專利名稱：作為乙酰膽堿受體調(diào)節(jié)劑的三取代吡唑類的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及1-烷基-3-苯胺-5-芳基-吡唑衍生物及其藥學可接受的鹽類、它 們的制備方法、包含它們的藥物組合物及其醫(yī)療用途。本發(fā)明特別涉及煙堿乙酰膽堿受 體的正性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，此種正性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑具有增進煙堿受體激動劑功效的能力。
背景技術(shù)：
WO-2007/118903公開了作為煙堿乙酰膽堿受體的正性調(diào)節(jié)劑的1_烷基_3_苯 胺-5-芳基-1，2，4-三唑，其可用于治療神經(jīng)學、退化性及精神病學的障礙。EP-0,248,523公開了 N-(4-甲氧基苯基)-l-甲基_5_苯基_1Η_吡唑_3_胺可 作為廣譜抗炎藥。
背景技術(shù)：
膽堿能受體通常是結(jié)合內(nèi)源性神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿(ACh)，由此觸發(fā)離子通道開 啟?；诙巨A和煙堿的激動活性，哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)的ACh受體可被分別分成毒 蕈堿(mAChR)和煙堿CnAChR)亞型。煙堿乙酰膽堿受體是含有五個子單元的配體門控 離子通道。nAChR子單元基因家族的成員根據(jù)其氨基酸序列已被分成兩組；一組含有所 謂的β子單元，而另一組則含有α子單元。α子單元的三種類別α 7、α 8與α 9在 單獨表達時已顯示會形成官能性受體，因此推定會形成同源寡聚五聚體受體。已開發(fā)了 nAChR的變構(gòu)轉(zhuǎn)換狀態(tài)模型，其至少包含休眠狀態(tài)、活化狀態(tài)和“去 敏感”封閉通道狀態(tài)，這是一種使受體借以變成對激動劑不敏感的過程。不同的nAChR 配體可使受體的構(gòu)型狀態(tài)穩(wěn)定到以優(yōu)選方式結(jié)合。例如，激動劑ACh和(-)_煙堿分別 使活化與去敏感的狀態(tài)穩(wěn)定。煙堿受體的活性改變與許多疾病有關(guān)。它們當中，例如重癥肌無力和常染色體 顯性夜前葉癲癇(ADNFLE)由于受體數(shù)目減少或去敏感作用增加而與煙堿傳遞活性的降 低相關(guān)聯(lián)。還猜測煙堿受體的減少會介導在例如阿爾茨海默病和精神分裂癥的疾病中見到 的認知缺陷。來自煙草的煙堿的效應亦受到煙堿受體所調(diào)節(jié)，并且由于煙堿的效應在于使受 體穩(wěn)定在去敏感狀態(tài)，因此增加煙堿受體的活性可減少吸煙的欲望。可結(jié)合nAChRs的化合物已推薦用來治療一些涉及膽堿性功能減低的障礙，例 如學習能力缺失、認知缺乏、注意力缺陷和記憶喪失。α 7煙堿受體活性的調(diào)節(jié)被預 期有利于許多疾病，包括阿爾茨海默病、利威體癡呆癥、注意力不足過動癥、憂郁癥、 精神分裂癥、狂燥癥、雙相性精神障礙、帕金森病、亨廷頓氏舞蹈病、Tcmrette綜合征、 腦部損傷或其他有減損膽堿能突觸的神經(jīng)學、退化性或精神病學疾病，包括時差、煙堿 上癮和疼痛。然而，利用與ACh相同作用位置的煙堿受體激動劑治療是有問題的，因為ACh 不僅活化，而且會通過包括去敏感作用和非競爭性阻斷的過程來阻斷受體活性。再者，延長活化作用顯然會誘發(fā)持久的鈍化作用，因此，可以預期ACh的激動劑既會降低活性 也會提高它。在所有的煙堿受體，特別是α 7-煙堿受體，去敏感作用會限制所施用的激動劑 的作用持續(xù)時間。

發(fā)明內(nèi)容
