專利名稱：氰基芳基(或氰基雜芳基)-羰基-哌嗪基-嘧啶類的新型衍生物、其制備方法和作為藥物的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有一般通式(I)的新氰基芳基(或氰基雜芳基)-羰基-哌嗪基-嘧啶類及其生理上可接受的鹽、涉及其制備方法、其作為人和/或獸醫(yī)治療應(yīng)用中的藥物的應(yīng)用和含有這些化合物的藥物組合物。 本發(fā)明主題的新型化合物可以用作制藥工業(yè)中的中間體且用于制備藥物。
背景技術(shù)：
在我們的專利申請WO 99/05121中，我們描述了幾種芳基-哌嗪基-嘧啶類的衍生物，在它們中，存在具有一般通式(I)的化合物作為具有鎮(zhèn)靜、抗驚厥、安眠和一般麻醉活性的產(chǎn)物。在所述的專利中，描述了具有一般通式(I)的衍生物，其中R2特別代表芳基和雜芳基。術(shù)語“芳基”代表未被取代或被1、2或3個相似或不同取代基所取代的苯基，所述的取代基諸如氟、氯、溴、胺、乙酰胺、硝基、甲基、三氟甲基或甲氧基。術(shù)語“雜芳基”代表取代或未取代的5或6元雜芳香環(huán)或取代或未取代的包括1或2個雜原子的9或10元稠合雜芳香系統(tǒng)，所述的雜原子諸如氮、氧或硫，其中所述的取代基諸如氟、氯、溴、胺、乙酰胺、硝基、甲基、三氟甲基或甲氧基。
目前我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)將氰基(-C≡N)引入芳基或雜芳基產(chǎn)生了具有一般通式(I)的新化合物，它們比上述化合物更具功效，從而具有特別適用于人和/或獸用治療劑的有意義的生物特性。本發(fā)明主題的化合物用作對包括人在內(nèi)的哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)起作用的活性劑。這些新化合物特別用作鎮(zhèn)靜劑、抗驚厥劑、安眠藥和一般麻醉藥。
發(fā)明的詳細(xì)描述本發(fā)明提供了具有下列特性的新化合物在包括人在內(nèi)的哺乳動物睡眠紊亂、神經(jīng)變性疾病、認(rèn)知障礙和阿爾茨海默病、安眠或一般麻醉中起鎮(zhèn)靜劑、抗驚厥劑、止痛劑、肌肉弛緩劑、鎮(zhèn)咳劑、抗焦慮劑、抗緊張劑、抗抑郁藥、抗大腦局部缺血藥、抗偏頭痛藥的作用。本發(fā)明的新化合物特別能夠產(chǎn)生有意識的鎮(zhèn)靜作用、起安眠藥和能夠顯示或維持一般麻醉作用的活性劑的作用，這取決于給藥劑量和給藥途徑。
本發(fā)明主題的化合物具有一般通式(I) 其中R1代表烷氧基且R2代表氰基芳基或氰基雜芳基。
在本發(fā)明中，術(shù)語“烷氧基”代表OR3基團(tuán)，其中R3是烷基C1-C4(即來源于帶有1-4個碳原子的直鏈或支鏈的飽和烴的烷基)，諸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。
術(shù)語“氰基芳基”代表至少被一個氰基(-C≡N)取代的苯基。
術(shù)語“氰基雜芳基”代表5或6元雜芳香環(huán)基團(tuán)或取代或未取代的包括1或2個雜原子的9或10元稠合雜芳香系統(tǒng)的基團(tuán)，所述的雜原子諸如氮、氧或硫，它們中的所有基團(tuán)均至少被一個氰基(-C≡N)取代，諸如例如3-氰基-2-呋喃基、3-氰基-2-噻吩基、5-氰基-2-噻吩基、3-氰基-2-吡咯基、3-氰基-2-吡啶基、2-氰基-3-吡啶基、2-氰基-4-吡啶基、3-氰基-2-吲哚基、2-氰基-3-吲哚基、3-氰基-2-苯并[b]噻吩基或2-氰基-3-苯并[b]噻吩基。
本發(fā)明還涉及具有一般通式(I)的化合物的生理上可接受的鹽、特別涉及由無機(jī)酸和有機(jī)酸加成得到的鹽，所述的無機(jī)酸諸如有鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、硝酸；而所述的有機(jī)酸諸如有對甲苯磺酸或甲磺酸。
可以通過下述A-G的方法制備一般通式(I)的新型衍生物方法A可以通過使具有一般通式(II)的胺、其中R1如上所述，與具有一般通式R2COOH(III)的羧酸或該酸的鹽或反應(yīng)衍生物R2COX(IV)、其中R2具有如上所述的含義，反應(yīng)而得到具有一般通式(I)的化合物(流程

圖1) 流程圖1這些鹽的實例包括堿金屬鹽，諸如鈉鹽和鉀鹽；堿土金屬鹽，諸如鈣鹽和鎂鹽；銨鹽和諸如三乙胺、三甲胺、吡啶和甲基吡啶這樣的有機(jī)堿的鹽。
與一般通式R2COX(IV)的反應(yīng)衍生物的實例包括這樣一些化合物，其中X是鹵原子、優(yōu)選氯原子或溴原子；疊氮基(-N3)；1-咪唑基；O-CO-R4，其中R4可以是帶有1-6個碳原子的烷基或未被取代或被一個或多個鹵原子所取代的芳基；或OR5基團(tuán)，其中R5代表帶有一個或兩個環(huán)的被一個或多個鹵原子或硝基取代、優(yōu)選被4-硝基苯基、2，4-二硝基苯基、五氯苯基、五氟苯基、1-苯并三唑基或N-琥珀酰亞胺取代的芳香基團(tuán)。同樣，不使用上述反應(yīng)衍生物，而是通過使胺(II)與具有一般通式R2COOH(III)的羧酸反應(yīng)可以直接制備具有一般通式(I)的化合物，在這種情況中，優(yōu)選使該反應(yīng)在有羰基活化試劑存在的條件下發(fā)生，所述的羰基活化試劑諸如有N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺、N，N’-二異丙基碳化二亞胺或3-(3-二甲氨基)丙基-1-乙基碳化二亞胺。該反應(yīng)還可以在有1-苯并三唑或N-羥基琥珀酰亞胺存在的情況下使用上述碳化二亞胺類進(jìn)行。具有一般通式(III)的酸和具有一般通式(II)的胺還可以在有N，N’-羰基二咪唑或丙膦酸酐存在的情況下直接發(fā)生反應(yīng)。
