專利名稱：作為α-7 煙堿乙酰膽堿受體配體的氮雜二環(huán)化合物的制作方法
作為α -7煙堿こ酰膽堿受體配體的氮雜ニ環(huán)化合物對相關(guān)申請的交叉參考本專利申請要求于2009年10月28日提交的美國臨時專利申請61/255，794的優(yōu)先權(quán)。
背景技術(shù)：
本公開主要涉及式I的化合物，包括其鹽，及使用所述化合物的組合物及方法。所述化合物為煙堿α 7受體的配體、激動劑及部分激動劑且可用于治療各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥，尤其是情感障礙及神經(jīng)變性病癥。精神分裂癥為嚴(yán)重的精神病癥，影響約1%的人口。其進(jìn)行性病程導(dǎo)致精神及社會功能的嚴(yán)重?fù)p傷且通常導(dǎo)致其它病理學(xué)的發(fā)展。易感性通常在家族中傳遞，同時認(rèn)為遺傳因素與環(huán)境因素均很重要。該疾病的直接及間接費用經(jīng)估算僅美國毎年就有數(shù)百億美元。精神分裂癥患者具有聞自殺風(fēng)險(約10%終生風(fēng)險)。其在所有原因死亡率中增加2. 5倍，導(dǎo)致期望壽命降低20%。疾病發(fā)作可導(dǎo)致ー連串增加各種病狀風(fēng)險且因此增加死亡風(fēng)險的不健康生活方式因素及行為。精神分裂癥最通常在青春期晩期或者成年早期發(fā)作，且在整個生命過程中反復(fù)發(fā)作。該疾病的特征在于以下三個獨特癥狀域的表現(xiàn)陽性、陰性及認(rèn)知。精神病或者陽性癥狀包括錯覺、幻覺、思想障礙及妄想。陰性癥狀包括消極情感、回避社交及快感缺乏。認(rèn)知功能障礙包括注意力、工作記憶カ及執(zhí)行功能缺乏。然而，精神分裂癥的病理生理學(xué)尚不十分明晰，大多數(shù)專家認(rèn)為其為生物因素、遺傳因素及環(huán)境因素發(fā)揮作用的多因素病癥。大多數(shù)目前療法祀向多巴胺能系統(tǒng)(dopaminergic system)且已導(dǎo)致過量多巴胺能神經(jīng)傳遞為至少ー些精神分裂癥方面的基礎(chǔ)的提議。該理論得到増加多巴胺水平的藥物引起與該疾病的陽性癥狀類似的精神病的研究結(jié)果的進(jìn)ー步支持。而且，精神分裂癥患者的腦的死后分析表明D2多巴胺受體的數(shù)目増加。雖然已在過去的十年里引入對若干其它神經(jīng)遞質(zhì)受體具有活性的稱為非典型抗精神病藥的更新穎的抗精神病藥，但所述藥物仍共有針對D2多巴胺受體的功效。所有目前使用的藥物也具有嚴(yán)重的限制性。雖然在大部分患者中陽性癥狀通常減少，但這些藥物幾乎不減輕常見且通常最能使人衰弱的陰性癥狀及認(rèn)知缺乏。另夕卜，抗精神病藥具有許多不想要的且具限制性的副作用。煙堿為對認(rèn)知功能產(chǎn)生積極效應(yīng)的極少數(shù)藥物。許多精神分裂癥患者吸煙；患者中的吸煙比率為普通人ロ的比率的2-4倍，且多達(dá)90%的已送進(jìn)專門機(jī)構(gòu)的精神分裂癥患者吸畑。該吸煙習(xí)慣已成為自療形式的特征。煙堿こ酰膽堿受體(nAChR)為廣泛表達(dá)于整個中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)中的五聚體配體門控離子通道。這些通道為快速脫敏的鈣通道，當(dāng)開放時會増加細(xì)胞內(nèi)Ca++離子濃度。雖然存在12種個別受體，但腦中最豐富的煙堿受體為α4β2及α7。已鑒別α 4 β 2復(fù)合體為“高親和力”煙堿位點。同源五聚體α 7受體選擇性結(jié)合天然產(chǎn)物α-銀環(huán)蛇毒，此允許其相對容易的定位及量測。α 7受體主要表達(dá)在皮質(zhì)、海馬及皮質(zhì)下邊緣區(qū)中，且通常存在于突觸前。a 7nAChR在涉及學(xué)習(xí)及記憶的區(qū)域中的定位已導(dǎo)致使用基因敲除小鼠與藥理學(xué)操作的研究。其參與感覺門控、記憶及神經(jīng)可塑性。α 7激動劑已顯示出可增加嚙齒類動物中神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，包括多巴胺、血清素、谷氨酸和GABA?？