專利名稱：氨基磺酸酯衍生物用于治療沖動(dòng)控制障礙的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明總的涉及藥物用于治療精神病的用途。更具體地說，本發(fā)明描述了通過給藥氨基磺酸酯衍生物來治療和預(yù)防沖動(dòng)控制障礙(ICD)的方法。
背景技術(shù)：
美國(guó)專利第4,075,351、4,513,006、4,591,601、4,792,569和5,760,007中公開了在癲癇、青光眼、消化性潰瘍和男性不育癥等領(lǐng)域中具有有用的藥物活性的氨基磺酸酯衍生物。在這些化合物中，有一種稱作托吡酯的化合物2，34，5-雙-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯，現(xiàn)已在人類癲癇癥的臨床試驗(yàn)中證明它可有效地作為輔助治療或者作為單一療法用于治療單純性和復(fù)合性不完全癲癇發(fā)作和繼發(fā)性普遍癲癇發(fā)作，并且目前已上市銷售用于治療伴有或不伴有繼發(fā)性普遍癲癇發(fā)作的單純性和復(fù)合性不完全癲癇發(fā)作癲癇癥。
暴食病(BED)的特征是間斷的暴食期，在此期間在不連續(xù)的一段時(shí)期里消耗大量的食物和缺乏控制過度飲食的意識(shí)。據(jù)報(bào)道患有神經(jīng)性食欲過盛的人有腦電圖異常并可響應(yīng)抗癲癇藥物苯妥英的作用顯示出暴食減少。并且，在癲癇病人的對(duì)照試驗(yàn)中，托吡酯伴有與暴食無關(guān)的食欲抑制和體重減輕。
暴食病是以響應(yīng)不能壓制的沖動(dòng)而實(shí)施有害行為為特征的、廣義地定義為沖動(dòng)控制障礙(ICD)的一大類精神病的亞類。據(jù)稱ICD可能與強(qiáng)迫觀念與行為障礙有關(guān)，或者類似地可能是強(qiáng)迫觀念與行為障礙的形式。還假定ICD可能與情感障礙有關(guān)或者可能是情感性系列疾病的形式，情感性系列疾病是假定的一類都是以抑郁為主同時(shí)還有至少一種普通的生理異常的疾病。在《精神病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》(DSM-IV)中，ICD的本質(zhì)特征是不能抵抗沖動(dòng)、驅(qū)力或誘惑而實(shí)施對(duì)本人或?qū)ζ渌擞泻Φ男袨?。?duì)于大多數(shù)ICD來說，個(gè)體在實(shí)施行為之前感覺到逐漸增加的緊張感或興奮感，然后在實(shí)施行為的同時(shí)體驗(yàn)到快樂、滿足或釋放。行為實(shí)施完成后，可能有或沒有后悔或內(nèi)疚。ICD被列在其余類項(xiàng)“未被歸入某類中的ICD”中，它包括間歇性爆發(fā)性疾病(IED)、偷竊狂、病理性賭博、放火狂、拔毛發(fā)癖和未被列在別處的ICD(NOS)。ICD NOS的實(shí)例是強(qiáng)迫性采購(gòu)或購(gòu)物、反復(fù)自殘、非性欲倒錯(cuò)的性癖嗜、嚴(yán)重的咬甲癖、強(qiáng)迫性撓皮癖、帶有沖動(dòng)特征的人格障礙、注意力缺乏/活動(dòng)過強(qiáng)疾病、以暴食為特征飲食障礙和應(yīng)用精神作用物質(zhì)所致精神障礙。
發(fā)明概述本發(fā)明的目的是描述氨基磺酸酯衍生物用于治療沖動(dòng)控制障礙的用途。
本發(fā)明包括使用式(I)化合物、含有一種或多種式(I)化合物的藥物組合物、或含有一種或多種式(I)化合物再加上安全而有效量的一種或多種用于治療相關(guān)癥狀和病況的附加藥劑的藥物組合物來治療或預(yù)防沖動(dòng)控制障礙的方法。
發(fā)明的詳細(xì)描述用于本發(fā)明的是下式(I)表示的氨基磺酸酯 其中X是CH2或氧；R1是氫或烷基；而R2，R3，R4和R5獨(dú)立地為氫或低級(jí)烷基，且當(dāng)X是CH2時(shí)，R4和R5可以是連接后形成苯環(huán)的亞烷基，當(dāng)X是氧時(shí)，R2和R3和/或R4和R5一起可以是下式(II)表示的亞甲二氧基 其中R6和R7相同或不同，為氫、低級(jí)烷基或?yàn)橥榛瓦B接后形成環(huán)戊基或環(huán)己基環(huán)。R1特別是氫或約1-4個(gè)碳的烷基，諸如甲基、乙基和異丙基。貫穿本說明書全部的烷基包括直鏈和支鏈烷基。R2，R3，R4，R5，R6和R7的烷基是約1-3個(gè)碳的烷基，包括甲基、乙基、異丙基和正丙基。當(dāng)X是CH2時(shí)，R4和R5可以結(jié)合形成一個(gè)與含有X的六元環(huán)稠合的苯環(huán)，即，R4和R5由鏈三烯基＝C-CH＝CH-CH＝定義。
一組特定的式(I)化合物是這樣的其中X是氧而R2和R3二者以及R4和R5二者一起為式(II)的亞甲二氧基，式(II)中的R6和R7均為氫、均為烷基或結(jié)合形成螺環(huán)戊基或環(huán)己基環(huán)，特別是其中R6和R7均為烷基諸如甲基。第二組化合物是這樣的其中X是CH2而R4和R5連接形成苯環(huán)。第三組式(I)化合物是其中R2和R3均為氫。
式1化合物可以利用美國(guó)專利第4,075,351、4,513,006、4,591,601、4,792,569、5,242,942、5,387,700號(hào)中公開的方法制備，它們都整個(gè)結(jié)合在此作為參考。
式I化合物包括其各種獨(dú)立的異構(gòu)體以及外消旋體。對(duì)于治療ICD來說，對(duì)于普通成人，式(I)化合物可以以約15-1400mg范圍內(nèi)的每日劑量口服給藥使用。