該反應(yīng)在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，所述的有機(jī)溶劑例如有有機(jī)氯化烴，諸如二氯甲烷或氯仿；直鏈或環(huán)狀醚，諸如1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃或二噁烷；極性質(zhì)子溶劑，諸如吡啶、二甲亞砜、乙腈或二甲基甲酰胺；或任意其它適宜溶劑。該反應(yīng)可以在有無機(jī)堿或有機(jī)堿、諸如脂族胺、優(yōu)選三乙胺或N-甲基嗎啉存在的情況下發(fā)生且在室溫與該溶劑的沸點之間的溫度下將該反應(yīng)體系攪拌10分鐘至24小時的期限，其中優(yōu)選的條件是30分鐘至5小時。
方法B可以按照流程圖2中所示的方法制備具有一般通式(I)的新衍生物，其中R1如上所述且R2代表氰基芳基使具有一般通式(II)的胺、其中R1如上所述，與3-溴苯并[c]呋喃酮(3-bromophtalide)(V)反應(yīng)而得到具有一般通式(VI)醛，其中R1如上所述(Alonso，R.，Castedo，L，Dominguez，D.，J.Org.Chem.1989，54(2)，424)。
該反應(yīng)在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，所述的有機(jī)溶劑例如有有機(jī)氯化烴，諸如二氯甲烷或氯仿；直鏈或環(huán)狀醚，諸如1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃或二噁烷；極性質(zhì)子溶劑，諸如吡啶、二甲亞砜、乙腈或二甲基甲酰胺；或任意其它適宜溶劑。該反應(yīng)可以在有無機(jī)堿或有機(jī)堿、諸如脂族胺、優(yōu)選三乙胺或N-甲基嗎啉存在的情況下發(fā)生且在室溫與該溶劑的沸點之間的溫度下將該反應(yīng)體系攪拌10分鐘至24小時，其中優(yōu)選的條件是30分鐘至5小時。 流程圖2通過使具有一般通式(VI)的醛與羥基胺或羥基胺鹽反應(yīng)而得到具有一般通式(VII)的肟，其中R1如上所述。該反應(yīng)在諸如乙醇或乙醇與水的混合物這樣的有機(jī)溶劑或任意其它適宜溶劑中進(jìn)行。該反應(yīng)在有諸如氫氧化鈉、碳酸鈉或乙酸鈉或脂族胺、優(yōu)選吡啶、三乙胺或N-甲基嗎啉這樣的堿存在的情況下發(fā)生且在室溫至該溶劑沸點之間的溫度下將該反應(yīng)體系攪拌1小時至24小時的期限。
通過使具有一般通式(VII)的肟與幾種諸如(PhO)2PHO、p-ClC6H4OC(＝S)Cl、N，N’-羰基二咪唑這樣的脫水試劑以及在有諸如Cu(AcO)2這樣的Cu(II)離子存在的條件下反應(yīng)或通過用乙酐或三氟甲磺酸酐使該醛肟?；译S后用諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、吡啶或三乙胺這樣的堿形成氰基而將具有一般通式(VII)、R1如上所述的肟轉(zhuǎn)化成具有一般通式(I)、R1如上所述的氰基衍生物。該反應(yīng)在室溫至所述溶劑沸點之間的溫度下進(jìn)行1小時至4天的期限。
方法C可以按照流程圖3中代表的方法制備具有一般通式(I)的新衍生物，其中R1如上所述且R2代表氰基芳基或氰基吡啶基 流程圖3使具有一般通式(II)的胺與具有一般通式(VIII)的酸酐反應(yīng)，在通式(II)中，R1如上所述；在通式(VIII)中，Y代表氮原子(N)或與氫原子連接的芳香碳原子(CH)；或使具有一般通式(II)的胺與具有一般通式(IX)的酸反應(yīng)，在通式(II)中，R1如上所述；在通式(VIII)中，Y代表氮原子(N)或與氫原子連接的芳香碳原子(CH)；上述反應(yīng)均產(chǎn)生具有一般通式(X)的酸，其中R1和Y如上所述。
與酸酐(VIII)反應(yīng)在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，所述的有機(jī)溶劑例如有有機(jī)氯化烴，諸如二氯甲烷或氯仿；直鏈或環(huán)狀醚，諸如1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃或二噁烷；極性質(zhì)子溶劑，諸如吡啶、二甲亞砜、乙腈或二甲基甲酰胺；或任意其它適宜溶劑。該反應(yīng)可以在有無機(jī)堿或有機(jī)堿、諸如脂族胺、優(yōu)選三乙胺或N-甲基嗎啉存在的情況下發(fā)生且在室溫與該溶劑的沸點之間的溫度下將該反應(yīng)體系攪拌10分鐘至24小時的期限，其中優(yōu)選的條件是30分鐘至5小時。
與具有一般通式(IX)的酸的反應(yīng)在有羰基活化試劑存在的情況下進(jìn)行，所述的碳化活化試劑諸如有N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺、N，N’-二異丙基碳化二亞胺或3-(3-二甲氨基)丙基-1-乙基碳化二亞胺。該反應(yīng)還可以使用所述碳化二亞胺類在有1-苯并三唑或N-羥基琥珀酰亞胺存在的情況下進(jìn)行或通過使酸(IX)與諸如亞硫酰氯、草酰氯、氯甲酸乙酯、氯甲酸新戊酰酯或甲磺酰氯這樣的試劑反應(yīng)來進(jìn)行。具有一般通式(IX)的酸和具有一般通式(II)的胺還可以在有N，N’-羰基二咪唑或丙膦酸酐存在的情況下直接發(fā)生反應(yīng)。該反應(yīng)在諸如二氯甲烷、氯仿、吡啶或任意其它適宜溶劑中進(jìn)行。該反應(yīng)在有諸如氫氧化鈉、碳酸鈉或乙酸鈉或脂族胺、優(yōu)選三乙胺或N-甲基嗎啉這樣的堿存在的情況下發(fā)生且在室溫與該溶劑的沸點之間的溫度下將該反應(yīng)體系攪拌1小時至24小時的期限。
