專利名稱：用作煙堿性乙酰膽堿受體配體的二氮雜二環(huán)衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一系列的N-取代的二氮雜二環(huán)化合物、采用這些化合物選擇性控制哺乳動物中神經(jīng)遞質(zhì)釋放的方法，以及含有這些化合物的藥用組合物。
背景技術(shù)：
選擇性控制化學(xué)突觸傳遞的化合物能用于治療與突觸傳遞功能失常有關(guān)的疾病。這種應(yīng)用起因于對突觸前或突觸后化學(xué)傳遞的控制。反過來，控制突觸化學(xué)傳遞可直接引起突觸膜興奮性的調(diào)節(jié)。膜興奮性的突觸前控制是活性化合物對神經(jīng)末梢中存在的細胞器和酶直接作用的結(jié)果，這些細胞器和酶用于合成、儲存和釋放神經(jīng)遞質(zhì)及活性再吸收過程。膜興奮性的突觸后控制是活性化合物對響應(yīng)于神經(jīng)遞質(zhì)活動的胞質(zhì)細胞器影響的結(jié)果。
與化學(xué)突觸傳遞有關(guān)的過程的解釋將幫助更全面地說明本發(fā)明的有效應(yīng)用。(化學(xué)突觸傳遞的更全面說明參考Hoffman等，“神經(jīng)遞質(zhì)自主和體壁運動神經(jīng)系統(tǒng)”Goodman and Gilman’s，ThePharmacological Basis of Therapeutics，第9版，J.G.Hardman，L.E.Limbird，P.B.Molinoff，R.W.Ruddon和A.Goodman Gilman，eds，Pergamon Press，New Yock，(1996)，pp105-139。
一般地，化學(xué)突觸傳遞由能使突觸接點的跨膜電位去極化而超過閾值的刺激物開始，該閾值能誘發(fā)神經(jīng)軸中全或無的動作電位。動作電位傳導(dǎo)至神經(jīng)末端，其中離子流激活帶動轉(zhuǎn)移過程，而導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)分泌和“傳遞”給突觸后細胞。這些在神經(jīng)遞質(zhì)形成中從中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中接受信息的細胞被稱之為“可興奮細胞”。可興奮細胞是諸如神經(jīng)細胞、平滑肌細胞、心細胞和腺體。根據(jù)突觸后電位對于特定神經(jīng)遞質(zhì)的性質(zhì)以及對其它存在的神經(jīng)遞質(zhì)作用程度，神經(jīng)遞質(zhì)對可興奮細胞的作用可引起突觸后電位的興奮或抑制(分別為EPSP或IPSP)。特定的神經(jīng)遞質(zhì)是產(chǎn)生興奮作用或抑制作用主要依據(jù)突觸后膜(即在可興奮細胞中)中打開的離子通道而定。
EPSPs一般由膜的局部去極化作用而產(chǎn)生，其起因于對陽離子(特別是Na+和K+)通透性的增加，而IPSPs是由膜興奮性的穩(wěn)定作用和高極化作用而引起，其起因于對主要較小離子(包括K+和Cl-)通透性的增加。例如，神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿通過打開對Na+和K+的通透性通道而在骨骼肌匯合處興奮。在其它突觸中，如心細胞，乙酰膽堿可具有抑制作用，主要原因是K+傳導(dǎo)的增加。
本發(fā)明化合物的生理作用是由乙酰膽堿受體的個別亞型的調(diào)節(jié)引起的。因此，重要的是要弄清兩種受體亞型之間的差別。這兩種不同的乙酰膽堿受體亞家族被稱為煙堿乙酰膽堿受體和毒蠅堿性乙酰膽堿受體。(見Goodman and Gilman’s，The Pharmacological Basis ofTherapeutics，在所引的書中)。
這些受體亞型的響應(yīng)通過兩種完全不同類別的第二信使系統(tǒng)傳導(dǎo)。當(dāng)煙堿乙酰膽堿受體被激活時，該響應(yīng)是通過神經(jīng)膜的特定細胞外離子(如Na+、K+和Ca++)流量增加。相反地，毒蠅堿性乙酰膽堿受體的激活可導(dǎo)致含有復(fù)雜分子(如G-蛋白和磷酸肌醇酯)的細胞內(nèi)系統(tǒng)變化。因此，煙堿乙酰膽堿受體激活的生理影響不同于毒蠅堿性乙酰膽堿受體激活的生理影響。在類似方法中，抑制煙堿乙酰膽堿受體可導(dǎo)致其它的生理作用，其也與毒蠅堿性乙酰膽堿受體抑制導(dǎo)致的生理作用不同。
如上說明，影響化學(xué)突觸傳遞的藥物化合物涉及的兩個主要位置是突觸前膜和突觸后膜。涉及突觸前位置的藥物作用可通過突觸前受體介導(dǎo)，該受體對相同分泌結(jié)構(gòu)釋放的神經(jīng)遞質(zhì)起反應(yīng)(即通過自身受體)，或者可由通過對另一類神經(jīng)遞質(zhì)起反應(yīng)的突觸前受體(即通過異身受體)介導(dǎo)。涉及突觸后膜位置的藥物作用與內(nèi)源性神經(jīng)遞質(zhì)的作用極為相似，或抑制內(nèi)源性神經(jīng)遞質(zhì)與突觸后受體的相互作用。
調(diào)節(jié)突觸后膜興奮性的藥物類別實例為神經(jīng)肌肉阻斷劑，其與骨骼肌上的煙堿乙酰膽堿-門控通道受體作用，例如，競爭(穩(wěn)定)劑，如箭毒，或者去極化劑，如琥珀酰膽堿。
在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，突觸后細胞可具有同其相抵觸的許多神經(jīng)遞質(zhì)。這使得很難了解控制給定細胞所需的化學(xué)突觸傳遞的準(zhǔn)確凈平衡。盡管如此，通過設(shè)計可選擇性影響僅一種突觸前-或突觸后-受體的化合物，即可能調(diào)節(jié)所有其它輸入的凈平衡。顯然，對CNS紊亂中化學(xué)突觸傳遞了解的越多，越容易設(shè)計出治療該疾病的藥物。
了解特定神經(jīng)遞質(zhì)在CNS中的如何作用可幫助推測可用某些CNS-活性藥物治愈的疾病。例如，廣泛認為多巴胺是人和動物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中重要的神經(jīng)遞質(zhì)。Roth和Elsworth，“BiochemicalPharmacology of Midbrain Dopamine Neurons”，在PsychopharmacologyThe Fourth Generation of Progress中，F(xiàn).E.Bloomand D.J.Kupfer，Eds.，Raven Press，NY，1995，pp 227-243綜述了多巴胺的許多方面的藥理作用。帕金森氏病患者主要損失含有黑質(zhì)紋狀體通道神經(jīng)元的多巴胺，結(jié)果導(dǎo)致運動控制的極度喪失。已發(fā)現(xiàn)用多巴胺模擬物代替多巴胺缺乏的治療策略以及給予可調(diào)節(jié)多巴胺釋放的藥物和其它神經(jīng)遞質(zhì)具有治療效果(“Parkinson’s Disease”，在PsychopharmacologyThe Fourth Generation of Progress中，在所引書中pp1479-1484)。
目前正在尋找新的、選擇性神經(jīng)遞質(zhì)控制劑，希望找出一或多種能用于嚴(yán)重(但目前尚未能有效控制)的疾病狀態(tài)或行為模型的化合物。例如，癡呆癥，如阿爾滋海默氏病或帕金森氏病，仍然基本上不能治愈。慢性酒精中毒和尼古丁戒斷的癥狀涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)方面的問題，行為疾病注意缺陷障礙(ADD)也涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)方面問題。治療這些疾病及相關(guān)疾病的專一藥劑目前很少或不存在。
有關(guān)作為化合物的CNS-活性劑的可能應(yīng)用的更完全討論，該化合物作為膽堿能配體對神經(jīng)煙堿受體具有選擇性活性，可見Gunn等，1995年12月5日公開的美國專利5,472,958，該專利結(jié)合到本發(fā)明中作為參考。
現(xiàn)有的乙酰膽堿激動劑在治療上次最優(yōu)地用于治療以上討論的癥狀。例如，這些化合物藥動學(xué)較差(如檳榔堿和煙堿)、效用差且缺乏選擇性(如煙堿)、CNS滲透性差(如氨甲酰膽堿)或口服生物利用度低(如煙堿)。另外，其它藥物具有許多不必要的中樞激動作用，包括低體溫、運動降低、震顫和外周副作用，包括瞳孔縮小、流淚、排糞和心動過速(Benowitz等，于Nicotine Psychopharmacology，S.Wonnacott，M.A.H.Russell，&I.P.Stolerman，eds.，Oxford UniversityPress，Oxford，1990，pp.112-157；和M.Davidson，等，于Current Researchin Alzheimer Therapy，E.Giacobini和R.Becker，ed.；Taylor&FrancisNew York，1988；pp333-336)。
williams等報道應(yīng)用膽堿能通道調(diào)節(jié)劑治療帕金森氏病和阿爾滋海默氏病。M.Williams，“Beyond the Tobacco DebateDissecting Outthe Therapeutic Potential of Nicotine”，Exp.Opin.Invest.Drugs 5，pp.1035-1045(1996)。Salin-Pascual等報道用煙堿貼劑治療對非吸煙抑郁癥患者的短期改善。R.J.Salin-Pascual等“Antidepressant Effect ofFransdermal Nicotine Patches in Non-Smoking Patients with MajorDepression”，J.Clin.Psychiatry，v.57 pp.387-389(1996)。
已公開各種目的的某些二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷衍生物。例如，歐專利申請No.0 400 661公開用于抑制腦和/或脊髓缺氧引起的疾病的N-雜芳基、N-烷芳基取代的二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；歐洲專利申請No.0 324 543公開作為抗心率不齊藥的N-雜芳基、N-烷芳基二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷衍生物；歐洲專利申請No.0 345 808 B1公開用于治療抑郁癥的N-雜芳基、N-烷芳基二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷衍生物；美國專利No.5,382,584公開用于有效抗局部缺血保護CNS和心臟組織的N-烷基氨基雜芳基、N-烷基芳基二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷衍生物；PCT公開WO 97/17961中公開刺激血細胞生成并用于治療病毒、真菌和細菌感染疾病的二-N-?；s芳基二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷衍生物。另外，美國專利No.5,478,939中公開治療中樞膽堿能功能失調(diào)的NH或N-甲基N-雜芳基二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷衍生物。如美國專利No.5,478,939中公開的，雜芳基化合物可以是鹵代的吡嗪、噻唑、噻二唑、噻吩或硝基苯。
也已公開各種用途的取代二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷衍生物。例如，法國公開2 531 709中公開用于鎮(zhèn)靜的NH或N-烷基、N-2-嘧啶基二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷衍生物；PCT公開WO 95/23152中公開用于中樞鎮(zhèn)痛活性的N-?；?、N-酰基雜芳基二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷衍生物，DrugDevelopment Research，40251-258(1997)中公開具有抗傷害性感受作用的3-[6-Cl-噠嗪-3-基]-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；J.Med.Chem，1998，41，674-681中公開作為鎮(zhèn)痛劑的NH-、N-鹵代雜芳基二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷衍生物。但是，還需要更有效的N-取代的二氮雜二環(huán)化合物。
因此，本發(fā)明一目的是提供新的N-取代的二氮雜二環(huán)化合物。本發(fā)明的另一目的是提供選擇性控制神經(jīng)遞質(zhì)釋放的化合物。
發(fā)明概述本發(fā)明公開N-取代的二氮雜二環(huán)化合物、使用這些化合物選擇性控制哺乳動物中神經(jīng)遞質(zhì)釋放的方法以及含有這些化合物的藥用組合物。更詳細地講，本發(fā)明涉及式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 其中V選自共價鍵和CH2；
W選自共價鍵、CH2和CH2CH2；X選自共價鍵和CH2；Y選自共價鍵、CH2和CH2CH2；Z選自CH2、CH2CH2和CH2CH2CH2；L1選自共價鍵和(CH2)n；n是1-5；R1選自 和 R2選自氫、烷氧基羰基、烷基、氨基烷基、氨基羰基烷基、芐氧基羰基、氰基烷基、二氫吡啶-3-基羰基、羥基、羥基烷基、苯氧基羰基和-NH2；R4選自氫、烷基和鹵素；R5選自氫、烷氧基、烷基、鹵素、硝基和-NH2；R6選自氫、鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷硫基、鏈炔基、氨基、氨基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、氨基磺?；?、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、甲?；?、甲?；榛?、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵素、羥基、羥基烷基、巰基、巰基烷基、硝基、5-四唑基、-NR7SO2R8、-C(NR7)NR7R8、-CH2C(NR7)NR7R8、－C(NOR7)R8、-C(NCN)R7、-C(NNR7R8)R8、-S(O)2OR7和-S(O)2R7；以及R7和R8獨立選自氫和烷基；條件是不包括下列化合物，3-(6-氯-3-噠嗪基)-3，8-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；3-(6-氯-2-吡嗪基)-3，8-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；8-(6-氯-3-噠嗪基)-3，8-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；和8-(6-氯-2-吡嗪基)-3，8-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；以及另外的條件是當(dāng)V和X各自是共價鍵；W、Y和Z各自是CH2；并且L1是共價鍵時，則R1不是 發(fā)明詳述本發(fā)明的一個實施方案公開式II化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 其中Z選自CH2和CH2CH2；L1、R1和R2如式I中定義。
該實施方案的代表化合物包括，但不限于(1S，4S)-2-(6-氯-3-噠嗪基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-氯-5-甲基-3-噠嗪基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-氯-3-噠嗪基)-5-甲基-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-氯-5-甲基-3-噠嗪基)-5-甲基-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(4-氯-1-2，3-二氮雜萘基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(4-氯-1-2，3-二氮雜萘基)-5-甲基-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-氯-5-甲氧基羰基-3-噠嗪基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(3-噠嗪基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-嘧啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(3-喹啉基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(3-甲基-5-異噻唑基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-氨基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-[5-(芐氧基)-3-吡啶基]-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-[5-羥基-3-吡啶基]-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-硝基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-溴-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-氰基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-氨基甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-氨基羰基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-氯-5-羥基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；下列式II代表的另外化合物可由本領(lǐng)域技術(shù)熟練人員采用已知的化學(xué)合成方法或者通過采用本發(fā)明的方案和實施例中說明的化學(xué)合成方法制備。(1S，4S)-2-(噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷。(1S，4S)-2-(6-氯-3-吡啶基)-5-氰基甲基-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-氯-5-甲氧基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5，6-二氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-氰基-6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-羥甲基-6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-羥甲基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-羥甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-氨甲基-6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-氨甲基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-氨甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-羧基-6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-羧基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-羧基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-氨基羰基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-氨基羰基-6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-氯-5-羥基亞氨基甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-氟-5-羥基亞氨基甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-羥基亞氨基甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(2-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-甲基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-氨基磺?；?6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-氨基磺?；?6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-氨基磺酰基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷。(1S，4S)-2-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；(1S，4S)-2-(5，6-二氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；(1S，4S)-2-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；(1S，4S)-2-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；(1S，4S)-2-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；(1S，4S)-2-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；(1S，4S)-2-(6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；(1S，4S)-2-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；(1S，4S)-2-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；(1S，4S)-2-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；(1S，4S)-2-(3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；和(1S，4S)-2-(6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷。
在本發(fā)明另一實施方案中公開式III化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 其中Z選自CH2和CH2CH2；L1、R1和R2如式I中定義。
該實施方案的代表化合物包括，但不限于(1R，4R)-2-(6-氯-3-噠嗪基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(3-噠嗪基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；2-(3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；(1R，4R)-2-(5-氰基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-氯-3-吡啶基)-5-羥基甲基-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-羥基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-氯-5-羥基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-氰基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5，6-二氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-氨基羰基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-氯-5-甲氧基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；和(1R，4R)-2-(3-吡啶基甲基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷。
下列式III代表的另外化合物可由本領(lǐng)域技術(shù)熟練人員通過采用已知的化學(xué)合成方法或者通過采用本發(fā)明的方案和實施例中說明的化學(xué)合成方法制備。(1R，4R)-2-(呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-氯-5-甲基-3-噠嗪基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-氯-3-噠嗪基)-5-甲基-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-氯-5-甲基-3-噠嗪基)-5-甲基-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(4-氯-1-2，3-二氮雜萘基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(4-氯-1-2，3-二氮雜萘基)-5-甲基-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-氯-5-甲氧基羰基-3-噠嗪基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-嘧啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(3-喹啉基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(3-甲基-5-異噻唑基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷。(1R，4R)-2-(5-溴-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-硝基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-溴-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-氨基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-[5-(芐氧基)-3-吡啶基]-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-氰基-6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-羥甲基-6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-羥甲基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-羥甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-氨甲基-6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-氨甲基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-氨甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-羧基-6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-羧基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-羧基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-氨基羰基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-氨基羰基-6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-氯-5-羥基亞氨基甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-氟-5-羥基亞氨基甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-羥基亞氨基甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(2-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-甲基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-氨基磺?；?6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-氨基磺?；?6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-氨基磺酰基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；(1R，4R)-2-(5，6-二氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；(1R，4R)-2-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；(1R，4R)-2-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；(1R，4R)-2-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；(1R，4R)-2-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；(1R，4R)-2-(6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；(1R，4R)-2-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；(1R，4R)-2-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；(1R，4R)-2-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；(1R，4R)-2-(3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；和(1R，4R)-2-(6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷。
在本發(fā)明的另一實施方案中公開式IV化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 其中Z選自CH2CH2和CH2CH2CH2；L1、R1和R2如式I中定義。
該實施方案的代表化合物包括，但不限于3-(3-噠嗪基)-3，8-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；3-(6-硝基-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；3-(6-氨基-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；3-(6-氯-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；和3-(3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷。
