專利名稱：氨基磺酸苯基酯衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的氨基磺酸苯基酯衍生物或其鹽，更詳細(xì)地說(shuō)，本發(fā)明涉及用下述通式(I)表示的氨基磺酸苯基酯衍生物或其鹽。 式中，R1及R2分別獨(dú)立地表示氫原子或低基烷基，R3表示氫原子、鹵素原子、低級(jí)烷基、-OSO2N R1R2、低級(jí)烷酰氨基、硝基或氰基，A表示取代或未取代的苯基、萘基、吡啶基、2-取代-噻唑-4-基、3-取代-異噁唑-5-基、1-氰基-2-(取代或未取代的苯基)乙烯基、2-氰基-2-(取代或未取代的苯基)乙烯基、或式-X-NR4R5的基團(tuán)(其中，X表示CO或CH2，R4表示氫原子、低級(jí)烷基、取代或未取代的苯基、低級(jí)烷?；⑷〈蛭慈〈谋交驶?、雜芳基羰基、低級(jí)烷基磺?；?、氨磺酰基、低級(jí)烷酰氨基、二低級(jí)烷基氨基、雜芳基、雜芳基取代低級(jí)烷基或取代或者未取代的苯基甲基，R5表示氫原子、取代或未取代的苯基或者取代或未取代的苯基羰基，但是，①X表示CO時(shí)，R4表示低級(jí)烷?；?、取代或者未取代的苯基羰基、雜芳基羰基、低級(jí)烷基磺酰基或氨磺?；酝獾幕鶊F(tuán)，且R5表示取代或者未取代的苯基羰基以外的基團(tuán)，②在R4表示低級(jí)烷酰基、取代或者未取代的苯基羰基、雜芳基羰基、低級(jí)烷基磺酰基或氨磺?；鶗r(shí)，X表示CH2，且R5表示取代或者未取代的苯基羰基以外的基團(tuán)，③在R5表示取代或者未取代的苯基羰基時(shí)，X表示CH2，且R4表示低級(jí)烷?；⑷〈蛘呶慈〈谋交驶?、雜芳基羰基、低級(jí)烷基磺?；虬被酋；酝獾幕?，或者，R3和A與它們所結(jié)合的苯基一起，表示芴-2-基或9-氧代芴-2-基，但是，R3表示氫原子時(shí)，A不能表示未取代的苯基。
因此，只要能有效地抑制類固醇硫酸酯酶的作用就可有效地治療與雌激素等的類固醇類有關(guān)的疾病，根據(jù)以上考慮，提出了具有類固醇硫酸酯酶抑制作用的幾個(gè)類固醇性化合物，例如作為代表化合物的雌酮-3-氨基磺酸酯(EMATE)(參照特表平7-501515號(hào)公報(bào))。
可是，EMATE一方面顯示出強(qiáng)力的抑制類固醇硫酸酯酶抑制作用，另一方面雌激素作用也強(qiáng)，因此，作為與雌激素類有關(guān)的疾病的治療藥是不適當(dāng)?shù)幕衔铩?br> 另外，作為具有抑制類固醇硫酸酯酶抑制作用的非類固醇性的化合物，提出了某種香豆素衍生物，例如4-甲基香豆素-7-氨基磺酸酯(COUMATE)(參照J(rèn).Med.Chem.，Vol.37，219(1994))。進(jìn)而，也提出了某種氨基磺酸苯基酯衍生物，例如4-(2-十四烷酰氨基乙基)苯基氨基磺酸酯(DU-14)(參照J(rèn).Med.Chem.，Vol.39，1349(1996))。此外，已知具有特定的環(huán)系和氨磺酰氧基的類固醇硫酸酯酶抑制劑(參照美國(guó)專利第6011024號(hào)說(shuō)明書及PCT國(guó)際公開WO2000/18397小冊(cè)子)可是，這些COUMATE和DU-14等的非類固醇性的化合物，雖然不顯示出作為副作用的雌激素作用，但作為主作用的類固醇硫酸酯酶抑制作用弱，還不是令人滿意的化合物。
另外，在特開平3-47162號(hào)公報(bào)及美國(guó)專利第5192785號(hào)說(shuō)明書中公開了某種氨基磺酸酯化合物，但只記載了這些化合物作為慢性關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、青光眼等的治療劑是有用的，但對(duì)于類固醇硫酸酯酶抑制作用沒(méi)有任何記載和說(shuō)明。
本發(fā)明者們發(fā)現(xiàn)，苯基是用特定的取代基，例如用取代或者未取代的苯基、N-取代氨基甲基、N-取代氨基甲酰基等取代的新的氨基磺酸苯基酯衍生物或其鹽顯示出優(yōu)良的類固醇硫酸酯酶抑制作用，且不顯示作為副作用的雌激素作用。
于是，本發(fā)明在于提供用上述通式(I)表示的氨基磺酸苯基酯衍生物或其鹽。
作為“低級(jí)烷基”，例如可舉出甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正己基等，作為“低級(jí)烷氧基”，例如可舉出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、正己氧基等。另外，作為“低級(jí)亞烷基二氧基”，例如可舉出亞甲基二氧基、亞乙基二氧基、三亞甲基二氧基等，作為“低級(jí)烷?；保缈膳e出乙?；?、丙酰基、丁?；?、異丁酰基、戊?；?。
“低級(jí)烷酰氨基”是用上述的“低級(jí)烷?；比〈陌被缈膳e出乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基等，“二低級(jí)烷基氨基”是用上述的“低級(jí)烷基”二-取代的氨基，例如可舉出二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基等，另外，“低級(jí)烷基磺?；笔怯蒙鲜龅摹暗图?jí)烷基”取代的磺?；?，例如可舉出甲磺?；?、乙磺?；?。
所說(shuō)的“-OSO2N R1R2”是指N原子可根據(jù)情況用上述的“低級(jí)烷基”進(jìn)行一或者二取代的氨磺酰氧基，例如，除了未取代的氨磺酰氧基之外，可舉出N-甲基氨磺酰氧基、N，N-二甲基氨磺酰氧基、N，N-二乙基氨磺酰氧基等。
所說(shuō)的“-NHSO2N R1R2”是指N原子可根據(jù)情況用上述的“低級(jí)烷基”進(jìn)行一或者二取代的氨磺酰氨基，例如，除了未取代的氨磺酰氨基之外，可舉出N-甲基氨磺酰氨基、N，N-二甲基氨磺酰氨基、N，N-二乙基氨磺酰氨基等。
所說(shuō)的“有機(jī)磺酰氧基”是用從有機(jī)磺酸除去羥基原子團(tuán)(OH)的殘基“有機(jī)磺?；比〈牧u基，優(yōu)選甲磺酰氧基、對(duì)甲苯磺酰氧基、苯磺酰氧基等，“有機(jī)磺酰氨基”是用上述的“有機(jī)磺?；比〈陌被?，優(yōu)選甲磺酰氨基、對(duì)甲苯磺酰氨基、苯磺酰氨基等。
所說(shuō)的“芳烷基”是用苯基、萘基等的單環(huán)式或者多環(huán)式芳基取代的烷基，優(yōu)選芳基取代低級(jí)烷基，例如芐基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、1-苯基丙基等。
作為在A、R4及R5的定義中使用的“取代或者未取代的苯基”中苯基上的取代基，例如可舉出鹵素原子、低級(jí)烷基、鹵素取代低級(jí)烷基、氰基取代低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)亞烷基二氧基、低級(jí)烷酰氧基、氨磺酰氧基、N-低級(jí)烷基氨磺酰氧基、N，N-二(低級(jí)烷基)氨磺酰氧基、有機(jī)磺酰氧基、氨基、低級(jí)烷基氨基、二(低級(jí)烷基)氨基、低級(jí)烷酰氨基、氨磺酰氧基、N-低級(jí)烷基氨磺酰氧基、N，N-二(低級(jí)烷基)氨磺酰氧基、有機(jī)磺酰氨基、芳烷氧基羰基氨基、低級(jí)烷氧基羰基氨基、巰基、低級(jí)烷基硫基、低級(jí)烷酰硫基、硝基、氰基、羧基、低級(jí)烷氧基羰基等，該苯基可用從這些基團(tuán)中選出的1～3個(gè)取代基取代。作為取代苯基中特別優(yōu)選的是，用從鹵素原子、低級(jí)烷基、鹵素取代低級(jí)烷基、氰基取代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷酰氧基、-OSO2N R1R2、有機(jī)磺酰氧基、氨基、低級(jí)烷酰氨基、-NHSO2N R1R2、有機(jī)磺酰氨基、硝基、氰基、羧基及低級(jí)烷氧基羰基中選出的1或2個(gè)取代基取代的苯基。
另外，作為在R4及R5的定義中使用的“取代或者未取代的苯基羰基”中苯基上的取代基，可舉出與在上述“取代或者未取代的苯基”中所述相同的取代基，可用從這些基團(tuán)中選出的1～3個(gè)取代基取代該苯基。作為取代苯基羰基中特別優(yōu)選的是，苯基用從鹵素原子、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氨磺酰氧基、硝基及氰基中選出的1或2個(gè)取代基取代的苯基羰基。
再者，在R4的定義中使用的“取代或者未取代的苯基甲基”中的取代基，也可舉出與在上述“取代或者未取代的苯基”中所述相同的取代基，該苯基可用從這些基團(tuán)中選出的1～3個(gè)取代基取代。作為取代苯基甲基中特別優(yōu)選的是，苯基用從鹵素原子、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氨磺酰氧基、硝基及氰基中選出的1或2個(gè)取代基取代的苯基甲基。
作為在A的定義中使用的“2-取代-噻唑-4-基或3-取代-異噁唑-5-基”的取代基，例如可舉出低級(jí)烷基、硝基、氰基等。
R4的定義的“雜芳基羰基”、“雜芳基”及“雜芳基取代低級(jí)烷基”中使用的“雜芳(基)”的用語(yǔ)是指含有1～4個(gè)從氮、氧及硫原子中選出的雜原子，且一個(gè)環(huán)是5～7元環(huán)的單環(huán)式或者多環(huán)式的不飽和雜環(huán)式基團(tuán)，該雜環(huán)也可與芳香烴環(huán)形成縮合環(huán)。作為在這樣的雜芳基中優(yōu)選的是含有1～3個(gè)從氮、氧及硫原子中選出的雜原子的5或者6元的單環(huán)式雜芳基。
作為這些“雜芳基”，例如可舉出吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、三唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡喃基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、吖庚因基、嘌呤基、萘二基、蝶啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、色烯基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、咔唑基、菲啶基、吖啶基、二苯并丫庚因基等。
另外，在A表示式-X-NR4R5的基團(tuán)，X、R4和/或R5具有與該式中的N原子直接結(jié)合的-CO-部分或-SO2-部分時(shí)，該基團(tuán)中不應(yīng)含有比1個(gè)多的這些部分。因此，在式-X-NR4R5的基中，①X表示CO時(shí)，R4表示低級(jí)烷?；⑷〈蛘呶慈〈谋交驶?、雜芳基羰基、低級(jí)烷基磺?；虬被酋；酝獾幕鶊F(tuán)，且R5表示取代或者未取代的苯基羰基以外的基團(tuán)；②在R4表示低級(jí)烷酰基、取代或者未取代的苯基羰基、雜芳基羰基、低級(jí)烷基磺?；虬被酋；鶗r(shí)，X表示CH2，且R5表示取代或者未取代的苯基羰基以外的基團(tuán)；③在R5表示取代或者未取代的苯基羰基時(shí)，X表示CH2，且R4表示低級(jí)烷?；?、取代或者未取代的苯基羰基、雜芳基羰基、低級(jí)烷基磺?；虬被酋；酝獾幕鶊F(tuán)。
進(jìn)而，在“鹵素原子”中包括氟、氯、溴及碘原子。
在本發(fā)明中優(yōu)選的一組化合物是R1及R2都表示氫原子時(shí)的式(I)的化合物。
在本發(fā)明中優(yōu)選的另一組化合物是R3表示氫原子或鹵素原子時(shí)的式(I)的化合物。
在本發(fā)明中優(yōu)選的又一組化合物是A在4-位取代時(shí)的式(I)的化合物。
在本發(fā)明中優(yōu)選的另外一組化合物是A表示取代苯基或式-X-NR4R5的基團(tuán)時(shí)的式(I)的化合物。
在本發(fā)明中優(yōu)選的另一組化合物是對(duì)于A定義的取代苯基，表示用從鹵素原子、低級(jí)烷基、鹵素取代低級(jí)烷基、氰基取代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷酰氧基、-OSO2N R1R2、有機(jī)磺酰氧基、氨基、低級(jí)烷酰氨基、-NHSO2N R1R2、有機(jī)磺酰氨基、硝基、氰基、羧基及低級(jí)烷氧基羰基中選出的1或2個(gè)取代基取代的苯基時(shí)的式(I)的化合物。
在本發(fā)明中優(yōu)選的另一組化合物是對(duì)于A定義的取代苯基中取代基的取代位置是苯基的2-和/或4-位時(shí)的式(I)的化合物。