通過使具有一般通式(X)的酸與羰基活化試劑反應(yīng)且隨后用氨處理而獲得具有一般通式(XI)的酰胺，其中R1和Y如上所述。通過使(X)與諸如亞硫酰氯、草酰氯、氯甲酸乙酯、氯甲酸新戊酰酯或甲磺酰氯這樣的反應(yīng)試劑反應(yīng)來?；哂幸话阃ㄊ?X)的酸上的羰基。酸(X)與氨的反應(yīng)還可以在有羰基活化試劑存在的情況下進(jìn)行，所述的碳化活化試劑諸如有N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺、N，N’-二異丙基碳化二亞胺或3-(3-二甲氨基)丙基-1-乙基碳化二亞胺。該反應(yīng)還可以使用上述碳化二亞胺類在有1-苯并三唑或N-羥基琥珀酰亞胺存在的情況下進(jìn)行。具有一般通式(X)的酸和氨還可以在有N，N’-羰基二咪唑存在的情況下直接發(fā)生反應(yīng)。該反應(yīng)在諸如二氯甲烷、氯仿、吡啶這樣的有機(jī)溶劑或任意其它適宜溶劑中發(fā)生。該反應(yīng)在有諸如氫氧化鈉、碳酸鈉或乙酸鈉或脂族胺、優(yōu)選三乙胺或N-甲基嗎啉這樣的堿存在的情況下發(fā)生且在室溫與該溶劑的沸點之間的溫度下將該反應(yīng)體系攪拌1小時至24小時的期限。
通過使用幾種諸如亞硫酰氯、草酰氯、三氟乙酐、催化劑Bu2SnO或優(yōu)選甲磺酰氯這樣的試劑(A.D.Dunn，M.J.Mills和W.Henry，Org.Prep.Proced.Int.，1982 Vol.14(6)396-399)或其它脫水試劑使酰胺(XI)脫水將具有一般通式(XI)、其中R1和Y如上所述的酰胺轉(zhuǎn)化成具有一般通式(I)、其中R1和Y如上所述的氰基衍生物。該反應(yīng)在諸如二甲基甲酰胺、二氯甲烷、甲苯這樣的有機(jī)溶劑中并在有諸如三乙胺或吡啶這樣的堿存在的情況下在0℃至所述溶劑沸點之間的溫度下進(jìn)行1小時至24小時的期限。
方法D可以按照流程圖4中代表的方法制備具有一般通式(I)的新衍生物，其中R1如上所述且R2代表氰基芳基或氰基吡啶基。
通過使具有一般通式(II)的胺與具有一般通式(XII)的羧酸反應(yīng)而得到具有一般通式(XIII)的酰胺，在通式(II)中，R1如上所述；在通式(II)中，R6代表諸如甲基或乙基這樣的烷基且Y代表氮原子(N)或與氫原子連接的芳香碳原子(CH)；在通式(XIII)中，R1、R6和Y如上所述。
該反應(yīng)通過用羰基活化試劑處理具有一般通式(XII)的酸且隨后用具有一般通式(II)的胺處理來進(jìn)行。通過用諸如亞硫酰氯、草酰氯、氯甲酸乙酯、氯甲酸新戊酰酯或甲磺酰氯這樣的反應(yīng)試劑處理來活化具有一般通式(XII)的酸上的羰基。酸(XII)與具有一般通式(II)的胺的反應(yīng)還可以在有羰基活化試劑存在的情況下進(jìn)行，所述的碳化活化試劑諸如有N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺、N，N’-二異丙基碳化二亞胺或3-(3-二甲氨基)丙基-1-乙基碳化二亞胺。該反應(yīng)還可以使用上述碳化二亞胺類在有1-苯并三唑或N-羥基琥珀酰亞胺存在的情況下進(jìn)行。具有一般通式(XII)的酸和胺(II)還可以在有N，N’-羰基二咪唑存在的情況下直接發(fā)生反應(yīng)。該反應(yīng)在諸如二氯甲烷、氯仿、吡啶這樣的有機(jī)溶劑或任意其它適宜溶劑中發(fā)生。該反應(yīng)在有諸如氫氧化鈉、碳酸鈉或乙酸鈉或脂族胺、優(yōu)選三乙胺或N-甲基嗎啉這樣的堿存在的情況下發(fā)生且在室溫與該溶劑的沸點之間的溫度下將該反應(yīng)體系攪拌1小時至24小時的期限。
水解具有一般通式(XIII)、其中R1、R6和Y如上所述的酰胺上的酯基導(dǎo)致形成具有一般通式(XIV)的酸，其中R1和Y如上所述。通過諸如使用氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉或碳酸鉀皂化這樣的常規(guī)方法或通過在諸如鹽酸這樣的酸性介質(zhì)中水解來進(jìn)行水解。該反應(yīng)在諸如甲醇、乙醇、水、四氫呋喃或其混合物這樣的溶劑中和室溫與該溶液的沸點之間的溫度下進(jìn)行1小時至24小時的期限。
通過具有一般通式(XIV)的酸與羰基活化試劑反應(yīng)且隨后用氨處理而獲得具有一般通式(XV)的酰胺，其中R1和Y如上所述。用諸如亞硫酰氯、草酰氯、氯甲酸乙酯、氯甲酸新戊酰酯或甲磺酰氯這樣的試劑來活化具有一般通式(XIV)的酸上的羰基。酸(XIV)與氨的反應(yīng)還可以在有羰基活化試劑存在的情況下進(jìn)行，所述的碳化活化試劑諸如有N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺、N，N’-二異丙基碳化二亞胺或3-(3-二甲氨基)丙基-1-乙基碳化二亞胺。該反應(yīng)還可以使用上述碳化二亞胺類在有1-苯并三唑或N-羥基琥珀酰亞胺存在的情況下進(jìn)行。具有一般通式(XIV)的酸和氨還可以在有N，N’-羰基二咪唑存在的情況下直接發(fā)生反應(yīng)。該反應(yīng)在諸如二氯甲烷、氯仿、吡啶這樣的有機(jī)溶劑或任意其它適宜溶劑中發(fā)生。該反應(yīng)在有諸如氫氧化鈉、碳酸鈉或乙酸鈉或脂族胺、優(yōu)選三乙胺或N-甲基嗎啉這樣的堿存在的情況下發(fā)生且在室溫與該溶劑的沸點之間的溫度下將該反應(yīng)體系攪拌1小時至24小時的期限。 流程圖4通過使用幾種諸如亞硫酰氯、草酰氯、三氟乙酐、催化劑Bu2SnO或優(yōu)選甲磺酰氯這樣的試劑(A.D.Dunn，M.J.Mills和W.Henry，Org.Prep.Proced.Int.，1982 Vol.14(6)396-399)或其它脫水試劑使酰胺(XV)脫水而將具有一般通式(XV)、其中R1和Y如上所述的酰胺轉(zhuǎn)化成具有一般通式(I)、其中R1和Y如上所述的氰基衍生物。該反應(yīng)在諸如DMF、二氯甲烷、甲苯這樣的有機(jī)溶劑中并在有諸如三乙胺或吡啶這樣的堿存在的情況下在0℃至所述溶劑沸點之間的溫度下進(jìn)行1小時至24小時的期限。
方法E可以按照流程圖5中代表的方法制備具有一般通式(I)的新衍生物，其中R1如上所述且R2代表氰基噻吩基或氰基呋喃基。 流程圖5具有一般通式(II)的胺、其中R1如上所述與N，N’-羰基二咪唑的反應(yīng)得到具有一般通式(XVI)的化合物。該反應(yīng)在0℃-室溫下和諸如四氫呋喃或二甲基甲酰胺這樣的無水有機(jī)溶劑中進(jìn)行1小時-24小時的時間。