下列式IV代表的另外化合物可由本領(lǐng)域技術(shù)熟練人員通過采用已知的化學(xué)合成方法或者通過采用本發(fā)明的方案和實施例中說明的化學(xué)合成方法制備。3-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；3-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；3-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；3-(5-甲氧基-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；3-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；3-(6-氟-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；3-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；3-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；3-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；3-(5-氨甲基-6-氯-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；3-(5-氨甲基-6-氟-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；及3-(5-氨甲基-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷。
在本發(fā)明的另一實施方案中公開式V化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 其中Z選自CH2CH2和CH2CH2CH2；L1、R1和R2如式I中定義。
在本發(fā)明的另一實施方案中公開式VI化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 其中Z選自CH2和CH2CH2；L1、R1和R2如式I中定義。
該實施方案的代表化合物包括，但不限于2-(6-氯-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷。
下列式VI代表的另外化合物可由本領(lǐng)域技術(shù)熟練人員通過采用已知的化學(xué)合成方法或者通過采用本發(fā)明的方案和實施例中說明的化學(xué)合成方法制備。2-(3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-2-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-2-(5，6-二氯-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-2-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-2-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-2-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-2-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-2-(6-氟-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-2-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-2-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-2-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-2-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-2-(5，6-二氯-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-2-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-2-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-2-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-2-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-2-(6-氟-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-2-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-2-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；和(1R，5S)-2-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷。
在本發(fā)明的另一實施方案中公開式VII化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 其中Z選自CH2和CH2CH2；L1、R1和R2如式I中定義。
下列式VII代表的化合物可由本領(lǐng)域技術(shù)熟練人員通過采用已知的化學(xué)合成方法或者通過采用本發(fā)明的方案和實施例中說明的化學(xué)合成方法制備。(1R，5R)-6-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-6-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-6-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-6-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-6-(5-甲氧基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-6-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-6-(6-氟-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-6-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-6-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-6-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-6-(3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-6-(6-氯-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-6-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-6-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-6-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-6-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-6-(5-甲氧基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-6-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-6-(6-氟-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-6-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-6-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-6-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-6-(3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；和(1S，5S)-6-(6-氯-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷。
在本發(fā)明的另一實施方案中公開式VIII化合物及其藥學(xué)上可接 受的鹽其中Z選自CH2CH2和CH2CH2CH2；L1、R1和R2如式I中定義。
該實施方案的代表化合物包括，但不限于9-(6-氯-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷。
下列式VIII代表的另外化合物可由本領(lǐng)域技術(shù)熟練人員通過采用已知的化學(xué)合成方法或者通過采用本發(fā)明方案和實施例中說明的化學(xué)合成方法制備。(1R，6S)-9-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-9-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-9-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-9-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-9-(5-甲氧基-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-9-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-9-(6-氟-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-9-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-9-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-9-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-9-(6-氯-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-9-(3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-9-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-9-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-9-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-9-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-9-(5-甲氧基-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-9-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-9-(6-氟-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-9-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-9-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-9-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-9-(6-氯-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷；及(1S，6R)-9-(3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷。
在本發(fā)明的另一實施方案中公開式IX化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 其中Z選自CH2和CH2CH2；L1、R1和R2如式I中定義。
該實施方案的代表化合物包括，但不限于6-(6-氯-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷。
下列式IX代表的另外化合物可由本領(lǐng)域技術(shù)熟練人員通過采用已知的化學(xué)合成方法或者通過采用本發(fā)明的方案和實施例中說明的化學(xué)合成方法制備。(1R，5S)-6-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-6-(5，6-二氯-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-6-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-6-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-6-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-6-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-6-(6-氟-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-6-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-6-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-6-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-6-(6-氯-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-6-(3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-6-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-6-(5，6-二氯-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-6-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-6-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-6-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-6-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-6-(6-氟-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-6-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-6-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-6-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-6-(6-氯-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-6-(3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷。
在本發(fā)明的另一實施方案中公開式X化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 其中Z選自CH2和CH2CH2；L1、R1和R2如式I中定義。
下列式X的代表化合物可由本領(lǐng)域技術(shù)熟練人員通過采用已知的化學(xué)合成方法或者通過采用本發(fā)明的方案和實施例中說明的化學(xué)合成方法制備。(1R，5R)-3-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-3-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-3-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-3-(5-甲氧基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-3-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-3-(6-氟-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-3-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-3-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-3-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-3-(6-氯-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-3-(3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-3-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-3-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-3-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-3-(5-甲氧基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-3-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-3-(6-氟-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-3-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-3-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-3-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-3-(6-氯-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-3-(3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷。
本發(fā)明的另一實施方案中公開式XI化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 其中Z選自CH2CH2和CH2CH2CH2；L1、R1和R2如式I中定義。
該實施方案的代表化合物包括，但不限于3-(6-氯-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷；9-甲基-3-(3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷；和3-(3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷。
下列式XI代表的另外化合物可由本領(lǐng)域技術(shù)熟練人員通過采用已知的化學(xué)合成方法或者通過采用本發(fā)明的方案和實施例中說明的化學(xué)合成方法制備。(1R，6S)-3-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-3-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-3-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-3-(5-甲氧基-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-3-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-3-(6-氟-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-3-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-3-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-3-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-3-(6-氯-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-3-(3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-3-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-3-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-3-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-3-(5-甲氧基-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-3-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-3-(6-氟-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-3-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-3-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-3-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-3-(6-氯-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷；及(1S，6R)-3-(3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷。
本發(fā)明的另一實施方案公開式XII化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 其中Z選自CH2和CH2CH2；L1、R1和R2如式I中定義。
該實施方案的代表化合物包括，但不限于3-(3-吡啶基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷和3-(6-氯-3-吡啶基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷；下列式XII代表的另外化合物可由本領(lǐng)域技術(shù)熟練人員通過采用已知的化學(xué)合成方法或者通過采用本發(fā)明的方案和實施例中說明的化學(xué)合成方法制備。3-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷；3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷；3-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷；3-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷；3-(5-甲氧基-3-吡啶基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷；3-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷；3-(6-氟-3-吡啶基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷；3-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷；3-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷；和3-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷。
本發(fā)明的另一實施方案涉及藥用組合物，其包含治療有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與藥學(xué)上可接受的載體的組合。
本發(fā)明的另一實施方案涉及選擇性控制哺乳動物中神經(jīng)遞質(zhì)釋放的方法，它包括給予需要此種治療的哺乳動物治療有效量的式I化合物。
本發(fā)明另一實施方案涉及治療需要此種治療的宿主哺乳動物疾病的方法，它包括給予治療有效量的式I化合物，所述疾病有如阿爾滋海默氏病、帕金森氏病、記憶功能異常、Tourette氏綜合征、睡眠紊亂、注意力不集中的過多反應(yīng)癥、神經(jīng)變性、炎癥、神經(jīng)保護、肌萎縮性側(cè)索硬化、焦慮癥、抑郁癥、狂躁癥、精神分裂癥、厭食和其它飲食紊亂、AIDS誘發(fā)的癡呆、癲癇、尿失禁、Crohn氏病、偏頭痛、經(jīng)前綜合征、勃起功能異常、物質(zhì)濫用、戒煙以及腸炎綜合征。
術(shù)語定義本說明書及所附權(quán)利要求書中使用的下列術(shù)語具有以下意義。
本發(fā)明所用術(shù)語“鏈烯基”是指含有2-6個碳原子并含有至少1個除去兩個氫原子形成的碳-碳雙鍵的直或支鏈烴。鏈烯基的代表實例包括，但不限于乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基和4-戊烯基。
本發(fā)明所用術(shù)語“烷氧基”是指通過氧基部分(如本發(fā)明定義)附著于母體分子部分的烷基(如本發(fā)明定義)。烷氧基的代表實例包括，但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
本發(fā)明所用術(shù)語“烷氧基烷氧基”是指通過另一烷氧基(如本發(fā)明定義)附著于母體分子部分的烷氧基(如本發(fā)明定義)。烷氧基烷氧基的代表實例包括，但不限于叔丁氧基甲氧基、2-乙氧基乙氧基、2-甲氧基乙氧基和甲氧基甲氧基。
本發(fā)明所用術(shù)語“烷氧基烷基”是指通過烷基(如本發(fā)明定義)附著于母體分子上的烷氧基(如本發(fā)明定義)。烷氧基烷基的代表實例包括，但不限于叔丁氧基甲基、2-乙氧基乙基、2-甲氧基乙基和甲氧基甲基。
本發(fā)明所用術(shù)語“烷氧基羰基”是指通過羰基(如本發(fā)明定義)附著于母體分子部分的烷氧基(如本發(fā)明定義)。烷氧基羰基的代表實例包括，但不限于甲氧基羰基、乙氧基羰基和叔丁氧基羰基。
本發(fā)明所用術(shù)語“烷氧基羰基烷基”是指通過烷基(如本發(fā)明定義)附著于母體分子上的烷氧基羰基(如本發(fā)明定義)。烷氧基羰基烷基的代表實例包括，但不限于3-甲氧基羰基丙基、4-乙氧基羰基丁基和2-叔丁氧基羰基乙基。
本發(fā)明所用術(shù)語“烷基”是指含有1-6個碳原子的直或支鏈烴。烷基的代表實例包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基和新戊基。
本發(fā)明所用術(shù)語“烷基羰基”是指通過羰基(如本發(fā)明定義)連接母體分子部分的烷基(如本發(fā)明定義)。烷基羰基的代表實例包括，但不限于乙?；?、1-氧基丙基、2，2-二甲基-1-氧基丙基、1-氧基丁基和1-氧基戊基。
本發(fā)明所用術(shù)語“烷基羰基氧基”是指通過氧部分(如本發(fā)明定義)連接于母體分子上的烷基羰基(如本發(fā)明定義)。烷基羰基氧基的代表實例包括，但不限于乙酰氧基、乙基羰基氧基和叔丁基羰基氧基。
本發(fā)明所用術(shù)語“烷硫基”是指通過硫代部分(如本發(fā)明定義)連接于母體分子部分的烷基(如本發(fā)明定義)。烷硫基的代表實例包括，但不限于甲硫基(methylsulfanyl)、乙硫基、叔丁硫基和己硫基。
本發(fā)明所用術(shù)語“鏈炔基”是指含有2-10個碳原子并含有至少1個碳-碳三鍵的直或支鏈烴。鏈炔基的代表實例包括，但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和1-丁炔基。
本發(fā)明所用術(shù)語“氨基”是指-NR10R11，其中R10和R11獨立選自氫、烷基、烷基羰基和甲?；?如本發(fā)明定義)。氨基的代表實例包括，但不限于氨基、甲氨基、乙基甲氨基、甲基異丙基氨基、二甲氨基、二異丙氨基、二乙氨基、甲酰胺基和乙?；野被?br> 本發(fā)明所用術(shù)語“氨基烷基”是指通過烷基(如本發(fā)明定義)連接于母體分子部分的氨基(如本發(fā)明定義)。氨基烷基的代表實例包括，但不限于氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基-1-甲基己基和2-(二甲氨基)乙基。
本發(fā)明所用術(shù)語“氨基羰基”是指通過羰基(如本發(fā)明定義)連接于母體分子部分的氨基(如本發(fā)明定義)。氨基羰基的代表實例包括，但不限于氨基羰基、二甲氨基羰基和乙基甲氨基羰基。
本發(fā)明所用術(shù)語“氨基羰基烷基”是指通過烷基(如本發(fā)明定義)連接于母體分子部分的氨基羰基(如本發(fā)明定義)。氨基羰基烷基的代表實例包括，但不限于2-(氨基羰基)乙基、3-(二甲氨基羰基)丙基和乙基甲氨基羰基甲基。
本發(fā)明所用術(shù)語“氨基磺?；笔侵竿ㄟ^磺酰基(如本發(fā)明定義)連接于母體分子部分的氨基(如本發(fā)明定義)。氨基磺酰基的代表實例包括，但不限于氨基磺?；⒍装被酋；鸵一装被酋；?。
本發(fā)明所用術(shù)語“羰基”是指-C(O)-基團。
本發(fā)明所用術(shù)語“羧基”是指-CO2H基團。
本發(fā)明所用術(shù)語“羧基烷基”是指通過烷基(如本發(fā)明定義)連接于母體分子部分的羧基(如本發(fā)明定義)。羧基烷基的代表實例包括，但不限于羧基甲基、2-羧基乙基和3-羧基丙基。
本發(fā)明所用術(shù)語“氰基”是指-CN基團。
本發(fā)明所用術(shù)語“氰基烷基”是指通過烷基(如本發(fā)明定義)連接于母體分子部分的氰基(如本發(fā)明定義)。氰基烷基的代表實例包括，但不限于氰基甲基、2-氰基乙基和3-氰基丙基。
本發(fā)明所用術(shù)語“甲?；笔侵?C(O)H基團。
本發(fā)明所用術(shù)語“甲?；榛笔侵竿ㄟ^烷基(如本發(fā)明定義)連接于母體分子部分的甲?；?如本發(fā)明定義)。甲?；榛拇韺嵗?，但不限于甲?；谆?-甲?；一?。
本發(fā)明所用術(shù)語“鹵代”或“鹵素”是指-Cl、-Br、-I或-F。
本發(fā)明所用術(shù)語“鹵代烷氧基”是指通過烷氧基(如本發(fā)明定義)連接于母體分子部分的至少一個鹵素(如本發(fā)明定義)。鹵代烷氧基的代表實例包括，但不限于氯甲氧基、2-氟乙氧基、三氟甲氧基和五氟乙氧基。
本發(fā)明所用術(shù)語“鹵代烷基”是指通過烷基(如本發(fā)明定義)連接于母體分子部分的至少一個鹵素(如本發(fā)明定義)。鹵代烷基的代表實例包括，但不限于氯甲基、2-氟乙基、三氟甲基、五氟乙基和2-氯-3-氟戊基。
本發(fā)明所用術(shù)語“羥基”是指-OH基團。
本發(fā)明所用術(shù)語“羥基烷基”是指通過烷基(如本發(fā)明定義)連接于母體分子部分的羥基(如本發(fā)明定義)。羥基烷基的代表實例包括，但不限于羥基甲基、2-羥基乙基和3-羥基丙基。
本發(fā)明所用術(shù)語“巰基”是指-SH基團。
本發(fā)明所用術(shù)語“巰基烷基”是指通過烷基(如本發(fā)明定義)連接于母體分子部分的巰基(如本發(fā)明定義)。巰基烷基的代表實例包括，但不限于2-巰基乙基和3-巰基丙基。