為了制備本發(fā)明的藥物組合物，按照常規(guī)藥物配制技術(shù)將一種或多種式(I)的氨基磺酸酯化合物與藥物載體緊密混合，該載體可以根據(jù)給藥例如口服、栓劑或腸胃外給藥等所需的制劑形式而采用各種各樣的形式。在制備口服劑型的組合物時(shí)，可以使用任何一種常用的藥物介質(zhì)。因此，對(duì)于液體口服制劑諸如象懸浮液、酏劑和溶液劑來說，合適的載體和添加劑包括水、乙二醇、油、醇、調(diào)味劑、防腐劑、著色劑等等；對(duì)于固體口服制劑諸如象粉末劑、膠囊劑和片劑來說，合適的載體和添加劑包括淀粉、糖、稀釋劑、?；瘎?rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑等等。由于片劑和膠囊劑容易給藥，因此它們代表了最有利的口服單位劑型，在這種情況下顯然使用固體藥物載體。如果需要，片劑可以利用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)包糖衣或腸溶衣?？梢灾苽渌▌?，在這種情況下椰子油可以用作載體。對(duì)于腸胃外給藥，載體通常將包括無菌水，例如，為了諸如有助于溶解性或?yàn)榱朔栏饶康?，也可以包括其他成分。還可以制備注射用懸液，在這種情況下可以使用適宜的液體載體、懸浮劑等等。托吡酯是目前可購(gòu)得的用于口服給藥的含有25mg、100mg或200mg活性劑的圓形片劑。該片劑含有以下非活性成分含水乳糖、預(yù)凝膠化淀粉、微晶纖維素、羥乙酸淀粉鈉、硬脂酸鎂、純凈水、巴西棕櫚蠟、羥丙基甲基纖維素、二氧化鈦、聚乙二醇、合成氧化鐵和多乙氧基醚。
此處的藥物組合物，每劑量單位例如片劑、膠囊劑、粉末注射劑、一茶匙容量、栓劑等，將含有從約5至約1000mg的活性成分。
式I化合物在治療ICD中的活性首先在為評(píng)估托吡酯在治療情感障礙中的功效而進(jìn)行的臨床研究中得到證明。有若干名一致患有暴食病的病人報(bào)道它們的暴食情況顯著減少，同時(shí)體重減輕了。
具體的式(I)化合物的實(shí)例是2，34，5-雙-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯；2，3-O-(1-甲基亞乙基)-4，5-O-磺?；?β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯；2，3-O-(1-甲基亞乙基)-4，5-O-磺?；?β-L-吡喃果糖氨基磺酸酯；2，3-O-(1-甲基亞乙基)-4，5-O-磺酰基-β-D-吡喃果糖甲基氨基磺酸酯；2，3-O-(1-甲基亞乙基)-4，5-O-磺?；?β-D-吡喃果糖丁基氨基磺酸酯；2，3-O-(1-甲基亞乙基)-4，5-O-磺?；?β-D-吡喃果糖乙基氨基磺酸酯；
2，3-O-(1-甲基亞乙基)-4，5-O-磺?；?β-D-吡喃果糖辛基氨基磺酸酯；2，3-O-(1-甲基亞乙基)-4，5-O-磺?；?β-D-吡喃果糖2-丙烯基氨基磺酸酯；2，3-O-(1-甲基亞乙基)-4，5-O-磺?；?β-D-吡喃果糖苯甲基氨基磺酸酯；2，3-O-(1-甲基亞乙基)-4，5-O-磺?；?β-D-吡喃果糖環(huán)丙基氨基磺酸酯；2，3-O-(1-甲基亞乙基)-4，5-O-磺酰基-β-D-吡喃果糖環(huán)丁基氨基磺酸酯；2，3-O-(1-甲基亞乙基)-4，5-O-磺?；?β-D-吡喃果糖(2，2，2-三氟乙基)氨基磺酸酯；2，3-O-(1-甲基亞乙基)-4，5-O-磺?；?β-D-吡喃果糖二甲基氨基磺酸酯；2，3-O-(1-甲基亞乙基)-4，5-O-磺?；?β-D-吡喃果糖二乙基氨基磺酸酯；2，3-O-(1-甲基亞乙基)-4，5-O-磺?；?β-D-吡喃果糖疊氮硫酸酯；(S)-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-4，5-O-亞磺?；?β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯；(R)-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-4，5-O-亞磺?；?β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯；2，3-O-(1-乙基亞丙基)-4，5-磺?；?β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯；2，3-O-(1-甲基亞乙基)-4，5-O-[N-(4-甲基苯磺酰基)亞氨基亞磺?；鵠-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯；2，3-O-(1-甲基亞乙基)-4，5-O-[N-(4-甲基苯磺?；?亞氨基磺酰基]-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯；2，3-O-(環(huán)亞己基)-4，5-O-磺?；?β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯；(S)-4，5-O-[N-(1，1-二甲基乙氧羰基)亞氨基亞磺?；鵠-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯；及其藥學(xué)上可接受的鹽。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)包括各種獨(dú)立的端基異構(gòu)體、非對(duì)映體和對(duì)映體以及其混合物。這類化合物包括在式(I)的定義內(nèi)。另外，本發(fā)明化合物還包括任何藥學(xué)上可接受的鹽，例如堿金屬鹽，諸如鈉和鉀鹽；銨鹽；單烷基銨鹽；二烷基銨鹽；三烷基銨鹽；四烷基銨鹽和氨基三丁醇鹽。本發(fā)明的范圍內(nèi)包括式(I)化合物的水合物和其他溶劑化物。
式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽可以通過使式(I)的氨基磺酸酯與合適的堿反應(yīng)并回收鹽來制備。
氨基磺酸酯衍生物可以與一種或多種其他藥物化合物聯(lián)合使用并按照本發(fā)明的方法使用，只要該藥物制劑在治療ICD和/或并發(fā)疾病中也是有效的。藥物制劑包括以下種類和具體實(shí)例。種類并不打算受到具體實(shí)例的限制。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將能夠輕易地鑒別具有本發(fā)明功用的那些藥物制劑。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員還將識(shí)別出落在這些種類范圍內(nèi)并按照本發(fā)明是有用的許多其他化合物。