具有一般通式(XVII)的化合物、其中Z代表硫原子(S)或氧原子(O)與n-BuLi、sec-BuLi或tert-BuLi在-78℃下和諸如四氫呋喃這樣的無水溶劑中的金屬化和隨后添加化合物(XVI)的步驟得到具有一般通式(I)的氰基衍生物，其中R1和Z如上所述。
方法F可以按照流程圖6中代表的方法通過使具有一般通式(XVIII)的氯嘧啶衍生物、其中R1如上所述，與具有一般通式(XIX)的哌嗪衍生物、其中R2如上所述，反應(yīng)而獲得具有一般通式(I)、其中R1和R2如上所述的新衍生物 流程圖6該反應(yīng)在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，所述的有機(jī)溶劑例如有有機(jī)氯化烴，諸如二氯甲烷或氯仿；直鏈或環(huán)狀醚，諸如1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃或二噁烷；極性質(zhì)子溶劑，諸如吡啶、二甲亞砜、乙腈或二甲基甲酰胺；質(zhì)子極性溶劑，諸如甲醇、乙醇、異丙醇或正丁醇；或用于進(jìn)行芳香親核取代反應(yīng)的任意其它適宜溶劑。該反應(yīng)可以在有諸如碳酸鈉或碳酸鉀這樣的無機(jī)堿或諸如脂族胺、優(yōu)選三乙胺或N-甲基嗎啉這樣的有機(jī)堿存在的情況下發(fā)生且在室溫與該溶劑的沸點之間的溫度下將該反應(yīng)體系攪拌10分鐘至24小時的期限，其中優(yōu)選的條件是30分鐘至5小時。
方法G通過與諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、硝酸這樣的無機(jī)酸或與諸如對甲苯磺酸或甲磺酸這樣的有機(jī)酸在諸如甲醇、乙醇、乙醚、乙酸乙酯或丙酮這樣的適宜溶劑中反應(yīng)來制備具有一般通式(I)的化合物的鹽，其中通過常規(guī)的沉淀或結(jié)晶技術(shù)獲得相應(yīng)的鹽。
按照本發(fā)明中所述的方法用于制備具有一般通式(I)的氰基衍生物的羧酸類是商購的或通過科學(xué)文獻(xiàn)中所述的幾種方法來制備，其中R1和R2如上所述(Kenneth A.Hold和Phillip Shadbolt，Br.Polym.J.，1983，15(4)，201-207；Carol K.Sauers和RobertJ.Cotter，J.Org.Chem.，1961，26，6-10；Louis A.Carpino，J.Am.Chem.Soc.，1962，84，2196-2201；A.D.Dunn，M.J.Mills和W.Henry，Org.Prep.Proced.Int.，1982 14(6)396-399；Pierre Dubus，Bernard Decroix，Hean Morel et PaulPastour，Bull.Soc.Chim.Ft.，1976.(3-4.Pt.2)，628-634；William M.Murray和J.Edward Semple，Synthesis，1996，1180-1182；Luc I.M.Spiessens和Marc J.OR.Anteunis，Bull.Soc.Chim.Belg.，1980，89(3)，205-231；I.Thunus et M.Dejardin-Duchêne，J.Pharm.Belg.，1969，51，3-21；S.Fallab和H.Erlenmeyer，Helv.Chim.Acta，1951，34，488-496)。
下列實施例描述了本發(fā)明新化合物的制備方法。還描述了在不同應(yīng)用領(lǐng)域中的一些典型應(yīng)用以及用于本發(fā)明主題化合物的格林制劑。
下述方法僅用于解釋目的而不應(yīng)看作對本發(fā)明的限定。
方法A實施例12-[4-(2-氰基苯甲?；?-1-哌嗪基]-4-甲氧基嘧啶的制備向2.0g(14mmol)的2-氰基苯甲酸溶于100mL的CH2Cl2所得到的混懸液中加入1.5mL(17.5mmol)的草酰氯和催化量的吡啶。在室溫下將該混懸液保持?jǐn)嚢?小時。在減壓條件下蒸發(fā)溶劑，從而得到一種粗產(chǎn)物，使其懸浮于100mL的CH2Cl2中并緩慢加入到在冰浴(0℃)中冷卻的2.45g(12.6mmol)4-甲氧基-2-(1-哌嗪基)嘧啶和4mL(28mmol)三乙胺溶于50mL CH2Cl2所得到的溶液中。將該溶液在0℃下保持1小時且使之達(dá)到室溫。將該反應(yīng)混合物用H2O洗滌、用Na2SO4干燥并在減壓條件下除去溶劑。通過硅膠層析法、使用乙酸乙酯作為洗脫劑純化得到的粗產(chǎn)物，從而得到2.06g(6.4mmol)的2-[4-(2-氰基苯甲酰基)-1-哌嗪基]-4-甲氧基嘧啶，其m.p.＝166-168℃。
方法B實施例32-[4-(2-氰基苯甲?；?-1-哌嗪基]-4-乙氧基嘧啶的制備向2.08g(10mmol)的4-乙氧基-2-(1-哌嗪基)嘧啶和5mL三乙胺溶于60mL干THF所得到的溶液中加入2.15g(10mmol)的3-溴苯并[c]呋喃酮并在室溫下保持?jǐn)嚢?小時。過濾出三乙胺氫溴酸鹽并用THF洗滌且在減壓條件下除去溶劑，從而得到一種粗產(chǎn)物，將其通過硅膠層析法、使用乙酸乙酯作為洗脫劑純化，從而得到2.45g(7.20mmol)的4-乙氧基-2-[4-(2-甲?；郊柞；?-1-哌嗪基]嘧啶，其m.p.＝134-136℃。
向2.45g(7.2mmol)的4-乙氧基-2-[4-(2-甲酰基苯甲?；?-1-哌嗪基]嘧啶溶于乙醇-H2O(80∶20)所得到的溶液中加入2.5g(18.4mmol)的AcONax3H2O和0.75g(8.6mmol)的羥基胺鹽酸鹽。使該反應(yīng)混合物達(dá)到回流狀態(tài)并通過TLC監(jiān)測其氣體放出情況。在減壓條件下除去溶劑、稀釋入CH2Cl2并用H2O洗滌。在減壓條件下蒸發(fā)有機(jī)溶劑，從而得到一種油狀物，使其在乙醚中結(jié)晶而得到0.5g(1.40mmol)的4-乙氧基-2-{4-[2-(羥基亞氨基甲基)苯甲酰基]-1-哌嗪基}嘧啶，其m.p.＝136-140℃。
