稱重計(jì)時(shí)開始15分鐘后，剪斷動(dòng)靜脈插管，停止循環(huán)，用眼科鑷小心取出絲線，在濾紙上輕輕蘸掉血滴，放入事先稱重好的青霉素小瓶中，精確稱重并記錄。計(jì)算出血栓的濕重。每個(gè)藥品重復(fù)ll次給藥。統(tǒng)計(jì)各組的血栓濕重(i士SD),并做Z檢驗(yàn)。5)結(jié)果經(jīng)靜脈給藥，本發(fā)明的化合物都具有很好的抗栓活性。結(jié)果列入表l。表l本發(fā)明化合物經(jīng)靜脈給藥的抗血栓活性<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>試驗(yàn)例2本發(fā)明化合物口服給藥的抗血栓活性試驗(yàn)1)大鼠手術(shù)與器械SD大鼠(雄性,220230g)按10nmol-kg"劑量口服本發(fā)明的化合物，30min后按1200mg-kg—^IJ量腹腔注射烏拉坦溶液進(jìn)行麻醉。麻醉大鼠仰臥位固定，分離右頸總動(dòng)脈，于近心端夾動(dòng)脈夾，近心端和遠(yuǎn)心端分別穿入手術(shù)線，將遠(yuǎn)心端的手術(shù)線于皮毛用止血鉗夾緊，準(zhǔn)備在遠(yuǎn)心端插管。2)插管插管為硅垸化過的聚乙烯膠管，分三段，中段為聚乙烯膠管，長(zhǎng)60.0mm，內(nèi)徑3.5mm;兩端為相同的聚乙烯管，管長(zhǎng)100.0mm，內(nèi)徑1.0mm，外徑2.0mm該管的一端拉成尖管(用于插入大鼠頸動(dòng)脈或靜脈),外徑為1.0mm。將編好號(hào)的干凈青霉素小瓶中分別裝入6cm長(zhǎng)的黑色手術(shù)線，稱重；然后取出絲線，按照編號(hào)放入準(zhǔn)備好的插管的中段較粗的插管中。打開大鼠右側(cè)動(dòng)脈夾，用注射器通過尖管端將管中注滿肝素生理鹽水溶液(50IU-kg—1),然后將插管的動(dòng)脈端插入大鼠右側(cè)頸總動(dòng)脈，將計(jì)算量的肝素緩緩注入大鼠體內(nèi)。3)給藥溶液藥品生理鹽水(3mHcg"，口服給予)、阿斯匹林(劑量為30mg/kg,按試驗(yàn)例l的方法靜脈給予)的生理鹽水溶液、本發(fā)明化合物(劑量為10nmol/kg,口服給予)的生理鹽水溶液。4)血栓稱重計(jì)時(shí)開始15分鐘后，剪斷動(dòng)靜脈插管，停止循環(huán)，用眼科鑷小心取出絲線，在濾紙上輕輕蘸掉血滴，放入事先稱重好的青霉素小瓶中，精確稱重并記錄。計(jì)算出血栓的濕重。每個(gè)藥品重復(fù)ll次給藥。統(tǒng)計(jì)各組的血栓濕重(i士SD),并做Z檢驗(yàn)。5)結(jié)果經(jīng)口服給藥，本發(fā)明的化合物都具有很好的抗栓活性。結(jié)果列入表2。表2.本發(fā)明的化合物經(jīng)口服給藥的抗血栓活性<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>n=10;NS=生理鹽水；a.與生理鹽水相比，P<0.01。試驗(yàn)例3本發(fā)明化合物CH3(CH2)1()CORGDS口服給藥的量效關(guān)系1)大鼠手術(shù)與器械SD大鼠(雄性,220230g)按IOnmolkg—\O.lnmolkg—'和0.001nmolkg—^J量口服CH3(CH2)k)CORGDS，30min后按1200mg-kg—、U量腹腔注射烏拉坦溶液進(jìn)行麻醉。