腎上腺素能的腎上腺酮；甲磺酸阿米福林；鹽酸安普尼定；布莫尼定酒石酸鹽；鹽酸達(dá)哌拉唑；鹽酸地特諾；地匹福林；鹽酸多巴胺；硫酸麻黃堿；腎上腺素；重酒石酸腎上腺素；環(huán)硼腎上腺素；鹽酸艾司丙喹；鹽酸乙非君；氫溴酸羥苯丙胺；可巴君；硫酸甲苯丁胺；重酒石酸間羥胺；鹽酸美替唑啉；鹽酸萘甲唑啉；重酒石酸去甲腎上腺素；羥多巴胺；鹽酸羥甲唑啉；鹽酸苯福林；鹽酸苯丙醇胺；苯丙醇胺Polistirex；鹽酸普瑞特羅；丙己君；鹽酸偽麻黃堿；鹽酸四氫唑啉；鹽酸曲馬唑啉；鹽酸賽洛唑啉。
腎上腺皮質(zhì)類固醇環(huán)丙奈德；醋酸去氧皮甾酮；新戊酸脫氧皮質(zhì)甾酮；醋酸地塞米松；醋酸氟氫可的松；氟莫奈德；氫化可的松半琥珀酸酯；甲潑尼龍半琥珀酸酯；萘非可特；普西萘德；醋酸替莫貝松；替潑尼旦。
腎上腺皮質(zhì)抑制劑氨魯米特；曲洛司坦。
醇遏制劑雙硫侖。
醛固酮拮抗劑坎利酸鉀；坎利酮；地西利酮；孕甲酯丙酸鉀；丙利酸鉀；螺內(nèi)酯。
氨基酸丙氨酸；天門冬氨酸；鹽酸半胱氨酸；胱氨酸；組氨酸；異亮氨酸；亮氨酸；賴氨酸；醋酸賴氨酸；鹽酸賴氨酸；甲硫氨酸；苯丙氨酸；脯氨酸；絲氨酸；蘇氨酸；色氨酸；酪氨酸；纈氨酸。
強(qiáng)壯劑莫達(dá)非尼。
鎮(zhèn)痛劑對(duì)乙酰氨基酚；鹽酸阿芬他尼；氨基苯甲酸鉀；氨基苯甲酸鈉；阿尼多昔；阿尼利定；鹽酸氨芐哌替啶；鹽酸阿尼洛泮；阿尼羅酸；安替比林；阿斯匹林；苯噁洛芬；鹽酸芐達(dá)明；鹽酸比西發(fā)定；鹽酸布芬太尼；馬來酸溴朵林；溴芬酸鈉；鹽酸丁丙諾啡；布他西?。徊继嫖骼?；布托啡諾；酒石酸布托啡諾；卡馬西平；卡巴匹林鈣；鹽酸卡比芬；枸櫞酸卡芬太尼；琥珀酸環(huán)丙法朵；西拉馬朵；鹽酸西拉馬朵；氯尼舍利；氯尼辛；可待因；磷酸可待因；硫酸可待因；鹽酸考諾封；環(huán)佐辛；鹽酸右奧沙屈；Dexpemedolac；地佐辛；二氟尼柳；重酒石酸雙氫可待因；二甲法登；安乃近；鹽酸多匹可明；氨甲茚酮；鹽酸依那朵林；依匹唑；酒石酸麥角胺；鹽酸依托沙秦；依托芬那酯；丁香酚；非諾洛芬；苯氧苯丙酸鈣；枸櫞酸芬太尼；夫洛非寧；氟苯柳；氟尼辛；氟胺鹽酸葡胺；馬來酸氟吡氨酯；氟丙喹宗；鹽酸氟朵林；氟比洛芬；鹽酸氫嗎啡酮；異丁芬酸；吲哚洛芬；酮佐辛；酮啡諾；酮咯酸氨丁三醇；鹽酸來替米特；左醋美沙朵；鹽酸左醋美沙朵；鹽酸左南曲朵；酒石酸左嗎啡；鹽酸洛非咪唑；草酸洛芬太尼；洛西那朵；Lomoxicam；水楊酸鎂；甲芬那酸；鹽酸美大麻坦；鹽酸哌替啶；鹽酸鎂普他芬；鹽酸美沙酮；醋美沙朵；甲氧夫啉；左美丙嗪；醋酸美克法胺；鹽酸米姆本；鹽酸米芬太尼；嗎啉那宗；硫酸嗎啡；莫沙佐辛；鹽酸大麻坦；鹽酸納布啡；鹽酸納美酮；納莫雷特；鹽酸南曲朵；萘普生；萘普生鈉；萘普索；鹽酸萘福泮；鹽酸萘西利定；鹽酸諾美沙朵；鹽酸奧芬太尼；奧他酰胺；奧伐尼；富馬酸奧昔托??；羥考酮；鹽酸羥考酮；對(duì)苯二酸羥考酮；鹽酸羥嗎啡酮；培美酸；戊嗎酮；噴他佐辛；鹽酸噴他佐辛；乳酸噴他佐辛；鹽酸非那吡啶；鹽酸非尼拉朵；鹽酸哌西拉朵；匹那朵林；吡非尼酮；吡羅昔康奧來明；馬來酸普拉朵林；鹽酸普羅利定；鹽酸普羅法朵；富馬酸丙吡蘭；鹽酸右丙氧芬；萘磺酸丙氧芬；普羅沙唑；枸櫞酸胺丙噁二唑；酒石酸普羅啡烷；鹽酸吡咯利芬；鹽酸瑞芬太尼；柳膽來司；馬來酸二乙氨乙柳胺；水楊酰胺；水楊酸葡胺；雙水楊酯；水楊酸鈉；甲磺酸螺朵林；舒芬太尼；枸櫞酸舒芬太尼；他美辛；他尼氟酯；他洛柳酯；琥珀酸他扎朵林；特丁非??；四氫甲吲胺；替呋酸鈉；痛立定；硫平酸；甲磺酸托那佐辛；鹽酸曲馬朵；鹽酸曲芬太尼；三乙醇胺；鹽酸維拉朵林；鹽酸維立洛泮；伏拉佐辛；甲磺酸佐爾啡諾；鹽酸賽拉嗪；甲磺酸折那佐辛；佐美酸鈉；Zucapsaicin。
減食欲物質(zhì)包括右旋酚氟拉明。
減食欲劑阿米雷司；胺苯氯醛；鹽酸對(duì)氯苯丁胺；氯氨雷司；鹽酸鄰氯苯丁胺；鹽酸安非拉酮；鹽酸芬氟拉明；非尼雷司；氟多雷司；氟氨雷司；琥珀酸左苯丙胺；馬吲哚；鹽酸美芬雷司；鹽酸芬美曲嗪；芬特明；鹽酸西布曲明。
抗焦慮劑鹽酸阿達(dá)色林；阿吡坦；甲磺酸比螺酮；溴他西尼；格來色林；鹽酸伊沙匹?。获R來酸米瑞色隆(Mirisetron)；奧西那隆(Ocinaplon)；鹽酸奧丹亞龍；帕那普隆；泮考必利；帕秦克?。畸}酸舍氮平；枸櫞酸坦度螺酮；鹽酸扎螺酮。
抗抑郁劑鹽酸阿達(dá)色林；阿地唑侖；甲磺酸阿地唑侖；阿拉丙酯；鹽酸烯丙他明；鹽酸氨甲達(dá)林；鹽酸阿米替林；阿莫沙平；馬來酸阿普氮平；富馬酸阿扎克生；氮吲哚；鹽酸阿齊帕明；鹽酸比培那醇；鹽酸安非他酮；布他西??；鹽酸布替林；卡羅沙酮；卡它唑酯；苯嘧吲哚；鹽酸西多塞平；甲磺酸西洛巴明；鹽酸氯達(dá)酮；鹽酸氯米帕明；富馬酸可替寧；胺氫咔唑；鹽酸苯環(huán)戊胺；鹽酸環(huán)丙利多；環(huán)丙米特；甲苯磺酸達(dá)來達(dá)林；鹽酸達(dá)泊西??；馬來酸苯唑吡醇；鹽酸氮尼爾；鹽酸地昔帕明；右旋米唑；苯雙咪唑；鹽酸二苯西平；鹽酸地奧沙屈；鹽酸度硫平；鹽酸多塞平；鹽酸度洛西??；馬來酸依氯那明；恩環(huán)丙酯；鹽酸依托哌酮；鹽酸泛曲酮；鹽酸Fehmetozole；苯甲嗎酮；富馬酸非唑拉明；鹽酸氟曲辛；氟西??；鹽酸氟西??；鹽酸氟洛克生；更非辛；硫酸胍諾西芬；鹽酸苯雙咪唑；鹽酸咪洛克生；鹽酸米帕明；鹽酸茚氯秦；鹽酸英曲替林；伊普吲哚；異卡波肼；富馬酸凱替帕明；鹽酸洛非帕明；氯他拉明；馬普替林；鹽酸馬普替林；鹽酸美利曲辛；鹽酸米拉醋胺；鹽酸苯噠嗎啉；米爾塔扎平；嗎氯貝胺；硫酸莫達(dá)林；鹽酸萘帕他定；鹽酸萘帕咪唑；鹽酸奈法唑酮；尼索西汀；鹽酸硝呋旦；馬來酸諾米芬新；鹽酸去甲替林；磷酸奧克替林；鹽酸奧匹哌醇；鹽酸羥丙替林；奧昔哌?。慌亮_西??；硫酸苯乙肼；鹽酸吡喃達(dá)明；苯噻啶；鹽酸普立地芬；鹽酸普羅林旦；鹽酸普羅替林；馬來酸喹哌嗪；羅利普令；鹽酸塞普西??；鹽酸舍曲林；鹽酸西布曲明；舒必利；舒立托唑；鹽酸他美曲林；富馬酸坦帕明；鹽酸坦達(dá)明；鹽酸硫西新；托扎啉酮；鹽酸托莫西?。畸}酸曲唑酮；鹽酸曲苯佐明；曲米帕明；馬來酸三甲丙咪嗪；鹽酸文拉法星；鹽酸維洛沙秦；鹽酸齊美利定；佐美他平。