向0.5g(1.40mmol)的4-乙氧基-2-{4-[2-(羥基亞氨基甲基)苯甲?；鵠-1-哌嗪基}嘧啶溶于30mL乙酸乙酯所得到的溶液中加入0.15mL的乙酐并使該體系達(dá)到回流狀態(tài)2小時。在減壓條件下蒸發(fā)溶劑而達(dá)到乙?；?。
將該乙?；咳苡?0mL乙腈并加入過量的K2CO3且在室溫下保持?jǐn)嚢?8小時。將固體過濾、在減壓條件下除去溶劑、稀釋入CH2Cl2并用H2O洗滌。在減壓條件下蒸發(fā)溶劑，從而得到一種粗產(chǎn)物，使其在乙醚中結(jié)晶而得到0.2g(0.60mmol)的2-[4-(2-氰基苯甲?；?-1-哌嗪基]-4-乙氧基嘧啶，其m.p.＝151-154℃。
方法C實施例152-[4-(3-氰基-2-吡啶基羰基)-1-哌嗪基]-4-乙氧基嘧啶的制備向0.75g(5.04mmol)的喹啉酸酐溶于25mL乙腈所得到的混懸液中加入1.05g(5.04mmol)的4-乙氧基-2-(1-哌嗪基)嘧啶和0.8mL(5.07mmol)的三乙胺并使該體系達(dá)到回流狀態(tài)18小時。在減壓條件下蒸發(fā)溶劑并通過硅膠層析法、使用CHCl3∶MeOH 3∶2作為洗脫劑純化得到的粗產(chǎn)物，從而得到0.6g(1.68mmol)的2-[4-(3-羧基-2-吡啶基羰基)-1-哌嗪基]-4-乙氧基嘧啶，其m.p.＝186-189℃。
向0.3g(0.8mmol)的2-[4-(3-羧基-2-吡啶基羰基)-1-哌嗪基]-4-乙氧基嘧啶溶于20mL二氯甲烷所得到的混懸液中加入0.5mL(3.6mmol)的三乙胺、使該體系達(dá)到0℃并加入0.1g(0.92mmol)的氯甲酸乙酯，將該溶液保持在該溫度下30分鐘。使NH3(氣)通過所得混合物發(fā)泡1分鐘并將溫度保持在0℃下2小時。使該溶液達(dá)到室溫并用H2O洗滌，在減壓條件下除去二氯甲烷而得到一種膏狀物，使其固化而得到184mg(0.51mmol)的2-[4-(3-氨基甲酰基-2-吡啶基羰基)-1-哌嗪基]-4-乙氧基嘧啶，其m.p.＝161-163℃。
向84mg(0.23mmol)的2-[4-(3-氨基甲?；?2-吡啶基羰基)-1-哌嗪基]-4-乙氧基嘧啶溶于15mL二氯甲烷所得到的溶液中加入0.2mL三乙胺和0.1mL甲磺酰氯。將所得混合物在室溫下保持?jǐn)嚢?8小時。用Na2CO3溶液洗滌該有機(jī)溶液，在減壓條件下除去溶劑而得到一種粗產(chǎn)物，將其通過硅膠層析法、使用乙酸乙酯作為洗脫劑進(jìn)行純化而得到42mg(0.12mmol)的2-[4-(3-氰基-2-吡啶基羰基)-1-哌嗪基]-4-乙氧基嘧啶，其m.p.＝137-140℃。
方法D實施例19-2-[4-(2-氰基-3-吡啶基羰基)-1-哌嗪基]-4-乙氧基嘧啶的制備向1.33g(7.45mmol)的2-甲氧基羰基煙酸溶于在冰浴中冷卻的15mL DMF所得到的溶液中加入1.20g(7.45mmol)的N，N’-羰基二咪唑并攪拌40分鐘。向該反應(yīng)混合物中加入1.53g(7.45mmol)的4-乙氧基-2-(1-哌嗪基)嘧啶并在室溫下保持2小時。然后用乙酸乙酯稀釋該溶液并用H2O洗滌、用Na2SO4干燥并在減壓條件下除去溶劑，從而得到一種油狀物，使其在乙醚中結(jié)晶而得到1.5g(4.04mmol)的4-乙氧基-2-[4-(2-甲氧基羰基-3-吡啶基羰基)-1-哌嗪基]嘧啶，其m.p.＝126-128℃。
向1.4g(3.77mmol)的4-乙氧基-2-[4-(2-甲氧基羰基-3-吡啶基羰基)-1-哌嗪基]嘧啶溶于25mL THF和10mL MeOH所得到的溶液中加入0.158g(3.77mmol)的LiOHxH2O并在室溫下保持?jǐn)嚢?小時。通過該溶液的是發(fā)泡的SO2且在減壓條件下除去溶劑。將所得粗產(chǎn)物懸浮于30mL二氯甲烷中并加入0.45mL(3.3mmol)三乙胺且使該體系達(dá)到0℃并加入0.3g(2.76mmol)的氯甲酸乙酯，將該溶液保持在該溫度下30分鐘。使NH3(氣)通過該反應(yīng)混合物發(fā)泡1分鐘并將溫度保持在0℃下2小時。將該溶液達(dá)到室溫并用水洗滌。在減壓條件下除去二氯甲烷并得到一種膏狀物，使其固化而得到粗產(chǎn)物，使其在乙酸乙酯中結(jié)晶而得到0.12g(0.34mmol)的2-[4-(2-氨基甲酰基-3-吡啶基羰基)-1-哌嗪基]-4-乙氧基嘧啶，其m.p.＝152-156℃。
向100mg(0.28mmol)的2-[4-(2-氨基甲?；?3-吡啶基羰基)-1-哌嗪基]-4-乙氧基嘧啶溶于5mL吡啶所得到的溶液中加入1.0mL甲磺酰氯。將所得混合物在室溫下攪拌24小時。將溶劑蒸發(fā)至干并分配入二氯甲烷和水中、用NaHCO3洗滌并在減壓條件下除去溶劑而得到一種粗產(chǎn)物，將其通過硅膠層析法、使用乙酸乙酯作為洗脫劑進(jìn)行純化而得到60mg(0.18mmol)的2-[4-(2-氰基-3-吡啶基羰基)-1-哌嗪基]-4-乙氧基嘧啶，其m.p.＝177-178℃。
方法E實施例9 2-[4-(3-氰基-2-噻吩基羰基)-1-哌嗪基]-4-甲氧基嘧啶的制備向1.5g(7.7mmol)的4-甲氧基-2-(1-哌嗪基)嘧啶溶于冷卻至0℃的20mL THF所得到的溶液中加入1.25g(7.7mmol)的N，N’-羰基二咪唑。將該混合物在室溫下保持?jǐn)嚢?小時。在減壓條件下除去溶劑并加入H2O，從而形成沉淀，將其過濾而得到1.8g(6.24mmol)的2-[4-(1-咪唑基羰基)-1-哌嗪基]-4-甲氧基嘧啶，其m.p.＝125-126℃。