本發(fā)明所用術(shù)語“N-保護基”或“氮-保護基”是指那些在合成過程中保護氨基以免發(fā)生不需要的反應(yīng)的基團。N-保護基包括氨基甲酸酯、酰胺、烷基衍生物、氨基縮醛衍生物、N-芐基衍生物、亞胺衍生物、烯胺衍生物和N-雜原子衍生物。優(yōu)選的N-保護基為甲?；?、乙?；⒈郊柞；⑿挛祯；?、苯磺?；?、芐基、三苯基甲基(三苯甲游基)、叔丁氧基羰基(Boc)、芐氧基羰基(Cbz)。常用的N-保護基公開于T.H.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis，第2版，John Wiley&Sons，New York(1991)中。
本發(fā)明所用術(shù)語“硝基”是指-NO2基團。
本發(fā)明所用術(shù)語“氧基”是指-O-部分。
本發(fā)明所用術(shù)語“磺?；笔侵?SO2-基團。
本發(fā)明所用術(shù)語“硫代”是指-S-部分。
本發(fā)明化合物可存在立體異構(gòu)體，其中存在不對稱或手性中心。根據(jù)手性原子周圍取代基的構(gòu)型不同，用“R”或“S”表示立體異構(gòu)體。本發(fā)明所用術(shù)語“R”和“S”為IUPAC 1974 Recommendationsfor Section E.Fundamental Stereochemistry，Pure Appl.Chem.，(1976)，4513-30中定義的構(gòu)型。更詳細地講，除另有特別說明，式(I)中所示的兩個橋頭碳原子的立體化學(xué)可獨立是(R)或(S)。本發(fā)明考慮到各種立體異構(gòu)體及其混合物，其都包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。立體異構(gòu)體包括對映體、非對映體以及對映體或非對映體混合物。本發(fā)明化合物的單一立體異構(gòu)體可用市售提供的含有不對稱或手性中心的原料合成制備，或者通過制備外消旋混合物，然后通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知方法拆分制備。這些拆分方法可通過(1)將對映體混合物連接在手性賦形劑上，通過重結(jié)晶或?qū)游龇蛛x得到的非對映體混合物，再從賦形劑上釋放出旋光純產(chǎn)物或者(2)在手性層析柱上直接分離旋光對映體混合物實現(xiàn)。
可采用本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的無機或有機酸鹽的形式。詞組“藥學(xué)上可接受的鹽”指那些在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，適用于與人和低級動物的組織接觸而無過度毒性、刺激性和過敏性反應(yīng)等并具有相應(yīng)合理益處/風(fēng)險比的鹽類。
藥學(xué)上可接受的鹽是本領(lǐng)域熟知的。例如，S.M.Berge等在J.Pharmaceutical Sciences，1977，661等中詳細說明的藥學(xué)上可接受的鹽。這些鹽可在本發(fā)明化合物的最后分離和純化過程中直接制備，或者通過使游離堿性官能團與適當(dāng)?shù)挠袡C酸反應(yīng)分離。代表性的酸加成鹽包括，但不限于乙酸鹽、已二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、磷酸甘油、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽(羥乙磺酸鹽)、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果酸鹽、過硫酸鹽、3-苯丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、磷酸鹽、谷氨酸鹽、碳酸氫鹽、對甲苯磺酸鹽和十一烷酸鹽。另外，可將含氮的堿性基團用試劑季銨化，這些試劑有例如低級烷基鹵化物，如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；長鏈鹵化物，如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物；芳基烷基鹵化物，如芐基和苯乙基的溴化物等。因此可得到水或油溶性或可分散性產(chǎn)物。用于形成藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的酸的實例包括如無機酸，如鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸，以及如有機酸，如乙酸、富馬酸、馬來酸、4-甲苯磺酸、琥珀酸和檸檬酸。
堿加成鹽可在本發(fā)明化合物的最后分離和純化過程中，通過使含有羧酸的部分與適當(dāng)?shù)膲A(如藥學(xué)上可接受的金屬陽離子的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)或者與氨或有機伯、仲或叔胺反應(yīng)制備。藥學(xué)上可接受的鹽包括，但不限于基于堿金屬或堿土金屬的陽離子，如鋰、鈉、鉀、鈣、鎂和鋁鹽等，以及非毒性季氨和胺陽離子，包括銨、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等。其它用于形成堿加成鹽的代表性有機胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。
縮寫以下方案和實施例說明中使用的縮寫如下Ac指乙?；?；AcOH指乙酸；BINAP指2，2’-雙(二苯膦基)-1，1’-聯(lián)萘基；Boc指叔丁氧羰基；(Boc)2O指二碳酸二叔丁基酯；dba指二亞芐基丙酮；DMF指N，N-二甲基甲酰胺；dppf指1，1’-雙(二苯膦基)二茂鐵；EtOAc指乙酸乙酯；Et2O指乙醚；EtOH指乙醇；eq指當(dāng)量；福爾馬林指甲醛水溶液(37％重要)；HPLC指高效液相層析；LAH指氫化鋁鋰；MeOH指甲醇；Tf指SO2CF3；TFA指三氟乙酸；THF指四氫呋喃；TMS指三甲硅烷基；TsOH指對甲苯磺酸一水合物。
本發(fā)明化合物的制備用以下合成方案和方法可更好地說明本發(fā)明的化合物和制法，這些方案及方法說明本發(fā)明化合物的制備途徑。 方案1可根據(jù)方案1中概述的通法制備本發(fā)明化合物。在胺堿存在下，將適當(dāng)保護的二環(huán)二胺(如方案1中所示，其中P是氮保護基，如烷基、芐基或Boc)與鹵化雜環(huán)(其中R4、R5和R6如式I中定義)偶合。另外，可用Wagaw，S和Buchwald，S.L.，J.Org.Chem.1996，61，7240-7241；Bryant，H.Y.和Buchward，S.L.，Journal of OrganometallicChemistry(1999)576，125-146中說明的方法，使反應(yīng)活性低的雜環(huán)偶合。標(biāo)準(zhǔn)條件下脫保護得到所要求的化合物?？砂赐ǚ皩嵤├?、2、15和16中說明的方法，制備二氮雜二環(huán)庚烷。可按通法及實施例10、35、42、49、59和60中說明的方法，制備二氮雜二環(huán)辛烷?？砂赐ǚ皩嵤├?6、56和57中說明的方法，制備二氮雜二環(huán)壬烷。本領(lǐng)域技術(shù)熟練人員了解可通過本發(fā)明中包含的方案和實施例以及常用合成方法，合成制備更大的二氮雜二環(huán)化合物，如癸烷等。
方案2 方案2中概述的轉(zhuǎn)化提供可接著生成其它5-取代吡啶的化合物。例如，腈的完全或部分水解分別得到羧酸或酰胺。將該腈還原得到胺，而按Wittenberger和Donner，J.Org.Chem.1993 58，4139中說明，在Bu2O存在下，與TMSN3環(huán)化可得到四唑衍生物?？蓪⑷┺D(zhuǎn)化為肟和腙或者在還原胺化條件下生成各種取代氨甲基化合物。在該醛上進行格氏反應(yīng)提供生成各種取代的羥甲基類似物的途徑。
方案3 采用Tetrahedron Lett.(1972)，3769-3772中說明的方法，將醛(如方案3中說明)合成為末端炔?？捎缅a和硼酸衍生物(得自方案2)進行另外的合成，其可采用過渡金屬催化劑(如Stille和Suzuki偶合劑)，與各種芳基和乙烯基鹵化物和磺酸酯偶合而成?？墒?-溴衍生物參與各種Pd-催化的與烯烴和炔烴(Heck偶合)、芳基和乙烯基硅烷和硼酸(如Stille和Suzuki偶合劑)的偶合以及烷氧基羰基化反應(yīng)中。
方案4 可按方案4中說明的方法，進行鏈加長反應(yīng)(CN置換，丙二酸酯合成)，提供權(quán)利要求書中包括的取代方式的范圍。
方案5 當(dāng)雜環(huán)的6-位被鹵素取代時，根據(jù)Gribble等，Tetrahedron Lett.(1980)21，4137方法，5-位官能化的另外方法包括鄰位的金屬化反應(yīng)。將該金屬化基團用各種親電試劑(如方案5中實例)封閉，得到可如方案3和4中說明進一步合成的中間體。
方案6 可根據(jù)方案6中說明的方法，制備在芳族雜環(huán)和二氮雜二環(huán)系統(tǒng)之間具有1-5個亞甲基的化合物。可將氨基烷基雜環(huán)(根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)合成化學(xué)方法制備或者市售購買)與單環(huán)前體縮合生成N-取代的二氮雜二環(huán)系。例如，將(3S，5R)-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-3-[(4-甲基苯基)磺酰氧基]-5-[(4-甲基苯基)磺酰氧基甲基]吡咯烷(根據(jù)J.Med.Chem.，(1990)33，1344)與氨基烷基雜環(huán)縮合提供N-取代的[2.2.1]二氮雜二環(huán)系，除去保護基，如用HBr/HOAc，得到所要求的化合物。可通過直接改變原料氨基烷基雜環(huán)合成其它間隔(spacer)長度。
方案7
方案7中說明制備在芳族雜環(huán)和二氮雜二環(huán)系之間具有1-5個亞甲基的化合物的另一方法?？蓪伪Ｗo的二氮雜二環(huán)系用適當(dāng)?shù)碾s環(huán)酰氯或酸酐烷基化，然后采用本領(lǐng)域技術(shù)熟練人員已知的標(biāo)準(zhǔn)方法，將得到的酰胺還原生成所要求的擴長鏈的化合物。
除在以下的所附權(quán)利要求書中另有說明，以下實施例用于說明優(yōu)選的實施方案和本發(fā)明的應(yīng)用，并不限定本發(fā)明。
實施例1(1S，4S)-2-(6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷4-甲基苯磺酸鹽實施例1A(1S，4S)-5-(6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯在干燥、通氮氣的燒瓶中，將(1S，4S)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯(330mg，1.6mmol)(按J.Med.Chem.，(1988)31，1598-1611中說明制備)的無水甲苯(6mL)溶液用2-氯-5-碘吡啶(383mg，1.6mmol)(按Tetrahedron Lett.，(1993)，34，7493-7496中說明制備獲得)、Pd2(dba)3(156mg，0.16mmol)、BINAP(212mg，0.34mmol)和叔丁醇鈉(230mg，2.4mmol)處理。在70℃下，將混合液加熱24小時。將反應(yīng)混合液倒入乙醚(10mL)中，順次用1N HCl、飽和NaHCO3和鹽水洗滌。將有機相干燥(MgSO4)，減壓濃縮。殘留物經(jīng)SiO2純化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脫得到標(biāo)題化合物(300mg，58％收率)，為淺棕色固體。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 1.41(s，4.5H)，1.46(s，4.5H)，1.93-2.05(m，2H)，3.14(d，J＝14.7Hz，0.5H)，3.35(d，J＝14.7Hz，0.5H)，3.42(m，2H)，3.57(d，8.45Hz，1H)，4.37(s，1H)，4.53(s，0.5H)，4.65(s，0.5H)，6.82(dd，J＝2.94，8.83Hz，1H)，7.13(d，J＝8.46Hz，1H)，7.71(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 310(M+H)+。
實施例1B(1S，4S)-2-(6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷4-甲基苯磺酸鹽將實施例1A產(chǎn)物，(1S，4S)-5-(6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯(386mg，1.25mmol)加入到干燥、通氮氣的燒瓶中，然后加入無水乙醇(12mL)。將溶液冷卻至0℃，然后用4N HCl/二氧六環(huán)(1.3mL)處理。用0.5小時，將混合液溫?zé)嶂潦覝兀瑴p壓蒸發(fā)溶劑，然后將殘留物經(jīng)SiO2純化，用10％MeOH/CH2Cl2/1％NH4OH洗脫得到游離堿的標(biāo)題化合物(202mg，77％收率)。將該游離堿與對甲苯磺酸(1eq)混合，用乙醇/乙酸乙酯重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物。1HNMR(游離堿，CDCl3，300MHz)δ1.91-2.13(AB四重峰，J＝17.6，40.7Hz，2H)，3.03(d，J＝11.3Hz，1H)，3.19(s，2H)，3.63(dd，J＝2.0，11.3Hz，1H)，3.89(s，1H)，4.30(s，1H)，6.80(dd，J＝3.4，8.9Hz，1H)，7.20(d，J＝8.8Hz，1H)，7.72(d，J＝3.3Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 210(M+H)+，227(M+NH4)+；C10H12N3Cl·1.25TsOH分析計算值C，52.92；H，5.21；N，9.69。實測值C，52.92；H，5.35；N，9.64。
實施例2(1S，4S)-2-(6-氯-3-噠嗪基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷雙(4-甲基苯磺酸鹽)實施例2A(1S，4S)-5-(6-氯-3-噠嗪基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯將(1S，4S)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯(342mg，1.7mmol)(按J.Med.Chem.，(1988)31，1598-1611中說明制備)的無水甲苯(8.5mL)溶液用3，6-二氯噠嗪(256mg，1.7mmol，Aldrich ChemicalCompany)和三乙胺(0.24mL，170mg，1.7mmol)處理。將混合液加熱回流16小時，減壓濃縮，殘留物經(jīng)SiO2(5％MeOH/CH2Cl2/1％NH4OH)純化得到標(biāo)題化合物(432mg，81％收率)，為白色固體。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.42(s，4.5H)，1.46(s，4.5H)，1.91-2.05(m，2H)，3.36-3.46(m，3H)，3.54-3.60(m，1H)，4.57(s，0.5H)，4.70(s，0.5H)，4.92(s，0.5H)，5.07(s，0.5H)，6.59(d，J＝9.20Hz，1H)，7.34(d，J＝9.56Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z311(M+H)+，328(M+NH4)+。
實施例2B(1S，4S)-2-(6-氯-3-噠嗪基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷雙(4-甲基苯磺酸鹽)在0℃下，將實施例2A產(chǎn)物(432mg，1.4mmol)的EtOH(14mL)溶液用4N HCl/二氧六環(huán)(1.4mL)處理。將反應(yīng)液溫?zé)嶂潦覝?，減壓濃縮，然后將殘留物經(jīng)SiO2(10％MeOH/CH2Cl2/1％NH4OH)純化得到游離堿(231mg，79％收率)。將該游離堿用對甲苯磺酸(3eq)處理，將得到的鹽從乙醇/乙酸乙酯中重結(jié)晶。1H NMR(游離堿，CDCl3，300MHz)δ2.23(d，J＝11.77Hz，1H)，2.38(d，J＝11.77Hz，1H)，3.54(AB四重峰，J＝11.77，24.27Hz，2H)，3.90(m，2H)，4.72(s，1H)，5.21(s，1H)，7.72(d，J＝9.56Hz，1H)，7.87(d，J＝9.92Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z211(M+H)+，228(M+NH4)+；C9H11N4Cl·2.65TsOH·1.05H2O的分析計算值C，48.24；H，5.04；N，8.17。實測值C，48.29；H，5.38；N，8.18。
實施例3(1S，4S)-2-(6-氨基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷三鹽酸鹽實施例3A(1S，4S)-5-(6-硝基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯根據(jù)實施例2A的方法，將5-溴-2-硝基吡啶(按J.Am.Chem.Soc(1945)67，668中說明制備)和(1S，4S)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯(按J.Med.Chem.，(1988)31，1598-1611中說明制備)偶合，得到標(biāo)題化合物。
實施例3B(1S，4S)-2-(6-氨基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷三鹽酸鹽在氫氣(1atm)下，將實施例3A產(chǎn)物的甲醇∶乙醇(1∶1)溶液用10％Pd/C處理14小時。將混合液過濾，濃縮，將殘留物用HCl/乙醚處理得到標(biāo)題化合物(65％收率)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.00(m，2H)，3.00(br s，2H)，3.4-3.5(m，2H)，4.40(s，1H)，4.60(s，1H)，7.00(d，J＝6.3Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.50(br s，2H，可交換的)，7.70(d，J＝6.3Hz，1H)，9.40(br s，1H，可交換的)，9.80(br s，2H，可交換的)，13.0(br s，1H，可交換的)。
實施例4(1S，4S)-2-(6-氯-5-甲基-3-噠嗪基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷雙(4-甲基苯磺酸鹽)實施例4A(1S，4S)-5-(6-氯-5-甲基-3-噠嗪基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯根據(jù)實施例2A的方法，處理3，6-二氯-4-甲基噠嗪(AldrichChemical Company)和(1S，4S)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯(按J.Med.Chem.，(1988)31，1598-1611中說明制備)，得到標(biāo)題化合物(56％收率)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.41(s，4.5H)，1.43(s，4.5H)，1.90-2.09(m，2H)，2.31(s，3H)，3.35-3.45(m，3H)，3.53-3.60(m，1H)，4.56(s，0.5H)，4.69(s，0.5H)，4.90(s，0.5H)，5.08(s，0.5H)，6.48(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 325(M+H)+。
實施例4B(1S，4S)-2-(6-氯-5-甲基-3-噠嗪基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷雙(4-甲基苯磺酸鹽)根據(jù)實施例2B中說明的方法，處理實施例4A產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物(81％收率)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.84(d，J＝10.29Hz，1H)，1.96(d，J＝9.93Hz，1H)，2.32(s，3H)，2.92-3.02(m，2H)，3.36(s，1H)，3.58(dd，J＝2.21，9.56Hz，1H)，3.83(s，1H)，4.76-4.88(m，1H)，6.94(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 225(M+H)+，242(M+NH4)+；C10H13N4Cl·2.0TsOH分析計算值C，50.63；H，5.13；N，9.70。實測值C，50.32；H，5.15；N，9.82。
實施例5(1S，4S)-2-(6-氯-3-噠嗪基)-5-甲基-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷4-甲基苯磺酸鹽在0℃下，將得自實施例2B的產(chǎn)物(1.0eq)的甲醛液(0.1M)用NaCNBH3(1.2eq)處理。將反應(yīng)液溫?zé)嶂潦覝?，攪?2小時。將反應(yīng)混合液用飽和K2CO3水溶液猝滅，用CH2Cl2提取，干燥(MgSO4)，減壓濃縮。殘留物經(jīng)SiO2(10％MeOH/CH2Cl2/1％NH4OH)純化得到游離堿，為無色油狀物(87％收率)。將該游離堿用對甲苯磺酸(1.5eq)處理，將得到的鹽從乙醇/乙酸乙酯中重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物。1HNMR(游離堿，CD3OD，300MHz)δ2.33(d，J＝10.30Hz，1H)，2.48(s，3H)，2.50(d，J＝11.77Hz，1H)，2.98-3.01(m，1H)，3.71-3.87(m，3H)，4.49(s，1H)，5.06(s，1H)，7.54(d，J＝10.26Hz，1H)，7.78(d，J＝8.09Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 225(M+H)+，242(M+NH4)+；C10H13N4Cl·0.95TsOH·0.60H2O分析計算值C，50.11；H，5.51；N，14.04。實測值C，50.21；H，5.76；N，13.98。
實施例6(1S，4S)-2-(6-氯-5-甲基-3-噠嗪基)-5-甲基-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷雙(4-甲基苯磺酸鹽)按實施例5中說明的方法，處理得自實施例4B的產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物(39％收率)。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ1.89(d，J＝9.93Hz，1H)，2.05(d，J＝9.93Hz，1H)，2.29(s，3H)，2.45(s，3H)，2.76(d，J＝9.56Hz，1H)，2.97(dd，J＝1.83，5.14Hz，1H)，3.39(dd，J＝2.21，9.56Hz，1H)，3.58-3.68(m，2H)，4.80(br s，1H)，6.48(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 239(M+H)+，256(M+NH4)+；C11H15N4Cl·2.5TsOH·1.80H2O分析計算值C，48.65；H，5.62；N，8.48。實測值C，48.61；H，5.50；N，8.53。
實施例7(1S，4S)-2-(4-氯-1-2，3-二氮雜萘基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷雙(4-甲基苯磺酸鹽)實施例7A(1S，4S)-5-(4-氯-1-2，3-二氮雜萘基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯根據(jù)實施例2A的方法，處理1，4-二氯-2，3-二氮雜萘(AldrichChemical Company)和(1S，4S)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯(按J.Med.Chem.，(1988)31，1598-1611中說明制備)，得到標(biāo)題化合物(62％收率)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.44(s，4.5H)，1.47(s，4.5H)，1.95-2.08(m，2H)，3.46-3.58(m，1H)，3.64(d，J＝8.47Hz，0.5H)，3.75(d，J＝8.81Hz，0.5H)，3.91(d，J＝10.51Hz，1H)，4.19(dd，J＝2.03，6.78Hz，1H)，4.59(br s，0.5H)，4.69(br s，0.5H)，5.15(s，1H)，7.26-7.81(m，2H)，8.04-8.12(m，1H)，8.21(dd，J＝1.70，7.80Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z361(M+H)+。
實施例7B(1S，4S)-2-(4-氯-1-2.3-二氮雜萘基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷雙(4-甲基苯磺酸鹽)根據(jù)實施例2B的方法，處理實施例7A的產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物(83％收率)。1H NMR(游離堿，CDCl3，300MHz)δ1.91(d，J＝9.93Hz，1H)，2.05(d，J＝9.93Hz，1H)，3.22(dd，J＝1.84，8.45Hz，1H)，3.55-3.70(m，2H)，3.95(s，1H)，4.21(dd，J＝2.21，9.19Hz，1H)，5.07(s，1H)，7.76-7.94(m，2H)，8.06(d，J＝8.09Hz，1H)，8.15(d，J＝9.56Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z261(M+H)+；C13H13N4Cl·2.105TsOH·0.25H2O分析計算值C，53.08；H，4.87；N，8.94。實測值C，53.14；H，5.24；N，8.87。
實施例8(1S，4S)-2-(4-氯-1-2，3-二氮雜萘基)-5-甲基-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷雙(4-甲基苯磺酸鹽)根據(jù)實施例5中說明的方法，處理實施例7B的產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物(53％收率)。1H NMR游離堿(CD3CD，300MHz)δ2.34(s，3H)，2.54(d，J＝8.47Hz，1H)，2.68(d，J＝10.51Hz，1H)，3.48(d，J＝11.19 Hz，1H)，4.28-4.45(m，2H)，4.59-4.66(m，2H)，5.34(s，1H)，8.08-8.15(m，1H)，8.23(t，J＝7.80Hz，1H)，8.38-8.46(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 275(M+H)+；C14H15N4Cl·2.0TsOH分析計算值C，54.52；H，5.50；N，9.05。實測值C，54.18；H，4.98；N，9.08。
實施例9(1S，4S)-2-(6-氯-5-甲氧基羰基-3-噠嗪基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷二(4-甲基苯磺酸鹽)
實施例9A(1S，4S)-5-[6-氯-5-(甲氧基羰基)-3-噠嗪基]-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯根據(jù)實施例2A的方法，處理3，6-二氯噠嗪-4-甲酸甲酯和(1S，4S)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯(按J.Med.Chem.，(1988)31，1598-1611中說明制備)，得到標(biāo)題化合物(41％收率)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.42(s，4.5H)，1.47(s，4.5H)，1.90-2.11(m，2H)，2.86(d，J＝9.93Hz，1H)，3.40-3.62(m，2H)，3.72(d，J＝9.90Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.51(s，0.5H)，4.63(s，0.5H)，5.05-5.15(m，1H)，7.49(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 368(M+H)+。
實施例9B(1S，4S)-2-(6-氯-5-甲氧基羰基-3-噠嗪基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷雙(4-甲基苯磺酸鹽)根據(jù)實施例2B的方法，處理實施例9A的產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物(73％收率)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.88(d，J＝10.29Hz，1H)，2.01(d，J＝9.92Hz，1H)，2.81(d，J＝9.92Hz，1H)，3.13-3.27(m，2H)，3.76(dd，J＝2.21，9.93Hz，1H)，3.87(s，1H)，3.93(s，3H)，5.00(s，1H)，7.48(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 269(M+H)+；C11H13N4O2Cl·2.5TsOH·1.1H2O分析計算值C，47.61；H，4.93；N，7.79。實測值C，47.61；H，5.07；N，7.75。
實施例103-(6-硝基-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷二鹽酸鹽實施例10A3-(6-硝基-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯將3，8-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(0.4g；1.9mmol)(按J.Med.Chem.，(1998)41，674中說明制備)、5-溴-2-硝基吡啶(0.43g；2.27mmol)(按J.Am.Chem.Soc，(1945)67，668中說明制備)和三乙胺(0.23g；2.27mmol)在甲苯(10mL)中加熱回流14小時。蒸發(fā)溶劑后，再加入三乙胺(0.23g)，再在140℃下，將混合液加熱2小時。殘留物經(jīng)SiO2(CH2Cl2∶EtOAc 9∶1)純化得到標(biāo)題化合物。
實施例10B3-(6-硝基-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷二鹽酸鹽將實施例10A的產(chǎn)物用1M HCl/乙醚處理，得到標(biāo)題化合物(55％收率)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.9-2.0(m，4H)，3.4-3.5(m，2H)，4.00(d，J＝11Hz，2H)，4.20(br s，2H)，7.5-7.6(m，1H)，8.2-8.3(m，2H)，9.6-9.7(br s，3H，可交換的)。
實施例113-(6-氨基-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷三鹽酸鹽實施例11A3-(6-氨基-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯在氫氣(1atm)下，將實施例10A產(chǎn)物(200mg)用10％Pd/C(20mg)的1∶1甲醇∶乙醇(5mL)混合液處理。過濾除去催化劑后，濃縮濾液，將殘留物用乙醚研磨得到標(biāo)題化合物，為紫色固體。
實施例11B3-(6-氨基-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷三鹽酸鹽將實施例11A的產(chǎn)物用1M HCl/乙醚處理，得到標(biāo)題化合物(72％收率)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.00(s，4H)，3.2(d，J＝11Hz，2H)，3.4(s，J＝11Hz，2H)，4.20(br s，2H)，5.80(s，2H，可交換的)，7.00(d，J＝8.5Hz，1H)，7.40(br s，1H)，7.80(br s，2H，可交換的)，7.9-8.0(m，1H)，9.10(br s，2H，可交換的)。