抗高血壓藥鹽酸阿夫唑秦；阿利帕胺；阿爾噻嗪；鹽酸氨喹新；氨氯地平磺酸鹽；馬來酸氨氯地平；醋酸阿那立肽；馬來酸阿替丙嗪；倍林地爾；貝米曲啶；甲磺酸苯達(dá)洛爾；芐氟噻嗪；芐噻嗪；鹽酸倍他洛爾；硫酸倍他尼定；鹽酸貝凡洛爾；鹽酸二氯地爾；比索洛爾；富馬酸比索洛爾；鹽酸布新洛爾；丁吡考胺；布噻嗪；坎沙曲；坎沙曲拉；卡托普利；卡維地洛；塞羅普利；氯噻嗪鈉；西氯他寧；西拉普利；可樂定；鹽酸可樂定；氯帕胺；環(huán)戊噻嗪；環(huán)噻嗪；達(dá)羅地平；硫酸異喹胍；鹽酸地拉普利；硫米齊特；二氮嗪；鹽酸地來洛爾；蘋果酸地爾硫，地特吉侖(Ditekiren)；甲磺酸多沙唑嗪；依卡曲爾；馬來酸依那普利；依那普利拉；依那吉侖；甲磺酸恩屈嗪；依匹噻嗪；依普薩坦(Eprosartan)；甲磺酸依普薩坦；甲磺酸非諾多泮；馬來酸黃酮地洛；氟地平；氟司喹南；福辛普利鈉；福辛普利拉；胍那芐；醋酸胍那芐；硫酸胍乙寧；硫酸胍那決爾；胍西定；單硫酸胍乙啶；硫酸胍乙啶；鹽酸胍法辛；硫酸胍異索喹；硫酸胍氯酚；鹽酸胍諾克汀；胍諾沙芐；硫酸胍生；硫酸胍諾西芬；鹽酸肼屈嗪；肼屈嗪Polistirex；氫氟噻嗪；茚達(dá)利酮；吲達(dá)帕胺；鹽酸吲哚普利；吲哚拉明；鹽酸吲哚拉明；鹽酸吲哚瑞酯；拉西地平；來尼喹新；左色滿卡林；賴諾普利；鹽酸洛非西定；氯沙坦鉀；鹽酸洛硫嗪；美布氨酯；鹽酸美加明；美沙洛爾；鹽酸美沙洛爾；美沙噻嗪；甲氯噻嗪；甲基多巴；鹽酸甲基多巴乙酯；美替洛爾；美扎拉宗；富馬酸美托洛爾；琥珀酸美托洛爾；甲基酪氨酸；米諾地爾；馬來酸莫那匹爾；莫唑胺；奈必洛爾；尼群地平；奧福寧；鹽酸帕吉林；帕佐昔特；鹽酸培蘭色林；培哚普利埃布明；鹽酸酚芐明；吡那地爾；匹伏普利；泊利噻嗪；鹽酸哌唑嗪；普米洛爾；鹽酸普齊地洛；鹽酸喹那普利；喹那普利拉；鹽酸喹唑嗪；鹽酸喹洛雷；鹽酸喹吡羅；喹紐溴銨；雷米普利；蘿芙木甲素利血平；利血平；薩普薩坦鉀(Saprisartan Potassium)；醋酸肌丙抗增壓素；硝普鈉；鹽酸硫氧洛爾；他索薩坦(Tasosartan)；鹽酸替魯?shù)仄?；鹽酸替莫普利；鹽酸特拉唑嗪；特拉吉侖；噻酶尼定；鹽酸噻美尼定；替尼酸；替大麻酚；硫達(dá)唑嗪；鹽酸噻戊托辛；三氯噻嗪；鹽酸曲馬唑嗪；咪噻芬；鹽酸曲莫沙明；曲帕胺；希帕胺；鹽酸扎吉侖(Zankiren Hydrochloride)；佐芬普利拉精氨酸。
抗炎藥阿氯芬酸；二丙酸阿氯米松；阿爾孕酮醋酮酸鹽；α淀粉酶；安西法爾；安西非特；氨芬酸鈉；鹽酸氨普立糖；Anakinra；阿尼羅酸；阿尼扎芬；阿扎丙宗；巴柳氮二鈉；芐達(dá)酸；苯噁洛芬；鹽酸芐達(dá)明；菠蘿蛋白酶；溴哌莫；布地奈德；芐洛芬；環(huán)洛芬；辛噴他宗；克利洛芬；丙酸氯倍他索；丁酸氯倍他索；氯吡酸；丙酸氯硫卡松；醋酸可米松；可托多松；地夫可特；地奈德；去羥米松；二丙酸地塞米松；雙氯芬酸鉀；雙氯芬酸鈉；雙醋二氟松；二氟米酮鈉；二氟尼柳；二氟潑尼酯；地弗酞酮；二甲亞砜；羥西奈德；恩甲羥松；恩莫單抗；依諾利康鈉；依匹唑；依托度酸；依托芬那酯；聯(lián)苯乙酸；非那莫；芬布芬；芬氯酸；苯克洛酸；芬度柳；苯吡噁二酮；芬替酸；夫拉扎酮；氟扎可待；氟芬那酸；氟咪唑；醋酸9-去氟膚輕松；氟尼辛；氟胺鹽酸葡胺；氟考丁酯；醋酸氟米龍；氟喹宗；氟比洛芬；氟瑞托芬；丙酸氟替卡松；呋喃洛芬；呋羅布芬；哈西奈德；丙酸鹵貝他松(Halobetasol Propionate)；雙醋溴氟龍；異丁芬酸；布洛芬；布洛芬鋁；皮考布洛芬；伊洛達(dá)普；吲哚美辛；吲哚美辛鈉；吲哚洛芬；吲哚克索；吲四唑；醋酸異氟潑尼龍；伊索克酸；伊索昔康；酮洛芬；鹽酸洛非咪唑；芬諾昔康；氯替潑諾Etabonate；甲氯滅酸鈉；甲氯芬那酸；甲氯松二丁酸鹽；甲芬那酸；美沙拉明；美西拉宗；甲潑尼龍磺庚酯；Momiflumate；萘丁美酮；萘普生；萘普生鈉；萘普索；尼馬宗；奧柳氮鈉；奧古蛋白；奧帕諾辛；噁丙嗪；羥布宗；鹽酸瑞尼托林；木聚硫鈉；苯布他宗甘油酸鈉(PhenbutazoneSodium Glycerate)；吡非尼酮；吡羅昔康；桂皮酸吡羅昔康；吡羅昔抗奧拉明；吡洛芬；潑那扎特；普立非酮；普羅度酸；普羅喹宗；普羅沙唑；枸櫞酸普羅沙唑；利美索龍；氯馬扎利；柳膽來司；Salnacedin；雙水楊酯；血根氯銨；司克拉宗；絲美辛；舒多昔康；舒林酸；舒洛芬；他美辛；他尼氟酯；他洛柳酯；特丁非??；替尼達(dá)帕；替尼達(dá)帕鈉；替諾西康；替西康；芐叉異喹酮；四氫甲吲胺；硫平酸；新戊酸替可的松；托美??；甲苯酰吡酸鈉；三氯奈德；三氟米酯；齊多美辛；佐美酸鈉。
止惡心藥鹽酸布克利嗪；乳酸賽克利嗪；鹽酸大麻克酯。
抗中性白細(xì)胞減少藥非格司亭；來諾拉提；莫拉馬提；瑞拉司亭；沙拉司亭。
抗強(qiáng)迫癥藥氟伏沙明馬來酸鹽。
抗帕金森氏病藥甲磺酸苯托品；比哌立登；鹽酸比哌立登；乳酸比哌立登；卡金剛酸；鹽酸西拉多巴；多巴金剛；鹽酸二乙異丙嗪；拉扎貝胺；左旋多巴；鹽酸洛美曲林；鹽酸莫非吉蘭；鹽酸那高利特；硫酸帕立太特；鹽酸丙環(huán)定；鹽酸Quinetorane；鹽酸羅平尼咯；鹽酸可來吉蘭；托卡朋；鹽酸苯海索。
逆蠕動(dòng)藥鹽酸氰苯哌酰胺；地芬諾辛；鹽酸地芬諾酯；氟哌醇胺；鹽酸利達(dá)脒；鹽酸氯苯哌酰胺；馬來他姆；奴芬克索；復(fù)方樟腦酊。
抗精神病藥馬來酸醋奮乃靜；氫溴酸阿侖替莫；氯丙嗪；鹽酸氯丙嗪；氯普噻噸；桂哌林；辛曲胺；磷酸氯馬克侖；氯哌噻噸；氯哌莫齊；甲磺酸氯哌帕生；鹽酸氯哌?。宦揉缙剑宦劝粪鐕?；氯氮平；鹽酸環(huán)丙奮乃靜；氟哌利多；鹽酸依他唑酯；非尼米特；氟西吲哚；氟甲氮平；氟奮乃靜癸酸酯；氟奮乃靜庚酸酯；鹽酸氟奮乃靜；氟司哌??；氟司必林；氟曲林；鹽酸吉伏曲林；鹵培米特；氟哌啶醇；癸酸氟哌啶醇；伊潘立酮；鹽酸咪多林；侖哌?。荤晁狁R扎哌汀(Mazapertine Succinate)；美索噠嗪；苯磺酸美索噠嗪；甲硫平；咪侖哌??；米利哌?。畸}酸馬茚酮；鹽酸那侖諾；鹽酸奈氟齊特；奧卡哌酮；奧氮平；奧哌咪酮；五氟利多；馬來酸噴硫平；奮乃靜；匹莫齊特；鹽酸哌氧平；匹泮哌隆；哌西他嗪；哌泊塞嗪棕櫚酸酯；鹽酸匹喹酮；乙二磺酸甲哌氯丙嗪；馬來酸甲哌氯丙嗪；鹽酸丙嗪；瑞莫必利；鹽酸瑞莫必利；鹽酸林卡唑；鹽酸氯氟哌醇；舍吲哚；司托哌隆；螺哌??；硫利達(dá)嗪；鹽酸硫利達(dá)嗪；替沃噻噸；鹽酸替沃噻噸；鹽酸硫哌立酮；鹽酸替螺酮；鹽酸三氟拉嗪；三氟哌多；三氟丙嗪；鹽酸三氟丙嗪；鹽酸齊普西酮(Ziprasidone)。
食欲抑制劑鹽酸右芬氟拉明；酒石酸苯甲曲秦；鹽酸芬特朋。
血糖調(diào)節(jié)劑人胰島素；高血糖素；妥拉磺脲；甲苯磺丁脲；氯普魯巴胺(Chloropropamide)；醋磺己脲和格列吡嗪。
碳酸酐酶抑制劑乙酰唑胺；乙酰唑胺鈉；雙氯非那胺；鹽酸多佐胺；醋甲唑胺；鹽酸司佐胺。