在本發(fā)明中優(yōu)選的另外一組化合物是，A是式-X-NR4R5的基團(tuán)，且R4是氫原子、低級(jí)烷基或雜芳基時(shí)的式(I)的化合物。
在本發(fā)明中優(yōu)選的又一組化合物是對(duì)于R4定義的雜芳基表示含有1～3個(gè)氮原子的5或者6元的單環(huán)式雜芳基時(shí)的式(I)的化合物。
在本發(fā)明中優(yōu)選的另一組化合物是R5表示取代苯基，例如用從羥基、低級(jí)烷酰氧基、-OSO2N R1R2、硝基及氰基中選出的1或2個(gè)取代基取代的苯基時(shí)的式(I)的化合物。
作為本發(fā)明提供的上述式(I)的化合物的代表例，除了后述實(shí)施例例舉出的之外，可舉出如下化合物。
2’-硝基聯(lián)苯-4-基 N-甲基氨基磺酸酯、2’-氰基聯(lián)苯-4-基 N，N-二甲基氨基磺酸酯、4’-硝基聯(lián)苯-4-基 N，N-二甲基氨基磺酸酯、4-[N-(4-氰基苯基)-N-(1，2，4-三唑-4-基)氨基甲基]苯基N，N-二甲基氨基磺酸酯、2’-溴聯(lián)苯-4-基 氨基磺酸酯、4’-甲基聯(lián)苯-4-基 氨基磺酸酯、4’-羥基聯(lián)苯-4-基 氨基磺酸酯、3’，4’-亞甲基二氧基聯(lián)苯-4-基 氨基磺酸酯、4’-氨磺酰氧基聯(lián)苯-4-基 乙酸酯、聯(lián)苯-4，4’-二基 4-(N，N-二甲基氨基磺酸酯)4’-氨基磺酸酯、4’-氨基聯(lián)苯-4-基 氨基磺酸酯、4’-乙?；被?lián)苯-4-基 氨基磺酸酯、
4’-二甲基氨基聯(lián)苯-4-基 氨基磺酸酯、4’-氨磺酰氧基聯(lián)苯基-4-羧酸、4’-甲硫基聯(lián)苯-4-基 氨基磺酸酯、2’-氰基聯(lián)苯-4，4’-二基 二氨基磺酸酯、2’-氰基-4’-三氟甲基聯(lián)苯-4-基 氨基磺酸酯、2’-氰基-4’-氨磺酰氧基-4-聯(lián)苯基羧酸甲酯、2’-氰基-4’-氰基甲基聯(lián)苯-4-基 氨基磺酸酯、4-氰基聯(lián)苯-2，4’-二基 二氨基磺酸酯、聯(lián)苯-2，4，4’-三基 三氨基磺酸酯、3-氯-2’-氰基聯(lián)苯-4-基 氨基磺酸酯、3-氯-4’-硝基聯(lián)苯-4-基 氨基磺酸酯、3-氯聯(lián)苯-4，4’-二基 二氨基磺酸酯、3-氯-2’-氰基-4’-硝基聯(lián)苯-4-基 氨基磺酸酯、2-甲基-2’-硝基聯(lián)苯-4-基 氨基磺酸酯、2’-氰基-2，4’-二硝基聯(lián)苯-4-基 氨基磺酸酯、2-硝基聯(lián)苯-4，4’-二基 二氨基磺酸酯、2，4’-二氰基聯(lián)苯-4-基 氨基磺酸酯、4-(2-吡啶基)苯基 氨基磺酸酯、4-(2-氰基噻唑-4-基)苯基 氨基磺酸酯、4-(3-甲基異噁唑-5-基)苯基 氨基磺酸酯、4-[N-(4-氨磺酰氧基苯基)氨基甲基]苯基 氨基磺酸酯、4-[N-(4-氨磺酰氧基苯甲?；?氨基]苯甲酸甲酯、4-[N-(4-溴苯基)氨基甲?；鵠苯基 氨基磺酸酯、4-[N-(4-三氟甲基苯基)氨基甲?；鵠苯基 氨基磺酸酯、4-[N-(4-硝基苯基)氨基甲?；鵠苯基 氨基磺酸酯、4-[N-(4-氰基甲基苯基)氨基甲?；鵠苯基 氨基磺酸酯、4-[N-(2-氰基-4-硝基苯基)氨基甲?；鵠苯基 氨基磺酸酯、4-[N-乙基-N-(4-氨磺酰氧基苯基)氨基甲基]苯基 氨基磺酸酯、4-[N-(4-氰基苯基)-N-(4-氨磺酰氧基苯基)氨基甲?；鵠苯基 氨基磺酸酯、
4-[N，N-二(4-氨磺酰氧基苯基)氨基甲?；鵠苯基 氨基磺酸酯、4-[N-乙?；?N-(4-氰基苯基)氨基甲基]苯基 氨基磺酸酯、4-[N-苯甲?；?N-(4-氨磺酰氧基芐基)氨基]苯基 氨基磺酸酯、4-(氨磺?；被谆?苯基 氨基磺酸酯、4-[N’-乙酰基-N-(4-氨磺酰氧基苯基)肼基羰基]苯基氨基磺酸酯、4-[N’，N’-二甲基-N-苯基肼基羰基]苯基 氨基磺酸酯、4-[N-(4-氨磺酰氧基苯基)-N-(1，2，4-三唑-4-基)氨基甲?；鵠苯基 氨基磺酸酯、4-[N-(2-硝基苯基)-N-(1，2，4-三唑-4-基)氨基甲?；鵠苯基 氨基磺酸酯、4-[N-(4-硝基苯基)-N-(1，2，4-三唑-4-基)氨基甲基]苯基 氨基磺酸酯、4-[N-(2-氰基苯基)-N-(1，2，4-三唑-4-基)氨基甲基]苯基 氨基磺酸酯、4-[N-(4-氰基苯基)-N-(吡唑-1-基)氨基甲基]苯基氨基磺酸酯、4-[N-(4-氰基苯基)-N-(咪唑-1-基)氨基甲基]苯基氨基磺酸酯、4-[N-(4-氰基苯基)-N-(四唑-1-基)氨基甲基]苯基氨基磺酸酯、4-[N-苯甲?；?N-乙基氨基甲基]苯基 氨基磺酸酯、2-氯-4-[N-(4-氰基苯基)-N-(1，2，4-三唑-4-基)氨基甲基]苯基 氨基磺酸酯、4-[N-(4-氰基苯基)-N-(1，2，4-三唑-4-基)氨基甲基]-3-硝基苯基 氨基磺酸酯、2’-氰基聯(lián)苯-3-基 氨基磺酸酯、聯(lián)苯-3，4’-二基 二氨基磺酸酯、2’-氰基-4’-硝基聯(lián)苯-3-基 氨基磺酸酯等。
本發(fā)明的通式(I)的化合物有時(shí)可按照取代基A的種類形成鹽的形式，作為這種鹽，例如可舉出與鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等無(wú)機(jī)酸的鹽；與醋酸、草酸、檸檬酸、乳酸、酒石酸、對(duì)甲苯磺酸等有機(jī)酸的鹽；鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽等堿金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等堿土金屬鹽；與三乙胺、二環(huán)己胺、吡咯烷、嗎啉、吡啶等有機(jī)堿的鹽；銨鹽等，其中優(yōu)選的是可藥用鹽。
按照本發(fā)明，上述式(I)的化合物，例如可通過(guò)通式(II)的苯酚衍生物和通式(III)的氨基磺酰氯反應(yīng)來(lái)制造。 (式中，A及R3具有上述定義) (式中，R1及R2具有上述定義)反應(yīng)一般可在惰性溶劑中，例如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺類；二氯甲烷、二氯乙烷等鹵代烷基類；吡啶等有機(jī)堿類等中，根據(jù)需要在氫化鈉、甲醇鈉、丁醇鉀、氫氧化鉀、磷酸鉀等堿類或三乙胺、2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶等有機(jī)堿類存在下，在-20℃乃至反應(yīng)混合物的回流溫度，優(yōu)選的是0℃乃至室溫范圍內(nèi)的溫度下進(jìn)行。
通式(III)的氨基磺酰氯對(duì)于通式(II)的化合物的使用比例沒(méi)有特別限制，但一般對(duì)于1摩爾通式(II)的化合物，使用至少1摩爾氨基磺酰氯，優(yōu)選的是1.1～20摩爾，更優(yōu)選的是2～10摩爾左右。另外，上述堿對(duì)于1摩爾通式(II)的化合物在約2～約10摩爾的范圍內(nèi)使用是適當(dāng)?shù)摹?br> 另外，在上述通式(I)中，R1及R2同時(shí)表示氫原子時(shí)的化合物也可通過(guò)使上述通式(II)的苯酚衍生物與氯磺酰異氰酸酯反應(yīng)，接著用水進(jìn)行處理而制造。
上述通式(II)的苯酚衍生物和氯磺酰異氰酸酯的反應(yīng)，一般在惰性溶劑中，例如甲苯、二甲苯等芳香族烴類；氯苯、二氯苯等鹵代芳香族烴類；乙腈等中，在50℃乃至反應(yīng)混合物的回流溫度，優(yōu)選的是80℃乃至反應(yīng)混合物的回流溫度的范圍內(nèi)的溫度下進(jìn)行。
氯磺酰異氰酸酯對(duì)于通式(II)的苯酚衍生物的使用比例沒(méi)有特別限制，但一般對(duì)于1摩爾通式(II)的化合物，使用至少1摩爾氯磺酰異氰酸酯，優(yōu)選的是1.01～2摩爾左右。
接著進(jìn)行的水的處理，通常可通過(guò)在上述反應(yīng)生成的反應(yīng)混合物中添加水來(lái)容易地進(jìn)行。
另外，在上述通式(I)中，在X表示CH2，R5表示氫原子，且R4表示低級(jí)烷?；⑷〈蛘呶慈〈谋交驶?、雜芳基羰基、低級(jí)烷基磺?；⒒虬被酋；酝獾幕鶊F(tuán)時(shí)的化合物，例如也可通過(guò)使通式(IV)的醛化合物和通式(V)H2N-R41(式中，R41表示氫原子、低級(jí)烷基、取代或者未取代的苯基、低級(jí)烷?；被?、二低級(jí)烷基氨基、雜芳基、雜芳基取代低級(jí)烷基、或取代或者未取代的苯基甲基)的氨基化合物反應(yīng)，將生成的西佛堿還原而制造。 (式中，R1、R2及R3具有上述定義)上述通式(IV)的醛化合物和通式(V)的氨基化合物的反應(yīng)，一般在不存在溶劑條件或在水，甲醇、乙醇等醇類，乙醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、二噁烷等醚類，醋酸、丙酸等烷酸類，二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等酰胺類等的溶劑中，在0℃乃至反應(yīng)混合物的回流溫度，優(yōu)選的是室溫乃至100℃的范圍內(nèi)的溫度下進(jìn)行。
通式(V)的氨基化合物對(duì)于通式(IV)的醛化合物的使用比例沒(méi)有特別限制，但一般對(duì)于1摩爾通式(IV)的化合物使用至少1摩爾通式(V)的氨基化合物，優(yōu)選的是1.1～20摩爾，更優(yōu)選的是2～10摩爾左右。
西佛堿的還原通?？赏ㄟ^(guò)在含有生成的席夫堿的反應(yīng)混合物中添加硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉等絡(luò)合金屬氫化物，在0℃乃至室溫左右的反應(yīng)溫度反應(yīng)而容易地進(jìn)行。
由此，得到作為本發(fā)明目的的上述通式(I)的化合物。
在上述反應(yīng)中，作為初始原料使用的上述通式(II)的化合物中，A表示取代或者未取代的苯基、萘基、吡啶基、4-取代-噻唑-2-基、3-取代-異噁唑-5-基、1-氰基-2-(取代或者未取代的苯基)乙烯基、或2-氰基-2-(取代或者未取代的苯基)乙烯基時(shí)的化合物，其大部分是記載在以往的文獻(xiàn)中的已知的化合物，但為新的化合物時(shí)，可用與已知化合物相同的方法，例如A表示取代苯基時(shí)的通式(II)的化合物可通過(guò)使取代苯基鹵化物與4-甲氧苯基硼酸化合物反應(yīng)，由此生成的取代苯甲醚化合物的羥基保護(hù)基(甲基)用三溴化硼、氯化鋁等路易斯酸或氫溴酸等酸脫去而容易地制造。另外，反應(yīng)條件等詳細(xì)情況參照后述制造例1及2。
另一方面，在上述通式(II)的化合物中，A表示-X-NR4R5時(shí)的化合物，其大部分是未記載在以往的文獻(xiàn)中的新的化合物，例如，可根據(jù)取代基R5的種類，按照下述反應(yīng)式1或2所示的路線而制造。另外，反應(yīng)條件等詳細(xì)情況參照后述制造例7～11、14、20、22、23、25、28、29、31、34、35、38、47及52。
R5表示氫原子或取代或者未取代的苯基時(shí)
反應(yīng)式1 上述各式中，Y表示羥基保護(hù)基，X、R3、R4及R5具有上述的定義。
R5表示取代或者未取代的苯基羰基時(shí)
反應(yīng)式2 上述各式中，Y、R3、R4及R5具有上述的定義。
進(jìn)而，作為上述反應(yīng)的初始原料的上述通式(IV)的醛化合物，其大部分是未記載在以往的文獻(xiàn)中的新的化合物，例如，可通過(guò)將通式(X) (式中，R3具有上述的定義)的醛化合物與上述通式(III)的氨基磺酰氯，可在與上述通式(II)的化合物和上述通式(III)的氨基磺酰氯的反應(yīng)中所述的相同條件下進(jìn)行反應(yīng)來(lái)容易地得到。另外，對(duì)于本反應(yīng)，反應(yīng)條件等詳細(xì)情況參照后述制造例24。
另外，在上述的各反應(yīng)中，在供給反應(yīng)的化合物中存在可能參與該反應(yīng)的取代基，例如羥基、氨基、羧基等時(shí)，該取代基可根據(jù)需要用保護(hù)基保護(hù)，并在反應(yīng)終了后使該保護(hù)基脫去。
這樣，按照本發(fā)明的方法制造的上述通式(I)的化合物可通過(guò)已知的方法，例如重結(jié)晶、蒸餾、柱色譜、薄層色譜等方法從反應(yīng)混合物中分離、精制。