實施例123-(6-氯-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷二鹽酸鹽在0℃下，將實施例11A產(chǎn)物(0.03g；0.103mmol)的12M HCl(0.13mL)溶液用亞硝酸鈉(10mg，0.129mmol)處理。將反應(yīng)混合液溫?zé)嶂潦覝?，攪拌過夜。加入NaHCO3中和混合液，再用CH2Cl2提取。將提取物干燥(Na2SO4)，減壓濃縮，殘留物經(jīng)SiO2(10％MeOH/CH2Cl2/1％NH4OH)純化得到游離堿。將該游離堿用1M HCl/乙醚處理得到標(biāo)題化合物(43％收率)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.8(m，4H)，2.1(br s，1H，可交換的)，3.0(d，K＝11Hz，2H)，3.4-3.7(br s，2H)，7.0-7.2(m，2H)，7.9(m，1H)。
實施例133-(3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷二鹽酸鹽按實施例11A中說明的方法，處理實施例12產(chǎn)物。粗產(chǎn)物經(jīng)SiO2(10％MeOH/CH2Cl2/1％NH4OH)純化，然后用1M HCl/乙醚處理得到標(biāo)題化合物(40％收率)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.20(br s，4H)，3.5(d，J＝11Hz，2H)，4.00(d，J＝11Hz，2H)，4.4(br s，1H)，7.9-8.0(m，1H)，8.2-8.3(m，2H)，8.5(d，J＝3.6Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z190(M+H)+。
實施例143-(3-噠嗪基)-3，8-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷二鹽酸鹽按實施例11A中說明的方法，將3-(6-氯-3-噠嗪基)-3，8-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷(按J.Med.Chem.，(1998)41，674中說明制備)氫化。粗產(chǎn)物經(jīng)SiO2(10％MeOH/CH2Cl2/1％NH4OH)純化，然后用1M HCl/乙醚處理得到標(biāo)題化合物(40％收率)。1H NMR(游離堿，CDCl3，300MHz)δ1.9-2.0(m，5H)，3.1(d，J＝11Hz，2H)，3.70(br s，2H)，4.0(d，J＝11Hz，2H)，6.8(d，J＝8.8Hz，1H)，7.2(dd，J＝8.8，3.8Hz，1H)，8.6(d，J＝3.6Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 191(M+H)+。
實施例15(1R，4R)-2-(6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷4-甲基苯磺酸鹽實施例15A(1R，4R)-5-芐基-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯室溫下，將(1R，4R)-2-(芐基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷二氫溴酸鹽(12.4g，35.5mmol)(按J.Med.Chem.，(1990)33，1344中說明制備)和K2CO3(16.2g，117mmol)的100mL DMF溶液用二碳酸二叔丁基酯(8.1g，37mmol)處理。攪拌16小時后，將混合液過濾，將濾液用水(500mL)稀釋。將混合液用乙醚(3×300mL)提取。合并提取液，用50％鹽水(10×20mL)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，減壓除去溶劑得到標(biāo)題化合物(9.7g，94％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.62(m，1 H)，1.79(d，J＝9.2Hz，1H)，2.51(m，1H)，2.75(m，1H)，3.07(t，J＝10.2Hz，1H)，3.32-3.41(m，2H)，3.67(s，1H)，4.16(d，9.8Hz，1H)，7.19-7.33(m，5H)；MS(DCI/NH3)m/z199(M+H)+，216(M+NH4)+。
實施例15B(1R，4R)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯在氫氣(1atm)下，將實施例15A產(chǎn)物(2g，6.9mmol)的50mL EtOH溶液用10％Pd/C(150mg)處理16小時。過濾混合液，減壓蒸發(fā)溶劑，得到1.28g(93.4％)的標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO-d6，MHz)δ1.39(s，9H)，1.54(d，J＝5.6Hz，1H)，1.58(t，J＝9.5Hz，H)，2.70-2.81(m，2H)，3.50(dd，J＝1.02，10.50，1H)，3.17(m，1H)，3.50(s，1H)，4.17(d，J＝10.17Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 199(M+H)+，216(M+NH4)+。
實施例15C(1R，4R)-5-(6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯在70℃下，將實施例15B產(chǎn)物(0.5g，2.5mmol)、2-氯-5-碘吡啶(0.88g，3.35mmol，按Tetrahedron Lett.，(1993)，34，7493-7496中說明制備)、Pd2(dba)3(0.13g，0.16mmol)、BINAP(0.22g，0.34mmol)和叔丁醇鈉(0.325g，3.57mmol)的無水甲苯(10mL)溶液加熱16小時。將混合液過濾，減壓濃縮，殘留物經(jīng)層析(硅膠；己烷∶EtOAc，9∶1至1∶1)純化得到標(biāo)題化合物(0.522g，67％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.33-1.38(m，9H)，2.50(br s，2H)，3.02(m，1H)，3.16(d，J＝10.17Hz，1H)，3.27(m，1H)，3.53(m，1H)，4.43(m，1H)，4.58(br s，1H)，7.11(dd，J＝3.05，8.81Hz，1H)，7.24(d，J＝27.46Hz，1H)，7.77(d，J＝3.05Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z310(M+H)+。
實施例15D(1R，4R)-2-(6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷4-甲基苯磺酸鹽將實施例15C產(chǎn)物(478mg，1.5mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液用三氟乙酸(3mL)處理。室溫下攪拌1小時后，除去溶劑，將殘留物溶于飽和Na2CO3(20mL)中。將該混合液用乙酸乙酯(4×20mL)提取，經(jīng)MgSO4干燥，減壓濃縮，將殘留物純化(SiO2；10％MeOH/CHCl3/1％NH4OH)得到游離堿。將該游離堿用TsOH的熱EtOAc處理得到標(biāo)題化合物(451mg，71％)。[α]D23-8.21(c0.21，MeOH)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.93(d，J＝11.52Hz，1H)，2.14(d，J＝11.19Hz，1H)，2.29(s，3H)，3.13-3.31(m，3H)，3.61(dd，J＝2.37，10.85，1H)，4.48(s，1H)，4.68(s，1H)，7.13(d，J＝8.48Hz，2H)，7.17(dd，J＝3.05，8.62Hz，1H)，7.31(d，J＝8.82，1H)，7.49(d，J＝7.66Hz，2H)，7.85(d，J＝3.39Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 210(M+H)+；C10H12N3Cl·C7H8O3S分析計算值C，53.47；H，5.28；N，11.00。實測值C，53.43；H，5.36；N，10.97。
實施例16(1R，4R)-2-(6-氯-3-噠嗪基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷雙(4-甲基苯磺酸鹽)實施例16A(1R，4R)-5-(6-氯-3-噠嗪基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯按實施例2A中說明的方法，處理實施例15B產(chǎn)物和3，6-二氯噠嗪(從Aldrich Chemical Co.購買)得到標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.48(m，9H)，2.93(br s，2H)，3.18(d，J＝12.17Hz，1H)，3.3-3.51(m，2H)，3.55(m，1H)，4.49(m，1H)，4.86(br s，1H)，7.12(m，1H)，7.51(d，J＝9.49Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 311(M+H)+。
實施例16B(1R，4R)-2-(6-氯-3-噠嗪基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷雙(4-甲基苯磺酸鹽)在70℃下，將實施例16A產(chǎn)物(353mg，1.1mmol)和對甲苯磺酸(660mg，3.5mmol)的EtOAc(10mL)溶液加熱1小時，然后冷卻至室溫。將得到的固體用EtOAc(2×10mL)、乙醚(2×10mL)洗滌，減壓干燥得到標(biāo)題化合物(597mg，94.7％)。[α]D23+59.3(c1.0，MeOH)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.96(d，J＝10.51Hz，1H)，2.17(d，J＝10.17Hz，1H)，2.29(s，6H)，3.24-3.28(m，2H)，3.56-3.67(m，2H)，4.53(s，1H)，4.95(s，1H)，7.11(d，J＝7.79Hz，4H)，7.21(d，J＝9.41Hz，1H)，7.49(d，J＝8.11Hz，4H)，7.62(d，J＝9.49Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 211(M+H)+；C9H11N4Cl·2C7H8O3S分析計算值C，49.77；H，4.90；N，10.09。實測值C，49.77；H，4.99；N，9.96。
實施例17(1S，4S)-2-(3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸鹽實施例17A(1S，4S)-5-(3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯按實施例1A中說明的方法，處理(1S，4S)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯(按J.Med.Chem.，(1988)31，1598-1611中說明制備)和3-溴吡啶(Aldrich Chemical Company)，得到標(biāo)題化合物(99％收率)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.42(s，4.5H)，1.48(s，4.5H)，1.91-2.03(m，2H)，3.14(d，J＝14.7Hz，0.5H)，3.23(d，J＝14.7Hz，0.5H)，3.37-3.48(m，2H)，3.60(d，8.45Hz，1H)，4.41(s，1H)，4.53(s，0.5H)，4.67(s，0.5H)，6.85(dd，J＝2.94，8.83Hz，1H)，7.09-7.21(m，1H)，7.95-8.06(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 276(M+H)+。
實施例17B(1S，4S)-2-(3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸鹽按實施例1B中說明的方法，處理實施例17A產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物(65％收率)。1H NMR(CDCl3，游離堿，300MHz)δ1.82-1.98(m，2H)，3.01(d，J＝12.0Hz，1H)，3.08(s，2H)，3.67(dd，J＝2.0，11.5Hz，1H)，3.76(s，1H)，4.32(s，1H)，6.78-6.85(m，1H)，7.05-7.13(m，1H)，7.82-8.01(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 176(M+H)+，193(M+NH4)+；C10H13N3·1.0TsOH·0.4H2O分析計算值C，57.58；H，6.20；N，11.85。實測值C，57.85；H，633；N，1147。
實施例18(1S，4S)-2-(5-氯-2-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷二鹽酸鹽實施例18A(1S，4S)-5-(5-氯-2-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯按實施例2A中說明的方法，處理(1S，4S)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯(按J.Med.Chem.，(1988)31，1598-1611中說明制備)和市售提供的2，5-二氯吡啶得到標(biāo)題化合物(99％收率)。
實施例18B(1S，4S)-2-(5-氯-2-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷二鹽酸鹽將實施例18A產(chǎn)物用HCl的乙醚液處理，得到二鹽酸鹽。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.00(m，2H)，3.2-3.3(m，4H)，4.6-4.8(m，2H)，6.80(d，J＝7.4Hz，1H)，7.8(dd，J＝7.5，3.1Hz，1H)，8.2(d，J＝3.1Hz，1H)，9.2(br s，1H)，9.8(br s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 210，212(M+H)+。
實施例193-(5-氯-2-吡啶基)-3，8-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷二鹽酸鹽實施例19A3-(5-氯-2-吡啶基)-3，8-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯按實施例10A中說明的方法，處理3，8-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯(按J.Med.Chem.，(1998)41，674中說明制備)和2，5-二氯吡啶得到標(biāo)題化合物。
實施例19B3-(5-氯-2-吡啶基)-3，8-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷二鹽酸鹽按實施例10B中說明的方法，處理實施例19A的產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.9-2.0(m，4H)，3.2(d，J＝11Hz，2H)，4.0-4.2(m，4H)，7.0(d，J＝7.1Hz，1H)，7.8(dd，J＝7.5，3.1Hz，1H)，8.2(d，J＝3.1Hz，1H)，9.4(br s，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 224，226(M+H)+。
實施例20(1R，4R)-2-(3-吡啶基甲基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷三氫溴酸鹽實施例20A(1R，4R)-2-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-5-(3-吡啶基甲基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷將((2R，4S)-1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}吡咯烷基)甲基4-甲苯磺酸酯(1.5g，2.6mmol)(按J.Med.Chem.，(1990)33，1344中說明制備)和3-(氨基甲基)吡啶(1.0g，9.3mmol)的20mL甲苯溶液加熱回流16小時。將混合液冷卻，過濾，將濾餅用20mL甲苯洗滌。減壓濃縮濾液，殘留物經(jīng)層析(硅膠；己烷∶EtOAc，9∶1至1∶1)純化得到標(biāo)題化合物(410mg，46％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.86(d，J＝8.5Hz，1H)，1.62(d，J＝9.7Hz，1H)，2.42(s，3H)，2.44(m，1H)，2.66(dd，J＝2.4，9.5Hz，1H)，2.99(dd，J＝2.0，9.5Hz，1H)，3.39-3.48(m，2H)，3.62-3.41(d，J＝9.5Hz，1H)，4.23(brs，1H)，4.35(t，J＝5.1Hz，1H)，7.31(m，1H)，7.43-7.46(m，2H)，7.62(m，1H)，7.71-7.74(m，2H)，8.31-8.43(m，2H)。
實施例20B(1R，4R)-2-(3-吡啶基甲基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷三氫溴酸鹽在70℃下，將實施例20A產(chǎn)物(320mg，0.9mmol)的乙酸(3.4mL)和33％HBr/乙酸(7mL)溶液加熱18小時。冷卻至室溫后，過濾沉淀，用乙醚洗滌，干燥。將得到的固體從EtOH/EtOAc中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(332mg，80％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.22(m，1H)，2.47(m，1H)，3.29-3.48(m，2H)，3.35(m，1H)，3.69(m，1H)，4.19-4.53(m，2H)，5.59(m，2H)，8.05(m，1H)，8.62(m，1H)，8.78-8.88(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 190(M+H)+；C11H15N3·3.0HBr·0.1H2O分析計算值C，30.46；H，4.23；N，9.69。實測值C，30.83；H，4.25；N，9.30。
實施例21(1S，4S)-2-[5-(芐氧基)-3-吡啶基]-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸鹽實施例21A(1S，4S)-5-[5-(芐氧基)-3-吡啶基]-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯按實施例1A中說明的方法，將(1S，4S)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯(按J.Med.Chem.，(1988)31，1598-1611中說明制備)和3-(芐氧基)-5-溴吡啶(按美國專利5,733,912中說明制備)偶合，得到標(biāo)題化合物。MS(DCI/NH3)m/z 382(M+H)+。
實施例21B(1S，4S)-2-[5-(芐氧基)-3-吡啶基]-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸鹽按實施例2B中說明的方法，處理實施例21A的產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物。1H MR(CDCl3，300MHz)δ1.78-2.00(m，4H)，2.97(d，J＝12.0Hz，1H)，3.05(s，2H)，3.62(dd，J＝3.0，10.0Hz，1H)，3.81(s，1H)，4.28(s，1H)，6.42(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，7.31-7.51(m，5H)，7.65(d，J＝3.0Hz，1H)，7.78(d，J＝3.0Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 282(M+H)+；C24H27N3O4S·0.30TsOH·0.55H2O分析計算值C，60.86；H，5.97；N，8.16。實測值C，60.83；H，6.00；N，8.12。
實施例22(1S，4S)-2-[5-羥基-3-吡啶基]-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸鹽實施例22A(1S，4S)-5-(5-羥基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯在氫氣(1 atm)、40℃下，將實施例21A產(chǎn)物(0.50g，1.31mmol)的EtOH(15mL)溶液用10％Pd/C(0.02g)處理6小時。將反應(yīng)混合液冷卻至室溫，過濾除去催化劑。將濾液用乙醚(125mL)稀釋，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，減壓濃縮。殘留物經(jīng)SiO2層析(5％MeOH/CH2Cl2)純化，得到標(biāo)題化合物(0.345g，90％收率)，為黃色油狀物。MS(DCI/NH3)m/z292(M+H)+。
實施例22B(1S，4S)-2[5-羥基-3-吡啶基]-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸鹽按實施例2B中說明的方法，處理實施例22A產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(MeOD，300MHz)δ2.07(d，J＝12.0Hz，1H)，2.28(d，J＝13.0Hz，1H)，3.32-3.42(m，3H)，3.71(dd，J＝4.0，10.0Hz，1H)，4.51(s，1H)，4.68(s，1H)，6.62(t，J＝2.0Hz，1H)，7.51-7.56(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z192(M+H)+；C17H21N3O4S·0.55TsOH·2.35H2O分析計算值C，50.04；H，6.06；N，8.40。實測值C，50.09；H，6.35；N，8.38。
實施例23(1S，4S)-2-(6-甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸鹽實施例23A(1S，4S)-5-(6-甲基-3-比啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯根據(jù)實施例1A中說明的方法，將(1S，4S)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯(按J.Med.Chem.，(1988)31，1598-1611中說明制備)和5-溴-2-甲基吡啶(從Emka Chemie購買)偶合，得到標(biāo)題化合物。MS(DCI/NH3)m/z 290(M+H)+。
實施例23B(1S，4S)-2-(6-甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸鹽按實施例2B中說明的方法，處理實施例23A產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.84(d，J＝9.0Hz，1H)，1.93(d，J＝9.0Hz，1H)，2.42(s，3H)，2.92(d，J＝7.0Hz，1H)，3.03-3.10(m，2H)，3.65(dd，J＝2.0，6.0Hz，1H)，3.78(s，1H)，4.28(s，1H)，6.78(dd，J＝4.0，7.0Hz，1H)，6.97(d，J＝4.0Hz，1H)，7.85(d，J＝2.0Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 190(M+H)+；C18H23N3O3S·0.5TsOH·0.5H2O分析計算值C，56.56；H，6.18；N，9.20。實測值C，56.57；H，6.03；N，9.28。
實施例24(1R，4R)-2-(3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸鹽實施例24A(1R，4R)-5-(3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯根據(jù)實施例15C中說明的方法，將實施例15B產(chǎn)物與3-溴吡啶(Aldrich Chemical Co.提供)偶合，得到標(biāo)題化合物。MS(DCI/NH3)m/z276(M+H)+。
實施例24B(1R，4R)-2-(3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸鹽按實施例2B中說明的方法，處理實施例24A產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.90(dd，J＝12.0，30.0Hz，2H)，2.98(d，J＝9.0Hz，1H)，3.08(s，2H)，3.63(dd，J＝3.0，10.0Hz，1H)，3.82(s，1H)，4.32(s，1H)，6.78-6.84(m，1H)，7.08-7.15(m，1H)，7.95(dd，2.0，8.0Hz，1H)，8.00(d，J＝3.0Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 176(M+H)+；C17H21N3O3S·0.45H2O分析計算值C，57.43；H，6.21；N，11.82。實測值C，57.64；H，6.11；N，11.43。
實施例25(1R，4R)-2-(3-噠嗪基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸鹽實施例25A(1R，4R)-5-(3-噠嗪基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2 1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯根據(jù)實施例29A中說明的方法，處理實施例16A產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物。MS(DCI/NH3)m/z 277(M+H)+。
實施例25B(1R，4R)-2-(3-噠嗪基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸鹽按實施例2B中說明的方法，處理實施例25A產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(MeOH，300MHz)δ2.11(d，J＝12.0Hz，1H)，2.26-2.39(m，3H)，3.65-3.82(m，2H)，4.60(s，1H)，5.09(s，1H)，7.30(dd，J＝1.0，9.0Hz，1H)，7.57-7.65(m，1H)，8.56(dd，J＝1.0，6.0Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 176(M+H)+；C16H20N4O3S·0.25TsOH·0.85H2O分析計算值C，52.41；H，5.87；N，13.77。實測值C，52.45；H，5.88；N，13.69。
實施例27(1R，4R)-2-(6-氯-3-吡啶基)-5-氰基甲基-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸鹽在氮氣下，將實施例15D產(chǎn)物(140mg，0.37mmol)的DMF(5mL)溶液用三乙胺(0.26mL，1.8mmol)和溴乙腈(0.03mL，0.43mmol)處理。室溫下攪拌72小時后，將反應(yīng)混合液倒入飽和Na2CO3(30mL)水溶液中，用乙醚(5×50mL)提取。將有機相干燥(MgSO4)，減壓濃縮。殘留物經(jīng)SiO2純化(CHCl3/MeOH/NH4OH 95∶4.5∶0.5)，與4-甲基苯磺酸(21mg，0.11mmol)混合，得到標(biāo)題化合物(47mg，30％收率)。1H NMR(D2O，300MHz)δ2.14(m，2H)，2.39(s，3H)，3.34-3.48(m，2H)，3.36(d，J＝9.03Hz，1H)，3.62(m，1H)，3.93-3.95(m，2H)，4.10(br s，1H)，4.52(br s，1H)，7.17(dd，J＝2.84，7.72Hz，1H)，7.28-7.38(m，3H)，7.69(d，J＝8.11Hz，2H)，7.77(d，J＝2.94Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 249(M+H)+，266(M+NH4)+；C12H13N4Cl·C7H8O3S·0.1H2O分析計算值C，53.99；H，5.05；N，13.25。實測值C，53.99；H，5.19；N，13.19。
實施例28(1S，4S)-2-(6-硝基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷室溫下，將實施例3A產(chǎn)物用三氟乙酸；二氯甲烷(1∶2)處理2小時。減壓除去揮發(fā)物，殘留物經(jīng)SiO2(5％MeOH/CH2Cl2/1％NH4OH)純化得到標(biāo)題化合物，為黃色漿狀物。MS(DCI/NH3)m/z 221(M+H)+，238(M+NH4)+。
實施例29(1S，4S)-2-(3-噠嗪基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸鹽實施例29A(1S，4S)-5-(3-噠嗪基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯在氫氣(60psi)、50℃下，將實施例2A產(chǎn)物(0.885g，2.85mmol)的MeOH(14mL)溶液和三乙胺(0.55mL)用10％Pd/C(0.02g)處理并攪拌80分鐘。過濾除去催化劑。濃縮濾液。殘留物經(jīng)SiO2(5％MeOH/CH2Cl2)純化，得到標(biāo)題化合物(0.72g，92％)，為白色固體。MS(DCI/NH3)m/z276(M+H)+。
實施例29B(1S，4S)-2-(3-噠嗪基)-2，5-二氯雜二環(huán)[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸鹽按實施例2B中說明的方法，處理實施例29A產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(MeOH，300MHz)δ2.13(d，J＝13.0Hz，1H)，2.28-2.40(m，3H)，3.68-3.87(m，2H)，4.62(s，1H)，5.11(s，1H)，7.36(dd，J＝1.0，9.0Hz，1H)，7.60-7.68(m，1H)，8.60(dd，J＝1.0，5.0Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 176(M+H)+；C16H20N4O3S·0.25TsOH·0.85H2O分析計算值C，52.34；H，5.85；N，13.49。實測值C，52.29；H，6.03；N，13.52。
實施例30(1S，4S)-2-(6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷雙(4-甲苯磺酸鹽)實施例30A(1S，4S)-5-(6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯將(1S，4S)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯(0.300g，1.01mmol)(按J.Med.Chem.，(1988)31，1598-1611中說明制備)的無水甲苯(30ml)溶液用2-氟-5-碘吡啶(0.34g，1.52mmol)(按美國專利5，733，912制備)、Pd2(dba)3(0.028g，0.03mmol)、(S)-(-)-2-(二苯膦基)-2’-甲氧基-1，1’-聯(lián)萘(0.028g，0.06mmol)(Strem Chemicals提供)和叔丁醇鈉(0.248g，2.58mmol)處理。在80℃下，將反應(yīng)混合液加熱5小時。將反應(yīng)混合液倒入乙醚(100mL)中，用鹽水(100ml)洗滌，干燥(MgSO4)，減壓濃縮。殘留物經(jīng)SiO2層析(3％MeOH/CH2Cl2)純化得到標(biāo)題化合物(0.095g，21％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 276(M+H)+。