向冷卻至-78℃下和處于氬氣環(huán)境中的0.62mL(6.8mmol)的3-氰基噻吩溶于25mL無水THF所得到的溶液中緩慢加入4.26mL(6.8mmol)的n-BuLi的1.6M己烷溶液。將該混合物在-78℃下保持30分鐘且隨后緩慢加入1.8g(6.2mmol)的2-[4-(1-咪唑基羰基)-1-哌嗪基]-4-甲氧基嘧啶溶于25mL無水THF所得到的溶液。使該混合物緩慢達(dá)到室溫并將該體系在該溫度下保持2小時。將該溶液傾入水并用乙酸乙酯提取，產(chǎn)生一種粗產(chǎn)物，將其通過硅膠層析法純化、使用乙酸乙酯∶己烷7∶3的混合物作為洗脫劑，從而得到1.0g(3.0mmol)的2-[4-(3-氰基-2-噻吩基羰基)-1-哌嗪基]-4-甲氧基嘧啶，其m.p.＝140-142℃。
方法F實施例1 2-[4-(2-氰基苯甲?；?-1-哌嗪基]-4-甲氧基嘧啶的制備向1.0g(6.8mmol)的2-氰基苯甲酸溶于冷卻至0℃的20mL無水DMF所得到的溶液中加入1.1g(6.8mmol)的N，N’-羰基二咪唑并保持?jǐn)嚢?0分鐘。隨后加入1.26g(6.8mmol)的1-(叔丁氧基羰基)哌嗪并在室溫下保持2小時。將該體系傾倒在水上并用乙醚提取。干燥有機(jī)相并在減壓條件下蒸發(fā)而得到粗產(chǎn)物，使其在石油醚中固化而得到1.24g(3.94mmol)的4-(叔丁氧基羰基)-1-(2-氰基苯甲酰)哌嗪，其m.p.＝126-128℃。
向1.2g(3.81mmol)的4-(叔丁氧基羰基)-1-(2-氰基苯甲酰)哌嗪溶于冷卻至0℃的10mL二氯甲烷所得到的溶液中加入10mL三氟乙酸并在室溫下保持?jǐn)嚢?小時。將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干并使所得粗產(chǎn)物在二氯甲烷∶乙醚中結(jié)晶而得到1.04g(3.16mmol)的1-(2-氰基苯甲酰)哌嗪三氟乙酸鹽，其m.p.＝136-141℃。
將1.0g(3.04mmol)1-(2-氰基苯甲酰)哌嗪三氟乙酸鹽、0.5g(3.35mmol)2-氯-4-甲氧基嘧啶和1.0g(6.68mmol)碳酸鉀溶于20mL DMF所得到的混合物加熱至100℃下1小時。在減壓條件下除去溶劑并加入水。將所得固體過濾、用水洗滌并通過硅膠層析法純化、使用乙酸乙酯作為洗脫劑，從而得到0.51g(1.58mmol)2-[4-(2-氰基苯甲?；?-1-哌嗪基]-4-甲氧基嘧啶。
方法G實施例42-[4-(2-氰基苯甲?；?-1-哌嗪基]-4-乙氧基嘧啶鹽酸鹽的制備將4.76g(14.12mmol)2-[4-(2-氰基苯甲酰基)-1-哌嗪基]-4-乙氧基嘧啶溶于丙酮并加入幾滴乙醚/HCl和乙醚，從而形成沉淀，將其過濾并干燥而得到3.85g(10.31mmol)2-[4-(2-氰基苯甲酰基)-1-哌嗪基]-4-乙氧基嘧啶鹽酸鹽，其m.p.＝147-151℃。
在表1中描述了解釋本發(fā)明的幾種化合物，顯示了其獲得方法、熔點和光譜特征。表1
一般麻醉活性對小鼠、大鼠和狗這三個種類進(jìn)行了研究，方案如下所述。
a)小鼠體內(nèi)的麻醉活性在小鼠尾靜脈中三種不同劑量(15、10和5mg/kg)的研究中靜脈內(nèi)(IV)給予所述產(chǎn)物后測定麻醉活性。記錄麻醉動物的百分比并計算麻醉的平均時間。當(dāng)失去下列三種反射時認(rèn)為小鼠被麻醉位置反射、對疼痛刺激(捏尾)的反應(yīng)性反射和瞼反射。
在本試驗中獲得的結(jié)果證明本發(fā)明主題的產(chǎn)物與大部分廣泛在人體臨床應(yīng)用中使用的麻醉藥之一丙泊酚相比麻醉功效更強(qiáng)(表2)。
表2-小鼠體內(nèi)的麻醉活性
b)狗體內(nèi)的麻醉活性通過灌注泵以5mg/ml/分鐘的濃度和速率經(jīng)插在前腿靜脈內(nèi)的插管灌注研究中產(chǎn)物的鹽水溶液。當(dāng)動物完全麻醉時(運(yùn)動協(xié)調(diào)性缺失、鎮(zhèn)靜、對疼痛刺激的反應(yīng)-前腿指狀豎起消失-和瞼反射消失)終止靜脈內(nèi)輸注(表3)。
表3狗體內(nèi)的麻醉活性(靜脈內(nèi)輸注)
*用丙泊酚治療的動物僅入睡，此時它們維持瞼反射和疼痛反射。
對狗獲得的結(jié)果證明本發(fā)明的產(chǎn)物明顯優(yōu)于丙泊酚，此時它們使動物全麻。
c)大鼠體內(nèi)的麻醉活性在本試驗中，通過插套管的大鼠尾靜脈灌注研究中10mg/kg濃度的產(chǎn)物溶液。灌注速率可變以保持大鼠麻醉1小時。測定給予的總劑量，從而證明本發(fā)明的產(chǎn)物比丙泊酚更具活性(表4)。
表4大鼠體內(nèi)的麻醉活性維持1小時全麻所需的靜脈輸注量
抗驚厥活性本試驗研究了產(chǎn)物拮抗小鼠尾靜脈中靜脈注射45mg/kg劑量的五亞甲基四唑(戊四氮)誘發(fā)的驚厥的能力。結(jié)果表明研究中的產(chǎn)物具有高于丙泊酚的抗驚厥活性(表5)。
表5-小鼠體內(nèi)的抗驚厥活性(戊四氮誘發(fā)的驚厥)
鎮(zhèn)靜活性通過腹膜內(nèi)(i.p.)給予80mg/kg劑量后觀察動物的行為來研究鎮(zhèn)靜活性。在不同的時間點進(jìn)行這種觀察，使得能夠得知鎮(zhèn)靜作用及其期限。所得結(jié)果表明研究中的產(chǎn)物具有鎮(zhèn)靜作用，在某些情況中與唑吡坦的鎮(zhèn)靜作用相差無幾，而在其它情況中作用期限較長(表6)。
表6-小鼠體內(nèi)的鎮(zhèn)靜活性(80mg/kg，i.p.)
作為肌肉弛緩劑的活性按照S.IRWIN所述的方法(Gordon Res.Conf.，在MedicinalChem.，1959，p.133上)通過評價對大鼠體音和腹腔音的作用來研究本發(fā)明產(chǎn)物作為肌肉弛緩劑的活性。大鼠腹膜內(nèi)接受80mg/kg劑量的研究中的產(chǎn)物并在給藥后的幾個時間點(1/2、1、2、3、4和5小時)評價體音和腹腔音，與對照組動物比較肌肉的張力。表7中的結(jié)果表明許多產(chǎn)物具有作為肌肉弛緩劑的顯著活性，其中這種作用持續(xù)的時間比用作參比產(chǎn)物的丙泊酚長。
表7-大鼠IRWIN試驗中的肌松劑活性(80mg/kg，i.p.)