心抑制藥鹽酸乙酰卡尼；氯乙酰膽堿；阿克索胺；腺苷；胺碘酮；安搏律定；鹽酸安搏律定；富馬酸阿替利特；二鹽酸阿米利特(Azimilide Dihydrochloride)；比地索胺；己哌丁芐胺；布色酮；鹽酸布托丙茚；卡泊酸鈉；卡泊酸；西芬林(Cifenline)；琥珀酸西芬林；磷酸氯非銨；地索布胺；丙吡胺；磷酸丙吡胺；多非利特；羥布林；醋酸依地福龍；甲氧芐鈉；鹽酸恩卡尼；醋酸氟卡尼；富馬酸伊布利特；鹽酸英地卡尼；富馬酸依帕利特；鹽酸勞拉義明；鹽酸勞卡尼；硫酸甲氧苯??；鹽酸美西律；莫地卡尼；莫立昔嗪；奧昔拉米；鹽酸吡美諾；吡拉酰胺；普拉氯銨；鹽酸普魯卡因；鹽酸普羅帕酮；吡諾林；喹度溴銨；葡萄糖酸喹尼丁；硫酸喹尼丁；鹽酸瑞卡南；甲苯磺酸瑞卡南；鹽酸利索利特；鹽酸羅匹妥英；鹽酸司美利特；馬來酸舒立卡尼；妥卡尼；鹽酸妥卡尼；反卡尼。
強(qiáng)心劑阿托地近；氨力農(nóng)；貝莫拉旦；布托巴胺；卡巴喹倫；琥珀酸卡沙群；去乙酰毛花甙；洋地黃；洋地黃毒甙；地高辛；多巴酚丁胺；鹽酸多巴酚丁胺；乳糖醛酸多巴酚丁胺；酒石酸多巴酚丁胺；伊諾昔酮；鹽酸伊馬唑旦；吲哚利旦；鹽酸伊索馬唑；乳糖醛酸左旋多巴酚丁胺；硫酸利沙齊農(nóng)；美多力農(nóng)；米力農(nóng)；鹽酸培力農(nóng)；匹莫苯；匹羅昔酮；普啉索旦；海蔥次苷；喹齊酮；鹽酸他佐洛爾；維司力農(nóng)。
心血管藥多培沙明；鹽酸多培沙明。
利膽劑去氫膽酸；芬西醇；羥甲香豆素；哌普唑林；辛卡利特；托莰非。
膽堿能藥醋克利定；氯貝膽堿；卡巴膽堿；地美溴銨；右泛醇；碘乙膦硫膽堿；異氟磷；氯化醋甲膽堿；溴新斯的明；甲基硫酸新斯的明；毒扁豆堿；水楊酸毒扁豆堿；硫酸毒扁豆堿；匹魯卡品；鹽酸匹魯卡品；硝酸匹魯卡品；溴吡斯的明。
膽堿能激動(dòng)劑呫諾美林；酒石酸呫諾美林。
膽堿酯酶減活化劑雙復(fù)磷；氯解磷定；碘解磷定；甲磺酸解磷定。
球蟲抑制藥阿普西特；甲基鹽霉素；生度米星；生度米星鈉。
識(shí)別佐藥甲磺酸雙氫麥角毒；吡拉西坦；鹽酸普拉西坦；硫酸普拉西坦；鹽酸他可林。
識(shí)別增強(qiáng)劑鹽酸貝西吡啶；利諾吡啶；西波吡啶。
激素己烯雌酚；黃體酮；；17-羥孕酮；甲羥孕酮；炔諾孕酮；異炔諾酮；雌二醇；甲地孕酮(Megace)；炔諾酮；左炔諾孕酮；炔諾醇；乙炔基雌二醇；美雌醇；雌酮；馬烯雌酮；17-α二氫馬烯雌酮；馬萘雌酮；17-α二氫馬萘雌酮；17-α雌二醇；17-β雌二醇；亮丙瑞林(lupron)；高血糖素；睪內(nèi)酯；氯米芬；人絕經(jīng)期促性腺激素；人絨毛膜促性腺激素；尿促卵泡素；溴隱亭；戈那瑞林；促黃體激素釋放激素及類似物；促性腺激素；達(dá)那唑；睪酮；脫氫表雄甾酮；雄甾烯二酮；Dihydroestosterone；弛緩素；催產(chǎn)素；后葉加壓素；Folliculostatin，濾泡調(diào)節(jié)蛋白；Gonadoctrinins；卵母細(xì)胞成熟抑制劑；胰島素生長(zhǎng)因子；促卵泡激素；促黃體生成激素；他莫昔芬；可的瑞林Ovine Triftutate；替可克肽；16，16-二甲諾龍；腦垂體，后面的；醋酸絲拉克肽；豬丙氨生長(zhǎng)素；人蛋氨生長(zhǎng)素；生長(zhǎng)激素；豬諾生長(zhǎng)素；牛度生長(zhǎng)素。
記憶佐藥鹽酸雙氧胺；利巴米諾。
精神行為增強(qiáng)劑茴拉西坦。
情感調(diào)節(jié)劑酚加賓。
精神抑制藥富馬酸度奧哌?。焕莪h(huán)酮。
神經(jīng)保護(hù)藥馬來酸地佐環(huán)平。
治療精神病藥苯噠嗎啉。
弛緩藥鹽酸阿地芬寧；阿庫(kù)氯銨；氨茶堿；阿珠莫林鈉；巴氯芬；鹽酸苯佐他明；卡立普多；氯苯甘油氨酯；氯唑沙宗；環(huán)桂氟胺；桂美君；氯糖海因；鹽酸環(huán)苯扎林；丹曲林；丹曲林鈉；非那拉胺；鹽酸非尼啶醇；鹽酸非托西酯；鹽酸黃酮哌酯；氟乙西泮；氟美嗎酮；鹽酸氟西泮；溴己氨膽堿；鹽酸異戊拉明；勞氨酯；鹽酸美貝維林；鹽酸美舒令；美他沙酮；美索巴莫；鹽酸美噻噸；蘋果酸萘甲羥胺；馬來酸奈來扎林；鹽酸罌粟堿；鹽酸哌泊索侖；Quinctolate；利托君；鹽酸利托君；羅咯啶；茶堿甘氨酸鈉；鹽酸雙苯乙硫酯；希洛班。
鎮(zhèn)靜安眠劑阿洛巴比妥；阿洛米酮；阿普唑侖；異戊巴比妥鈉；苯他西泮；溴替唑侖；仲丁比妥；仲丁比妥鈉；布他比妥；卡普脲；卡波氯醛；氯醛甜菜堿；水合氯醛；鹽酸氯氮?。畸}酸氯哌喹酮；氯乙雙酯；環(huán)丙西泮；鹽酸環(huán)庚吡喹醇；地西泮；氯醛比林；艾司唑侖；乙氯維諾；依托咪酯；非諾班；氟硝西泮；膦西泮；格魯米特；哈拉西泮；氯甲西泮；甲氯喹酮；甲丙氨酯；甲喹唑酮；咪達(dá)氟；副醛；戊巴比妥；戊巴比妥鈉；哌拉平；普拉西泮；夸西泮；瑞氯西泮；咯來米特；可可巴比妥；可可巴比妥鈉；舒普羅酮；沙利度胺；曲卡唑酯；馬來酸曲匹泮；三唑侖；三甲氧苯醋酰胺；三氯福司鈉；曲美托嗪；烏達(dá)西泮；Zaleplon；鹽酸唑拉西泮；酒石酸唑吡旦。
5-羥色胺拮抗劑酒石酸阿坦色林；安麥角；酮色林；利坦色林。
5-羥色胺抑制劑鹽酸辛那色林；芬克洛寧；甲磺酸二甲替嗪；甲苯磺酸托西米定。
5-羥色胺受體拮抗劑鹽酸托烷色林。
興奮劑安福萘酸；硫酸苯丙胺；硫酸二甲胺嗪；鹽酸阿布他明；阿扎苯胺；咖啡因；藍(lán)肽；藍(lán)肽二乙胺；西沙必利；富馬酸達(dá)佐必利；右旋苯丙胺；硫酸右旋苯丙胺；鹽酸二氟嗪；鹽酸二甲弗林；鹽酸多沙普侖；醋酸乙基色胺；香草二乙胺；鹽酸芬乙茶堿；鹽酸氟巴尼酯；氟替爾；磷酸組胺；鹽酸茚屈林；美非沙胺；鹽酸去氧麻黃堿；鹽酸哌醋甲酯；匹莫林；鹽酸吡咯戊酮；扎莫特羅；富馬酸扎莫特羅。
增效劑鹽酸普羅地芬。
甲狀腺激素左甲狀腺素鈉；碘塞羅寧鈉；Liotrix。
甲狀腺抑制劑甲巰咪唑；苯基硫尿嘧啶。
擬甲狀腺藥鹽酸甲狀米登。
腦局部缺血藥鹽酸右羥嗎喃。
血管收縮藥增壓素；苯賴加壓素；美西麥角；馬來酸美西麥角。
血管舒張藥前列地爾；鹽酸氮氯嗪；硫酸巴美生；鹽酸芐普地爾；布替利嗪；枸櫞酸西替地爾；鹽酸卡波羅孟；氯硝甘油；鹽酸地爾硫??；雙嘧達(dá)莫；氫普拉明；丁四硝酯；非洛地平；鹽酸氟桂利嗪；磷地爾；海索苯定；煙酸肌醇酯；煙色異丙沙明；二硝酸異山梨酯；單硝酸異山梨酯；鹽酸異克舒令；利多氟嗪；甲苯地爾；富馬酸甲苯地爾；二鹽酸米苯地爾(Mibefradil Dihydrochloride)；鹽酸米氟嗪；米克昔定；草酸萘呋胺酯；鹽酸尼卡地平；尼麥角林；尼可地爾；煙醇；硝苯地平；尼莫地平；尼索地平；羥苯甘氨酸；鹽酸氧烯洛爾；戊四硝酯；己酮可可堿；戊硝醇；馬來酸沛心達(dá)；吲哚樂爾；哌多明；普尼拉明；丙帕硝酯；舒洛地爾；鹽酸特羅地林；鹽酸替普地爾；鹽酸妥拉唑林；煙胺羥丙茶堿。