實施例30B(1S，4S)-2-(6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷雙(4-甲苯磺酸鹽)按實施例2B中說明的方法，處理實施例30A產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(MeOD，300MHz)δ2.06(d，J＝12.0Hz，1H)，2.29(d，J＝12.0Hz，1H)，3.25-3.30(m，1H)，3.35(s，2H)，3.73(dd，J＝3.0，12.0Hz，1H)，4.50(s，1H)，4.68(3，1H)，6.96(dd，J＝3.0，9.0Hz，1H)，7.28-7.38(m，1H)，7.52-7.54(m，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 194(M+H)+；C24H28N3O6S2F·0.75TsOH·1.15H2O分析計算值C，51.10；H，5.32；N，6.11。實測值C，51.11；H，5.54；N，6.10。
實施例31(1S，4S)-2-(5-溴-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸鹽實施例31A(1S，4S)-5-(5-溴-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯根據(jù)實施例1A中說明的方法，將(1S，4S)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯(按J.Med.Chem.，(1988)31，1598-1611中說明制備)和3，5-二溴吡啶(從Avocado Research Chemicals，Ltd.購買)偶合，得到標(biāo)題化合物。MS(DCI/NH3)m/z 354(M+H)+。
實施例31B(1S，4S)-2-(5-溴-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸鹽按實施例2B中說明的方法，處理實施例31A產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.92-2.10(m，2H)，3.21(s，2H)，3.60-3.71(m，2H)，4.05(s，1H)，4.38(s，1H)，6.97(t，J＝1.0Hz，1H)，7.90(d，J＝2.0Hz，1H)，8.03(d，J＝1.0Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 254(M+H)+；C17H20N3O3SBr·0.30TsOH分析計算值C，47.99；H，4.72；N，8.79。實測值C，48.02；H，4.95；N，8.87。
實施例32(1S，4S)-2-(5-氰基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸鹽實施例32A(1S，4S)-5-(5-氰基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯將實施例31A產(chǎn)物(2.89g，8.2mmol)的無水/脫氣DMF(60ml)溶液用Zn(CN)2(0.481g，4.1mmol)和四(三苯膦)鈀(0)(0.95g，0.8mmol)處理。在80℃、氮氣下，將反應(yīng)混合液加熱16小時。將反應(yīng)混合液冷卻至室溫，倒入乙醚(150ml)中。將有機相用鹽水/H2O(1/1)(200mL)洗滌，干燥(MgSO4)，減壓濃縮。殘留物經(jīng)SiO2純化(5％MeOH/CH2Cl2)，得到標(biāo)題化合物(1.90g，77％收率)，為白色固體。MS(DCI/NH3)m/z 301(M+H)+。
實施例32B(1S，4S)-2-(5-氰基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸鹽按實施例2B中說明的方法，處理實施例32A產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(MeOD，300MHz)δ2.0(d，J＝13.0Hz，1H)，2.21(d，J＝13.0Hz，1H)，3.38(s，2H)，3.42(d，J＝1.0Hz，1H)，3.75(dd，J＝3.0，12.0Hz，1H)，4.56(s，1H)，4.82(s，1H)，7.48(t，J＝1.0Hz，1H)，8.19-8.31(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 201(M+H)+；C18H20N4O3S分析計算值C，58.05；H，5.41；N，15.04。實測值C，57.84；H，5.47；N，14.81。
實施例33(1R，4R)-2-(6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸鹽實施例33A(1R，4R)-5-(6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯根據(jù)實施例30A中說明的方法，處理實施例15B的產(chǎn)物和2-氟-5-碘吡啶，得到標(biāo)題化合物。MS(DCI/NH3)m/z 294(M+H)+。
實施例33B(1R，4R)-2-(6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸鹽按實施例2B中說明的方法，處理實施例33A產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.75(d，J＝12.0Hz，1H)，1.96(d，J＝12.0Hz，1H)，2.92(d，J＝9.0Hz，1H)，3.07(s，2H)，3.66(dd，J＝3.0，9.0Hz，1H)，3.81(s，1H)，4.26(s，1H)，6.78(dd，J＝1.0，6.0Hz，1H)，6.92-7.0(m，1H)，7.45(t，J＝1.0Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 194(M+H)+，211(M+NH4)+；C17H20N3O3SF分析計算值C，55.20；H，5.59；N，11.36。實測值C，55.21；H，5.61；N，11.13。
實施例34(1S，4S)-2-(5-氨基甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷三鹽酸鹽實施例34A(1S，4S)-5-(5-氨基甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯將實施例32A產(chǎn)物(0.267g，0.89mmol)的30％NH3/甲醇溶液用阮內(nèi)鎳(0.10g)處理。在氫氣(60psi)、室溫下，將反應(yīng)混合物攪拌4小時。將混合液過濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)層析純化(SiO2；10％MeOH/CH2Cl2/1％NH4OH)，得到標(biāo)題化合物(0.199g，73％收率)，為白色固體。MS(DCI/NH3)m/z 305(M+H)+。
實施例34B(1S，4S)-2-(5-氨基甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷三鹽酸鹽將實施例34A產(chǎn)物(0.199g，0.65mmol)的EtOH(5mL)溶液用4NHCl/二氧六環(huán)(5mL)處理。室溫攪拌1小時后，減壓除去揮發(fā)物，得到標(biāo)題化合物(0.042g，20％收率)，為白色固體。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.18(d，J＝12.0Hz，1H)，2.34(d，J＝12.0Hz，1H)，3.45-3.58(m，3H)，3.83(d，J＝15.0Hz，1H)，4.32(s，2H)，4.68(s，1H)，4.89(s，1H)，7.68(s，1H)，8.11(s，1H)，8.15(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 205(M+H)+；C11H16N4·3.6HCl·0.45EtOH分析計算值C，40.12；H，6.31；N，15.73。實測值C，40.22；H，6.20；N，15.72。
實施例352-(6-氯-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷三鹽酸鹽實施例35A3-氧代-2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-6-甲酸芐基酯室溫下，將5-氧代-2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸芐基酯(2.46g；10.0mmol)(按Carroll，F(xiàn).I.；等，J.Med.Chem.，(1992)35，2184中說明制備)的50mL 95％乙醇水溶液用乙酸鈉(2.47g，30.1mmol)和鹽酸羥胺(3.48g，50.1mmol)處理。45分鐘后，將該混合液減壓濃縮，將殘留物用飽和NaHCO3水溶液稀釋，用EtOAc提取。將有機提取液干燥(MgSO4)，濃縮得到2.50g(96％)所要求肟的混合物，為白色固體。室溫下，將部分該物質(zhì)(1.57g，6.03mmol)在5∶1 CH2Cl2/三甲基甲硅烷基多磷酸酯溶液中攪拌12小時。將該溶液用水稀釋，用EtOAc提取2次。將合并的有機提取液干燥(MgSO4)，減壓濃縮。殘留物經(jīng)層析(硅膠；95∶5 CH2Cl2/MeOH)純化得到1.08g(68％)的標(biāo)題化合物，為白色固體。MS(DCI/NH3)m/z 261(M+H)+，278(M+NH4)+。
實施例35B2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-6-甲酸芐基酯0℃下，將實施例35A的產(chǎn)物(800mg，3.07mmol)的THF(12mL)溶液用滴加的2.0M硼烷-甲基硫復(fù)合物的THF(3.4mL，6.8mmol)溶液處理。室溫下，將該溶液攪拌14小時，然后再冷卻至0℃，小心加入MeOH猝滅反應(yīng)，減壓濃縮。將殘留物溶于甲苯(12mL)中，用正丙胺(1.7mL)處理。在60℃下，將混合液攪拌3小時，冷卻至室溫，減壓濃縮。將殘留物用飽和NaHCO3水溶液稀釋，用CH2Cl2提取(4X)。合并有機提取液，干燥(K2CO3)，濃縮。殘留物經(jīng)層析(硅膠；90∶10∶1CH2Cl2/MeOH/NH4OH)純化得到453mg(60％)的標(biāo)題化合物，為無色油狀物。MS(DCI/NH3)m/z 247(M+H)+。
實施例35C2-(6-氯-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-6-甲酸芐基酯按實施例1A中說明的方法，處理實施例35B的產(chǎn)物和2-氯-5-碘吡啶，得到標(biāo)題化合物(30％收率)，為淺黃色油狀物。MS(DCI/NH3)m/z 358，360(M+H)+。
實施例35D2-(6-氯-3-吡啶基)-2 6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷三鹽酸鹽0℃下，將實施例35C的產(chǎn)物(62mg，0.17mmol)的乙腈(3mL)溶液用碘代三甲基硅烷(37mL，0.26mmol)處理。0℃下，將該溶液攪拌3小時，用MeOH猝滅反應(yīng)，減壓濃縮。將殘留物用1N HCl水溶液稀釋，用EtOAc提取(2X)。將水相用10％NaOH水溶液堿化，用3∶1CH2Cl2/iPrOH提取(4X)。合并提取液，干燥(K2CO3)，濃縮得到淺黃色油狀物。將該油狀物用EtOH稀釋，用HCl的乙醚溶液處理。收集得到的沉淀，用乙醚研磨，高真空干燥得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.80-2.02(m，4H)，3.00(m，1H)，3.34-3.40(m，2H)，3.60(m，1H)，4.15(m，1H)，4.68(m，1H)，7.33(d，J＝8.8Hz，1H)，7.43(dd，J＝3.3，8.8Hz，1H)，8.08(d，J＝3.0Hz，1H)；MS(CI/NH3)m/z 224，226(M+H)+；C11H14ClN3·3HCl·1.2H2O分析計算值C，37.25；H，5.51；N，11.85。實測值C，36.99；H，5.21；N，12.13。
實施例363-(6-氯-3-吡啶基)-3.9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷鹽酸鹽0℃下，將實施例37A的產(chǎn)物(1.15g，4.6mmol)的氯仿(10mL)溶液用氯甲酸α-氯乙基酯(1.1eq)處理。用0.5小時，將該溶液溫?zé)嶂潦覝?，然后加熱回?小時。將該混合液冷卻至室溫，減壓濃縮。將殘留物溶于甲醇(20mL)中，加熱回流1小時。減壓除去溶劑，得到固體，從乙醇中重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(1.03g，83％收率)。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ1.72-1.84(m，1H)，1.87-2.0(m，1H)，2.0-2.36(m，4H)，3.5-3.65(m，2H)，3.65-3.78(m，1H)，3.8-3.9(br d，J＝15Hz，1H)，4.22(br s，2H)，7.25(d，J＝12Hz，1H)，7.38(dd，J＝4.5，12Hz，1H)，7.97(d，J＝4.5Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 238(M+H)+，255(M+NH4)+；C12H16ClN3·HCl分析計算值C，52.57；H，6.25；N，15.32。實測值C，52.82；H，6.33；N，15.32。
實施例379-甲基-3-(3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷4-甲苯磺酸鹽實施例37A9-甲基-3-(6-氯-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷根據(jù)實施例15C中說明的方法，將9-甲基-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷(根據(jù)美國專利2,999,091中說明制備)和2-氯-5-碘吡啶偶合，得到標(biāo)題化合物(78％收率)。1H NMR(游離堿，CDCl3，300MHz)δ1.23-1.48(m，2H)，1.65-1.76(m，1H)，1.91-2.27(m，3H)，2.44(s，3H)，3.18-3.35(m，3H)，3.48-3.54(m，2H)，3.65(br d，J＝13.5Hz，1H)，6.98(dd，J＝3，8.25Hz，1H)，7.06(d，J＝8.25Hz，1H)，7.87(d，J＝3Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 252(M+H)+，269(M+NH4)+；C13H18ClN3·C7H8O3S分析計算值C，56.66；H，6.18；N，9.91。實測值C，56.76；H，6.15；N，9.77。
實施例37B9-甲基-3-(3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷4-甲苯磺酸鹽在氫氣(60psi)、50℃下，將實施例37A產(chǎn)物(641mg)用10％Pd/C(61.8mg)的MeOH(11mL)液和三乙胺(0.64mL)處理并攪拌1小時。將混合物過濾，減壓濃縮得到固體。將得到的固體溶于EtOAc中，用飽和NaHCO3和鹽水洗滌。將有機相干燥(MgSO4)，減壓濃縮得到游離堿(91％收率)。將該游離堿用4-甲苯磺酸鹽(1.0eq)處理，將得到的固體從乙醇/乙酸乙酯中重結(jié)晶。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ1.83-1.93(m，1H)，1.93-2.11(m，2H)，2.15-2.29(m，1H)，2.37(s，3H)，2.44-2.56(m，2H)，2.95(s，3H)，3.61-3.82(m，4H)，4.02-4.15(m，2H)，7.23(d，J＝7.5Hz，2H)，7.29(dd，J＝4.5，7.5Hz，1H)，7.69(d，J＝7.5Hz，2H)，7.94(dd，J＝1.5，4.5Hz，1H)，8.2(d，J＝3Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z218(M+H)+，235(M+NH4)+；C13H19N3·C7H8O3S分析計算值C，61.67；H，6.99；N，10.79。實測值C，61.50；H，7.03；N，10.76。
實施例38(1S，4S)-2-(5-氨基羰基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷雙(4-甲苯磺酸鹽)
實施例38A(1S，4S)-5-(5-氨基羰基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯將實施例32A產(chǎn)物(0.43g，1.43mmol)的乙醇(20mL)溶液用30％H2O2(1.40mL)和6N NaOH(1.40mL)處理，在50℃下，加熱2小時。將混合液倒入15％NaOH(50mL)中，用CH2Cl2(150mL)提取。將有機相干燥(MgSO4)，減壓濃縮。殘留物經(jīng)SiO2純化(5％MeOH/CH2Cl2)，得到標(biāo)題化合物(0.20g，44％)，為白色固體。MS(DCI/NH3)m/z319(M+H)+。
實施例38B(1S，4S)-2-(5-氨基羰基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷雙(4-甲苯磺酸鹽)按實施例2B中說明的方法，處理實施例38A產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(MeOD，300MHz)δ2.12(d，J＝15.0Hz，1H)，2.32(d，J＝15.0Hz，1H)，342(s，2H)，3.79(dd，J＝2.0，10.0Hz，1H)，4.60(s，1H)，4.88(s，1H)，7.70(t，J＝1.0Hz，1H)，8.21(d，J＝3.0Hz，1H)，8.42(d，J＝1.0Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 219(M+H)+；C24H30N4O6S2分析計算值C，52.27；H，5.73；N，11.55。實測值C，51.92；H，5.66；N，10.48。
實施例39(1R，4R)-2-(5-羥基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸鹽實施例39A(1R，4R)-5-(5-芐氧基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯按實施例15C中說明的方法，將實施例15B的產(chǎn)物和5-(芐氧基)-3-溴吡啶(按美國專利5,733,912中說明制備)偶合，得到標(biāo)題化合物。MS(DCI/NH3)m/z 382(M+H)+。
實施例39B(1R，4R)-2-(5-芐氧基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷將實施例39A產(chǎn)物(0.52g，1.36mmol)的EtOH(10mL)液用4N HCl/二氧六環(huán)(10mL)處理，在室溫下攪拌1小時。減壓除去揮發(fā)物，殘留物經(jīng)SiO2(10％MeOH/CH2Cl2/1％NH4OH)純化得到標(biāo)題化合物(0.347g，90％收率)，為白色固體。MS(DCI/NH3)m/z 282(M+H)+。
實施例39C(1R，4R)-2-(5-羥基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸鹽在室溫、氫氣(1atm)下，將實施例39B產(chǎn)物(0.347g，1.23mmol)的EtOH(10mL)液用10％Pd/C(10mg)處理，并攪拌16小時。過濾催化劑，用EtOH(10mL)洗滌，減壓濃縮合并的濾液。殘留物經(jīng)SiO2層析(10％MeOH/CH2Cl2/1％NH4OH)純化得到標(biāo)題化合物的游離堿(0.168g，71％收率)，為淺黃色固體。將該游離堿溶于EtOH中，用對甲苯磺酸(0.167g，1eq)在最小體積EtOH中的溶液處理。減壓濃縮該溶液得到標(biāo)題化合物(330mg，71％收率)，為灰白色泡沫狀物。1H NMR(MeOD，300MHz)δ2.05(d，J＝13.0Hz，1H)，2.28(d，J＝13.0Hz，1H)，3.32-3.36(m，3H)，3.70(dd，J＝3.0，10.0Hz，1H)，4.51(s，1H)，4.67(s，1H)，6.55(t，J＝2.0Hz，1H)，7.51(d，J＝2.0Hz，1H)，7.53(d，J＝2.0Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 192(M+H)+；C17H21N3O4S·0.8H2O分析計算值C，54.04；H，6.03；N，11.12。實測值C，54.15；H，6.11；N，10.83。
實施例40(1R，4R)-2-(6-氯-5-羥基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸鹽實施例40A5-溴-3-吡啶醇室溫下，將3-(芐氧基)-5-溴吡啶(15.0g，56.8mmol)(按美國專利5,733,912中說明制備)和30％HBr/HOAc(200mL)攪拌16小時。將反應(yīng)混合液用乙醚(500mL)稀釋，過濾分離得到的白色固體(12.9g)。將該固體在甲醇(300ml)中用濃NH4OH(50mL)處理。室溫下攪拌12小時后，減壓濃縮反應(yīng)混合液，得到標(biāo)題化合物(9.8g，89％)。MS(DCI/NH3)m/z 174，176(M+H)+。
實施例40B5-溴-2-氯-3-吡啶醇將實施例40A產(chǎn)物(9.8g，56.3mmol)和NaOH(2.40g，100mmol)的水(100mL)溶液用NaOCl(35ml 10％水溶液)處理。室溫下，將反應(yīng)混合液攪拌16小時，用乙酸(5ml)猝滅，用乙酸乙酯(500mL)提取，干燥(MgSO4)，減壓濃縮。殘留物經(jīng)SiO2(3％MeOH/CH2Cl2)純化得到標(biāo)題化合物(11.20g，96％收率)，為黃色固體。MS(DCI/NH3)m/z 208，210(M+H)+。
實施例40C5-溴-2-氯-3-(甲氧基甲氧基)吡啶將實施例40B產(chǎn)物(11.2g，53.1mmol)的乙醚(50mL)液加入到NaH(1.69g，70mmol)在DMF(300mL)和乙醚(60mL)的混懸液中。室溫下，將該混合液攪拌30分鐘，然后用氯甲基甲基醚(5.65g，70mmol，AldrichChemical Co.)的乙醚(30mL)溶液處理。室溫下攪拌2小時后，通過小心加入水(200mL)猝滅混合液。將該水性混合液用乙醚(300mL)提取，將有機相干燥(MgSO4)，減壓濃縮。殘留物經(jīng)SiO2(乙酸乙酯/己烷(1/4))純化得到標(biāo)題化合物(8.29g，61％收率)，為無色油狀物。MS(DCI/NH3)m/z 252，254(M+H)+。
實施例40D(1R，4R)-5-(6-氯-5-甲氧基甲氧基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯將實施例15B產(chǎn)物(1.0g，5.0mmol)的無水甲苯(50mL)溶液用實施例40C產(chǎn)物(1.27g，5.0mmol)、Pd2(dba)3(0.093g，0.1mmol)、BINAP(0.126g，0.2mmol)和叔丁醇鈉(0.83g，8.6mmol)處理。在80℃下，將反應(yīng)混合液加熱4小時。將混合液冷卻至室溫，用乙醚(100mL)稀釋，用鹽水(100mL)洗滌，干燥(MgSO4)，減壓濃縮。殘留物經(jīng)SiO2層析(5％MeOH/CH2Cl2)純化，得到標(biāo)題化合物(1.0g，52％收率)，為黃色油狀物。MS(DCI/NH3)m/z 370(M+H)+。
實施例40E(1R，4R)-2-(6-氯-5-羥基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸鹽將實施例40D產(chǎn)物(0.60g，1.62mmol)的乙腈(8mL)液用Amberlist樹脂(7.5g)處理，在室溫下振搖48小時。過濾除去樹脂，減壓濃縮濾液。殘留物經(jīng)SiO2(10％MeOH/CH2Cl2/1％NH4OH)純化得到標(biāo)題化合物的游離堿(0.121g)，為白色固體。將該游離堿的EtOH液用4-甲苯磺酸(0.102g，1eq)處理10分鐘。減壓除去溶劑得到標(biāo)題化合物(222mg，33％收率)，為白色固體。1H NMR(MeOD，300MHz)δ2.06(d，J＝12.0Hz，1H)，2.37(d，J＝12.0Hz，1H)，3.28-3.35(m，3H)，3.70(dd，J＝3.0，12.0Hz，1H)，4.51(s，1H)，4.65(s，1H)，6.65(d，J＝3.0Hz，1H)，7.35(d，J＝3.0Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 226(M+H)+，243(M+NH4)+；C17H20N3O4SCl·0.2TsOH·0.60H2O分析計算值C，49.87；H，5.19；N，9.48。實測值C，49.86；H，5.36；N，9.52。
實施例413-(3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷雙(4-甲苯磺酸鹽)根據(jù)實施例37B中說明的方法，將實施例36的產(chǎn)物(1.6mmol)氫化，得到游離堿(86％收率)。將該游離堿與4-甲苯磺酸鹽(2.0eq)混合，將得到的固體從乙醇/乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物。1HNMR(CD3OD，300MHz)δ1.73-1.83(m，1H)，1.92-2.35(m，5H)，2.47(s，3H)，3.71-3.82(m，3H)，3.94(br d，J＝15Hz，1H)，4.27(br d，J＝15Hz，2H)，7.23(d，J＝7.5Hz，4H)，7.69(d，J＝7.5Hz，4H)，7.80(m，1H)，8.0-8.09(m，2H)，8.48(d，J＝3Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 204(M+H)+，221(M+NH4)+；C12H17N3·C14H16O6S2分析計算值C，57.02；H，6.07；N，7.67。實測值C，56.88；H，6.17；N，7.57。 實施例422-(3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷二鹽酸鹽實施例42A5-(3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁基酯在通氮氣下，將2-5-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(390mg，3.5mmol)(根據(jù)Sturm和Henry(J.Med.Chem.，(1974)，17，481的方法制備)用3-溴吡啶(545mg，3.5mmol)、BINAP(92mg，0.14mmol)、Pd2(dba)3(40mg，0.07mmol)和叔丁醇鈉(431mg，4.5mmol)的甲苯(10mL)液處理。在75℃5℃下，將混合液加熱2小時，將混合液冷卻至室溫，用二碳酸二叔丁基酯(1.5g，6.9mmol)處理，然后再攪拌16小時。將反應(yīng)混合液過濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)層析純化(SiO2，己烷∶乙酸乙酯9∶1至1∶1)，得到標(biāo)題化合物(193mg，19％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 290(M+H)+，307(M+NH4)+。
實施例42R2-(3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷二鹽酸鹽按實施例42A產(chǎn)物(137mg，0.6mmol)用1∶1CH2Cl2和TFA混合液(3mL)處理。2小時后，減壓除去溶劑，殘留物經(jīng)層析純化(SiO2，CHCl3∶MeOH∶NH4OH 95∶5∶0至95∶4.5∶0.5)，得到游離堿。將該游離堿用過量的1M HCl的乙醚液處理得到標(biāo)題化合物(65mg，37％收率)。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ2.04-2.17(m，2H)，2.21-2.25(m，2H)，3.5-3.69(m，3H)，3.90(d，J＝11.63Hz，1H)，4.00(br s，1H)，4.45(br s，1H)，7.87(dd，J＝5.01，8.82Hz，1H)，7.94(dd，J＝1.01，9.16Hz，1H)，8.00(d，J＝5.08Hz，1H)，8.28(d，J＝1.70Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 190(M+H)+，207(M+NH4)+；C11H15N3·2.1HCl·0.4C4H8O2分析計算值C，50.27；H，6.80；N，13.96。實測值C，50.05；H，7.12；N，14.34。
實施例43(1S，4S)-2-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷雙(4-甲苯磺酸鹽)實施例43A3-溴-5-甲氧基吡啶將NaH(0.47g，19.6mmol)的DMF(20mL)混懸液小心用甲醇(0.59g，18.4mmol)處理。30分鐘后，將混合液用3，5-二溴吡啶(4.0g，16.9mmol)的DMF(5.0mL)溶液處理。攪拌過夜后，將反應(yīng)混合液用飽和NH4Cl水溶液猝滅，用乙醚(200mL)提取。將有機相干燥(MgSO4)，減壓濃縮。殘留物經(jīng)SiO2層析(CH2Cl2)純化得到標(biāo)題化合物(2.24g，70％收率)，為黃色固體。
實施例43B(1S，4S)-5-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯根據(jù)實施例1A中說明的方法，將(1S，4S)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯(按J.Med.Chem.，(1988)31，1598-1611中說明制備)和實施例43A產(chǎn)物偶合，得到標(biāo)題化合物。MS(DCI/NH3)m/z306(M+H)+。
實施例43C(1S，4S)-2-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷雙(4-甲苯磺酸鹽)按實施例2B中說明的方法，處理實施例43B產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.82-2.01(m，2H)，3.02(d，J＝10Hz，1H)，3.08(s，2H)，3.63(dd，J＝3.0，9.0Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.87(s，1H)，4.32(s，1H)，6.33(t，J＝2.0Hz，1H)，7.64(d，J＝3.0Hz，1H)，7.68(d，J＝2.0Hz，1H)，；MS(DCI/NH3)m/z 206(M+H)+；C25H31N3O7S2·0.78H2O分析計算值C，52.89；H，5.86；N，7.40。實測值C，52.63；H，5.91；N，7.12。
實施例44(1R，4R)-2-(5-氰基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸鹽實施例44A(1R，4R)-5-(5-溴-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯按實施例1A中說明的方法，處理實施例15B產(chǎn)物和3，5-二溴吡啶，得到標(biāo)題化合物。