以上說(shuō)明的本發(fā)明通式(I)表示的氨基磺酸苯基酯衍生物或其鹽具有優(yōu)良的類固醇硫酸酯酶抑制作用，對(duì)于與雌激素等類固醇類有關(guān)的疾病，例如乳腺癌、宮頸癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜增生癥、不孕癥、子宮內(nèi)膜異位、子宮腺肌瘤、子宮肌瘤、自身免疫疾病、癡呆癥、阿爾茨海默氏病、乳腺炎、男性的女性化乳房癥、前列腺肥大癥、與精液缺乏癥有關(guān)的男性不育癥等的治療是有效的。
本發(fā)明的通式(I)的化合物對(duì)類固醇硫酸酯酶抑制作用可如下地進(jìn)行測(cè)定。
(1)類固醇硫酸酯酶抑制作用(體外)的測(cè)定在6孔板(9.4cm2/孔)中，以約1×105細(xì)胞/孔接種無(wú)損傷的MCF-7人乳腺癌細(xì)胞，使用含有10mM HEPES、5％胎牛血清、0.011％丙酮酸鈉及0.37％碳酸氫鈉的Dulbecco改進(jìn)Eagle培養(yǎng)基(DMEM)，使細(xì)胞生長(zhǎng)到80％的密集度。
用阿爾平衡鹽溶液(購(gòu)自Life Technologies Inc.，GrandIsland，N.Y.，USA的EBSS)洗滌板，將無(wú)血清DMEM(2ml)中的4pmol(4.4×105dpm)的[6，7-3H]雌酮-3-硫酸酯(購(gòu)自NewEngland Nuclear，Boston，Mass.，USA；比活性49Ci/mmol)與試驗(yàn)化合物一起在37℃下溫育20小時(shí)。溫育結(jié)束后，冷卻各板，在加入[4-14C]雌酮(6×103dpm)(購(gòu)自New England Nuclear，Boston，Mass.，USA；比活性52.5mCi/mmol)的分離管中用移液管移入培養(yǎng)基(1ml)。將混合物與甲苯(4ml)一起充分振動(dòng)30秒。如實(shí)驗(yàn)所示，通過(guò)此處理從水相除去了90％以上的[4-14C]雌酮。取有機(jī)相的一部分(2ml)，通過(guò)閃爍分光測(cè)定儀測(cè)定3H及14C含量。從得到的3H總數(shù)(對(duì)于所使用的培養(yǎng)基及有機(jī)相的容積、以及添加的[14C]雌酮的回收進(jìn)行校正)及基質(zhì)的比活性計(jì)算計(jì)算出水解了的雌酮-3-硫酸酯的質(zhì)量。其結(jié)果如表1所示。
表1化合物的實(shí)施例序號(hào)抑制率(3×10-9M，％)實(shí)施例3 76實(shí)施例23 67實(shí)施例25 87實(shí)施例27 94(2)類固醇硫酸酯酶抑制作用(體內(nèi))的測(cè)定對(duì)于1組5只雌性SD系大鼠(體重168-194g)，將懸浮在0.5％聚氧乙烯(20)山梨糖醇失水單油酸酯溶液(Tween80)中的試驗(yàn)化合物按每天1次、給藥5天。
在最后給藥的4小時(shí)后，用乙醚麻醉殺死所有的大鼠，解剖并取出肝臟及子宮，用冷的磷酸緩沖生理鹽水(PBS、pH7.4)分別洗滌1次后，在-70℃以下保存。用剪刀分別剪碎肝臟及子宮，并懸浮在冷的含有250mM蔗糖的PBS中(5ml/g的組織)。在冰冷下，通過(guò)Ultra-Turrax勻漿器將各懸浮液進(jìn)行均質(zhì)化。2000×g離心分離30分鐘(4℃)，除去核及細(xì)胞碎片，用Bradford的方法(Anal.Biochem.，72，248-254(1976))測(cè)定此上清液的蛋白質(zhì)濃度。
以蛋白質(zhì)濃度100～500μg/ml及底物濃度20μM的[6，7-3H]雌酮-3-硫酸酯(購(gòu)自New England Nuclear，Boston，Mass.，USA比活性49Ci/mmol)，用PBS將總量定為1ml，在37℃下溫育30分鐘。溫育(1ml)結(jié)束后，與上述(1)體外測(cè)定相同，求出類固醇硫酸酯酶活性。其結(jié)果如下述表2所示。
表2化合物的實(shí)施例編號(hào)抑制率(0.5mg/kg，p.o.％)肝臟 子宮實(shí)施例1 91.2 94.9實(shí)施例3 95.4 93.8實(shí)施例16 97.0 100實(shí)施例21 97.2 97.6實(shí)施例25 99.5 100實(shí)施例38 85.3 79.0
這樣，用本發(fā)明通式(I)表示的氨基磺酸苯基酯衍生物或其鹽作為類固醇硫酸酯酶抑制劑，對(duì)于人和其他哺乳動(dòng)物進(jìn)行治療、處置可以口服給藥或非口服給藥(例如肌肉注射、靜脈注射、直腸給藥、經(jīng)皮膚給藥等)。
本發(fā)明的化合物作為藥劑使用時(shí)，根據(jù)其用途，可調(diào)制成固體形態(tài)(例如片劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、顆粒劑、散劑、細(xì)粒劑、丸劑、糖錠等)、半固體形態(tài)(例如栓劑、軟膏等)或液體形態(tài)(例如注射劑、乳劑、懸浮液、洗劑、噴霧劑等)的任一制劑(藥劑組合物)形態(tài)進(jìn)行使用。作為上述制劑中使用的可藥用添加劑(adjuvant)，例如可舉出淀粉、明膠、葡萄糖、乳糖、果糖、麥芽糖、碳酸鎂、滑石、硬脂酸鎂、甲基纖維素、羧甲基纖維素或其鹽、阿拉伯膠、聚乙二醇、對(duì)羥基苯甲酸烷基酯、糖漿、乙醇、丙二醇、凡士林、卡巴臘、甘油、氯化鈉、亞硫酸鈉、磷酸鈉、檸檬酸等。該藥劑也可含有治療學(xué)上有用的其他藥劑。
該制劑中的本發(fā)明化合物的含量根據(jù)其劑型而不同，但一般在固體及半固體形態(tài)時(shí)，優(yōu)選的是0.1～50重量％的濃度，而在液體形態(tài)時(shí)，優(yōu)選的是0.05～10重量％的濃度。
本發(fā)明的化合物的給藥量可根據(jù)作為給藥對(duì)象的人、或其它溫血?jiǎng)游锏姆N類、給藥途徑、癥狀的輕重、醫(yī)生的診斷等在很寬的范圍內(nèi)變化，但通常為1日0.01～5mg/kg、優(yōu)選的是0.02～2mg/kg的范圍。但如上所述，根據(jù)患者癥狀的輕重、醫(yī)生的診斷，當(dāng)然也可以比上述范圍的下限少或比上限多的量給藥。上述給藥量可以1日1次或分?jǐn)?shù)次給藥。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)7.41(2H，d，J＝5.5Hz)，7.86(2H，d，J＝5.5Hz)，7.93(4H，s)，8.06(2H，br s).
MS(m/z)274(M+).195.實(shí)施例19在實(shí)施例1中，使用4’-三氟甲基聯(lián)苯基-4-醇50mg代替2’-硝基聯(lián)苯基-4-醇進(jìn)行相同的操作，用TLC(展開溶劑，己烷∶醋酸乙酯＝2∶1)精制得到的粗生成物，得到4’-三氟甲基聯(lián)苯-4-基氨基磺酸酯35mg。
1H-NMR(CDCl3，δ)4.96(2H，br s)，7.43(2H，d，J＝6.0Hz)，7.62(2H，d，J＝6.0Hz)，7.67(4H，s).
MS(m/z)317(M+)，238.
1H-NMR(CD3OD，δ)7.42(4H，d，J＝5.8Hz)，7.66(4H，d，J＝5.8Hz).MS(m/z)344(M+)，265，186.
1H-NMR(CDCl3，δ)7.32-7.55(4H，m)，7.66(1H，d，J＝5.3Hz)，8.49(1H，dd，J＝1.5，5.3Hz)，8.74(1H，d，J＝1.5Hz).
MS(m/z)339(M+)，260.
1H-NMR(CD3OD，δ)7.48(2H，d，J＝5.7Hz)，7.73(2H，dd，J＝1.7，5.7Hz)，8.19(2H，d，J＝1.5Hz).
MS(m/z)355(M+-SO2NH)，276.
1H-NMR(CDCl3，δ)7.40-7.73(4H，m)，7.74(1H，d，J＝5.8Hz)，8.51(1H，dd，J＝1.5，5.5Hz)，8.65(1H，d，J＝1.5Hz).
MS(m/z)319(M+)，240.
1H-NMR(CDCl3，δ)7.33-7.70(4H，m)，7.60(1H，d，J＝5.3Hz)，7.92(1H，dd，J＝1，5.3Hz)，8.19(1H，d，J＝1Hz).
MS(m/z)319(M+)，240.
1H-NMR(CD3OD，δ)7.39-7.78(4H，m)，7.76(1H，d，J＝5.5Hz)，8.06(1H，dd，J＝1.7，5.5Hz)，8.28(1H，d，J＝1.7Hz).
MS(m/z)299(M+)，220.
1H-NMR(DMSO-d6，δ)4.77(2H，s)，7.0-8.1(14H，m).SIMS(m/z)453(MH+).
1H-NMR(DMSO-d6，δ)3.09(3H，s)，4.89(2H，s)，7.1-8.1(12H，m).SIMS(m/z)452(MH+).
1H-NMR(CDCl3，δ)1.89(3H，br s)，2.28(3H，s)，4.85(2H，s)，6.9-7.4(8H，m).
MS(m/z)378(M+)，341，151，109，107.
1H-NMR(DMSO-d6，δ)7.26(2H，d，J＝9Hz)，7.42(2H，d，J＝9Hz)，7.83(2H，d，J＝9Hz)，7.96(2H，d，J＝9Hz)，8.10(4H，br s)，10.35(1H，br s).
HR-SIMS(m/z)388.0270(MH+).
1H-NMR(CDCl3，δ)1.23(3H，t，J＝7Hz)，3.94(2H，q，J＝7Hz)，6.9-7.4(8H，m).
MS(m/z)415(M+)，336，119.
1H-NMR(CDCl3，δ)3.48(3H，s)，6.9-7.4(8H，m).ESI-MS(m/z)402(MH+).
1H-NMR(DMSO-d6，δ)6.9-8.2(12H，m)，10.44(1H，br s).ESI-MS(m/z)388(MH+).
1H-NMR(CDCl3，δ)3.51(3H，s)，6.7-8.5(8H，m).ESI-MS(m/z)402(MH+).
1H-NMR(DMSO-d6，δ)5.08(2H，s)，6.74(2H，d，J＝9.2Hz)，7.23(2H，d，J＝8.8Hz)，7.39(2H，d，J＝8.8Hz)，7.74(2H，d，J＝9.0Hz)，7.96(2H，br s)，8.80(2H，s).
MS(m/z)291(M+-SO2NH)，185.
1H-NMR(DMSO-d6，δ)7.29(2H，d，J＝8.8Hz)，7.58(2H，d，J＝8.8Hz)，7.62(2H，d，J＝8.6Hz)，7.90(2H，d，J＝8.8Hz)，8.13(2H，br s)，9.11(2H，s).
MS(m/z)384(M+)，185.
1H-NMR(CDCl3，δ)4.32(2H，s)，5.0(2H，br)，6.5-7.5(10H，m).MS(m/z)278(M+)，199.
1H-NMR(CDCl3，δ)4.37(2H，s)，6.1(1H，br)，6.58(2H，d，J＝8.8Hz)，7.2-7.5(6H，m).
MS(m/z)303(M+)，224.
1H-NMR(CDCl3，δ)4.44(2H，d，J＝5.7Hz)，5.0(3H，br)，6.60(1H，br d，J＝7.7Hz)，6.74(1H，dd，J＝1.0，7.7Hz)，7.0-8.0(6H，m)MS(m/z)303(M+)，224.
1H-NMR(CDCl3，δ)4.43(2H，s)，6.56(2H，d，J＝9.2Hz)，7.31(4H，s)，8.05(2H，d，J＝9.2Hz).
MS(m/z)323(M+)，244.
1H-NMR(CDCl3，δ)3.82(3H，s)，4.8-5.1(4H，m)，6.5-7.5(12H，m).MS(m/z)409(M+)，330.
1H-NMR(CDCl3，δ)4.9-5.2(4H，m)，7.14(4H，d，J＝9Hz)，7.28(4H，s)，7.54(4H，d，J＝8.8Hz).
MS(m/z)404(M+)，325.
1H-NMR(CDCl3，δ)5.06(2H，s)，6.83(2H，dd，J＝1.5，5.1Hz)，7.28(4H，s)，7.32(2H，d，J＝8.1Hz)，7.66(2H，d，J＝8.8Hz)，8.26(2H，dd，J＝1.3，5.1Hz).
MS(m/z)301(M+-SO2NH)，195.
1H-NMR(CDCl3+CD3OD，δ)4.79(2H，s)，7.2-7.4(9H，m).
MS(m/z)357(M+)，278.
1H-NMR(CDCl3，δ)2.86(4H，s)，4.37(2H，s)，6.58(2H，d，J＝8.8Hz)，7.2-7.5(6H，m).
MS(m/z)303(M+-SO2NH)，224.
1H-NMR(DMSO-d6，δ)5.19(2H，s)，7.1-7.5(7H，m)，7.6-7.8(3H，m)，7.93(2H，br s)，8.4-8.6(2H，m).
MS(m/z)329(M+-SO2NH)，223.