麻醉大鼠仰臥位固定，分離右頸總動(dòng)脈，于近心端夾動(dòng)脈夾，近心端和遠(yuǎn)心端分別穿入手術(shù)線，將遠(yuǎn)心端的手術(shù)線于皮毛用止血鉗夾緊，準(zhǔn)備在遠(yuǎn)心端插管。2)插管插管為硅垸化過的聚乙烯膠管，分三段，中段為聚乙烯膠管,長(zhǎng)60.0mm,內(nèi)徑3.5mm;兩端為相同的聚乙烯管，管長(zhǎng)100.0mm，內(nèi)徑1.0mm,外徑2.0mm該管的一端拉成尖管(用于插入大鼠頸動(dòng)脈或靜脈)，外徑為1.0mm。將編好號(hào)的干凈青霉素小瓶中分別裝入6cm長(zhǎng)的黑色手術(shù)線，稱重；然后取出絲線，按照編號(hào)放入準(zhǔn)備好的插管的中段較粗的插管中。打開大鼠右側(cè)動(dòng)脈夾，用注射器通過尖管端將管中注滿肝素生理鹽水溶液(50IU-kg")，然后將插管的動(dòng)脈端插入大鼠右側(cè)頸總動(dòng)脈，將計(jì)算量的肝素緩緩注入大鼠體內(nèi)。3)給藥溶液藥品將CH3(CH2),()CORGDS按10nmolkg—'，O.lnmol'kg—'和0.001nmol'kg—'劑量配置生理鹽水溶液，供口服給藥。4)血栓稱重計(jì)時(shí)開始15分鐘后，剪斷動(dòng)靜脈插管，停止循環(huán)，用眼科鑷小心取出絲線，在濾紙上輕輕蘸掉血滴，放入事先稱重好的青霉素小瓶中，精確稱重并記錄。計(jì)算出血栓的濕重。每個(gè)藥品重復(fù)ll次給藥。統(tǒng)計(jì)各組的血栓濕重(^土SD)，并做f檢驗(yàn)。5)結(jié)果經(jīng)口服給藥,在10nmol'kg—'，O.lnmol.kg—',0.001nmolkg—1和0.0001nmolkg一劑量下，CH3(CH2)1QCORGDS劑量依賴地發(fā)揮抗血栓作用。結(jié)果列入表3。表3.口服給予CH3(CH2)1()CORGDS的量效關(guān)系劑量血栓濕重(義iSDmg)10nmol/Kg/3ml7.76±2.640a0.1腸l/Kg/3ml12.80±3.52b0扁nmol/Kg/3ml13.21±2.94b0細(xì)1nmol/Kg/3ml19.33±3.62a.與0.1nmol.kg—1，0.001nmolkg—1和0.0001nmolkg_1組比，p〈0.05;b.與0.001nmoHcg—'和0.0001nmol.kg—'組比，p<0.05.試驗(yàn)例4本發(fā)明的化合物在水相中組裝成為納米球試驗(yàn)1)本發(fā)明的9種陽(yáng)離子藥質(zhì)體按照mg/ml的濃度配置成為水溶液，在激光散射粒度儀(型號(hào))上連續(xù)測(cè)定8天，觀察粒徑及粒徑變化，結(jié)果見表4。得到的數(shù)據(jù)表明，這9種陽(yáng)離子藥質(zhì)體在水相中可以自組裝成為穩(wěn)定的納米球,因而是優(yōu)秀的微乳和脂質(zhì)體藥物的制備材料。20表4本發(fā)明的9種陽(yáng)離子藥質(zhì)體在水中自組裝成為穩(wěn)定的納米球的粒經(jīng)<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>2)按照掃描電鏡的測(cè)定要求，配置9種陽(yáng)離子藥質(zhì)體的水溶液，置于銅網(wǎng)上揮發(fā)干后測(cè)定本發(fā)明的化合物在水相組裝的納米球的圖。