實施例44B(1R，4R)-5-(5-氰基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯按實施例32A中說明的方法，處理實施例44A的產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物。MS(DCI/NH3)m/z 301(M+H)+。
實施例44C(1R，4R)-2-(5-氰基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸鹽按實施例2B中說明的方法，處理實施例44B產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(MeOD，300MHz)δ2.10(dt，J＝1.0，11.0Hz，1H)，2.31(dt，J＝1.0，11.0Hz，1H)，3.38(d，J＝2.0Hz，2H)，3.42(d，J＝1.0Hz，1H)，3.75(dd，J＝3.0，9.0Hz，1H)，4.56(s，1H)，4.82(s，1H)，7.50(dd，J＝1.0，4.0Hz，1H)，8.23(d，J＝4.0Hz，1H)，8.25(d，J＝3.0Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 201(M+H)+，218(M+NH4)+；C18H20N4O3S·0.50H2O分析計算值C，56.68；H，5.55；N，14.69。實測值C，56.92；H，5.48；N，14.29。
實施例45(1S，4S)-2-(6-氯-5-羥基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸鹽實施例45A(1S，4S)-5-(6-氯-5-甲氧基甲氧基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯根據(jù)實施例40D中說明的方法，處理(1S，4S)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯(按J.Med.Chem.，(1988)31，1598-1611中說明制備)和實施例40C產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物。MS(DCI/NH3)m/z370(M+H)+。
實施例45B(1S，4S)-2-(6-氯-5-羥基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸鹽將實施例45A產(chǎn)物(1.00g，2.7mmol)的EtOH(2.0mL)溶液用4NHCl/二氧六環(huán)(5mL)處理，然后在60℃下加熱4小時。將反應(yīng)混合液冷卻至室溫，然后減壓濃縮。殘留物經(jīng)SiO2(10％MeOH/CH2Cl2/1％NH4OH)純化得到標(biāo)題化合物的游離堿(0.424g)，為淺黃色固體。將該游離堿用4-甲苯磺酸(0.356g，1eq)在最少量的EtOH中的溶液處理10分鐘，然后減壓濃縮得到標(biāo)題化合物(0.78g，72％收率)，為白色固體。1H NMR(MeOD，300MHz)δ2.08(d，J＝12.0Hz，1H)，2.28(d，J＝12.0Hz，1H)，3.32-3.38(m，3H)，3.70(dd，J＝3.0，12.0Hz，1H)，4.52(t，J＝1.0Hz，1H)，4.65(s，1H)，6.64(d，J＝3.0Hz，1H)，7.32(d，J＝3.0Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 226(M+H)+，243(M+NH4)+；C17H20N3ClO4S·3.0 H2O分析計算值C，45.18；H，5.80；N，9.30。實測值C，45.12；H，5.68；N，9.29。
實施例46(1R，4R)-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸鹽實施例46A(1R，4R)-5-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯根據(jù)實施例15C中說明的方法，處理實施例15B產(chǎn)物與2-甲氧基-5-溴吡啶(從Frontier Scientific購買)，得到標(biāo)題化合物。MS(DCI/NH3)m/z 306(M+H)+。
實施例46B(1R，4R)-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸鹽按實施例2B中說明的方法，處理實施例46A產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(MeOD，300MHz)δ2.05(d，J＝11.0Hz，1H)，2.28(d，J＝11.0Hz，1H)，3.25(dd，J＝3.0，12.0Hz，1H)，3.35(s，2H)，3.72(dd，J＝3.0，12.0Hz，1H)，3.78(s，3H)，4.48(t，J＝1.0Hz，1H)，4.61(s，1H)，6.84(d，J＝11.0Hz，1H)，7.28(dd，J＝3.0，9.0Hz，1H)，7.53(d，J＝3.0Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 206(M+H)+；C18H23N3O4S·0.45·0H2O分析計算值C，56.07；H，6.25；N，10.90。實測值C，56.14；H，6.12；N，10.52。
實施例47(1R，4R)-2-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸鹽實施例47A(1R，4R)-5-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯根據(jù)實施例15C中說明的方法，處理實施例15B產(chǎn)物與2-氯-5-碘-3-甲基吡啶(按美國專利5,733,912制備)，得到標(biāo)題化合物。MS(DCI/NH3)m/z 324(M+H)+。
實施例47B(1R，4R)-2-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-2 5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸鹽按實施例2B中說明的方法，處理實施例47A產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.89(d，J＝10.0Hz，1H)，1.98(d，J＝10.0Hz，1H)，2.31(s，3H)，3.00(dd，J＝1.0，10.0Hz，1H)，3.09(s，2H)，3.63(dd，J＝3.0，9.0Hz，1H)，3.88(s，1H)，4.29(s，1H)，6.72(d，J＝2.0Hz，1H)，7.56(d，J＝3.0Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 224(M+H)+；C18H22N3O3SCl·0.2H2O分析計算值C，54.12；H，5.65；N，10.52。實測值C，54.21；H，5.80；N，10.18。
實施例48(1R，4R)-2-(5，6-二氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸鹽實施例48A(1R，4R)-5-(5，6-二氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯根據(jù)實施例15C中說明的方法，處理實施例15B產(chǎn)物與2，3-二氯-5-碘吡啶(按美國專利5,733,912制備)，得到標(biāo)題化合物。MS(DCI/NH3)m/z 344(M+H)+。
實施例48B(1R，4R)-2-(5，6-二氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸鹽按實施例2B中說明的方法，處理實施例48A產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(MeOD，300MHz)δ2.07(m，1H)，2.30(m，1H)，3.28-3.34(m，1H)，3.47(s，2H)，3.72(dd，J＝2.0，10.0Hz，1H)，4.53(t，J＝1.0Hz，1H)，4.75(s，1H)，7.36(d，J＝3.0Hz，1H)，7.77(d，J＝3.0 Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 244(M+H)+；C17H19N3O3SCl2·0.05EtOH分析計算值C，49.06；H，4.65；N，10.04。實測值C，49.22；H，5.04；N，11.05。
實施例496-(6-氯-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷雙(4-甲苯磺酸鹽)實施例49A2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酸叔丁基酯室溫下，將實施例35B產(chǎn)物(140mg，0.568mmol)的CH2Cl2溶液順次用三乙胺和二碳酸二叔丁基酯處理。將該溶液攪拌2小時，用飽和K2CO3水溶液稀釋，用CH2Cl2(2X)提取。將有機提取液合并，干燥(Na2SO4)，減壓濃縮得到190mg無色油狀物。在1atm的氫氣下，將該油狀物與10％Pd/C(20mg)的MeOH(10mL)混懸液攪拌6小時。通過Celite墊層濾除催化劑(CH2Cl2洗滌)。濃縮濾液得到標(biāo)題化合物(106mg，91％)，為無色油狀物。MS(DCI/NH3)m/z 213(M+H)+，230(M+NH4)+。
實施例49B6-(6-氯-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酸叔丁基酯按實施例1A中說明的方法，處理實施例49A產(chǎn)物和2-氯-5-碘吡啶，得到標(biāo)題化合物(30％收率)，為淺黃色油狀物。MS(DCI/NH3)m/z324，326(M+H)+。
實施例49C6-(6-氯-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷二(4-甲苯磺酸鹽)將實施例49B(40mg，0.12mmol)的EtOAc(3mL)溶液用對甲苯磺酸一水合物(59mg，0.31mmol)處理。將該溶液回流2小時，冷卻至室溫，形成沉淀。將沉淀用乙醚(2X)研磨，高真空下放置，得到70mg(85％)的標(biāo)題化合物，為白色固體。1H NMR(D2O)δ1.92(m，1H)，2.14-2.28(m，3H)，2.99(s，6H)，2.99(dt，J＝5.5，12.9Hz，1H)，3.31(dd，J＝6.6，13.4Hz，1H)，3.56(d，J＝12.1Hz，1H)，3.77(dd，J＝4.4，12.1Hz，1H)，4.38(m，2H)，7.25(dd，J＝3.2，9.0Hz，1H)，7.36(d，J＝8.5Hz，4H)，7.40(d，J＝9.2Hz，1H)，7.68(d，J＝8.5Hz，4H)，7.78(d，J＝2.9Hz，1H)；MS(CI/NH3)m/z 224，226(M+H)+；C11H14ClN3·2.5C7H8O3S·0.5H2O分析計算值C，51.61；H，5.32；N，6.34。實測值C，51.31；H，5.43；N，6.21。
實施例50(1R，4R)-2-(5-氨基羰基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷雙(4-甲苯磺酸鹽)
實施例50A(1R，4R)-5-(5-氨基羰基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯根據(jù)實施例38A中說明的方法，處理實施例44A產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物。MS(DCI/NH3)m/z 319(M+H)+。
實施例50B(1R，4R)-2-(5-氨基羰基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷雙(4-甲苯磺酸鹽)按實施例2B中說明的方法，處理實施例50A產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(MeOD，300MHz)δ2.26(d，J＝12.0Hz，1H)，2.25(d，J＝12.0Hz，1H)，3.41-3.52(m，3H)，3.82(dd，J＝2.0，10.0Hz，1H)，4.65(t，J＝1.0Hz，1H)，5.96(s，1H)，8.14(dd，J＝1.0，3.0Hz，1H)，8.32(d，J＝2.0Hz，1H)，8.47(d，J＝1.0Hz，1H)；MS(DCL/NH3)m/z 219(M+H)+；C24H30N4O7S2·0.40TsOH·1.0H2O分析計算值C，50.49；H，5.57；N，8.79。實測值C，50.53；H，5.75；N，8.76。
實施例51(1R，4R)-2-(6-氯-5-甲氧基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸鹽實施例51A5-溴-2-氯-3-甲氧基吡啶將實施例40B產(chǎn)物(1.2g，5.8mmol)的乙醚(5mL)溶液加入到NaH(181mg，7.5mmol)的干燥DMF(30mL)和乙醚(6mL)的混懸液中。室溫下攪拌30分鐘后，將混合液用碘甲烷(1.06g，7.5mmol)的乙醚(3mL)溶液處理，再繼續(xù)攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合液用水(20mL)猝滅，用乙醚(100mL)提取，干燥(MgSO4)，減壓濃縮。殘留物經(jīng)SiO2(乙酸乙酯/己烷，1/4)純化，得到標(biāo)題化合物(0.32g，25％)，為無色油狀物。MS(DCI/NH3)m/z 222/224/226(M+H)+。
實施例51B(1R，4R)-5-(6-氯-5-甲氧基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯按實施例15C中說明的方法，處理實施例15B產(chǎn)物和實施例51A產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物(74％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 340(M+H)+。
實施例51C(1R，4R)-2-(6-氯-5-甲氧基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸鹽按實施例2B中說明的方法，處理實施例51B產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物(50％收率)。1H NMR(MeOD，300MHz)δ1.82(d，J＝12.0Hz，1H)，1.96(d，J＝12.0Hz，1H)，2.97(s，3H)，3.58(dd，J＝3.0，12.0Hz，1H)，3.78-3.82(m，2H)，3.89(s，1H)，4.46(s，1H)，4.79(s，1H)，6.68(d，J＝2.0Hz，1H)，7.28(d，J＝2.0Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 240(M+H)+；C18H22N3O4SCl·0.25TsOH·0.60H2O分析計算值C，50.93；H，5.45；N，9.02。實測值C，50.94；H，5.57；N，8.95。
實施例52(1S，4S)-2-(5-嘧啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸鹽實施例52A(1S，4S)-5-(5-嘧啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯按實施例15C中說明的方法，處理(1S，4S)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯(330mg，1.6mmol)(按J.Med.Chem.，(1988)31，1598-1611中說明制備)和5-溴嘧啶(從Acros Scientific購買)，得到標(biāo)題化合物(99％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 277(M+H)+。
實施例52B(1S，4S)-2-(5-嘧啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸鹽按實施例2B中說明的方法，處理實施例52B產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物(33％收率)。1H NMR(MeOD，300MHz)δ 1.87-2.01(m，2H)，3.01-3.16(m，3H)，3.67(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，3.79(s，1H)，4.37(s，1H)，8.06(s，2H)，8.57(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 177(M+H)+；C16H20N4O3S·0.10TsOH·0.25H2O分析計算值C，54.19；H，5.80；N，15.14。實測值C，54.24；H，5.89；N，15.17。
實施例53(1S，4S)-2-(3-喹啉基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷乙酸鹽實施例53A(1S，4S)-5-(3-喹啉基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯按實施例1A中說明的方法，將(1S，4S)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯(按J.Med.Chem，(1988)31，1598-1611中說明制備)和3-溴喹啉(從Aldrich Chemical Co.購買)偶合，得到標(biāo)題化合物。
實施例53B(1S，4S)-2-(3-喹啉基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷乙酸鹽按實施例34B中說明的方法，處理實施例53A產(chǎn)物，得到粗品鹽酸鹽。將該粗品鹽酸鹽經(jīng)制備HPLC(Waters Nova-Pak HR C186μm 6025×100mm，0-95％CH3CN/10mM NH4OAc 10分鐘，流速40mL/min)純化，減壓除去溶劑后，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(MeOD，300MHz)δ1.90(s，3H)，2.06(br d，J＝11Hz，1H)，2.24(br d，J＝11Hz，1H)，3.30(br s，2H)，3.41(d，J＝10Hz，1H)，3.84(d，J＝10Hz，1H)，4.33(br s，1H)，4.80(br s，1H)，7.34(m，1H)，7.46(m，2H)，7.73(br d，J＝7Hz，1H)，7.87(br d，J＝7Hz，1H)，8.51(br d，J＝3Hz，1H)。
實施例54(1S，4S)-2-(3-甲基-5-異噻唑基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷乙酸鹽實施例54A(1S，4S)-5-(3-甲基-5-異噻唑基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯按實施例1A中說明的方法，將(1S，4S)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯(按J.Med.Chem.，(1988)31，1598-1611中說明制備)和5-溴-3-甲基異噻唑(根據(jù)美國專利3,840,665制備)偶合，得到標(biāo)題化合物。
實施例54B(1S，4S)-2-(3-甲基-5-異噻唑基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷乙酸鹽按實施例53B中說明的方法，處理實施例54A產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(MeOD，300MHzδ1.84(s，3H)，1.86(m，1H)，2.04(br d，J＝11Hz，1H)，2.18(s，3H)，3.06(m，2H)，3.16(br d，J＝10Hz，1H)，3.30(m，1H)，4.05(br s，1H)，4.17(br s，1H)，5.99(s，1H)。
實施例55(1R，4R)-2-(噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷乙酸鹽實施例55A(1R，4R)-5-(噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯按實施例1A中說明的方法，處理實施例15B產(chǎn)物和2-溴噻吩并[3，2-b]吡啶(按J.Het.Chem.，(1984)，785-789中說明制備)，得到標(biāo)題化合物。
實施例55B(1R，4R)-2-(噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷乙酸鹽按實施例53B中說明的方法，處理實施例55A產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(MeOD，300MHz)δ1.92(s，3H)，2.04(br d，J＝11Hz，1H)，2.26(br d，J＝11Hz，1H)，3.28(m，1H)，3.41(m，2H)，3.74(dd，J＝10，2Hz，1H)，4.33(br s，1H)，4.53(br s，1H)，6.18(s，1H)，7.01(dd，J＝8，4Hz，1H)，8.01(br d，J＝8Hz，1H)，8.29(br d，J＝4Hz，1H)。
實施例569-(6-氯-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷富馬酸鹽實施例56A9-甲基-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷-3-甲酸叔丁基酯0℃下，將9-甲基-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷(4.60g，33mmol)(根據(jù)美國專利2,999,091中說明制備)在CHCl3(50ml)中用三乙胺(6.7g，66mmol)和二碳酸二叔丁基酯(14.4g，66mmol)處理。將混合液溫?zé)嶂潦覝?，攪?2小時.將反應(yīng)混合液順次用飽和NaHCO3和鹽水洗滌。將有機提取相干燥(MgSO4)，減壓濃縮得到標(biāo)題化合物(99％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 241(M+H)+。
實施例56B3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷-3-甲酸叔丁基酯根據(jù)實施例36中說明的方法，處理實施例56A產(chǎn)物(33mmol稱量)，得到標(biāo)題化合物(51％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 227(M+H)+，241(M+NH4)+。
實施例56C9-(6-氯-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷-3-甲酸叔丁基酯根據(jù)實施例15C中說明的方法，將實施例56B產(chǎn)物(17mmol)和2-氯-5-碘吡啶(21mmol)偶合，得到標(biāo)題化合物(21％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 338(M+H)+，355(M+NH4)+。
實施例56D9-(6-氯-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷富馬酸鹽根據(jù)實施例15D中說明的方法，將實施例56C產(chǎn)物用三氟乙酸處理。經(jīng)層析(SiO2；10％MeOH∶89％CH2Cl2∶1％NH4OH)純化后，將游離堿與富馬酸(1.1eq)在熱EtOAc中混合。冷卻后，分離固體的標(biāo)題化合物，97％收率。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ1.84-2.08(m，3H)，2.22-2.56(m，3H)，2.92-3.02(m，1H)，3.16-3.29(m，2H)，3.58(d，J＝4.5，13.5Hz，1H)，4.47-4.55(m，1H)，4.57-4.66(m，1H)，6.67(s，2H)，7.25(s，2H)，7.86(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 238(M+H)+，255(M+NH4)+；C12H16ClN3·C4H4O4分析計算值C，54.32；H，5.70；N，11.88。實測值C，54.33；H，5.77；N，11.77。
實施例573-(3-吡啶基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷雙(4-甲苯磺酸鹽)實施例57A3-(3-吡啶基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷根據(jù)實施例1A中說明的方法，處理3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷(根據(jù)Garrison，G.L等，J.Org.Chem.，58，27，(1993)7670中說明制備)和3-溴吡啶。試劑的比例根據(jù)實施例1A作如下變化Pd2(dba)3(0.02eq)、BINAP(0.05eq)和NaOt-Bu(1.7eq)。經(jīng)層析(硅膠；CHCl3∶MeOH∶NH4OH；90∶5∶1)純化后，得到標(biāo)題化合物，25％收率。MS(DCI/NH3)m/z 204(M+H)+。
實施例57B3-(3-吡啶基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷雙(4-甲苯磺酸鹽)將實施例57A產(chǎn)物用對甲苯磺酸(2.0eq)處理，將得到的固體從乙醇/乙醚中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(53％收率)。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ2.04(m，2H)，2.37(s，6H)，2.39(m，2H)，3.23(m，2H)，3.31(m，2H)，3.59(bd，J＝13，24Hz，2H)，4.04(bd，12，14Hz，2H)，7.23(d，J＝8.09Hz，4H)，7.67(d，J＝8.09Hz，4H)，7.88(dd，J＝5.52，8.83Hz，1H)，8.20-8.24(m，2H)，8.50(d，J＝2.57Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z204(M+H)+；C12H17N3·2.2TsOH·H2O分析計算值C，56.01；H，6.04；N，7.15。實測值C，56.25；H，6.10；N，6.79。
實施例583-(6-氯-3-吡啶基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷4-甲苯磺酸鹽實施例58A3-(6-氯-3-吡啶基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷根據(jù)實施例57A中說明的方法，處理3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷(根據(jù)Garrison，G.L.等，J.Org.Chem.，58，27，(1993)7670中說明制備)和2-氯-5-碘吡啶。粗產(chǎn)物經(jīng)快速層析(硅膠；CHCl3∶MeOH∶NH4OH；90∶5∶1)純化后，得到標(biāo)題化合物(10％收率)。MS(DCI/NH3)m/z238(M+H)+。
實施例58B3-(6-氯-3-吡啶基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷4-甲苯磺酸鹽將實施例58A產(chǎn)物用對甲苯磺酸(1.0eq)處理，將得到的固體用乙醇/乙醚重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(53％收率)。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ2.00(m，2H)，2.31(bs，2H)，2.37(s，3H)，3.10(m，2H)，3.35(m，2H)，3.57(bd，J＝13，22Hz，2H)，3.85(bd，11，19Hz，2H)，7.23(d，J＝8.14Hz，2H)，7.34(d，J＝8.13Hz，1H)，7.57(dd，J＝3.05，8.81Hz，1H)，7.70(d，J＝8.13Hz，2H)，8.15(d，J＝3.39Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z238(M+H)+；C12H16ClN3·1.1TsOH·0.5H2O分析計算值C，54.25；H，5.96；N，9.63。實測值C，54.05；H，5.60；N，9.61。
實施例596-(3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷實施例59A2-[(2-硝基苯基)磺?；鵠-2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-5-烯通氮氣下，將2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-5-烯(52.5g，54mmol)(根據(jù)J AmChem.Soc.，(1985)107，1768中說明制備)、2-硝基苯磺酰氯(119.6g，54mmol)和三乙胺(75mL，0.54mmol)在二氯甲烷(500 mL)中混合，攪拌16小時。將反應(yīng)混合液用水(500mL)猝滅，分離兩相。將有機相用2M HCl(5×100 mL)洗滌，干燥(MgSO4)，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠層析(先用氯仿，再用己烷∶EtOAc 95∶5至8∶2)純化得到標(biāo)題化合物(23g，23％收率)。MS(DCI/NH3)m/e 281(M+H)+；298(M+NH4)+。
實施例59B3-芐基-6-[(2-硝基苯基)磺酰基]-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷于-78℃下，將臭氧(O3/O2)鼓泡通入實施例59A產(chǎn)物(5.6g，2mmol)的甲醇(100mL)溶液中。1小時后，向反應(yīng)混合液中通入氧氣流以除去過量臭氧。將該混合液用二甲硫(2mL)處理，將反應(yīng)混合液溫?zé)嶂潦覝亍?0分鐘后，加入芐胺鹽酸鹽(25g，170mmol)和3A分子篩(30g)。2小時后，加入NaBH3CN(6.3g，10mmol)，再將反應(yīng)混合液攪拌16小時。過濾除去固體，減壓濃縮濾液。將殘留物用水(150mL)稀釋，用6N HCl(200mL)酸化，攪拌16小時。加入固體NaOH使混合液至pH約13。將該混合液用EtOAc(5×200mL)提取。合并提取液，干燥(K2CO3)，濃縮。殘留物經(jīng)硅膠層析(CHCl3∶MeOH 100∶0至95∶5)純化得到標(biāo)題化合物(2.0g，28％收率)。MS(DCI/NH3)m/e 288(M+H)+。
實施例59C3-芐基-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷將實施例59B產(chǎn)物(1.98g，5mmol)的DMF(5mL)溶液用巰基乙酸(0.7ml，10mmol)和氫氧化鋰(0.48g，20mmol)處理。氮氣下攪拌2小時后，將反應(yīng)混合液倒入飽和Na2CO3(20mL)中，用EtOAc(5×20mL)提取。合并提取液，干燥(K2CO3)，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠(CHCl3∶MeOH∶NH4OH 95∶5∶0至9∶1∶0.1)純化得到標(biāo)題化合物(450mg，45％收率)。MS(DCI/NH3)m/e 203(M+H)+。
實施例59D3-芐基-6-(3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷按實施例1A中說明的方法，將實施例59C產(chǎn)物(290mg，1.4mmol)和3-溴吡啶(340mg，2.15mmol)偶合，得到標(biāo)題化合物(306mg，90％收率)。MS(DCI/NH3)m/e 280(M+H)+。