1H-NMR(DMSO-d6，δ)4.94(2H，s)，7.1-7.8(10H，m)，8.07(2H，d，J＝8.6Hz)，8.22(2H，d，J＝8.4Hz).
MS(m/z)353(M+-SO2NH)，236.
1H-NMR(CDCl3，δ)4.61(2H，d，J＝5.7Hz)，7.0-7.5(10H，m)，7.81(2H，d，J＝8.6Hz).
MS(m/z)306(M+)，227.
1H-NMR(DMSO-d6，δ)7.0-7.5(5H，m)，7.76(2H，d，J＝7.9Hz)，7.9-8.2(4H，m)，10.26(1H，br s).
MS(m/z)292(M+)，213.
1H-NMR(CDCl3，δ)2.73-3.20(3H，m)，4.3-4.8(2H，br)，5.30(2H，s)，7.0-7.4(4H，m)，7.53(2H，d，J＝8.4Hz)，7.71(2H，d，J＝8.3Hz).
MS(m/z)345(M+)，266.
1H-NMR(CD3OD，δ)4.10(2H，s)，6.71(2H，d，J＝8.6Hz)，7.06(2H，d，J＝8.6Hz)，8.27(2H，s).
1H-NMR(DMSO-d6，δ)5.60(2H，s)，7.16-8.06(8H，m)，8.16-8.27(2H，m)，9.24(1H，s)，10.90(1H，s).
MS(m/z)399(MH+).
1H-NMR(CD3OD，δ)3.15(3H，s)，4.67(2H，s)，6.80(2H，d，J＝7.8Hz)，7.26(4H，s)，7.44(2H，d，J＝7.8Hz).
MS(m/z)317(M+)，238(M+-SO2NH).
1H-NMR(CD3OD，δ)1.23(3H，t，J＝4.5Hz)，3.59(2H，q，J＝4.7Hz)，4.64(2H，s)，6.76(2H，d，J＝5.8Hz)，7.25(4H，s)，7.40(2H，d，J＝5.8Hz).
MS(m/z)331(M+)，252(M+-SO2NH).
1H-NMR(CD3OD，δ)5.05(2H，d，J＝2.2Hz)，5.22(2H，br s)，6.70-7.72(11H，m).
MS(m/z)413(M+)，334(M+-SO2NH).
1H-NMR(CD3OD，δ)5.16(2H，s)，6.74-7.77(11H，m).MS(m/z)334(M+-SO2NH).
1H-NMR(CD3OD，δ)2.65(6H，s)，7.39(2H，d，J＝5.5Hz)，7.83(2H，d，J＝5.7Hz).
MS(m/z)259(M+).
1H-NMR(DMSO-d6，δ)7.3-8.3(13H，m).
MS(m/z)290(M+-HOSO2NH2)，211.
1H-NMR(DMSO-d6，δ)7.1-8.1(12H，m)，10.41(1H，br s).
MS(m/z)290(M+-HOSO2NH2)，229.
1H-NMR(DMSO-d6，δ)7.3-8.5(12H，m).
MS(m/z)290(M+-HOSO2NH2)，211.
1H-NMR(DMSO-d6，δ)5.32(2H，s)，7.19(2H，d，J＝5.5Hz)，7.35(2H，d，J＝6.0Hz)，7.53(2H，d，J＝6.0Hz)，7.77(2H，d，J＝5.5Hz)，7.83-8.39(3H，m).
MS(m/z)302(M+-SO2NH).
1H-NMR(CD3OD，δ)4.75(2H，s)，4.89(2H，s)，6.73-7.54(11H，m).
MS(m/z)320(M+-SO2NH).
1H-NMR(CD3OD，δ)4.74(4H，s)，6.69-7.51(11H，m).
MS(m/z)399(M+)，320(M+-SO2NH).
1H-NMR(CDCl3，δ)4.99(2H，br s)，7.28-7.66(8H，m)，7.66-8.03(3H，m).
MS(m/z)299(M+)，220.
1H-NMR(CDCl3，δ)7.22-7.77(7H，m).
MS(m/z)275(M+)，196.
1H-NMR(CDCl3，δ)3.91(2H，s)，7.13-7.91(7H，m).
MS(m/z)261(M+)，181.
1H-NMR(CD3OD，δ)7.32-7.85(4H，m)，7.97-8.19(1H，m)，8.53(1H，dd，J＝1.2，3.2Hz)，8.80(1H，d，J＝1.5Hz).
MS(m/z)250(M+)，171.
1H-NMR(CDCl3，δ)2.77(3H，s)，7.31(1H，s)，7.35(2H，d，J＝6Hz)，7.85(2H，d，J＝5.7Hz).
MS(m/z)270(M+)，190.
1H-NMR(CDCl3，δ)6.96(1H，s)，7.30(2H，d，J＝5.7Hz)，7.86(2H，d，J＝5.7Hz)，8.21(1H，s).
MS(m/z)350(M+)，270，192.
1H-NMR(CD3OD，δ)2.94(3H，s)，7.07(1H，s)，7.48(2H，d，J＝5.7Hz)，7.93(2H，d，J＝5.7Hz).
MS(m/z)297(M+)，218.
1H-NMR(CDCl3，δ)2.22(3H，s)，7.31-7.67(8H，m)，8.40(1H，br s).
MS(m/z)306(M+)，227，185.
1H-NMR(DMS0-d6，δ)3.01(3H，s)，7.30(2H，d，J＝7.8Hz)，7.34(2H，d，J＝7.8Hz)，7.63(2H，d，J＝7.8Hz)，7.69(2H，d，J＝7.8Hz)，7.98(2H，s)，9.83(1H，s).
MS(m/z)342(M+)，184.
1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.74(3H，s)，7.34(2H，d，J＝8.6Hz)，7.3-7.5(4H，m)，7.53(2H，d，J＝8.6Hz)，8.03(2H，s)，8.95(1H，s).
MS(m/z)342(M+)，263，184.
1H-NMR(DMSO-d6，δ)3.40(3H，s)，7.3-7.4(2H，m)，7.4-7.5(2H，m)，7.7-7.8(4H，m)，8.01(2H，s).
MS(m/z)343(M+)，264，185。實(shí)施例91在實(shí)施例2中，使用(2Z)-3-(4-羥基苯基)-2-苯基丙-2-烯腈100mg代替2’-硝基聯(lián)苯基-4-醇，使用1，2-二氯乙烷代替二氯甲烷進(jìn)行相同的操作，用TLC(展開溶劑，氯仿∶甲醇＝15∶1)精制得到的粗生成物，得到4-((1Z)-2-氰基-2-苯基乙烯基)苯基 氨基磺酸酯109mg。
1H-NMR(CD3OD，δ)7.3-7.9(6H，m)，7.77(2H，d，J＝9.0Hz)，7.98(2H，d，J＝9.0Hz).
MS(m/z)300(M+)，221.
1H-NMR(CD3OD，δ)7.46(2H，d，J＝8.5Hz)，7.49(2H，d，J＝8.5Hz)，7.7-7.9(3H，m)，8.02(2H，d，J＝9.0Hz).
MS(m/z)316(M+-79)，237.
1H-NMR(CD3OD，δ)7.3-7.6(5H，m)，7.6-8.1(5H，m).
MS(m/z)300(M+)，221.實(shí)施例94在實(shí)施例2中，使用4-[N-(4-羥基芐基)-N-(2-嘧啶基)氨基]芐腈81mg代替2’-硝基聯(lián)苯基-4-醇，使用N，N-二甲基甲酰胺代替二氯甲烷進(jìn)行相同的操作，用TLC(展開溶劑，氯仿∶甲醇＝10∶1)精制得到的粗生成物，得到4-[N-(4-氰基苯基)-N-(2-嘧啶基)氨基甲基]苯基 氨基磺酸酯22mg。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)5.27(2H，br s)，7.27(4H，d，J＝3.8Hz)，7.4-7.8(2H，m)，7.8-8.1(3H，m)，8.2-8.8(2H，m).
MS(m/z)302(M+-79)，195，107.
1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.97(6H，s)，7.5-7.6(2H，m)，7.7-7.8(2H，m)，7.94(1H，d，J＝8.8Hz)，8.57(1H，dd，J＝2.2，8.3Hz)，8.84(1H，d，J＝2.2Hz).
MS(m/z)347(M+)，240，108.
1H-NMR(CD3OD，δ)7.30(2H，d，J＝8.7Hz)，7.37(2H，d，J＝8.7Hz)，7.56(2H，d，J＝8.7Hz)，7.63(2H，d，J＝8.7Hz).
MS(m/z)343(M+)，264，184.
1H-NMR(CD3OD，δ)7.1-7.5(3H，m)，7.41(2H，d，J＝8.6Hz)，7.51(2H，d，J＝8.6Hz)，7.66(1H，dd，J＝0.8，7.9Hz).
MS(m/z)343(M+)，264，184.
1H-NMR(CD3OD，δ)7.16(2H，d，J＝8.6Hz)，7.31(2H，d，J＝8.6Hz)，7.67(2H，d，J＝8.6Hz)，7.74(1H，s)，7.97(2H，d，J＝8.6Hz).
MS(m/z)315(M+-79)，236.
1H-NMR(DMSO-d6，δ)3.89(3H，s)，7.44(2H，d，J＝8.8Hz)，7.88(2H，d，J＝8.8Hz)，8.05(2H，d，J＝8.4Hz)，8.1(4H，m)，8.14(1H，s)MS(m/z)358(M+)，279，248.
1H-NMR(DMSO-d6，δ)5.73(2H，br s)，6.93(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)，6.98(1H，d，J＝2.4Hz)，7.27(1H，d，J＝8.4Hz)，7.36(2H，d，J＝8.4Hz)，7.55(2H，d，J＝8.4Hz)，8.10(2H，s).
MS(m/z)289(M+)，210.
實(shí)施例101在實(shí)施例100中，使用4’-氰基-2’-硝基聯(lián)苯-4-基 氨基磺酸酯101mg代替2’-氰基-4’-硝基聯(lián)苯-4-基 氨基磺酸酯進(jìn)行相同的操作，用TLC(展開溶劑，氯仿∶甲醇＝9∶1)精制得到的粗生成物，得到2’-氨基-4’-氰基聯(lián)苯-4-基 氨基磺酸酯15mg。
1H-NMR(CD3OD，δ)7.01(1H，dd，J＝1.5，7.7Hz)，7.08(1H，d，J＝1.5Hz)，7.15(1H，d，J＝7.7Hz)，7.43(2H，d，J＝8.7Hz)，7.48(2H，d，J＝8.7Hz).
MS(m/z)289(M+)，210.制造例1將2-溴苯基乙腈392mg、4-甲氧基苯基硼酸334mg、醋酸鈀0.9mg、碳酸鉀691mg、溴化四丁基銨645mg及蒸餾水2.2ml的混合物，在氮?dú)夥諊?0℃攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物置于飽和食鹽水中，用醋酸乙酯萃取生成物，水洗有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鎂干燥。用硅膠柱色譜(洗脫溶劑，己烷∶醋酸乙酯＝3∶1)精制蒸餾出溶劑后得到的粗生成物，得到4’-甲氧基-2-聯(lián)苯基乙腈343mg。
1H-NMR(CDCl3，δ)3.62(2H，s)，3.86(3H，s)，6.86-7.70(8H，m).
MS(m/z)223(M+).制造例2將4’-甲氧基-2-聯(lián)苯基乙腈89mg溶解在二氯甲烷0.66ml中，冰冷下加入1M三溴化硼-二氯甲烷溶液0.8ml，攪拌40分鐘。回到室溫，進(jìn)而攪拌40分鐘。將反應(yīng)混合物置于飽和食鹽水中，用醋酸乙酯萃取生成物，水洗有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鎂干燥。用TLC(展開溶劑，己烷∶醋酸乙酯＝2∶1)精制蒸餾出溶劑后得到的粗生成物，得到4’-羥基-2-聯(lián)苯基乙腈43mg。
1H-NMR(CDCl3，δ)3.62(2H，s)，6.73-7.64(8H，m).
MS(m/z)209(M+).制造例3在制造例1中，使用2-氯-5-硝基芐腈365mg代替2-溴苯基乙腈進(jìn)行相同的操作，用硅膠柱色譜(洗脫溶劑，氯仿∶己烷＝2∶1)精制得到的粗生成物，得到4’-甲氧基-4-硝基-2-聯(lián)苯基腈428mg。
1H-NMR(CDCl3，δ)3.89(3H，s)，7.07(2H，d，J＝5.5Hz)，7.55(2H，d，J＝5.8Hz)，7.67(1H，d，J＝6.0Hz)，8.43(1H，dd，J＝1.7，5.5Hz)，8.60(1H，d，J＝1.5Hz).MS(m/z)254(M+).制造例4在制造例2中，使用4’-甲氧基-4-硝基-2-聯(lián)苯基腈102mg代替4’-甲氧基-2-聯(lián)苯基乙腈進(jìn)行相同的操作，用TLC(展開溶劑，己烷∶醋酸乙酯＝3∶1)精制得到的粗生成物，得到4’-羥基-4-硝基-2-聯(lián)苯基腈87mg。
1H-NMR(CDCl3，δ)6.99(2H，d，J＝5.8Hz)，7.49(2H，d，J＝5.3Hz)，7.68(1H，d，J＝5.8Hz)，8.44(1H，dd，J＝1.7，5.3Hz)，8.60(1H，d，J＝1.5Hz).