我們發(fā)現(xiàn)某些新穎的吡唑衍生物可增加激動劑在煙堿性乙酰膽堿受體(nAChR) 上的功效。具此種作用類型的化合物(下面稱為“正性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑”)可能可用于治療 與煙堿傳遞減少有關(guān)的病情。在一個治療設計中，此類化合物可恢復正常的神經(jīng)元間通 訊而不會影響暫時的活化情形。再者，正性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑預期并不會產(chǎn)生受體長期的鈍化 作用，即使這種鈍化作用可能在延長使用激動劑后發(fā)生。本發(fā)明的正性nAChR調(diào)節(jié)劑可用于治療或預防精神性疾病、智力損傷障礙和疾 病、α7煙堿受體調(diào)節(jié)作用有幫助的炎癥性疾病或病情。本發(fā)明涉及1-烷基-3-苯胺-5-芳基-吡唑衍生物，其具有正性變構(gòu)調(diào)節(jié)性質(zhì)， 特別是可增進對α7煙堿受體的激動劑的功效。本發(fā)明進一步涉及這些化合物的制法以 及包含這些化合物的藥物組合物。本發(fā)明亦涉及這些衍生物用于制備治療和預防精神性 疾病、智力損傷障礙和疾病、α7煙堿受體調(diào)節(jié)作用有幫助的炎癥性疾病和病情的醫(yī)藥的 用途。本發(fā)明化合物在結(jié)構(gòu)上不同于現(xiàn)有技術(shù)的化合物。本發(fā)明涉及式⑴化合物
權(quán)利要求
1.或其立體化學異構(gòu)體形式，其中ζ是CV6烷基或被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代的CV6烷基羥基、 R1R2N-C ( = O) _、R3O-C ( = O) _ 禾口 鹵素；Q是2，2-二氟苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基，未取代的苯基或者被1、2或3個獨立地選 自以下的取代基取代的苯基鹵素、羥基、氰基、CV6烷基、CV6烷基-O-、多鹵代CV6 烷基和多鹵代CV6烷基-0-;L是苯基、吡啶基或苯并二”惡.烷基，各自任選被1、2或3個獨立地選自以下的取代 基取代鹵素、氰基、CV6烷基、CV6烷基-O-、CV6烷基-S-、多鹵代CV6烷基、多鹵 代CV6烷基-O-、單-和二(CV6烷基)氨基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、CH3O-CV6 烷基-NH-、HO-CV6烷基-NH-、C3_6環(huán)烷基、C3_6環(huán)烷基-NH-、C3_6環(huán)烷基-CV6烷 基-NH-、CV6烷基-O-CV6烷基_、甲氧基羰基和C3_6環(huán)烷基-O-CV6烷基_ ；R1和R2各自獨立地表示氫、CV6烷基、C3_6環(huán)烷基、CV4烷基-O-CV6烷基或c3_6環(huán) 烷基CV6烷基；或R1和R2與它們連接的氮原子一起形成選自下列的雜環(huán)基吡咯烷基、哌啶基和嗎 啉基，各自任選被1、2或3個各自獨立地選自以下的取代基取代鹵素、羥基和CV6烷 基；R3是氫或CV3烷基；或其藥學可接受的加成鹽或者水合物或溶劑合物。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中Z是被羥基或R1R2N-C ( = O) _取代的CV4烷基；Q是2，2-二氟苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基，被1、2或3個獨立地選自以下的取代基 取代的苯基鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基和甲氧基；L是被1或2個選自以下的取代基取代的苯基鹵素和甲氧基；被1、2或3個選自 以下的取代基取代的吡啶基鹵素、甲基、CV2烷基氨基、CV2烷氧基羰基和CV2烷氧基 CV2烷基；或苯并二噴烷基；R1和R2各自獨立地表示氫、甲基、乙基、環(huán)丙基或環(huán)丙基甲基；或C3_6環(huán)烷基CV3 烷基；或其藥學可接受的加成鹽或者水合物或溶劑合物。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中L是被1或2個選自以下的取代基取代的吡啶基鹵素、甲基、CV2烷基氨基、CV2 烷氧基羰基和CV2烷氧基CV2烷基；或苯并二〃惡烷基；R1和R2各自獨立地表示氫、甲基、乙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基或環(huán)丙基甲基；或其藥學可接受的加成鹽或者水合物或溶劑合物。