實施例59E6-(3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷在氫氣(60psi)下，將實施例59D產(chǎn)物(290mg，1.1mmol)的乙醇(2.9mL)溶液用20％Pd(OH)2/C(117mg)處理36小時。將反應(yīng)混合液過濾，減壓除去溶劑。殘留物經(jīng)層析純化(SiO2；CHCl3∶MeOH∶NH4OH，9∶1∶0至9∶1∶0.1)，得到標(biāo)題化合物(42mg，21％收率)。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ2.17(br s，1H)，2.91(br s，1H)，3.40-3.70(m，8H)，4.51(m，1H)，7.84-7.85(m，2H)，8.09(m，1H)，8.19(br s，1H)；MS(DCI/NH3)m/e 190(M+H)+。
實施例603-(3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷雙(4-甲苯磺酸鹽)
實施例60A3-芐基-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-6-甲酸叔丁基酯用二碳酸二叔丁基酯(1.1eq)的二氯甲烷溶液處理實施例59C產(chǎn)物4小時。減壓除去溶劑，殘留物經(jīng)層析純化得到標(biāo)題化合物。
實施例60B3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-6-甲酸叔丁基酯根據(jù)實施例59E的方法，處理實施例60A產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物。
實施例60C3-(3-吡啶基)-3，6-二-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷雙(4-甲苯磺酸鹽)根據(jù)實施例2B的方法，處理實施例60B產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物。
體外數(shù)據(jù)煙堿乙酰膽堿受體結(jié)合能力的測定按以下說明對本發(fā)明化合物進行體外抑制煙堿性乙酰膽堿受體試驗，發(fā)現(xiàn)對該受體的有效結(jié)合劑。按如下方法進行煙堿性乙酰膽堿通道受體結(jié)合配體能力的體外測定方案。
用大鼠全腦的粗突觸膜制備物實現(xiàn)[3H]-金花雀堿([3H]-CYT)與神經(jīng)煙堿性乙酰膽堿受體的結(jié)合(Pabreza等，Molecular Pharmacol.，1990399)。將洗滌的膜在-80℃儲存?zhèn)溆谩⒈鶅龅牡确輼悠肪徛诨?，?0體積的緩沖液(含有120mM NaCl、5mM KCl、2mM MgCl2、2mM CaCl2和50mM Tris-Cl，pH7.4@4℃)中再混懸。在20,000×g下離心15分鐘后，再將沉淀混懸于30體積的緩沖液中。
將試驗化合物溶于水中使成10mM儲備液。然后將每份溶液用緩沖液(同上)稀釋(1∶100)，再進行幾個系列的log稀釋，制成10-5至10-11M的試驗溶液。
向含有終體積為500μL的上述濃度范圍的試驗化合物和[3H]-CYT(1.25nM)的一式三份試管中，加入勻漿(含125-150μg蛋白質(zhì))。在4℃下，將樣本孵育60分鐘，然后通過用0.5％聚乙烯亞胺預(yù)浸泡的Whatman GF/B濾器快速過濾，用3×4 mL冰冷卻的緩沖液洗滌。將濾器在4mL Ecolume(ICN)中計數(shù)。測定10μM(-)-煙堿存在下的非特異性結(jié)合，其值用總結(jié)合的百分?jǐn)?shù)表示。用RS-1(BBN)非線性最小二乘方曲線擬合程序確定IC50值，用Cheng和Prusoff校正(Ki＝IC50/(1+[配體]/配體Kd)將IC50值轉(zhuǎn)化為Ki值。
表1中給出詳細結(jié)果。各實施例編號與以上說明的合成實施例編號一致。實施例1-17和20-59是本發(fā)明化合物。實施例18和19是對照化合物。實施例18是6-氯-2-吡啶基[2.2.1]衍生物，對應(yīng)于實施例1，6-氯-3-吡啶基衍生物；實施例19是6-氯-2-吡啶基[3.2.1]衍生物，對應(yīng)于實施例12，6-氯-3-吡啶基[3.2.1]衍生物。由于Ki值越低越合乎要求，所以結(jié)合數(shù)據(jù)表明本發(fā)明的3-吡啶基衍生物化合物比2-吡啶基衍生物化合物對神經(jīng)煙堿性乙酰膽堿受體具有更高的親和性。
表1結(jié)合數(shù)據(jù)
體內(nèi)數(shù)據(jù)小鼠熱板實驗中作為鎮(zhèn)痛劑的煙堿性乙酰膽堿受體配體的有效性的測定利用體內(nèi)試驗方法測定小鼠熱板實驗中作為鎮(zhèn)痛劑的煙堿性乙酰膽堿受體配體的有效性。
各劑量組采用不同組別的小鼠(n＝8/組)。所有藥物均通過腹腔內(nèi)途徑給藥。將試驗藥物溶于水中使成6.2mM儲備液。以62μmol/kg劑量，給予小鼠該溶液(10mL/kg體重)。類似地給予較低劑量，接著以半-log增長量給予該儲備液的系列稀釋液。服藥后30分鐘，進行熱板實驗。所用的熱板為自動鎮(zhèn)痛指示器(型號#AHP16AN，OmnitechElectronics，Inc.Of Columbus，Ohio)。熱板的溫度保持在55℃，采用180秒的截止時間。記錄第十次跳動的等待時間作為依賴性測定。相對于對照組，第十次跳動的等待時間增加，即認為有效。
表2顯示試驗劑量中的最小有效劑量(MED)，在該劑量時，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物明顯有效(如上定義)。數(shù)據(jù)表明本發(fā)明化合物在0.62-62μmol/kg劑量范圍內(nèi)，顯示明顯的抗傷害作用。
表2小鼠熱板數(shù)據(jù)
本發(fā)明化合物局部給藥的劑型包括粉末劑、噴霧劑、軟膏劑和吸入劑。在無菌條件下，將活性化合物與藥學(xué)上可接受的載體或任何所需的防腐劑、緩沖劑或要求的拋射劑混合。眼部制劑、眼用軟膏劑、粉末劑及溶液劑也包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
可改變本發(fā)明藥用組合物中活性組分的實際劑量水平，以得到能對于特定患者、組合物及給藥方式達到所需治療反應(yīng)的有效活性化合物的量。所選擇的劑量水平依據(jù)特定化合物的活性、給藥途徑、所治療癥狀的嚴(yán)重程度以及所治療患者的疾病和先前用藥史而定。但是，一般先從低于達到所要求治療效果的化合物劑量水平開始給藥，然后逐漸增加劑量直至達到所要求的效果，這在本領(lǐng)域技術(shù)范圍內(nèi)。
當(dāng)在以上或其它治療中使用本發(fā)明化合物時，可使用治療有效量的純品形式或存在的藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥形式的其中一種本發(fā)明化合物。另外，本發(fā)明化合物可以以藥用組合物形式給藥，該藥用組合物含有主要化合物并結(jié)合一或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。術(shù)語本發(fā)明化合物的“治療有效量”是指對任何療法能提供合理益處/風(fēng)險比的足以治療疾病的化合物的量。但是，需清楚的是，本發(fā)明化合物及組合物的總?cè)談┝繉⒂芍髦吾t(yī)生根據(jù)合理的醫(yī)療判斷范圍決定。對于任何具體患者的具體治療有效量將根據(jù)多種因素變化，包括所治療的疾病和疾病的嚴(yán)重程度；所用具體化合物的活性；所用的具體組合物；患者的年齡、體重、健康狀況、性別以及飲食；給藥時間、給藥途徑以及所用具體化合物的排泄率；療程；與所用具體化合物聯(lián)合或同時使用的藥物；以及醫(yī)學(xué)領(lǐng)域熟知的其它因素。例如，一般先從低于達到所要求治療效果的化合物劑量水平開始給藥，然后逐漸增加劑量直至達到所要求的效果這在本領(lǐng)域技術(shù)范圍內(nèi)。
給予人或低級動物的本發(fā)明化合物的總?cè)談┝靠稍诩s0.001-1000mg/kg/日的范圍?？诜o藥，更優(yōu)選的劑量在約0.001-5mg/kg/日的范圍。如果要求，可將有效的日劑量分為多次給藥的多劑量；因此，單一劑量組合物可含有達到該日劑量的亞多劑量的量。
本發(fā)明化合物還提供藥用組合物，其包含與一或多種無毒性藥學(xué)上可接受的載體一起配制的本發(fā)明化合物?？蓪⑺幱媒M合物制成專供口服給藥的固體或液體形式、供非腸道注射或供直腸給藥。
可將本發(fā)明藥用組合物通過口服、直腸、非腸道、腦池內(nèi)、陰道內(nèi)、腹腔內(nèi)、局部(以粉末劑、軟膏劑或滴劑形式)、頰內(nèi)給藥形式或以口腔或鼻腔噴霧劑形式給予人或其它動物。此處所用術(shù)語“非腸道”是指給藥的方式，包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹腔內(nèi)、胸骨內(nèi)、皮下及關(guān)節(jié)內(nèi)注射或輸注。
供非腸道注射的本發(fā)明藥用組合物包括藥學(xué)上可接受的無菌水溶液或非水溶液、分散液、混懸液或乳液及供給藥前即刻制成無菌注射溶液或分散液的無菌粉末劑。適當(dāng)?shù)暮头撬d體、稀釋劑、助溶劑或介質(zhì)的實例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、植物油(如橄欖油)、可注射有機酯(如油酸乙酯)及其適當(dāng)?shù)幕旌衔?。可例如通過使用包衣材料如卵磷酯、通過保持分散液中所要求的粒子體積以及通過使用表面活性劑，來保持適當(dāng)?shù)牧鲃有浴?br> 這些組合物還可含有添加劑，如防腐劑、潤濕劑、乳化劑和分散劑?？赏ㄟ^夾附各種抗細菌和抗真菌劑，如對羥基苯甲酸酯類、氯丁醇、苯酚、山梨酸等，確保防止微生物的作用。還可按要求包括等滲劑，如糖、氯化鈉等。通過加入延長吸收的物質(zhì)(如單硬脂酸鋁和明膠)，可制得延長吸收的注射用藥物形式。
在某些情況下，為延長藥物的作用，希望減慢皮下或肌內(nèi)注射藥物的吸收。這可通過采用水溶性較差的晶體或無定型物的液體混懸液實現(xiàn)。藥物的吸收速率取決于溶解的速率，而溶解速率取決于晶體的體積和晶型。另外，非腸道給藥藥物形式的延遲吸收可通過將藥物溶于或混懸于油性介質(zhì)中實現(xiàn)。
儲存型注射劑可通過在生物可降解性多聚物(如聚交酯-聚乙醇酸交酯)中形成該藥物的微囊基質(zhì)制備。根據(jù)藥物與多聚物的比率以及所用特定多聚物的性質(zhì)，可以控制藥物釋放的速度。其它生物可降解性多聚物的實例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。儲存型注射劑還可通過將藥物包埋于與肌體組織相容的脂質(zhì)體或微乳液中制備。
可將注射劑滅菌，例如通過經(jīng)阻滯細菌的濾器過濾或者采用在無菌固體組合物形式中加入滅菌劑，該固體組合物可在臨用前將其溶于或分散于無菌水或其它無菌注射介質(zhì)中。
口服給藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、粉末劑和顆粒劑。在這些固體劑型中，可將活性化合物與至少一種惰性、藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體(如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)和/或a)填充劑或填料，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；b)粘合劑，如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯樹膠；c)保濕劑，如甘油；d)崩解劑，如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸鹽和碳酸鈉；e)溶液延遲劑，如石蠟；f)吸收加速劑，如季銨化合物；g)濕潤劑，如十六烷醇和單硬脂酸甘油酯；h)吸附劑，如高嶺土和皂土粘土以及i)潤滑劑，如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉及其混合物混合。對于膠囊劑、片劑和丸劑，劑型中還可包含緩沖劑。
在軟和硬明膠膠囊中，還可使用類似類型的固體組合物作為填充劑，采用賦形劑如乳糖或奶糖以及高分子量的聚乙二醇等。
可用包衣和包殼(如腸溶衣)以及藥物制劑領(lǐng)域熟知的其它包衣制備固體劑型的片劑、錠劑、膠囊劑、丸劑和顆粒劑。這些固體劑型任選含有遮光劑，并且可以是一種只在或優(yōu)先在胃腸道的某一部分釋放、任選以延遲方式釋放活性組分的組合物。可使用的包埋組合物的實例包括聚合物質(zhì)及蠟類。
該活性化合物也可以是微囊形式，如果適當(dāng)，可包含一或多種以上提到的賦形劑。
口服給藥的液體劑型包括藥學(xué)上可接受的乳劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑和酏劑。除活性化合物外，這些液體劑型可包含本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑，如水或其它溶劑，助溶劑和乳化劑，如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸芐基酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油類(尤其是棉子油、花生油、玉米油、麥芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫糠醇，聚乙二醇和山梨醇的脂肪酸酯及其混合物。
除惰性稀釋劑外，口服組合物還包括添加劑，如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、矯味劑和芳香劑。
除活性化合物外，混懸液還可包括懸浮劑，如，乙氧基化的異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和山梨醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、皂土、瓊脂-瓊脂、黃耆膠及其混合物。
直腸或陰道給藥的組合物優(yōu)選栓劑，其可通過將本發(fā)明化合物與適當(dāng)非刺激性賦形劑或載體(如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟)混合制備，這些賦形劑或載體室溫下為固體，但在體溫下為液體，因此可在直腸或陰道內(nèi)融化而釋放出活性化合物。
還可以以脂質(zhì)體形式給予本發(fā)明化合物。如本領(lǐng)域所知，脂質(zhì)體一般源于磷脂或其它脂質(zhì)物質(zhì)。脂質(zhì)體可通過分散于水溶性介質(zhì)中的一或多層水合液體晶體形成?？墒褂萌魏螣o毒的、生理上可接受的并且能形成脂質(zhì)體的可代謝脂質(zhì)。除本發(fā)明化合物外，本發(fā)明脂質(zhì)體形式組合物可含有穩(wěn)定劑、防腐劑、賦形劑等。優(yōu)選的脂質(zhì)為可單獨或一起使用的天然及合成的磷脂和磷脂酰膽堿(卵磷脂)。
形成脂質(zhì)體的方法在本領(lǐng)域是已知的。見，例如，Prescott，Ed.，Methods in Cell Biology，Volume XIV，Academic Press，New York，N.Y.(1976)，p.33以及下列等等。
給予哺乳動物的不同化合物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化而形成的本發(fā)明化合物也包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
本發(fā)明化合物可以以非溶劑化物及溶劑化物形式存在，包括水合物形式，如半-水合物。一般地，對本發(fā)明來講，帶有藥學(xué)上可接受的溶劑(如其中的水和乙醇)的溶劑化物形式等同于非溶劑化物形式。
本發(fā)明化合物可具有抗通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)誘導(dǎo)的疾病的活性。以下參考文獻說明可由煙堿性乙酰膽堿受體影響的各種疾病1)Williams，M.；Arneric，S.P.Beyond the Tobacco Debatedissecting outthe therapeutic potential of nicotine”，Exp.Opin.Invest.Drugs(1996)5(8)1035-1045；2)Arneric，S.P.；Sullivan，J.P.；Williams，W.神經(jīng)煙堿性乙酰膽堿受體。用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的新的靶向藥物(Neuronal nicotinic acetylcholine receptors Novel targets for centralnervous system theraputics).，InPsychopharmacologyThe FourthGeneration of Progress.Bloom FE，Kupfer DJ(Eds)，Raven Press，NewYork(1995)95-109；3)Arneric，S.P.；Holladay，M.W.；Sullivan，J.P.作為治療阿爾滋海默氏病的新的治療策略的膽堿能通道調(diào)節(jié)劑(Cholinergic channel modulators as a novel therapeutic strategy forAlzheimer’s disease)，Exp.Opin.Invest.Drugs(1996)5(1)79-100；4)Lindstrom，J.健康和疾病中的煙堿性乙酰膽堿受體(NicotinicAcetylcholine Receptors in Health and Disease Molecular Neurobiology)(1997)15193-222；和5)Lloyd，GK；Menzaghi，F(xiàn)；Bontempi B；Suto，C；Siegel，R；Akong，M；Stauderman，K；Velicelebi，G；Johnson，E；Harpold，M M；Rao，T S；Sacaan，A I；Chavez-Noriega，L E；Washburn，M S；Vernier，J M；Cosford，N D P；McDonald，L A作為治療劑的亞型選擇性神經(jīng)煙堿性乙酰膽堿受體激動劑(The potential of subtype-selective neuronal nicotinic acetylcholine receptor agonists as therapeuticagents)，Life Sciences(1998)62(17/18)1601-1606。這些疾病包括，但不限于下列疼痛(參考文獻1和2)、阿爾滋海默氏病(參考文獻1-5)、帕金森氏病(參考文獻1、4和5)、記憶功能異常、Tourette氏綜合征(參考文獻1、2和4)、睡眠紊亂(參考文獻1)、注意力不集中的過多反應(yīng)綜合征(參考文獻1和3)、神經(jīng)變性、炎癥、神經(jīng)保護(參考文獻2和3)、肌萎縮性側(cè)索硬化、焦慮(考慮文獻1、2和3)、狂躁癥、精神分裂癥(參考文獻1、2和4)、厭食和其它飲食紊亂、AIDS誘發(fā)的癡呆、癲癇(參考文獻1、2和4)、尿失禁(參考文獻1)、Crohn氏病、偏頭痛、經(jīng)前綜合征、勃起功能異常、物質(zhì)濫用、戒煙(參考文獻1和2)以及腸炎綜合征(參考文獻1和4)。
通過以上說明和實例說明了本發(fā)明。由于許多改變對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來講是非常明顯的，所以這些說明并不限定本發(fā)明。因此所附權(quán)利要求書的范圍及精神內(nèi)的所有這些改變都包含于本發(fā)明中。
在不背離以下權(quán)利要求書中定義的本發(fā)明的概念和范圍之下，可對本發(fā)明方法的組合物、操作和安排做出改變。
權(quán)利要求
1.一種式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中V選自共價鍵和CH2；W選自共價鍵、CH2和CH2CH2；X選自共價鍵和CH2；Y選自共價鍵、CH2和CH2CH2；Z選自CH2、CH2CH2和CH2CH2CH2；L1選自共價鍵和(CH2)n；n是1-5；R1選自 和 R2選自氫、烷氧基羰基、烷基、氨基烷基、氨基羰基烷基、芐氧基羰基、氰基烷基、二氫-3-吡啶基羰基、羥基、羥基烷基、苯氧基羰基和-NH2；R4選自氫、烷基和鹵素；R5選自氫、烷氧基、烷基、鹵素、硝基和-NH2；R6選自氫、鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷硫基、鏈炔基、氨基、氨基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、氨基磺?；Ⅳ然?、羧基烷基、氰基、氰基烷基、甲酰基、甲?；榛Ⅺu代烷氧基、鹵代烷基、鹵素、羥基、羥基烷基、巰基、巰基烷基、硝基、5-四唑基、-NR7SO2R8、-C(NR7)NR7R8、-CH2C(NR7)NR7R8、-C(NOR7)R8、-C(NCN)R7、-C(NNR7R8)R8、-S(O)2OR7和-S(O)2R7；R7和R8獨立選自氫和烷基；條件是不包括下列化合物，3-(6-氯-3-噠嗪基)-3，8-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；3-(6-氯-2-吡嗪基)-3，8-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；8-(6-氯-3-噠嗪基)-3，8-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；和8-(6-氯-2-吡嗪基)-3，8-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；以及進一步的條件是當(dāng)V和X各自是共價鍵；W、Y和Z各自是CH2；并且L1是共價鍵時，則R1不是
2.權(quán)利要求1的式II化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中Z選自CH2和CH2CH2。
3.權(quán)利要求2的化合物，其選自(1S，4S)-2-(6-氯-3-噠嗪基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-氯-5-甲基-3-噠嗪基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-氯-3-噠嗪基)-5-甲基-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-氯-5-甲基-3-噠嗪基)-5-甲基-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(4-氯-1-2，3-二氮雜萘基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(4-氯-1-2，3-二氮雜萘基)-5-甲基-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-氯-5-甲氧基羰基-3-噠嗪基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(3-噠嗪基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-嘧啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(3-喹啉基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(3-甲基-5-異噻唑基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；和(1S，4S)-2-(呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷。
4.權(quán)利要求2的化合物，其中Z是CH2；L1是共價鍵；以及R1是
5.權(quán)利要求4的化合物，其選自(1S，4S)-2-(6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-氨基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-[5-(芐氧基)-3-吡啶基]-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-[5-羥基-3-吡啶基]-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-硝基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-溴-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-氰基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-氨基甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-氨基羰基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-氯-5-羥基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-氯-3-吡啶基)-5-氰基甲基-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-氯-5-甲氧基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5，6-二氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-氰基-6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-羥甲基-6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-羥甲基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-羥甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-氨甲基-6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-氨甲基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-氨甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-羧基-6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-羧基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-羧基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-氨基羰基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-氨基羰基-6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-氯-5-羥基亞氨基甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-氟-5-羥基亞氨基甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-羥基亞氨基甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(2-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-甲基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-氨基磺?；?6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-氨基磺酰基-6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；和(1S，4S)-2-(5-氨基磺酰基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷。
6.權(quán)利要求2的化合物，其中Z是CH2CH2；L1是共價鍵；以及R1是
7.權(quán)利要求6的化合物，其選自(1S，4S)-2-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；(1S，4S)-2-(5，6-二氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；(1S，4S)-2-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；(1S，4S)-2-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；(1S，4S)-2-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；(1S，4S)-2-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；(1S，4S)-2-(6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；(1S，4S)-2-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；(1S，4S)-2-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；(1S，4S)-2-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；(1S，4S)-2-(3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；和(1S，4S)-2-(6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷。
8.權(quán)利要求1的式III化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中Z選自CH2和CH2CH2。
9.權(quán)利要求8的化合物，其選自(1R，4R)-2-(6-氯-3-噠嗪基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(3-噠嗪基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-氯-5-甲基-3-噠嗪基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-氯-3-噠嗪基)-5-甲基-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-氯-5-甲基-3-噠嗪基)-5-甲基-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(4-氯-1-2，3-二氮雜萘基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(4-氯-1-2，3-二氮雜萘基)-5-甲基-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-氯-5-甲氧基羰基-3-噠嗪基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-嘧啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(3-喹啉基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；和(1R，4R)-2-(3-甲基-5-異噻唑基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷。
10.權(quán)利要求8的化合物，其中Z是CH2；L1是共價鍵；以及R1是