結(jié)果表明，由這9種陽(yáng)離子藥質(zhì)體組裝的納米球在掃描電鏡下可以看到均勻的粒狀態(tài)。這里給出的是代表性化合物的掃描電鏡圖(圖2)。試驗(yàn)例5本發(fā)明的化合物在脂相中組裝成為納米球試驗(yàn)1)選擇正辛醇為脂相，將本發(fā)明的9種陽(yáng)離子藥質(zhì)體按照mg/ml的濃度配置成為正辛醇溶液，在激光散射粒度儀(型號(hào))上連續(xù)測(cè)定8天，觀察粒徑及粒徑變化，結(jié)果見表5。得到的數(shù)據(jù)表明,這9種陽(yáng)離子藥質(zhì)體在脂相中可以自組裝成為穩(wěn)定的納米球,因而是優(yōu)秀的微乳和脂質(zhì)體藥物的制備材料。表5本發(fā)明的9種陽(yáng)離子藥質(zhì)體在正辛醇中自組裝成為穩(wěn)定的納米球的粒經(jīng)<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>2)按照掃描電鏡的測(cè)定要求，配置9種陽(yáng)離子藥質(zhì)體的正辛醇溶液，置于銅網(wǎng)上揮發(fā)干后測(cè)定本發(fā)明的化合物在脂相組裝的納米球的圖。結(jié)果表明，由這9種陽(yáng)離子藥質(zhì)體組裝的納米球在掃描電鏡下可以看到均勻的粒狀態(tài)。這里給出的是代表性化合物的掃描電鏡圖(圖3)。權(quán)利要求1.靶向陽(yáng)離子藥質(zhì)體，為通式CH3(CH2)10R1所示，其中R1選自CORGDS、CORGDV、CORGDF、RGDSOCH2、RGDVOCH2、RGDFOCH2、RGDSNHCH2、RGDVNHCH2或RGDFNHCH2。2、一種制備權(quán)利要求l靶向陽(yáng)離子藥質(zhì)體的方法，包括(1)按照常規(guī)液相接肽技術(shù)分別合成RGDS、RGDV禾]RGDF;(2)將CH3(CH2)10COOH、CH3(CH2)10CH2OH禾UCH3(CH2)10CH2NH2分別與保護(hù)基保護(hù)的RGDS、RGDV和RGDF偶聯(lián)，脫去保護(hù)基，即得。3、權(quán)利要求1的靶向陽(yáng)離子藥質(zhì)體在制備抗血栓藥物中的用途。4、權(quán)利要求1的靶向陽(yáng)離子藥質(zhì)體制備微乳或脂質(zhì)體藥物載體的制劑材料中的用途。5、權(quán)利要求l的靶向陽(yáng)離子藥質(zhì)體制備微乳、脂質(zhì)體藥物載體的靶向制劑材料中的用途。全文摘要本發(fā)明公開了以正十一烷基和RGD肽為基本構(gòu)件，通過羰基、甲氨基及甲氧基組構(gòu)的靶向陽(yáng)離子藥質(zhì)體，公開了其制備方法及其用途。本發(fā)明的靶向陽(yáng)離子藥質(zhì)體為通式CH₃(CH₂)₁₀R₁所示的結(jié)構(gòu)。其中R₁為羰基、甲氨基及甲氧基修飾的RGD肽。本發(fā)明的靶向陽(yáng)離子藥質(zhì)體除具有優(yōu)秀的靜脈和口服抗血栓活性外，還具有優(yōu)秀的靶向性能和自組裝性能，可作為制備微乳、脂質(zhì)體等藥物載體的制劑材料或靶向制劑材料。文檔編號(hào)A61K47/48GK101240030SQ20071006367公開日2008年8月13日申請(qǐng)日期2007年2月7日優(yōu)先權(quán)日2007年2月7日發(fā)明者崔國(guó)輝,彭師奇,李龍鈺,明趙申請(qǐng)人:首都醫(yī)科大學(xué)