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中Z 是(2S)-2-羥丙基、(2S)-2-羥 丁 基、(CH3) 2N_C( = O) -CH2-CH2-> CH3NH-C ( = 0)-CH2-、C2H5NH-C ( = 0)_CH2-、c.C3H5NH-C ( = 0)_CH2-、 C.C3H5-CH2-NH-C ( = O) -CH2-或 C.C4H7NH-C ( = O) -CH2-；Q是2，2-二氟苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基，被1、2或3個獨立地選自以下的取代基取代的苯基氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基和甲氧基；L是被1或2個選自以下的取代基取代的4-吡啶基氯、甲基、甲基氨基、乙基氨 基、二甲基氨基、甲氧基羰基和甲氧基甲基；或其藥學可接受的加成鹽或者水合物或溶劑合物。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中Z 是(2S)-2-羥丙基、(2S)-2-羥 丁 基、(CH3) 2N_C( = O) -CH2-CH2-> CH3NH-C ( = 0)-CH2-、C2H5NH-C ( = 0)_CH2-、c.C3H5NH-C ( = 0)_CH2-、 c.C3H5-CH2-NH-C ( = O) -CH2-或 C.C4H7NH-C ( = O) -CH2-；Q是2，2-二氟苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基，被1、2或3個獨立地選自以下的取代基取代的苯基氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基和甲氧基； L是4-甲氧基苯基或苯并二*惡烷基； 或其藥學可接受的加成鹽或者水合物或溶劑合物。
6.化合物用于制備治療或預防精神性疾病、智力損傷障礙或炎癥性疾病的藥劑的用 途，其中該化合物是權(quán)利要求1-5任一項所述的化合物。
7.—種藥物組合物，其包含藥學可接受的載體以及作為活性成分的治療有效量的權(quán) 利要求1-5任一項所述的化合物。
8.制備權(quán)利要求7所述組合物的方法，其特征在于使藥學可接受的載體與治療有效量 的權(quán)利要求1-5任一項所述的化合物緊密地混合。
9.用作醫(yī)藥的權(quán)利要求1的化合物。
10.權(quán)利要求1的化合物用于治療或預防精神性疾病、智力損傷障礙和炎癥性疾病的 用途。
11.一種產(chǎn)品，其包含(a)權(quán)利要求1定義的式⑴化合物，以及(b)選自以下的α7煙堿受體激動劑1，4-二氮雜二環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羧酸， 4-溴苯基酯，單-鹽酸鹽(SSR180711A)；(-)-螺[1_氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3， 5，-W惡唑烷]_2，-酮；3-[(2，4-二甲氧基)苯亞甲基]-新煙堿二鹽酸鹽(GTS-21)； [N-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-4-氯苯酰胺鹽酸鹽](PNU-282987)；煙堿; Varenicline ； MEM3454 ； AZD-0328 ；和 MEM63908，以組合制劑供同時、分開或依序用于預防或治療α7煙堿受體的調(diào)節(jié)作用有幫助的 疾病。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的1-烷基-3-苯胺-5-芳基-吡唑衍生物及其藥學可接受的鹽類、它們的制法、包含它們的藥物組合物及其醫(yī)療用途。本發(fā)明特別涉及煙堿乙酰膽堿受體的正性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，此種正性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑能夠增加煙堿受體激動劑的功效。
文檔編號C07D401/04GK102015655SQ200980116453
公開日2011年4月13日 申請日期2009年5月8日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月9日
發(fā)明者G·J·麥唐納德, J·W·J·F·圖林, 莊偉 申請人:詹森藥業(yè)有限公司