11.權(quán)利要求10的化合物，其選自(1R，4R)-2-(6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-氯-3-吡啶基)-5-氰基甲基-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-羥基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-氯-5-羥基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-氰基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5，6-二氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-氨基羰基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-氯-5-甲氧基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-溴-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-硝基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-溴-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-氨基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-[5-(芐氧基)-3-吡啶基]-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-氰基-6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-羥甲基-6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-羥甲基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-羥甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-氨甲基-6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-氨甲基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-氨甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-羧基-6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-羧基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-羧基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-氨基羰基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-氨基羰基-6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-氯-5-羥基亞氨基甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-氟-5-羥基亞氨基甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-羥基亞氨基甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(2-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-甲基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-氨基磺酰基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-氨基磺酰基-6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷；和(1R，4R)-2-(5-氨基磺?；?3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷。
12.權(quán)利要求8的化合物，其中Z是CH2CH2；L1是共價鍵；以及R1是
13.權(quán)利要求12的化合物，其選自(1R，4R)-2-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；(1R，4R)-2-(5，6-二氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；(1R，4R)-2-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；(1R，4R)-2-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；(1R，4R)-2-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；(1R，4R)-2-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；(1R，4R)-2-(6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；(1R，4R)-2-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；(1R，4R)-2-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；(1R，4R)-2-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；(1R，4R)-2-(3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；和(1R，4R)-2-(6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷。
14.權(quán)利要求8的化合物，其中Z是CH2；L1是(CH2)q；以及R1是
15.權(quán)利要求14的化合物，它是(1R，4R)-2-(3-吡啶基甲基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷。
16.權(quán)利要求1的式IV化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 Z選自CH2CH2和CH2CH2CH2。
17.權(quán)利要求16的化合物，其中Z是CH2CH2。
18.權(quán)利要求17的化合物，它是3-(3-噠嗪基)-3，8-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷。
19.權(quán)利要求16的化合物，其中Z是CH2CH2；L1是共價鍵；以及R1是
20.權(quán)利要求19的化合物，其選自3-(6-硝基-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；3-(6-氨基-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；3-(6-氯-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；3-(3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；3-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；3-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；3-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；3-(5-甲氧基-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；3-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；3-(6-氟-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；3-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；3-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；3-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；3-(5-氨甲基-6-氯-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；3-(5-氨甲基-6-氟-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；3-(5-氨甲基-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷。
21.權(quán)利要求1的式V化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中Z選自CH2CH2和CH2CH2CH2。
22.權(quán)利要求21的化合物，其中L1是共價鍵；以及R1是
23.權(quán)利要求1的式VI化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中Z選自CH2和CH2CH2。
24.權(quán)利要求23的化合物，其中Z是CH2；L1是共價鍵；以及R1是
25.權(quán)利要求24的化合物，其選自2-(6-氯-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；2-(3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-2-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-2-(5，6-二氯-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-2-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-2-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-2-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-2-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-2-(6-氟-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-2-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-2-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-2-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-2-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-2-(5，6-二氯-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-2-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-2-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-2-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-2-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-2-(6-氟-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-2-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-2-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；和(1R，5S)-2-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷。
26.權(quán)利要求1的式VII化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中Z選自CH2和CH2CH2。
27.權(quán)利要求26的化合物，其中L1是共價鍵；以及R1是
28.權(quán)利要求27的化合物，其選自(1R，5R)-6-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-6-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-6-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-6-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-6-(5-甲氧基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-6-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-6-(6-氟-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-6-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-6-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-6-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-6-(3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-6-(6-氯-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-6-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-6-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-6-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-6-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-6-(5-甲氧基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-6-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-6-(6-氟-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-6-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-6-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-6-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-6-(3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；和(1S，5S)-6-(6-氯-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷。
29.權(quán)利要求1的式VIII化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中Z選自CH2CH2和CH2CH2CH2。
30.權(quán)利要求29的化合物，其中Z是CH2CH2；L1是共價鍵；以及R1是
31.權(quán)利要求30的化合物，其選自9-(6-氯-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-9-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-9-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-9-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-9-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-9-(5-甲氧基-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-9-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-9-(6-氟-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-9-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-9-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-9-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-9-(6-氯-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-9-(3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-9-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-9-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-9-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-9-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-9-(5-甲氧基-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-9-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-9-(6-氟-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-9-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-9-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-9-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-9-(6-氯-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷；和(1S，6R)-9-(3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷。
32.權(quán)利要求1的式IX化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中Z選自CH2和CH2CH2。
33.權(quán)利要求32的化合物，其中Z是CH2；L1是共價鍵；以及R1是
34.權(quán)利要求33的化合物，其選自6-(6-氯-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-6-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-6-(5，6-二氯-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-6-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-6-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-6-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-6-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-6-(6-氟-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-6-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-6-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-6-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-6-(6-氯-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-6-(3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-6-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-6-(5，6-二氯-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-6-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-6-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-6-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-6-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-6-(6-氟-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-6-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-6-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-6-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-6-(6-氯-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；和(1S，5R)-6-(3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷。
35.權(quán)利要求1的式X化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中Z選自CH2和CH2CH2。
36.權(quán)利要求35的化合物，其中L1是共價鍵以及R1是
37.權(quán)利要求36的化合物，其選自(1R，5R)-3-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-3-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-3-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-3-(5-甲氧基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-3-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-3-(6-氟-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-3-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-3-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-3-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-3-(6-氯-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-3-(3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-3-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-3-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-3-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-3-(5-甲氧基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-3-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-3-(6-氟-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-3-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-3-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-3-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-3-(6-氯-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；和(1S，5S)-3-(3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷。
38.權(quán)利要求1的式XI化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中Z選自CH2CH2和CH2CH2CH2。
39.權(quán)利要求38的化合物，其中Z是CH2CH2；L1是共價鍵；以及R1是
40.權(quán)利要求39的化合物，其選自3-(6-氯-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷；9-甲基-3-(3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷；3-(3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-3-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-3-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-3-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-3-(5-甲氧基-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-3-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-3-(6-氟-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-3-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-3-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-3-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-3-(6-氯-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-3-(3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-3-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-3-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-3-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-3-(5-甲氧基-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-3-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-3-(6-氟-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-3-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-3-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-3-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-3-(6-氯-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷；和(1S，6R)-3-(3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬烷。
41.權(quán)利要求1的式XII化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中Z選自CH2和CH2CH2。
42.權(quán)利要求41的化合物，其中Z是CH2；L1是共價鍵；以及R1是
43.權(quán)利要求42的化合物，其選自3-(3-吡啶基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷；3-(6-氯-3-吡啶基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷；3-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷；3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷；3-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷；3-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷；3-(5-甲氧基-3-吡啶基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷；3-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷；3-(6-氟-3-吡啶基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷；3-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷；3-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷；和3-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷。
44.一種藥用組合物，其包含治療有效量的式I化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
45.一種選擇性控制哺乳動物中神經(jīng)遞質(zhì)釋放的方法，它包括給予需要此種治療的哺乳動物治療有效量的式I化合物。
46.一種治療需要此種治療的宿主哺乳動物疾病的方法，它包括給予治療有效量的式I化合物。
47.權(quán)利要求46的方法，其中所述疾病選自阿爾滋海默氏病、帕金森氏病、記憶功能異常、Tourette氏綜合征、睡眠紊亂、注意力不集中的過多反應(yīng)癥、神經(jīng)變性、炎癥、神經(jīng)保護、肌萎縮性側(cè)索硬化、焦慮癥、抑郁癥、狂躁癥、精神分裂癥、厭食和其它飲食紊亂、AIDS誘發(fā)的癡呆、癲癇、尿失禁、Crohn氏病、偏頭痛、經(jīng)前綜合征、勃起功能異常、物質(zhì)濫用、戒煙以及腸炎綜合征。
48.權(quán)利要求46的方法，其中所述疾病為疼痛。
全文摘要
用于控制哺乳動物突觸傳遞的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中V選自共價鍵和CH
文檔編號A61P25/00GK1345320SQ00805544
公開日2002年4月17日 申請日期2000年1月25日 優(yōu)先權(quán)日1999年1月29日
發(fā)明者W·H·邦內(nèi)勒, D·B·克里斯蒂納, J·F·達爾寧, M·J·達特, M·D·梅耶, K·B·賴特, M·R·施里姆普夫, K·B·西皮, R·B·托彭斯 申請人:艾博特公司