具體地說，托吡酯可以與其他藥物療法相結(jié)合給藥來治療某些癥狀和疾病，包括I.治療暴食(暴食病，神經(jīng)性食欲過盛，伴有暴食的神經(jīng)性厭食)，此時(shí)結(jié)合5-羥色胺再攝取抑制劑(例如西酞普蘭(CELEXA)，氯米帕明(ANAFRANIL))，氟西汀(PROZAC)，氟伏沙明(LUVOX)，文拉法星(EFFEXOR)，其他抗抑郁劑(例如安非他酮(WELLBUTRIN)，奈法唑酮(SERZONE)，三環(huán)抗抑郁藥(例如NORPRAMIN和PAMELOR)，曲唑酮(DESYREL)，P物質(zhì)拮抗劑)，精神刺激劑(例如d-苯丙胺，芬特明；和西布曲明(MERIDIA))和奧利司他。
II.治療超重/肥胖病，此時(shí)結(jié)合西布曲明(MERIDIA)；精神刺激劑(例如d-苯丙胺，芬特明)和奧利司他。
III.治療尼古丁成癮/戒煙，此時(shí)結(jié)合安非他酮(ZYBAN)，5-羥色胺再攝取抑制劑，煙堿貼片和口膠，和其他抗抑郁劑。
IV.治療酒精濫用/依賴(酒精中毒)，此時(shí)結(jié)合納曲酮(REVIA)，5-羥色胺再攝取抑制劑和其他抗抑郁劑。
V.治療其他沖動(dòng)控制障礙(行為癖嗜)，此時(shí)結(jié)合5-羥色胺再攝取抑制劑，鋰，丙戊酸或雙丙戊酸鈉(例如DEPAKENE或DEPAKOTE)，其他抗抑郁劑，納曲酮，非典型抗精神病藥(例如奧氮平(ZYPREXA)，喹替平(quetiapine)(SEROQUEL)，利培酮(RISPERDAL)，齊普西酮)和其他情感穩(wěn)定劑(例如卡馬西平)。
VI.治療性欲倒錯(cuò)/性欲癖嗜，此時(shí)結(jié)合5-羥色胺再攝取抑制劑，鋰，雙丙戊酸鈉/丙戊酸，抗雄激素藥物治療(例如甲羥孕酮，促性腺激素釋放激素(GnRH)激動(dòng)劑)，其他抗抑郁劑，以及其他情感穩(wěn)定劑(例如卡馬西平)。
給藥時(shí)，本發(fā)明的制劑以藥學(xué)上可接受的量和藥學(xué)上可接受的組合物應(yīng)用。這類制劑可以常規(guī)地含有鹽，緩沖劑，防腐劑，相容性載體和可選的其他治療成分。當(dāng)用于藥物時(shí)，鹽應(yīng)當(dāng)是藥學(xué)上可接受的，但非藥學(xué)上可接受的鹽可以方便地用于制備其藥學(xué)上可接受的鹽并且不從本發(fā)明范圍中排除。這類藥理學(xué)和藥學(xué)上可接受的鹽包括但不限于用下列酸制得的那些鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸，馬來酸，醋酸，水楊酸，對(duì)甲苯磺酸，酒石酸，枸櫞酸，甲磺酸，甲酸，丙二酸，琥珀酸，萘-2-磺酸，和苯磺酸。另外，藥學(xué)上可接受的鹽可以制成堿金屬或堿土金屬鹽，諸如鈉、鉀或鈣鹽。
合適的緩沖劑包括醋酸和鹽(1-2％W/V)；枸櫞酸和鹽(1-3％W/V)；硼酸和鹽(0.5-2.5％W/V)；和磷酸和鹽(0.8-2％W/V)。合適的防腐劑包括苯扎氯銨(0.003-0.03％W/V)；氯丁醇(0.3-0.9％W/V)；對(duì)羥基苯甲酸鹽(0.01-0.25％W/V)和硫汞撒(0.004-0.02％W/V)。
在本發(fā)明中，磺酰胺衍生物以安全而有效的量給藥。有效量是指延遲所治療的特定疾病的發(fā)作、抑制其進(jìn)程、完全終止其發(fā)作或進(jìn)程或診斷其所需的量。一般而言，用于治療ICD的有效量將是原位抑制哺乳動(dòng)物特定ICD癥狀所需的量。當(dāng)對(duì)受治療者給藥時(shí)，有效量當(dāng)然將取決于所治療的特定疾??；該病的嚴(yán)重度；病人的個(gè)體參數(shù)包括年齡、生理?xiàng)l件、大小和體重；并行的治療；治療頻率；和給藥方式。這些因素是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的，并且最多經(jīng)過常規(guī)實(shí)驗(yàn)就可確定。一般優(yōu)選使用最小劑量，即，能適當(dāng)?shù)販p輕癥狀的最低安全劑量。
可以適當(dāng)?shù)卣{(diào)節(jié)劑量以達(dá)到所需藥物水平，局部或是全身的。一般說來，活性化合物的日口服劑量將是從約0.01mg/kg/天至2000mg/kg/天。預(yù)期在約1至1000mg/cm3/天范圍內(nèi)的IV個(gè)劑量將是有效的。若在這樣的劑量下受治療者的應(yīng)答不充分，甚至可以采用更高的劑量(或通過不同的、更局部化的釋放途徑給予的有效的更高劑量)，直到病人的耐受性允許的程度。連續(xù)IV個(gè)劑量以上給藥，例如持續(xù)24小時(shí)或每天多劑給藥，認(rèn)為將達(dá)到化合物的適宜的系統(tǒng)濃度。
可以采用各種給藥途徑。選定的特定方式當(dāng)然將取決于選定的特定藥物、所治療疾病狀態(tài)的嚴(yán)重性和治療功效所需的劑量。一般而言，本發(fā)明的方法可以使用醫(yī)學(xué)上可接受的任何給藥方式來實(shí)施，即能產(chǎn)生有效濃度的活性化合物而又沒有引起臨床上不可接受的副作用的任何方式。這類給藥方式包括口服、直腸、舌下、局部、經(jīng)鼻、經(jīng)皮或腸胃外途徑。術(shù)語(yǔ)“腸胃外”包括皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或輸注。優(yōu)選靜脈途徑。
組合物可以合宜地以單位劑型存在并可用制藥領(lǐng)域中眾所周知的任何一種方法制備。一般，組合物通過均勻而緊密地將化合物與液體載體、粉碎的固體載體、或者二者混合，然后如果需要使該產(chǎn)物成所需形狀加以制備。
適于口服給藥的組合物可以制備成離散單位，諸如膠囊、扁囊劑、片劑或錠劑，各含有預(yù)定量的活性化合物。其他組合物包括在含水液體中的懸液或非含水液體諸如糖漿、酏劑或乳劑。