藥物制劑1.可注射的肌內(nèi)/靜脈內(nèi)(im/iv)制劑實施例45mg氯化鈉 適量HCl 0.1N或NaOH 0.1N適量注射用水足量至 3mL2.膠囊劑實施例4 0.5-4.0mg膠體二氧化硅0.5mg硬脂酸鎂1.0mg乳糖足量至 100mg3.片劑配方A(直接壓制)實施例4 0.5-4.0mg
膠體二氧化硅0.5mg硬脂酸鎂1.0mgCroscarmelose鈉 3.0mg微晶纖維素 60mg乳糖足量至 100mg配方B(濕法造粒)實施例4 0.5-4.0mg膠體二氧化硅0.5mg硬脂酸鎂1.0mg聚維酮K-30 5.0mg羧甲基淀粉鈉5.0mg微晶纖維素 20mg乳糖足量至 100mg
權(quán)利要求
1.具有一般通式(I)的氰基芳基(或氰基雜芳基)-羰基-哌嗪基-嘧啶衍生物及其生理上可接受的鹽 其中R1代表OR3基團(tuán)，其中R3代表來源于帶有1-4個碳原子的直鏈或支鏈的飽和烴的基團(tuán)，且R2代表至少被一個氰基(-C≡N)取代的苯基或至少被一個氰基(-C≡N)取代的5或6元雜芳香環(huán)基團(tuán)。
2.權(quán)利要求1的具有一般通式(I)的化合物，它選自下列化合物[1]2-[4-(2-氰基苯甲?；?-1-哌嗪基]-4-甲氧基嘧啶；[2]2-[4-(2-氰基苯甲酰基)-1-哌嗪基]-4-甲氧基嘧啶鹽酸鹽；[3]2-[4-(2-氰基苯甲酰基)-1-哌嗪基]-4-乙氧基嘧啶；[4]2-[4-(2-氰基苯甲酰基)-1-哌嗪基]-4-乙氧基嘧啶鹽酸鹽；[5]2-[4-(2-氰基苯甲酰基)-1-哌嗪基]-4-丙氧基嘧啶；[6]2-[4-(2-氰基苯甲?；?-1-哌嗪基]-4-丙氧基嘧啶鹽酸鹽；[7]4-丁氧基-2-[4-(2-氰基苯甲?；?-1-哌嗪基]嘧啶；[8]4-丁氧基-2-[4-(2-氰基苯甲?；?-1-哌嗪基]嘧啶鹽酸鹽；[9]2-[4-(3-氰基-2-噻吩基羰基)-1-哌嗪基]-4-甲氧基嘧啶；[10]2-[4-(3-氰基-2-噻吩基羰基)-1-哌嗪基]-4-甲氧基嘧啶鹽酸鹽；[11]2-[4-(3-氰基-2-噻吩基羰基)-1-哌嗪基]-4-乙氧基嘧啶；[12]2-[4-(3-氰基-2-噻吩基羰基)-1-哌嗪基]-4-乙氧基嘧啶鹽酸鹽；[13]2-[4-(3-氰基-2-噻吩基羰基)-1-哌嗪基]-4-丙氧基嘧啶；[14]2-[4-(3-氰基-2-噻吩基羰基)-1-哌嗪基]-4-丙氧基嘧啶鹽酸鹽；[15]2-[4-(3-氰基-2-吡啶基羰基)-1-哌嗪基]-4-乙氧基嘧啶；[16]2-[4-(3-氰基-2-吡啶基羰基)-1-哌嗪基]-4-乙氧基嘧啶一鹽酸鹽；[17]2-[4-(3-氰基-2-吡啶基羰基)-1-哌嗪基]-4-丙氧基嘧啶；[18]2-[4-(3-氰基-2-吡啶基羰基)-1-哌嗪基]-4-丙氧基嘧啶一鹽酸鹽；[19]2-[4-(2-氰基-3-吡啶基羰基)-1-哌嗪基]-4-乙氧基嘧啶；[20]2-[4-(2-氰基-3-吡啶基羰基)-1-哌嗪基]-4-乙氧基嘧啶一鹽酸鹽；[21]2-[4-(4-氰基苯甲?；?-1-哌嗪基]-4-乙氧基嘧啶；[22]2-[4-(4-氰基苯甲酰基)-1-哌嗪基]-4-乙氧基嘧啶鹽酸鹽；[23]2-[4-(3-氰基-2-呋喃基羰基)-1-哌嗪基]-4-甲氧基嘧啶；[24]2-[4-(3-氰基-2-呋喃基羰基)-1-哌嗪基]-4-甲氧基嘧啶鹽酸鹽；[25]2-[4-(2-氰基-3-吡啶基羰基)-1-哌嗪基]-4-甲氧基嘧啶；[26]2-[4-(2-氰基-3-吡啶基羰基)-1-哌嗪基]-4-甲氧基嘧啶一鹽酸鹽；[27]2-[4-(2-氰基-3-吡啶基羰基)-1-哌嗪基]-4-丙氧基嘧啶；[28]2-[4-(2-氰基-3-吡啶基羰基)-1-哌嗪基]-4-丙氧基嘧啶一鹽酸鹽；[29]4-丁氧基-2-[4-(2-氰基-3-吡啶基羰基)-1-哌嗪基]嘧啶；[30]4-丁氧基-2-[4-(2-氰基-3-吡啶基羰基)-1-哌嗪基]嘧啶一鹽酸鹽；[31]2-[4-(3-氰基-2-吡啶基羰基)-1-哌嗪基]-4-甲氧基嘧啶；[32]2-[4-(3-氰基-2-吡啶基羰基)-1-哌嗪基]-4-甲氧基嘧啶一鹽酸鹽；[33]4-丁氧基-2-[4-(3-氰基-2-吡啶基羰基)-1-哌嗪基]嘧啶；[34]4-丁氧基-2-[4-(3-氰基-2-吡啶基羰基)-1-哌嗪基]嘧啶一鹽酸鹽；[35]4-丁氧基-2-[4-(3-氰基-2-噻吩基羰基)-1-哌嗪基]嘧啶；[36]4-丁氧基-2-[4-(4-氰基-3-吡啶基羰基)-1-哌嗪基]嘧啶；[37]4-丁氧基-2-[4-(3-氰基-4-吡啶基羰基)-1-哌嗪基]嘧啶；[38]4-丁氧基-2-[4-(3-氰基-4-吡啶基羰基)-1-哌嗪基]嘧啶一鹽酸鹽。
3.權(quán)利要求1的具有一般通式(I)的化合物的制備方法，該方法包括使具有一般通式(II)的胺與具有一般通式(III)的羧酸或與該酸的鹽反應(yīng)的步驟，其中通式(II)的結(jié)構(gòu)式如下 其中R1代表OR3基團(tuán)，其中R3代表來源于帶有1-4個碳原子的直鏈或支鏈的飽和烴的基團(tuán)；其中通式(III)的結(jié)構(gòu)式如下R2CO2H (III)其中R2代表至少被一個氰基(-C≡N)取代的苯基或至少被一個氰基(-C≡N)取代的5或6元雜芳香環(huán)基團(tuán)。