MS(m/z)240(M+).制造例5在制造例1中，使用4-氯-3-硝基芐腈548mg代替2-溴苯基乙腈進(jìn)行相同的操作，用硅膠柱色譜(洗脫溶劑，氯仿∶己烷＝2∶1)精制得到的粗生成物，得到4’-甲氧基-2-硝基-4-聯(lián)苯基腈640mg。
1H-NMR(CDCl3，δ)3.86(3H，s)，6.98(2H，d，J＝5.7Hz)，7.24(2H，d，J＝5.7Hz)，7.58(1H，d，J＝5.3Hz)，7.83(1H，dd，J＝1.2，5.3Hz)，8.06(1H，d，J＝1.2Hz).
MS(m/z)254(M+).制造例6在制造例2中，使用4’-甲氧基-2-硝基-4-聯(lián)苯基腈208mg代替4’-甲氧基-2-聯(lián)苯基乙腈進(jìn)行相同的操作，用TLC(展開溶劑，己烷∶醋酸乙酯＝3∶1)精制得到的粗生成物，得到4’-羥基-2-硝基-4-聯(lián)苯基腈140mg。
1H-NMR(CDCl3，δ)6.91(2H，d，J＝6.0Hz)，7.16(2H，d；J＝5.3Hz)，7.59(1H，d，J＝5.3Hz)，7.85(1H，dd，J＝0.8，5.3Hz)，8.07(1H，d，J＝0.8Hz).
MS(m/z)240(M+).制造例7將4-芐氧基芐基氯15g及4-氨基苯酚15g的混合物在N，N-二甲基甲酰胺200ml中回流30分鐘。在反應(yīng)混合物中加入水，用醋酸乙酯萃取生成物，水洗有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鎂干燥。用硅膠柱色譜(洗脫溶劑，氯仿∶丙酮＝50∶1)精制蒸餾出溶劑后得到的粗生成物，得到4-[N-(4-芐氧基芐基)氨基]苯酚11g。
1H-NMR(CDCl3，δ)4.19(2H，s)，5.05(3H，s)，6.4-7.5(13H，m).
MS(m/z)305(M+)，197，91.制造例8將4-[N-(4-芐氧基芐基)氨基]苯酚500mg溶解在吡啶4ml中，冰冷下加入甲磺酰氯1ml，攪拌30分鐘。在反應(yīng)混合物中加入水，過(guò)濾析出的結(jié)晶，得到4-[N-(4-芐氧基芐基)-N-甲基磺?；被鵠苯基 甲磺酸酯719mg。
1H-NMR(CDCl3，δ)2.93(3H，s)，3.13(3H，s)，4.77(2H，s)，5.02(2H，s)，6.7-7.5(13H，m).
MS(m/z)197，91.制造例9在常壓氫氣存在下攪拌4-[N-(4-芐氧基芐基)-N-甲基磺?；被鵠苯基 甲磺酸酯350mg、10％鈀碳350mg及二噁烷10ml的混合物2天。過(guò)濾除去不溶物，蒸餾出濾液，得到4-[N-(4-羥基芐基)-N-甲基磺酰基氨基]苯基 甲磺酸酯260mg。
1H-NMR(CDCl3，δ)2.94(3H，s)，3.15(3H，s)，4.73(2H，s)，6.72(2H，d，J＝9Hz)，7.06(2H，d，J＝9Hz)，7.25(4H，s).
MS(m/z)371(M+)，265，186，107.制造例10在甲醇2ml及四氫呋喃1ml中，在50℃下攪拌4-[N-(4-羥基芐基)-N-甲基磺酰基氨基]苯基 甲磺酸酯80mg及28％甲醇鈉甲醇溶液0.5ml的混合物1小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入鹽酸，用醋酸乙酯萃取生成物，水洗有機(jī)層后用無(wú)水硫酸鈉干燥。用TLC(展開溶劑，氯仿∶甲醇＝19∶1)精制蒸出溶劑后得到的粗生成物，得到N-(4-羥基芐基)-N-(4-羥基苯基)甲磺酰胺38mg。
1H-NMR(CDCl3，δ)2.91(3H，s)，4.66(2H，s)，6.6-7.2(8H，m).
MS(m/z)293(M+)，212，187，108.制造例11將4-[N-(4-芐氧基芐基)氨基]苯酚100mg溶解在吡啶4ml中，加入醋酸酐2ml，在室溫下攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入水，用醋酸乙酯萃取生成物，用5％鹽酸及飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥。用TLC(展開溶劑，氯仿)精制蒸出溶劑后得到的粗生成物，得到4-[N-乙?；?N-(4-芐氧基芐基)氨基]苯基 乙酸酯114mg。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.87(3H，s)，2.29(3H，s)，4.79(2H，s)，5.03(2H，s)，6.7-7.5(13H，m).
MS(m/z)389(M+)，197，91.制造例12在制造例9中，使用4-[N-乙酰基-N-(4-芐氧基芐基)氨基]苯基 乙酸酯400mg代替4-[N-(4-芐氧基芐基)-N-甲基磺?；被鵠苯基 甲磺酸酯，使用乙醇6ml代替二噁烷進(jìn)行相同的操作，得到4-[N-乙?；?N-(4-羥基芐基)氨基]苯基 乙酸酯270mg。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.88(3H，s)，2.29(3H，s)，4.78(2H，s)，6.6-7.3(8H，m).MS(m/z)299(M+)，193，151，109，107.制造例13在制造例10中，使用4-[N-乙?；?N-(4-羥基芐基)氨基]苯基 乙酸酯45mg代替4-[N-(4-羥基芐基)-N-甲基磺?；被鵠苯基 甲磺酸酯進(jìn)行相同的操作，得到N-(4-羥基芐基)-N-(4-羥基苯基)乙酰胺20mg。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.84(3H，s)，4.72(2H，s)，6.70(2H，d，J＝9Hz)，6.74(4H，s)，6.98(2H，d，J＝9Hz).
MS(m/z)257(M+)，151，109.制造例14在二甲基亞砜7.5ml中，在50℃下攪拌4-甲氧基-N-(4-甲氧基苯基)苯甲酰胺600mg及60％氫化鈉150mg的混合物10分鐘。加入乙基碘1.05ml，攪拌反應(yīng)混合物30分鐘。在反應(yīng)混合物中加入水，用醋酸乙酯萃取生成物，水洗有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鈉干燥。用TLC(展開溶劑，氯仿∶丙酮＝80∶1)精制蒸出溶劑后得到的粗生成物，得到N-乙基-4-甲氧基-N-(4-甲氧基苯基)苯甲酰胺591mg。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.19(3H，t，J＝7Hz)，3.73(3H，s)，3.75(3H，s)，3.90(2H，q，J＝7Hz)，6.5-7.4(8H，m).
MS(m/z)285(M+)，135.制造例15在制造例2中，使用N-乙基-4-甲氧基-N-(4-甲氧基苯基)苯甲酰胺585mg代替4’-甲氧基-2-聯(lián)苯基乙腈進(jìn)行相同的操作，用TLC(展開溶劑，氯仿∶甲醇＝9∶1)精制得到的粗生成物，得到N-乙基-4-羥基-N-(4-羥基苯基)苯甲酰胺466mg。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.17(3H，t，J＝7Hz)，3.87(2H，q，J＝7Hz)，6.4-7.3(8H，m).
MS(m/z)257(M+)，137，121.制造例16在制造例14中，使用甲基碘1.2ml代替乙基碘進(jìn)行相同的操作，得到4-甲氧基-N-(4-甲氧基苯基)-N-甲基苯甲酰胺629mg。
1H-NMR(CDCl3，δ)3.43(3H，s)，3.74(3H，s)，3.75(3H，s)，6.5-7.3(8H，m).
MS(m/z)271(M+)，135.制造例17在制造例2中，使用4-甲氧基-N-(4-甲氧基苯基)-N-甲基苯甲酰胺603mg代替4’-甲氧基-2-聯(lián)苯基乙腈進(jìn)行相同的操作，用TLC(展開溶劑，氯仿∶甲醇＝9∶1)精制得到的粗生成物，得到4-羥基-N-(4-羥基苯基)-N-甲基苯甲酰胺489mg。
1H-NMR(CDCl3，δ)3.40(3H，s)，6.4-7.3(8H，m).
MS(m/z)243(M+)，123，121.制造例18在制造例14中，使用4-甲氧基-N-(3-甲氧基苯基)苯甲酰胺代替4-甲氧基-N-(4-甲氧基苯基)苯甲酰胺，使用甲基碘1.2ml代替乙基碘進(jìn)行相同的操作，得到4-甲氧基-N-(3-甲氧基苯基)-N-甲基苯甲酰胺625mg。
1H-NMR(CDCl3，δ)3.46(3H，s).3.69(3H，s)，3.74(3H，s)，6.5-7.4(8H，m).
MS(m/z)271(M+).135.制造例19在制造例2中，使用4-甲氧基-N-(3-甲氧基苯基)-N-甲基苯甲酰胺618mg代替4’-甲氧基-2-聯(lián)苯基乙腈進(jìn)行相同的操作，用TLC(展開溶劑，氯仿∶甲醇＝9∶1)精制得到的粗生成物，得到4-羥基-N-(3-羥基苯基)-N-甲基苯甲酰胺442mg。
1H-NMR(CDCl3，δ)3.42(3H，s)，6.4-7.3(8H，m).
MS(m/z)243，(M+)，123，121.制造例20將苯肼1.08g溶解在吡啶10ml中，在冰冷下加入醋酸酐0.78g，攪拌20分鐘。接著，加入4-甲氧基苯甲酰氯2.0g，在室溫下攪拌15小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入水，用醋酸乙酯萃取生成物，用5％鹽酸及5％氫氧化鈉水溶液洗滌有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鈉干燥。用硅膠柱色譜(洗脫溶劑，氯仿∶甲醇＝40∶1)精制蒸餾出溶劑后得到的粗生成物，得到N’-乙?；?4-甲氧基-N-苯基苯甲酰肼1.0g。
1H-NMR(CDCl3，δ)2.07(3H，s)，3.76(3H，s)，6.72(2H，d，J＝9Hz)，7.21(5H，s)，7.43(2H，d，J＝9Hz)，8.09(1H，br s).
MS(m/z)284(M+)，135.制造例21在制造例2中，使用N’-乙?；?4-甲氧基-N-苯基苯甲酰肼500mg代替4’-甲氧基-2-聯(lián)苯基乙腈進(jìn)行相同的操作，用TLC(展開溶劑，氯仿∶甲醇＝15∶1)精制得到的粗生成物，得到N’-乙?；?4-羥基-N-苯基苯甲酰肼224mg。
1H-NMR(CDCl3+CD3OD，δ)2.04(3H，s)，6.66(2H，d，J＝9Hz)，7.21(5H，s)，7.35(2H，d，J＝9Hz).
MS(m/z)270(M+).121.制造例22將4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)芐醇167mg及亞硫酰氯1ml的混合物加熱回流1小時(shí)。減壓下從反應(yīng)混合物蒸餾出亞硫酰氯，通過(guò)與甲苯進(jìn)行3次共沸以除去亞硫酰氯。將殘?jiān)芙庠谝译?.3ml中，加入4-[N-(1，2，4-三唑-4-基)氨基]芐腈108mg及碳酸鉀172mg，在室溫下攪拌18小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入水，用稀鹽酸中和，用醋酸乙酯萃取生成物。水洗萃取液，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓下蒸餾出溶劑。用硅膠柱色譜(洗脫溶劑，氯仿∶甲醇＝9∶1)精制得到的粗生成物，得到4-[N-(4-羥基芐基)-N-(1，2，4-三唑-4-基)氨基]芐腈102mg。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)4.89(2H，s)，6.6-6.8(4H，m)，7.04(2H，d，J＝8.6Hz)，7.72(2H，d，J＝9.0Hz)，8.65(2H，s)，9.40(1H，s).
MS(m/z)291(M+)，185.制造例23將4-[N-(1，2，4-三唑-4-基)氨基]芐腈10.43g、三乙胺7.9ml及二氯甲烷56ml的混合物在冰冷下攪拌，再滴加由4-(三甲基甲硅烷氧基)苯甲酰氯23.7g及二氯甲烷28ml構(gòu)成的混合物，在室溫下攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入稀鹽酸，室溫下攪拌一夜。用飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應(yīng)混合物，用四氫呋喃-乙醚(1∶1)萃取生成物。水洗萃取液，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓下蒸餾出溶劑。用硅膠柱色譜(洗脫溶劑，氯仿∶丙酮＝4∶1)精制得到的粗生成物，得到N-(4-氰基苯基)-4-羥基-N-(1，2，4-三唑-4-基)苯甲酰胺6.2g。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)6.71(2H，d，J＝8.8Hz)，7.38(2H，d，J＝8.8Hz)，7.46(2H，d，J＝8.8Hz)，7.86(2H，d，J＝8.8Hz)，9.05(2H，s)，10.21(1H，br s).
MS(m/z)305(M+)，185.制造例24在實(shí)施例1中，使用4-羥基苯甲醛244mg代替2’-硝基聯(lián)苯基-4-醇進(jìn)行相同的操作，用硅膠柱色譜(洗脫溶劑，氯仿∶丙酮＝19∶1)精制得到的粗生成物，得到4-甲?；交? 氨基磺酸酯203mg。
1H-NMR(CDCl3，δ)7.50(2H，d，J＝8.6Hz)，7.94(2H，d，J＝9.0Hz)，10.00(1H，s).