其他釋放系統(tǒng)可包括定時(shí)釋放、延遲釋放或持續(xù)釋放系統(tǒng)。這類系統(tǒng)可以避免本發(fā)明活性化合物的重復(fù)給藥，增加受治療者和醫(yī)師的方便?？梢垣@得許多類型的釋放系統(tǒng)并且是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的。它們包括以聚合物為基礎(chǔ)的系統(tǒng)諸如聚乳酸和聚乙醇酸，聚酐類和聚己內(nèi)酯；脂質(zhì)類的非聚合物系統(tǒng)包括甾醇諸如膽甾醇、膽甾醇酯和脂肪酸或中性脂肪諸如單甘油酯、二和三酸甘油酯；水凝膠釋放系統(tǒng)；硅橡膠系統(tǒng)；以肽為基礎(chǔ)的系統(tǒng)；蠟包衣，使用常規(guī)粘合劑和賦形劑的壓縮片劑，部分稠合的植入片等等。此外，可以使用以泵為基礎(chǔ)的金屬元件釋放系統(tǒng)，它們中有一些適用于植入法。
也可以使用長(zhǎng)期持續(xù)釋放的植入片。本文中所用的“長(zhǎng)期”釋放的意思是，該植入片被裝配并布置用于釋放治療水平的活性成分達(dá)至少30天，優(yōu)選60天。長(zhǎng)期持續(xù)釋放的植入片是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員眾所周知的，包括上述的一些釋放系統(tǒng)。
實(shí)施例在實(shí)施例中，病人用開放標(biāo)記的托吡酯進(jìn)行治療，從25mg/qHS開始，根據(jù)受治療者的耐受水平，劑量以25mg的增量逐漸增加，直到出現(xiàn)應(yīng)答，最大不超過1200mg。
表1.在臨床上用開放標(biāo)記的托吡酯進(jìn)行治療的患有暴食病(BED)的病人(12/16/98)Pt Pt ID 開始給藥托吡酯的 最大劑量 應(yīng)答# 原因 (mg/天)1 LJMBD1200 BD緩解(BED) BED緩解(肥胖) 減輕107lbs2 CEJBD150 BD輕微改善BED BED中度下降超重減輕5lbs因鎮(zhèn)靜、認(rèn)知遲鈍而中斷治療3 JACBD1200 BD中度改善BED BED緩解肥胖減輕50.5lbs4 JEBBD900 BD中度改善，BED BED顯著改善，超重減輕30.5lbs5 KCWBED 100 第一次試驗(yàn)BED沒有應(yīng)答，肥胖因GI痛苦而中斷治療強(qiáng)迫性采購(gòu)(BD，緩解中) 100 第二次試驗(yàn)BD惡化BED緩解減輕11lbs強(qiáng)迫性采購(gòu)緩解6 JB BED 100 BED沒有應(yīng)答超重體重沒有變化關(guān)鍵BD＝雙極性精神障礙；BED＝暴食?。籔t.＝病人；D/C＝中斷的托吡酯治療；Cont.＝連續(xù)的托吡酯治療；GI＝胃腸的表2.在臨床上用托吡酯治療的患有過量飲食、超重和肥胖的病人(12/16/98)Pt.#Pt.ID開始給藥 最大劑量 應(yīng)答托吡酯的原因 (mg/天)1 BAA BD 700 BD沒有應(yīng)答肥胖 減輕9lbs.(293-284)(BED，緩解中)2 HTB BD 300 BD緩解過量飲食 過量飲食緩解超重 減輕16lbs.(248-232)緩解中中斷2°疾病3 ADJ BD 400 BD中度改善過量飲食 過量飲食中度改善超重 減輕7lbs.(239-232)4 TK BD 350 BD沒有應(yīng)答過量飲食 過量飲食輕度改善超重 減輕5lbs.(238-233)5 JCJ BD 1.250 第一次試驗(yàn)BD惡化過量飲食 2.200 過量飲食輕微減少超重 減輕7lbs.(152-145)第二次試驗(yàn)BD輕度改善過量飲食輕微減少增重1lbs.(154-155)6 KDC 過量飲食 800 BD惡化超重 減輕9lbs.(208-199lbs)(BD，緩解中)7 NLR BD 300 BD惡化超重 減輕46lbs.(196-150lbs.)因厭食而中斷治療8 PR BD 700 BD中度改善過量飲食 過量飲食顯著改善超重 減輕19lbs.(185-166)因G.I.痛苦而中斷治療關(guān)鍵Pt.＝病人；BD＝雙極性精神障礙；BED＝暴食?。籇/C＝中斷的托吡酯治療；cont＝連續(xù)托吡酯治療；GI＝胃腸的
權(quán)利要求
1.一種治療沖動(dòng)控制障礙的方法，包括對(duì)患有這種疾病的哺乳動(dòng)物給藥治療有效量的用于治療這種疾病的式I化合物 其中X是CH2或氧；R1是氫或烷基；和R2，R3，R4和R5獨(dú)立地為氫或低級(jí)烷基，且當(dāng)X是CH2時(shí)，R4和R5可以是連接后形成苯環(huán)的亞烷基，當(dāng)X是氧時(shí)，R2和R3和/或R4和R5一起可以是下式(II)表示的亞甲二氧基 其中R6和R7相同或不同，為氫、低級(jí)烷基或?yàn)橥榛瓦B接后形成環(huán)戊基或環(huán)己基環(huán)。
2.權(quán)利要求1的方法，其中化合物選自下列成員2，34，5-雙-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯，2，3-O-(1-甲基亞乙基)-4，5-O-磺?；?β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯，2，3-O-(1-甲基亞乙基)-4，5-O-磺酰基-β-L-吡喃果糖氨基磺酸酯，2，3-O-(1-甲基亞乙基)-4，5-O-磺?；?β-D-吡喃果糖甲基氨基磺酸酯，2，3-O-(1-甲基亞乙基)-4，5-O-磺酰基-β-D-吡喃果糖丁基氨基磺酸酯，2，3-O-(1-甲基亞乙基)-4，5-O-磺酰基-β-D-吡喃果糖乙基氨基磺酸酯，2，3-O-(1-甲基亞乙基)-4，5-O-磺酰基-β-D-吡喃果糖辛基氨基磺酸酯，2，3-O-(1-甲基亞乙基)-4，5-O-磺?；?β-D-吡喃果糖2-丙烯基氨基磺酸酯，2，3-O-(1-甲基亞乙基)-4，5-O-磺?；?β-D-吡喃果糖苯甲基氨基磺酸酯，2，3-O-(1-甲基亞乙基)-4，5-O-磺酰基-β-D-吡喃果糖環(huán)丙基氨基磺酸酯，2，3-O-(1-甲基亞乙基)-4，5-O-磺酰基-β-D-吡喃果糖環(huán)丁基氨基磺酸酯，2，3-O-(1-甲基亞乙基)-4，5-O-磺?；?β-D-吡喃果糖(2，2，2-三氟乙基)氨基磺酸酯，2，3-O-(1-甲基亞乙基)-4，5-O-磺?；?