4.權(quán)利要求1的具有一般通式(I)的化合物的制備方法，該方法包括使具有一般通式(II)的胺與具有一般通式(IV)的羧酸衍生物反應(yīng)的步驟，其中通式(II)的結(jié)構(gòu)式如下 其中R1代表OR3基團(tuán)，其中R3代表來源于帶有1-4個碳原子的直鏈或支鏈的飽和烴的基團(tuán)；其中通式(IV)的結(jié)構(gòu)式如下R2COX (IV)其中R2代表至少被一個氰基(-C≡N)取代的苯基或至少被一個氰基(-C≡N)取代的5或6元雜芳香環(huán)基團(tuán)；且X代表鹵原子；疊氮基(-N3)；1-咪唑基；O-CO-R4基團(tuán)，其中R4代表1-6個碳原子的烷基或未被取代或被一個或幾個鹵原子所取代的芳基；或OR5基團(tuán)，其中R5代表被一個或多個鹵原子或硝基取代的一個或兩個環(huán)的芳香基或N-琥珀酰亞胺。
5.權(quán)利要求1的具有一般通式(I)的化合物的制備方法，其中R2代表至少被一個氰基(-C≡N)取代的苯基；該方法包括下列步驟使具有一般通式(II)的胺與3-溴苯并[c]呋喃酮反應(yīng)而得到醛，使該醛與羥基胺或其鹽反應(yīng)而得到肟，(i)使該肟與脫水試劑在有Cu(II)離子存在的條件下反應(yīng)或(ii)用乙酐或三氟甲磺酸酐使該肟?；⒂糜袡C(jī)或無機(jī)堿進(jìn)行處理；其中通式(II)的結(jié)構(gòu)式如下 其中R1代表OR3基團(tuán)，其中R3代表來源于帶有1-4個碳原子的直鏈或支鏈的飽和烴的基團(tuán)。
6.權(quán)利要求1的具有一般通式(I)的化合物的制備方法，其中R2代表至少被一個氰基(-C≡N)取代的苯基或至少被一個氰基(-C≡N)取代的吡啶基；該方法包括下列步驟使具有一般通式(II)的胺與鄰苯二甲酸酐、鄰苯二甲酸、2，3-吡啶二羧酸酐或2，3-吡啶二羧酸反應(yīng)而得到酸，使該酸與羰基活化試劑反應(yīng)，且隨后與氨反應(yīng)而得到酰胺，使該酰胺與脫水試劑反應(yīng)；其中通式(II)的結(jié)構(gòu)式如下 其中R1代表OR3基團(tuán)，其中R3代表來源于帶有1-4個碳原子的直鏈或支鏈的飽和烴的基團(tuán)。
7.權(quán)利要求1的具有一般通式(I)的化合物的制備方法，其中R2代表至少被一個氰基(-C≡N)取代的苯基或至少被一個氰基(-C≡N)取代的吡啶基；該方法包括下列步驟使具有一般通式(II)的胺與鄰苯二甲酸一甲酯或與2-甲氧基羰基煙酸反應(yīng)，隨后水解預(yù)先形成的酯而得到酸，使該酸與羰基活化試劑反應(yīng)，且隨后與氨反應(yīng)而得到酰胺，使該酰胺與脫水試劑反應(yīng)；其中通式(II)的結(jié)構(gòu)式如下 其中R1代表OR3基團(tuán)，其中R3代表來源于帶有1-4個碳原子的直鏈或支鏈的飽和烴的基團(tuán)。
8.權(quán)利要求1的具有一般通式(I)的化合物的制備方法，其中R2代表氰基噻吩基或氰基呋喃基；該方法包括下列步驟使具有一般通式(II)的胺與1，1’-羰基二咪唑反應(yīng)并使獲得的產(chǎn)物與3-氰基噻吩或3-氰基呋喃的鋰化衍生物反應(yīng)；其中通式(II)的結(jié)構(gòu)式如下 其中R1代表OR3基團(tuán)，其中R3代表來源于帶有1-4個碳原子的直鏈或支鏈的飽和烴的基團(tuán)。
9.權(quán)利要求1的具有一般通式(I)的化合物的制備方法，該方法包括下列步驟使具有一般通式(XVIII)的氯嘧啶衍生物與具有一般通式(XIX)的哌嗪衍生物反應(yīng)；其中通式(XVIII)和(XIX)的結(jié)構(gòu)式如下 其中R1代表OR3基團(tuán)，其中R3代表來源于帶有1-4個碳原子的直鏈或支鏈的飽和烴的基團(tuán)；且R2代表至少被一個氰基(-C≡N)取代的苯基或至少被一個氰基(-C≡N)取代的5或6元雜芳香環(huán)基團(tuán)。
10.權(quán)利要求1的具有一般通式(I)的化合物的生理上可接受的鹽的制備方法，該方法包括使具有一般通式(I)的化合物與無機(jī)酸或有機(jī)酸在適宜溶劑中反應(yīng)的步驟。
11.藥物組合物，其特征在于它含有至少一種權(quán)利要求1或2中任意一項的具有一般通式(I)的化合物或其生理上可接受的鹽之一以及藥物上可接受的賦形劑。
12.權(quán)利要求1或2中任意一項的具有一般通式(I)的化合物或其藥物上可接受的鹽在制備對包括人在內(nèi)的哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)起作用的藥物中的應(yīng)用。
13.權(quán)利要求1或2中任意一項的具有一般通式(I)的化合物或其藥物上可接受的鹽在制備作為鎮(zhèn)靜劑、抗驚厥劑、止痛劑、肌肉弛緩劑、鎮(zhèn)咳劑、抗焦慮劑、抗緊張劑、抗抑郁藥、抗大腦局部缺血藥、抗偏頭痛藥在包括人在內(nèi)的哺乳動物睡眠紊亂、神經(jīng)變性疾病、認(rèn)知障礙和阿爾茨海默病、安眠或一般麻醉中具有活性的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供了氰基芳基(或氰基雜芳基)－羰基－哌嗪基－嘧啶類(I)的新型衍生物及其生理上可接受的鹽，其中R
文檔編號A61P25/06GK1469866SQ01817629
公開日2004年1月21日 申請日期2001年10月10日 優(yōu)先權(quán)日2000年10月20日
發(fā)明者J·科伯拉－阿喬納, D·瓦諾－多姆尼克, M·N·梅斯奎達(dá)－埃斯特維茲, J·弗里戈拉－康斯坦薩, J 科伯拉-阿喬納, 多姆尼克, 梅斯奎達(dá)-埃斯特維茲, 鋦昀 康斯坦薩 申請人:埃斯蒂文博士實驗室股份有限公司