MS(m/z)201(M+)，121.制造例25將4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)芐醇286mg及亞硫酰氯1.75ml的混合物加熱回流1小時(shí)。減壓下從反應(yīng)混合物蒸餾出亞硫酰氯，通過(guò)與甲苯進(jìn)行3次共沸以除去亞硫酰氯，得到4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)芐基氯。
將4-[N-(4-甲氧基苯基)氨基]芐腈224mg溶解在N，N-二甲基甲酰胺1.2ml中，冰冷下加入硼氫化鈉48mg，室溫下攪拌30分鐘。將先前配制的4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)芐基氯溶解在N，N-二甲基甲酰胺1.2ml中，冰冷下加入到反應(yīng)混合物中后，室溫下攪拌2日。向反應(yīng)混合物中加入水，用醋酸乙酯萃取生成物。水洗萃取液，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓下蒸餾出溶劑。殘?jiān)芙庠谒臍溥秽?.2ml中，加入氟化四丁基銨的1M四氫呋喃溶液1.2ml，室溫下攪拌15分鐘。向反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用醋酸乙酯萃取生成物。水洗萃取液，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓下蒸餾出溶劑。用硅膠柱色譜(洗脫溶劑，醋酸乙酯)精制得到的粗生成物，得到4-[N-(4-羥基芐基)-N-(4-甲氧基苯基)氨基]芐腈229mg。
1H-NMR(CDCl3，δ)3.82(3H，s)，4.7-5.0(3H，m)，6.4-7.4(12H，m).
MS(m/z)330(M+)，224.制造例26在實(shí)施例25中，使用4-(N-苯基氨基)芐腈194mg代替4-[N-(4-甲氧基苯基)氨基]芐腈進(jìn)行相同的操作，得到4-[N-(4-羥基芐基)-N-苯基氨基]芐腈172mg。
1H-NMR(CDCl3，δ)4.9(2H，br s)，5.1-6.4(1H，br)，6.7-7.9(13H，m).
MS(m/z)300(M+)，194.制造例27在實(shí)施例22中，使用4，4’-亞氨基雙芐腈219mg代替4-[N-(1，2，4-三唑-4-基)氨基]芐腈進(jìn)行相同的操作，用硅膠柱色譜(洗脫溶劑，己烷∶醋酸乙酯＝7∶1)精制得到的粗生成物，得到N-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)芐基]-4，4’-亞氨基雙芐腈95mg。
接著，將N-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)芐基]-4，4’-亞氨基雙芐腈92mg溶解在四氫呋喃0.21ml，加入氟化四丁基銨的1M四氫呋喃溶液0.21ml。室溫下攪拌30分鐘。向反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用醋酸乙酯萃取生成物。水洗萃取液，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓下蒸餾出溶劑。用TLC(展開溶劑，氯仿∶丙酮＝39∶1)精制得到的粗生成物，得到N-(4-羥基芐基)-4，4’-亞氨基雙芐腈54mg。
1H-NMR(CDCl3，δ)4.8-5.1(3H，m)，6.7-7.6(12H，m).
MS(m/z)325(M+)，219.制造例28將金屬鉀900mg在氮?dú)夥諊屡c叔丁醇40ml混合，加熱回流后成為均勻的溶液。在氮?dú)夥諊?，從反?yīng)混合物蒸餾出溶劑，進(jìn)而加入甲苯進(jìn)行2次共沸餾去操作。減壓干燥殘?jiān)?，配制成叔丁醇鉀?br> 向該叔丁醇鉀中加入二甲基亞砜10ml，用冰水浴冷卻。將混合物保持在20℃以下，加入4-氨基吡啶1.882g后，室溫下攪拌1小時(shí)。將4-氟芐腈1.21g溶解在二甲基亞砜3ml中，滴加在內(nèi)溫保持在30℃以下的上述反應(yīng)混合物中，在室溫下攪拌30分鐘。向反應(yīng)混合物中加入水，加入稀鹽酸調(diào)成酸性后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液進(jìn)行中和。用四氫呋喃-乙醚(1∶1)萃取生成物，水洗有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥。用硅膠柱色譜(洗脫溶劑，氯仿∶甲醇＝9∶1)精制蒸出溶劑后得到的粗生成物，得到4-[N-(4-吡啶基)氨基]芐腈1.85g。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)7.0-7.2(2H，m)，7.30(2H，d，J＝8.1Hz)，7.71(2H，d，J＝8.8Hz)，7.9-8.1(2H，m).
MS(m/z)195(M+).制造例29在實(shí)施例22中，使用4-[N-(4-吡啶基)氨基]芐腈114mg代替4-[N-(1，2，4-三唑-4-基)氨基]芐腈進(jìn)行相同的操作，用TLC(展開溶劑，氯仿∶甲醇＝9∶1)精制得到的粗生成物，得到4-[N-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)芐基]-N-(4-吡啶基)氨基]芐腈48mg。
接著，將4-[N-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)芐基]-N-(4-吡啶基)氨基]芐腈31mg溶解在四氫呋喃0.33ml中，向其中加入氟化四丁基銨的1M四氫呋喃溶液0.15ml，室溫下攪拌45分鐘。向反應(yīng)混合物中加入水，用四氫呋喃-乙醚(1∶1)萃取生成物。水洗萃取液，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓下蒸餾出溶劑。用TLC(展開溶劑，氯仿∶甲醇＝9∶1)精制得到的粗生成物，得到4-[N-(4-羥基芐基)-N-(4-吡啶基)氨基]芐腈14mg。
1H-NMR(CDCl3，δ)4.96(2H，s)，6.7-6.9(4H，m)，7.03(2H，d，J＝8.8Hz)，7.33(2H，d，J＝8.3Hz)，7.63(2H，d，J＝9.0Hz)，8.22(2H，br d，J＝6.4Hz).MS(m/z)301(M+)，195.制造例30在制造例40中，使用4-氨基芐腈3.58g代替苯胺，使用4-羥基苯甲醛4.62g代替4-甲?；交? 氨基磺酸酯進(jìn)行相同的操作，用硅膠柱色譜(洗脫溶劑，氯仿∶丙酮＝39∶1)精制得到的粗生成物，得到4-[N-(4-羥基芐基)氨基]芐腈3.37g。
1H-NMR(CDCl3，δ)4.25(2H，s)，6.59(2H，d，J＝9.0Hz)，6.82(2H，d，J＝8.6Hz)，7.16(2H，d，J＝8.6Hz)，7.40(2H，d，J＝8.8Hz).
MS(m/z)224(M+)，118.制造例31將4-[N-(4-羥基芐基)氨基]芐腈224mg、三乙胺0.28ml及四氫呋喃7ml進(jìn)行混合，慢慢加入鹽酸煙酰氯178mg，在室溫下攪拌1夜。在反應(yīng)混合物中加入水，用四氫呋喃-乙醚(1∶1)萃取生成物。水洗萃取液，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓下蒸餾出溶劑。用TLC(展開溶劑，氯仿∶丙酮＝9∶1)精制得到的粗生成物，得到N-(4-氰基苯基)-N-(4-羥基芐基)煙酰胺292mg。
1H-NMR(CDCl3，δ)4.2-4.7(3H，m)，6.61(2H，d，J＝8.8Hz)，7.1-7.7(7H，m)，8.44(1H，dt，J＝2.0，8.0Hz)，8.86(1H，dd，J＝1.8，4.8Hz)，9.39(1H，d，J＝1.5Hz).
MS(m/z)329(M+)，223.制造例32在制造例31中，使用苯甲酰氯0.116ml代替鹽酸 煙酰氯進(jìn)行同樣反應(yīng)，用TLC(展開溶劑，氯仿)精制得到的粗生成物，得到N-(4-氰基苯基)-N-(4-羥基芐基)苯甲酰胺337mg。
1H-NMR(CDCl3，δ)4.39(2H，s)，4.5(1H，br)，6.61(2H，d，J＝9Hz)，7.1-7.7(9H，m)，8.19(2H，dd，J＝1.8，7.9Hz).
MS(m/z)328(M+).制造例33在制造例31中，使用4-氰基苯甲酰氯166mg代替鹽酸 煙酰氯進(jìn)行同樣反應(yīng)，用TLC(展開溶劑，氯仿)精制得到的粗生成物，得到4-氰基-N-(4-氰基苯基)-N-(4-羥基芐基)苯甲酰胺344mg。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)4.39(2H，d，J＝5.9Hz)，6.68(2H，d，J＝8.8Hz)，6.8-8.0(7H，m)，8.09(2H，d，J＝8.1Hz)，8.25(2H，d，J＝8.4Hz)MS(m/z)353(M+)，247.制造例34將4-氰基苯甲酰氯825mg溶解在二氯乙烷9ml中，混合4-甲氧基芐胺0.69ml及三乙胺1.57ml后，攪拌2.5小時(shí)后，加入蒸餾水1ml停止反應(yīng)。用氯仿萃取，用2N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水依次洗滌后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸餾出溶劑。用硅膠柱色譜(洗脫溶劑，氯仿∶丙酮＝20∶1)精制得到的粗生成物，得到4-氰基-N-(4-甲氧基芐基)苯甲酰胺1.29g。
1H-NMR(CDCl3，δ)3.80(3H，s)，4.55(2H，d，J＝6.0Hz)，6.2-6.5(1H，br)，6.88(2H，d，J＝8.6Hz)，7.27(2H，d，J＝8.8Hz)，7.60-8.05(4H，m).
MS(m/z)266(M+)，235.制造例35將4-氰基-N-(4-甲氧基芐基)苯甲酰胺79mg溶解在四氫呋喃2.5ml中，加入60％氫化鈉24mg，在氮?dú)夥諊录訜峄亓?分鐘。冷卻后，加入甲基碘0.1ml，攪拌15分鐘后，加入蒸餾水1ml停止反應(yīng)。用醋酸乙酯萃取后，用2N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水依次洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，蒸餾出溶劑。用TLC(展開溶劑，醋酸乙酯∶己烷＝1∶1)精制得到的粗生成物，得到4-氰基-N-(4-甲氧基芐基)-N-甲基苯甲酰胺72mg。
1H-NMR(CDCl3，δ)2.68-3.17(3H，m)，3.81(3H，s)，4.30-4.80(2H，m)，6.88(2H，d，J＝8.6Hz)，7.0-7.4(2H，m)，7.51(2H，d，J＝6.4Hz)，7.70(2H，d，J＝8.4Hz)).
MS(m/z)280(M+)，265.制造例36在制造例2中，使用4-氰基-N-(4-甲氧基芐基)-N-甲基苯甲酰胺71mg代替4’-甲氧基-2-聯(lián)苯基乙腈，使用甲苯代替二氯甲烷進(jìn)行相同的操作，用TLC(展開溶劑，氯仿∶丙酮＝4∶1)精制得到的粗生成物，得到4-氰基-N-(4-羥基芐基)-N-甲基苯甲酰胺53mg。
1H-NMR(CDCl3，δ)2.68-3.20(3H，m)，4.20-4.77(2H，m)，6.80(2H，d，J＝8.6Hz)，6.9-7.4(2H，m)，7.51(2H，d，J＝8.6Hz)，7.70(2H，d，J＝8.6Hz).
MS(m/z)266(M+)，251.制造例37在制造例34中，使用4-[N-(1，2，4-三唑-4-基)氨基甲基]苯酚101mg代替4-甲氧基芐胺，使用3-氰基苯甲酰氯105mg代替4-氰基苯甲酰氯進(jìn)行相同的操作，用TLC(展開溶劑，氯仿∶甲醇＝10∶1)精制得到的粗生成物，得到3-氰基-N-(4-羥基芐基)-N-(1，2，4-三唑-4-基)苯甲酰胺26mg。
1H-NMR(CD3OD，δ)4.97(2H，s)，6.47 and 7.01(2H，JAB＝6.8Hz)，8.41(2H，s).
MS(m/z)319(M+)，251.制造例38將4-[N-(3-吡啶基)氨基]芐腈190mg溶解在N，N-二甲基甲酰胺5ml中，在冰冷下加入60％氫化鈉44mg，在40-50℃下攪拌30分鐘。將4-芐氧基芐基氯273mg在冰冷下加入到反應(yīng)混合物中后，在室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物加入到水中，用氯仿萃取生成物。水洗萃取液，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，在減壓下蒸餾出溶劑。用TLC(展開溶劑，醋酸乙酯∶己烷＝1∶1)精制得到的粗生成物，得到4-[N-(4-芐氧基芐基)-N-(3-吡啶基)氨基]芐腈234mg。
1H-NMR(CDCl3，δ)4.93(2H，s)，5.03(2H，s)，6.67-7.63(15H，m)，8.44(1H，dd，J＝1.2，3.0Hz)，8.54(1H，d，J＝1.5Hz).
MS(m/z)391(M+).制造例39在制造例9中，使用4-[N-(4-芐氧基芐基)-N-(3-吡啶基)氨基]芐腈222mg代替4-[N-(4-芐氧基芐基)-N-甲基磺?；被鵠苯基 甲磺酸酯，使用醋酸乙酯3ml代替二噁烷進(jìn)行相同的操作，在常壓氫氣中攪拌3日。過(guò)濾除去不溶物，蒸餾出濾液。用TLC(展開溶劑，醋酸乙酯∶己烷＝1∶1)精制得到的粗生成物，得到4-[N-(4-羥基芐基)-N-(3-吡啶基)氨基]芐腈95mg。
1H-NMR(CDCl3，δ)4.92(2H，s)，6.58-7.70(10H，m)，8.39(1H，dd，J＝1.2，3.2Hz)，8.48(1H，d，J＝1.5Hz).
MS(m/z)301(M+).制造例40在制造例7中，使用4-氨基芐腈2.95g代替4-氨基苯酚進(jìn)行相同的操作，用硅膠柱色譜(洗脫溶劑，己烷∶醋酸乙酯＝4∶1)精制得到的粗生成物，得到4-[N-(4-芐氧基芐基)氨基]芐腈5.194g。
1H-NMR(CDCl3，δ)4.40(2H，d，J＝3.0Hz)，4.4(1H，br)，5.06(2H，s)，6.56(2H，d，J＝5.8Hz)，6.78-7.52(11H，m).