β-D-吡喃果糖二甲基氨基磺酸酯，2，3-O-(1-甲基亞乙基)-4，5-O-磺?；?β-D-吡喃果糖二乙基氨基磺酸酯，2，3-O-(1-甲基亞乙基)-4，5-O-磺?；?β-D-吡喃果糖疊氮硫酸酯，(S)-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-4，5-O-亞磺酰基-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯，(R)-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-4，5-O-亞磺酰基-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯，2，3-O-(1-乙基亞丙基)-4，5-磺?；?β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯，2，3-O-(1-甲基亞乙基)-4，5-O-[N-(4-甲基苯磺?；?亞氨基亞磺酰基]-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯，2，3-O-(1-甲基亞乙基)-4，5-O-[N-(4-甲基苯磺?；?亞氨基磺?；鵠-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯，2，3-O-(環(huán)亞己基)-4，5-O-磺?；?β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯，(S)-4，5-O-[N-(1，1-二甲基乙氧羰基)亞氨基亞磺?；鵠-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯，及其藥學(xué)上可接受的鹽。
3.權(quán)利要求1的方法，其中化合物選自下列成員(1R，2R，3S，4S)-(1，23，4-二-O-甲基亞乙基環(huán)己-1，2，3，4-四醇-4-基)甲基氨基磺酸酯和(1R，2S，3S，4S)-(3，4-O-甲基亞乙基-1，2-O-亞磺?；h(huán)己1，2，3，4-四醇-4-基)甲基氨基磺酸酯。
4.權(quán)利要求1的方法，其中式I化合物是托吡酯。
5.權(quán)利要求1的方法，其中治療有效量是從約15至約2000mg/天。
6.權(quán)利要求1的方法，其中治療有效量是從約25至約750mg/天。
7.權(quán)利要求1的方法，其中沖動(dòng)控制障礙選自下列成員間歇性爆發(fā)性疾病(IED)，偷竊狂，病理性賭博，放火狂，拔毛發(fā)癖，強(qiáng)迫性采購(gòu)或購(gòu)物，反復(fù)自殘，非性欲倒錯(cuò)的性癖嗜，嚴(yán)重的咬甲癖，強(qiáng)迫性撓皮癖，帶有沖動(dòng)特征的人格障礙，注意力缺乏/活動(dòng)過強(qiáng)疾病，以暴食為特征飲食障礙和應(yīng)用精神作用物質(zhì)所致精神障礙。
8.權(quán)利要求1的方法，其中化合物與一種或多種選自下列成員的藥物化合物聯(lián)合使用腎上腺素能藥，腎上腺皮質(zhì)類固醇，腎上腺皮質(zhì)抑制劑，醛固酮拮抗劑，氨基酸，強(qiáng)壯劑，鎮(zhèn)痛劑，減食欲物質(zhì)，減食欲劑，抗焦慮劑，抗抑郁劑，抗高血壓藥，抗炎劑，止惡心藥，抗中性白血病減少藥，抗強(qiáng)迫藥，抗帕金森氏病藥，抗精神病藥，食欲抑制劑，血糖調(diào)節(jié)劑，碳酸酐酶抑制劑，強(qiáng)心劑，心血管藥，利膽劑，膽堿能藥，膽堿能激動(dòng)劑，膽堿酯酶減活化劑，識(shí)別輔助劑，識(shí)別增強(qiáng)劑，激素，記憶輔助劑，精神行為增強(qiáng)劑，情感調(diào)節(jié)劑，精神抑制藥，神經(jīng)保護(hù)藥，治療精神病藥，弛緩藥，鎮(zhèn)靜安眠劑，5-羥色胺拮抗劑，5-羥色胺抑制劑，5-羥色胺受體拮抗劑，興奮劑，甲狀腺激素，甲狀腺抑制劑，擬甲狀腺藥，腦局部缺血藥，血管收縮藥，和血管舒張藥。
9.權(quán)利要求1的方法，其中沖動(dòng)控制障礙是飲食障礙，且化合物與一種或多種選自下列成員的其他藥物化合物聯(lián)合使用5-羥色胺再攝取抑制劑，抗抑郁劑，精神刺激劑和奧利司他。
10.權(quán)利要求1的方法，其中沖動(dòng)控制障礙是超重/肥胖病，且化合物與一種或多種選自下列成員的其他藥物化合物聯(lián)合使用西布曲明，精神刺激劑和奧利司他。
11.權(quán)利要求1的方法，其中沖動(dòng)控制障礙是尼古丁成癮，且化合物與一種或多種選自下列成員的其他藥物化合物聯(lián)合使用安非他酮，5-羥色胺再攝取抑制劑，煙堿和抗抑郁劑。
12.權(quán)利要求1的方法，其中沖動(dòng)控制障礙是酒精濫用/依賴疾病，且化合物與一種或多種選自下列成員的其他藥物化合物聯(lián)合使用納曲酮，5-羥色胺再攝取抑制劑和其他抗抑郁劑。
13.權(quán)利要求1的方法，其中沖動(dòng)控制障礙是行為癖嗜疾病，且化合物與一種或多種選自下列成員的其他藥物化合物聯(lián)合使用5-羥色胺再攝取抑制劑，鋰，丙戊酸或雙丙戊酸鈉，其他抗抑郁劑，納曲酮，非典型抗精神病藥和其他情感穩(wěn)定劑。
14.權(quán)利要求1的方法，其中沖動(dòng)控制障礙是性欲倒錯(cuò)/性欲癖嗜疾病，且化合物與一種或多種選自下列成員的其他藥物化合物聯(lián)合使用5-羥色胺再攝取抑制劑，鋰，雙丙戊酸鈉/丙戊酸，抗雄激素藥，其他抗抑郁劑，以及其他情感穩(wěn)定劑。
全文摘要
沖動(dòng)控制障礙(ICDs)的特征是響應(yīng)不能壓制的沖動(dòng)實(shí)施的有害行為。ICD的本質(zhì)特征是不能抵抗沖動(dòng)、驅(qū)力或誘惑和實(shí)施對(duì)本人或其他人有害的行動(dòng)。本發(fā)明包括使用一類式(I)的氨基磺酸酯來治療或預(yù)防ICD的方法,在式(I)中X是CH
文檔編號(hào)A61K31/36GK1360500SQ00805549
公開日2002年7月24日 申請(qǐng)日期2000年2月18日 優(yōu)先權(quán)日1999年2月24日
發(fā)明者S·L·麥克爾羅伊 申請(qǐng)人:辛辛那提大學(xué)