MS(m/z)314(M+).制造例41在制造例38中，使用4-[N-(4-芐氧基芐基)氨基]芐腈314mg代替4-[N-(3-吡啶基)氨基]芐腈，使用甲基碘142mg代替4-芐氧基芐基氯進(jìn)行相同的操作，用TLC(展開溶劑，己烷∶醋酸乙酯＝2∶1)精制得到的粗生成物，得到4-[N-(4-芐氧基芐基)-N-甲基氨基]芐腈173mg。
1H-NMR(CDCl3，δ)3.08(3H，s)，4.56(2H，d，J＝5.8Hz)，5.05(2H，s)，6.42-7.55(13H，m).
MS(m/z)328(M+).制造例42在制造例9中，使用4-[N-(4-芐氧基芐基)-N-甲基氨基]芐腈164mg代替4-[N-(4-芐氧基芐基)-N-甲基磺?；被鵠苯基 甲磺酸酯，使用醋酸乙酯3ml代替二噁烷進(jìn)行相同的操作，在常壓氫氣下攪拌4小時(shí)。過(guò)濾除去不溶物，蒸餾出濾液。用TLC(展開溶劑，醋酸乙酯∶己烷＝1∶1)精制得到的粗生成物，得到4-[N-(4-羥基芐基)-N-甲基氨基]芐腈44mg。
1H-NMR(CDCl3，δ)3.09(3H，s)，4.52(2H，s)，6.43-7.57(8H，m).
MS(m/z)238(M+).制造例43在制造例38中，使用4-[N-(4-芐氧基芐基)氨基]芐腈314mg代替4-[N-(3-吡啶基)氨基]芐腈，使用乙基碘156mg代替4-芐氧基芐基氯進(jìn)行相同的操作，用TLC(展開溶劑，己烷∶醋酸乙酯＝2∶1)精制得到的粗生成物，得到4-[N-(4-芐氧基芐基)-N-乙基氨基]芐腈114mg。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.22(3H，t，J＝4.7Hz)，3.50(2H，q，J＝4.7Hz)，4.55(2H，d，J＝5.8Hz)，5.05(2H，s)，6.64(2H，d，J＝6.0Hz)，6.93(2H，d，J＝5.3Hz)，7.07(2H，d，J＝6.0Hz)，7.17-7.56(7H，m).
MS(m/z)342(M+).制造例44在制造例9中，使用4-[N-(4-芐氧基芐基)-N-乙基氨基]芐腈111mg代替4-[N-(4-芐氧基芐基)-N-甲基磺?；被鵠苯基 甲磺酸酯，使用醋酸乙酯3ml代替二噁烷進(jìn)行相同的操作，在常壓氫氣下攪拌4小時(shí)。過(guò)濾除去不溶物，蒸餾出濾液。用TLC(展開溶劑，醋酸乙酯∶己烷＝1∶1)精制得到的粗生成物，得到4-[N-乙基-N-(4-羥基芐基)氨基]芐腈29mg。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.22(3H，t，J＝4.7Hz)，3.50(2H，q，J＝4.7Hz)，4.49(2H，s)，6.45-7.55(8H，m).
MS(m/z)252(M+).制造例45在制造例7中，使用4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)芐基氯2.058g代替4-芐氧基芐基氯，使用4-氨基芐腈0.946g代替4-氨基苯酚進(jìn)行相同的操作，用硅膠柱色譜(洗脫溶劑，己烷∶醋酸乙酯＝3∶1)精制得到的粗生成物，得到4-[N-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基芐基)氨基]芐腈0.682g。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.17(6H，s)，0.96(9H，s)，4.23(2H，d，J＝5.2Hz)，4.6(1H，br)，6.63(2H，d，J＝8.4Hz)，6.79(2H，d，J＝8.2Hz)，7.17(2H，d，J＝8.2Hz)，7.33(2H，d，J＝8.4Hz).制造例46在制造例8中，使用4-[N-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基芐基)氨基]芐腈195mg代替4-[N-(4-芐氧基芐基)氨基]苯酚，使用2-噻吩碳酰氯84mg代替甲磺酰氯進(jìn)行相同的操作，在室溫下攪拌19小時(shí)。將反應(yīng)混合物加入到稀鹽酸中，用醋酸乙酯萃取生成物。用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水依次洗滌萃取液，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓下蒸餾出溶劑。用TLC(展開溶劑，己烷∶醋酸乙酯＝3∶1)精制得到的粗生成物，得到N-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基芐基)-N-(4-氰基苯基)-2-噻吩羧酰胺196mg。
1H-NMR(CDl3，δ)0.17(6H，s)，0.96(9H，s)，5.00(2H，s)，6.60-7.67(11H，m).
MS(m/z)448(M+).制造例47將N-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基芐基)-N-(4-氰基苯基)-2-噻吩羧酰胺180mg溶解在四氫呋喃3.5ml中，在冰冷下加入氟化四丁基胺386mg，在室溫下攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物加入到飽和食鹽水中，加入乙醚萃取生成物。用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓下蒸餾出溶劑。用TLC(展開溶劑，氯仿∶甲醇＝19∶1)精制得到的粗生成物，得到N-(4-氰基苯基)-N-(4-羥基芐基)-2-噻吩羧酰胺47mg。
1H-NMR(CD3OD，δ)5.02(2H，s)，6.56-7.76(11H，m).
MS(m/z)334(M+).制造例48在制造例8中，使用4-[N-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基芐基)氨基]芐腈203mg代替4-[N-(4-芐氧基芐基)氨基]苯酚，使用3-噻吩碳酰氯110mg代替甲磺酰氯進(jìn)行同樣操作，在室溫下攪拌19小時(shí)。將反應(yīng)混合物加入到稀鹽酸中，用醋酸乙酯萃取生成物。用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水依次洗滌萃取液，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓下蒸餾出溶劑。用TLC(展開溶劑，己烷∶醋酸乙酯＝3∶1)精制得到的粗生成物，得到N-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基芐基)-N-(4-氰基苯基)-3-噻吩羧酰胺191mg。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.17(6H，s)，0.96(9H，s)，5.03(2H，s)，6.61-7.60(11H，m).
MS(m/z)448(M+).制造例49在制造例47中，使用N-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基芐基)-N-(4-氰基苯基)-3-噻吩羧酰胺180mg代替N-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基芐基)-N-(4-氰基苯基)-2-噻吩羧酰胺進(jìn)行同樣操作，得到N-(4-氰基苯基)-N-(4-羥基芐基)-3-噻吩羧酰胺60mg。
1H-NMR(CD3OD，δ)5.04(2H，s)，6.55-7.70(11H，m).
MS(m/z)334(M+).制造例50在制造例38中，使用N-(4-氰基苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺504mg代替4-[N-(3-吡啶基)氨基]芐腈，使用甲基碘707mg代替4-芐氧基芐基氯進(jìn)行相同的操作，得到N-(4-氰基苯基)-4-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺的粗生成物620mg。
1H-NMR(CDCl3，δ)3.45(3H，s)，3.72(3H，s)，6.70(2H，d，J＝8.4Hz)，7.15(2H，d，J＝8.4Hz)，7.23(2H，d，J＝8.4Hz)，7.55(2H，d，J＝8.4Hz).制造例51在制造例2中，使用N-(4-氰基苯基)-4-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺556mg代替4’-甲氧基-2-聯(lián)苯基乙腈進(jìn)行相同的操作，得到N-(4-氰基苯基)-4-羥基-N-甲基苯甲酰胺的粗生成物463mg。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)3.27(3H，s)，6.42-7.40(8H，m).MS(m/z)252(M+).制造例52將3-甲氧基-N-(2-甲氧基苯基)苯甲酰胺451mg及吡啶鹽酸鹽1.58g進(jìn)行混合，在190℃的油浴上攪拌2小時(shí)。放冷反應(yīng)混合物后，加入稀鹽酸，用醋酸乙酯萃取生成物。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌萃取液，用無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸餾出溶劑，用甲醇將得到的粗生成物進(jìn)行重結(jié)晶，得到3-羥基-N-(2-羥基苯基)苯甲酰胺109mg。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)6.9-7.1(1H，m)，7.2-7.9(9H，m)，9.90(1H，s).
MS(m/z)211(M+-H2O).制造例53在制造例52中，使用3-甲氧基-N-(4-甲氧基苯基)苯甲酰胺536mg代替3-甲氧基-N-(2-甲氧基苯基)苯甲酰胺進(jìn)行相同的操作，將得到的粗生成物用乙醚結(jié)晶化，得到3-羥基-N-(4-羥基苯基)苯甲酰胺127mg。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)6.73(2H，d，J＝7Hz)，6.8-7.4(4H，m)，7.50(2H，d，J＝8.8Hz)，9.4(2H，br)，9.87(1H，br s).
MS(m/z)229(M+)，121.制造例54在制造例25中，使用4-[N-(2-吡嗪基)氨基]芐腈392mg代替4-[N-(4-甲氧基苯基)氨基]芐腈進(jìn)行相同的操作，得到4-[N-(4-羥基芐基)-N-(2-吡嗪基)氨基]芐腈445mg。
1H-NMR(CD3OD，δ)5.19(2H，s)，6.68(2H，d，J＝5.5Hz)，7.06(2H，d，J＝5.5Hz)，7.40(2H，d，J＝5.8Hz)，7.67(2H，d，J＝5.8Hz)7.80-8.27(3H，m).
MS(m/z)302(M+).制造例55在制造例40中，使用4-氨基芐腈1.43g代替苯胺，使用2-噻吩甲醛1.57g代替4-甲?；交? 氨基磺酸酯進(jìn)行相同的操作，用硅膠柱色譜(洗脫溶劑，己烷∶醋酸乙酯＝2∶1)精制得到的粗生成物，得到4-[N-(2-噻吩甲基)氨基]芐腈0.98g。
1H-NMR(CDCl3，δ)4.56(2H，s)，6.46-6.76(2H，m)，6.87-7.83(5H，m).
MS(m/z)214(M+).制造例56在實(shí)施例25中，使用4-[N-(2-噻吩甲基)氨基]芐腈428mg代替4-[N-(4-甲氧基苯基)氨基]芐腈進(jìn)行相同的操作，得到4-[N-(4-羥基芐基)-N-(2-噻吩甲基)氨基]芐腈349mg。
1H-NMR(CD3OD，δ)4.60(2H，s)，4.83(2H，s)，6.55-7.55(11H，m).
MS(m/z)320(M+).制造例57在制造例40中，使用4-氨基芐腈1.43g代替苯胺，使用3-噻吩甲醛1.57g代替4-甲?；交? 氨基磺酸酯進(jìn)行相同的操作，用硅膠柱色譜(洗脫溶劑，己烷∶醋酸乙酯＝2∶1)精制得到的粗生成物，得到4-[N-(3-噻吩甲基)氨基]芐腈1.00g。
1H-NMR(CDCl3，δ)4.40(2H，s)，6.44-6.73(2H，m)，6.90-7.56(5H，m).
MS(m/z)214(M+).制造例58在制造例25中，使用4-[N-(3-噻吩甲基)氨基]芐腈428mg代替4-[N-(4-甲氧基苯基)氨基]芐腈進(jìn)行相同的操作，得到4-[N-(4-羥基芐基)-N-(3-噻吩甲基)氨基]芐腈391mg。1H-NMR(CD3OD，δ)4.62(2H，s)，4.67(2H，s)，6.60-7.53(11H，m).MS(m/z)320(M+).制造例59在氮?dú)夥諊屑訜峄亓鱊-(4-溴苯基)甲磺酰胺500mg、4-甲氧基苯基硼酸334mg、四三苯基膦鈀55.5mg、2M碳酸鈉水溶液2ml、甲苯4ml及乙醇1ml的混合物5小時(shí)。將反應(yīng)混合物加入到飽和食鹽水中，用醋酸乙酯萃取生成物，水洗有機(jī)層后用無(wú)水硫酸鎂干燥。蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜(洗脫溶劑，氯仿∶四氫呋喃＝7∶1)精制得到的粗生成物，得到N-(4’-甲氧基聯(lián)苯-4-基)甲磺酰胺94mg。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.98(3H，s)，3.79(3H，s)，7.00(2H，d，J＝8.7Hz)，7.26(2H，d，J＝8.7Hz)，7.55(2H，d，J＝8.7Hz)，7.57(2H，d，J＝8.7Hz)，9.72(1H，s)MS(m/z)277(M+)，198.制造例60在制造例2中，使用N-(4’-甲氧基聯(lián)苯-4-基)甲磺酰胺55mg代替4’-甲氧基-2-聯(lián)苯基乙腈，使用1，2-二氯乙烷代替二氯甲烷進(jìn)行相同的操作，用TLC(展開溶劑，氯仿∶丙酮＝6∶1)精制得到的粗生成物，得到N-(4’-羥基聯(lián)苯-4-基)甲磺酰胺24mg。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.98(3H，s)，6.82(2H，d，J＝8.7Hz)，7.24(2H，d，J＝8.7Hz)，7.43(2H，d，J＝8.7Hz)，7.53(2H，d，J＝8.7Hz)，9.45(1H，s)，9.69(1H，s).
MS(m/z)263(M+)，184.制造例61在制造例59中，使用N-(2-溴苯基)甲磺酰胺500mg代替N-(4-溴苯基)甲磺酰胺進(jìn)行相同的操作，用TLC(展開溶劑，己烷∶醋酸乙酯＝2∶1)精制得到的粗生成物，得到N-(4’-甲氧基聯(lián)苯-2-基)甲磺酰胺441mg。
1H-NMR(CDCl3，δ)2.88(3H，s)，3.87(3H，s)，6.50(1H，s)，7.02(2H，d，J＝8.9Hz)，7.1-7.4(5H，m)，7.64(1H，d，J＝8.0Hz).
MS(m/z)277(M+)，198.制造例62在制造例2中，使用N-(4’-甲氧基聯(lián)苯-2-基)甲磺酰胺208mg代替4’-甲氧基-2-聯(lián)苯基乙腈，使用1，2-二氯乙烷代替二氯甲烷進(jìn)行相同的操作，用TLC(展開溶劑，己烷∶醋酸乙酯＝2∶1)精制得到的粗生成物，得到N-(4’-羥基聯(lián)苯-2-基)甲磺酰胺178mg。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.67(3H，s)，6.82(2H，d，J＝8.5Hz)，7.2-7.4(6H，m)，8.74(1H，s)，9.48(1H，s).
MS(m/z)263(M+)，184.制造例63在制造例8中，使用4’-甲氧基聯(lián)苯基-4-醇601mg代替4-[N-(4-芐氧基芐基)氨基]苯酚進(jìn)行同樣操作，在室溫下攪拌19小時(shí)。將反應(yīng)混合物加入到稀鹽酸中，過(guò)濾析出的結(jié)晶，得到4’-甲氧基聯(lián)苯-4-基 甲磺酸酯的粗生成物783mg。
在制造例2中，使用4’-甲氧基聯(lián)苯-4-基 甲磺酰酯的粗生成物500mg代替4’-甲氧基-2-聯(lián)苯基乙腈進(jìn)行相同的操作，用TLC(展開溶劑，氯仿∶四氫呋喃＝8∶1)精制得到的粗生成物，得到4’-羥基聯(lián)苯-4-基 甲磺酸酯250mg。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)3.37(3H，s)，6.85(2H，d，J＝8.6Hz)，7.37(2H，d，J＝8.6Hz)，7.49(2H，d，J＝8.6Hz)，7.66(2H，d，J＝8.6Hz)，9.56(1H，s).
MS(m/z)264(M+)，185.制造例64在制造例2中，使用(2Z)-2，3-雙(4-甲氧基苯基)丙-2-烯腈224mg代替4’-甲氧基-2-聯(lián)苯基乙腈，使用1，2-二氯乙烷代替二氯甲烷進(jìn)行相同的操作，用TLC(展開溶劑，氯仿∶丙酮＝3∶1)精制得到的粗生成物，得到(2Z)-2，3-雙(4-羥基苯基)丙-2-烯腈130mg。
1H-NMR(CD3OD，δ)6.87(4H，d，J＝8.8Hz)，7.3-7.6(3H，m)，7.78(2H，d，J＝8.8Hz).
MS(m/z)237(M+).制造例65在制造例28中，使用2-氯嘧啶1.145g代替4-氟芐腈進(jìn)行同樣操作，過(guò)濾析出的結(jié)晶，得到4-[N-(2-嘧啶基)氨基]芐腈的粗生成物691mg。
在制造例38中，使用4-[N-(2-嘧啶基)氨基]芐腈的粗生成物298mg代替4-[N-(3-吡啶基)氨基]芐腈，使用4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)芐基氯390mg代替4-芐氧基芐基氯進(jìn)行相同的操作，用TLC(展開溶劑，醋酸乙酯∶己烷＝1∶1)精制得到的粗生成物，得到4-[N-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基芐基)-N-(2-嘧啶基)氨基]芐腈228mg。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.20(6H，s)，0.99(9H，s)，4.94(2H，s)，6.86(2H，d，J＝8.0Hz)，7.04(2H，d，J＝8.0Hz)，7.32(2H，d，J＝8.5Hz)，7.5-8.0(4H，m)，8.3-8.6(1H，m).
MS(m/z)416(M+)，221，195.制造例66在制造例47中，使用4-[N-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基芐基)-N-(2-嘧啶基)氨基]芐腈211mg代替N-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基芐基)-N-(4-氰基苯基)-2-噻吩羧酰胺進(jìn)行同樣操作，用TLC(展開溶劑，氯仿∶甲醇＝19∶1)精制得到的粗生成物，得到4-[N-(4-羥基芐基)-N-(2-嘧啶基)氨基]芐腈89mg。
1H-NMR(CD3OD，δ)5.03(2H，d，J＝4.5Hz)，6.78(2H，d，J＝8.3Hz)，7.06(2H，d，J＝8.3Hz)，7.50(2H，d，J＝8.0Hz)，7.6-8.7(5H，m).
MS(m/z)302(M+)，195，107.制造例67在實(shí)施例96中，使用4-氨基芐基氰化物661mg代替4’-氨基聯(lián)苯基-4-醇，使用N，N-二甲基乙酰胺7.5ml、氨磺酰氯635mg進(jìn)行同樣操作，得到氨基[4-(氰基甲基)苯基]磺酰胺的粗生成物951mg。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)3.92(2H，s)，7.08(2H，s)，7.16(2H，d，J＝8.8Hz)，7.24(2H，d，J＝8.8Hz)，9.52(1H，s).
MS(m/z)211(M+)，131.制造例68將氨基[4-(氰基甲基)苯基]磺酰胺的粗生成物738mg、4-茴香醛0.425ml、碳酸鉀524mg及甲醇3.5ml的混合物加熱回流2小時(shí)。反應(yīng)混合物置于水中，用稀鹽酸調(diào)成酸性。用醋酸乙酯萃取生成物，水洗有機(jī)層后用無(wú)水硫酸鎂干燥。蒸餾出溶劑，用硅膠柱色譜(洗脫溶劑，氯仿∶四氫呋喃＝2∶1)精制得到的粗生成物，得到(2Z)-2-[4-(氨磺酰基氨基)苯基]-3-(4-甲氧基苯基)丙-2-烯腈98mg。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)3.84(3H，s)，7.10(2H，d，J＝8.6Hz)，7.21(2H，s)，7.25(2H，d，J＝8.6Hz)，7.63(2H，d，J＝8.6Hz)，7.82(1H，s)，7.91(2H，d，J＝8.6Hz)，9.78(1H，s).
MS(m/z)329(M+)，250.制造例69在制造例2中，使用(2Z)-2-[4-(N-氨磺?；被?苯基]-3-(4-甲氧基苯基)丙-2-烯腈63mg代替4’-甲氧基-2-聯(lián)苯基乙腈，使用1，2-二氯乙烷代替二氯甲烷進(jìn)行相同的操作，用TLC(展開溶劑，氯仿∶丙酮＝2∶1)精制得到的粗生成物，得到(2Z)-2-[4-(氨磺?；被?苯基]-3-(4-羥基苯基)丙-2-烯腈17mg。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)6.89(2H，d，J＝8.8Hz)，7.19(2H，s)，7.24(2H，d，J＝8.8Hz)，7.60(2H，d，J＝9.0Hz)，7.74(1H，s)，7.81(2H，d，J＝9.0Hz)，9.74(1H，s)，10.14(1H，s).
MS(m/z)315(M+)，236.制造例70在制造例2中，使用4-[(1Z)-2-氰基-2-(4-甲氧基苯基)乙烯基]苯基羧酸甲酯1.465g代替4’-甲氧基-2-聯(lián)苯基乙腈，使用1，2-二氯乙烷代替二氯甲烷進(jìn)行相同的操作，用TLC(展開溶劑，氯仿∶四氫呋喃＝10∶1)精制得到的粗生成物，得到4-[(1Z)-2-氰基-2-(4-羥基苯基)乙烯基]苯基羧酸甲酯524mg。
權(quán)利要求
1.通式(I)所示的氨基磺酸苯基酯衍生物或其鹽， 式中，R1及R2分別獨(dú)立地表示氫原子或低基烷基，R3表示氫原子、鹵素原子、低級(jí)烷基、-OSO2N R1R2、低級(jí)烷酰氨基、硝基或氰基，A表示取代或未取代的苯基、萘基、吡啶基、2-取代-噻唑-4-基、3-取代-異噁唑-5-基、1-氰基-2-(取代或未取代的苯基)乙烯基、2-氰基-2-(取代或未取代的苯基)乙烯基、或式-X-NR4R5的基團(tuán)(其中，X表示CO或CH2，R4表示氫原子、低級(jí)烷基、取代或未取代的苯基、低級(jí)烷?；?、取代或未取代的苯基羰基、雜芳基羰基、低級(jí)烷基磺?；被酋；⒌图?jí)烷酰氨基、二低級(jí)烷基氨基、雜芳基、雜芳基取代低級(jí)烷基或取代或者未取代的苯基甲基，R5表示氫原子、取代或未取代的苯基或者取代或未取代的苯基羰基，但是，①X表示CO時(shí)，R4表示低級(jí)烷酰基、取代或者未取代的苯基羰基、雜芳基羰基、低級(jí)烷基磺?；虬被酋；酝獾幕鶊F(tuán)，且R5表示取代或者未取代的苯基羰基以外的基團(tuán)，②在R4表示低級(jí)烷酰基、取代或者未取代的苯基羰基、雜芳基羰基、低級(jí)烷基磺?；虬被酋；鶗r(shí)，X表示CH2，且R5表示取代或者未取代的苯基羰基以外的基團(tuán)，③在R5表示取代或者未取代的苯基羰基時(shí)，X表示CH2，且R4表示低級(jí)烷?；?、取代或者未取代的苯基羰基、雜芳基羰基、低級(jí)烷基磺?；虬被酋；酝獾幕鶊F(tuán))，或者，R3和A與它們所結(jié)合的苯基一起，表示芴-2-基或9-氧代芴-2-基，但是，R3表示氫原子時(shí)，A不能表示未取代的苯基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氨基磺酸苯基酯衍生物或其鹽，其中R1、R2同時(shí)表示氫原子。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的氨基磺酸苯基酯衍生物或其鹽，其中R3表示氫原子或鹵素原子。
4.根據(jù)權(quán)利要求1～3中任何一項(xiàng)所述的氨基磺酸苯基酯衍生物或其鹽，其中A是在4位上取代。
5.根據(jù)權(quán)利要求1～4中任何一項(xiàng)所述的氨基磺酸苯基酯衍生物或其鹽，其中A是表示取代苯基或式-X-NR4R5的基團(tuán)。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的氨基磺酸苯基酯衍生物或其鹽，其中取代苯基表示由從鹵素原子、低級(jí)烷基、鹵素取代低級(jí)烷基、氰基取代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷酰氧基、-OSO2N R1R2、有機(jī)磺酰氧基、氨基、低級(jí)烷酰氨基、-NHSO2N R1R2、有機(jī)磺酰氨基、硝基、氰基、羧基及低級(jí)烷氧基羰基中選出的1或2個(gè)取代基取代的苯基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的氨基磺酸苯基酯衍生物或其鹽，其中取代苯基中的取代基的取代位置是苯基的2位和/或4位。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的氨基磺酸苯基酯衍生物或其鹽，其中A是式-X-NR4R5的基團(tuán)，且R4表示氫原子、低級(jí)烷基或雜芳基。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的氨基磺酸苯基酯衍生物或其鹽，其中雜芳基是含有1～3個(gè)氮原子的5元或6元的單環(huán)式雜芳基。
10.根據(jù)權(quán)利要求5所述的氨基磺酸苯基酯衍生物或其鹽，其中R5是表示取代苯基。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的氨基磺酸苯基酯衍生物或其鹽，其中取代苯基表示由從羥基、低級(jí)烷酰氧基、-OSO2N R1R2、硝基及氰基中選出的1或2個(gè)取代基取代的苯基。
12.一種類固醇硫酸酯酶抑制劑，其特征是含有權(quán)利要求1～11中任何一項(xiàng)所述的式(I)的氨基磺酸苯基酯衍生物或其鹽作為有效成分。
13.乳腺癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜增生癥、不孕癥、子宮內(nèi)膜異位、子宮腺肌瘤、自身免疫疾病、癡呆癥或阿爾茨海默氏病的處置劑，其特征是含有權(quán)利要求1～11中任何一項(xiàng)所述的式(I)的氨基磺酸苯基酯衍生物或其鹽作為有效成分。
14.一種藥劑組合物，它是由權(quán)利要求1～11中任何一項(xiàng)所述的式(I)的氨基磺酸苯基酯衍生物或其鹽及可藥用添加劑組成的。
15.權(quán)利要求1～11中任何一項(xiàng)所述的式(I)的氨基磺酸苯基酯衍生物或其鹽在預(yù)防或處置乳腺癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜增生癥、不孕癥、子宮內(nèi)膜異位、子宮腺肌瘤、自身免疫疾病、癡呆癥或阿爾茨海默氏病中的應(yīng)用。
16.人或其它哺乳動(dòng)物的乳腺癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜增生癥、不孕癥、子宮內(nèi)膜異位、子宮腺肌瘤、自身免疫疾病、癡呆癥或阿爾茨海默氏病的預(yù)防或處置方法，它包括將權(quán)利要求1～11中任何一項(xiàng)所述的式(I)的氨基磺酸苯基酯衍生物或其鹽投藥于人或其它哺乳動(dòng)物。
17.權(quán)利要求1～11中任何一項(xiàng)所述的式(I)的氨基磺酸苯基酯衍生物或其鹽在制造治療乳腺癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜增生癥、不孕癥、子宮內(nèi)膜異位、子宮腺肌瘤、自身免疫疾病、癡呆癥或阿爾茨海默氏病的處置劑中的應(yīng)用。
全文摘要
[Ⅰ]式中,R
文檔編號(hào)A61K31/36GK1360570SQ00810039
公開日2002年7月24日 申請(qǐng)日期2000年7月4日 優(yōu)先權(quán)日1999年7月6日
發(fā)明者小泉直之, 岡田亮, 巖下茂樹, 竹川惠弘, 中川隆義, 高橋洋夫, 藤井智仁 申請(qǐng)人:帝國(guó)臟器制藥株式會(huì)社