蛇x擇性地結(jié)合α 7受體的化合物，如α 7激動劑和部分激動劑，已顯示出可在正常和老齡動物中提高學(xué)習(xí)和記憶功能、逆轉(zhuǎn)東莨菪堿誘導(dǎo)的記憶缺陷、逆轉(zhuǎn)NMDA拮抗劑誘導(dǎo)的認(rèn)知方面的缺陷、逆轉(zhuǎn)藥理學(xué)誘導(dǎo)的門控缺陷，例如苯丙胺誘導(dǎo)的門控缺陷，以及具有某些抗焦慮的性質(zhì)。本發(fā)明的α7激動劑有望用于精神分裂癥和與精神分裂癥有關(guān)的認(rèn)知障礙的治療。阿爾茨海默病(Alzheimer’ s disease)為進(jìn)行性神經(jīng)變性病癥,導(dǎo)致認(rèn)知功能全面喪失。發(fā)病率隨年齡而增加，達(dá)到估算25-50%的所有超過85歲的個體患有一定程度的癡呆的程度。阿爾茨海默病的診斷暗示剩余預(yù)期壽命與正常成年人相比減少一半。阿爾茨海默病的臨床病征為進(jìn)行性認(rèn)知退化，執(zhí)行日常生活的活動的能力降低及神經(jīng)精神病學(xué)癥狀或者行為變化。在該疾病晚期階段，肌肉組織及活動性的退化可導(dǎo)致不能自己進(jìn)食，且最終導(dǎo)致患者變得臥床不起。語言變得嚴(yán)重混亂，且然后完全喪失?；颊卟荒塥毩⒌貓?zhí)行甚至簡單的任務(wù)且需要長期照顧。機(jī)構(gòu)護(hù)理費用構(gòu)成疾病費用的幾乎70%。 因此，迫切需要增強(qiáng)認(rèn)知功能且延遲送進(jìn)專門機(jī)構(gòu)的療法。若干研究中已顯示阿爾茨海默病伴隨有皮質(zhì)及海馬中煙堿受體的減少。已報導(dǎo)煙堿注射或者煙堿皮膚貼片顯著改善阿爾茨海默病患者的注意力、記憶カ及學(xué)習(xí)力。雖然阿爾茨海默病病程期間存在進(jìn)行性煙堿受體喪失，但與較豐富的α 4受體相比，α 7神經(jīng)元相對貧乏。最近，已顯示當(dāng)給藥長達(dá)8周時，給予選擇性煙堿α 7激動劑增強(qiáng)阿爾茨海默病患者的認(rèn)知功能。該臨床數(shù)據(jù)與臨床前數(shù)據(jù)是一致的，表明α 7激動劑和部分激動劑可在正常和老齡動物中提高學(xué)習(xí)和記憶功能以及逆轉(zhuǎn)東莨菪堿誘導(dǎo)的記憶缺陷。因此，本發(fā)明的化合物可用于治療和預(yù)防阿爾茨海默病。淀粉樣肽Αβ 42以顯示出可與α 7煙堿受體結(jié)合(Wang 等人，J. Biol. Chem.，2000，275:5626-5632; J. Neurochem. 2000，75:1155-1161)。該結(jié)合促進(jìn)A β 42的聚集，這被認(rèn)為在A β 42的毒性作用中是重要的，且還可通過α 7煙堿受體引起信號失調(diào)。在阿爾茲海默病的小鼠模型中，α 7受體基因的缺失可改善認(rèn)知缺陷和突觸病變(Dziewczapolski 等人，J. Neuroscience, 2009, ρρ 8805-8815)。本發(fā)明的化合物可干擾Αβ42和α 7受體的相互作用。用α 7激動劑和部分激動劑進(jìn)行治療代表了一種用于阿爾茲海默病的疾病治療的方法。α 7受體還在神經(jīng)變性疾病如阿爾茲海默病中介導(dǎo)炎性過程(Cone jero-Goldberg 等人，Neurosci. and Biobehav. Rev. , 2008, 32, ρρ 693-706)。本發(fā)明的α 7激動劑和部分激動劑可用于在神經(jīng)變性疾病和病癥如阿爾茲海默病中減輕炎性。α 7受體還顯示出涉及通過迷走神經(jīng)減輕炎癥。此外，α 7受體在來自RA和OA患者的滑膜細(xì)胞中表達(dá)，且α7激動劑已顯示出對在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)中發(fā)生的促炎癥級聯(lián)反應(yīng)的抑制(Waldberger 等人,Arthritis and Rheumatism,第 58 卷，ρρ 3439-3449)。因此，本發(fā)明的化合物可用于炎性病癥如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎的治療。包含CI7亞型的煙堿受體出現(xiàn)在粘膜的肥大細(xì)胞中，被認(rèn)為涉及胃腸超敏反 (Kageyama-Yanara 等人，Biocnem and Biophys. Research Commun.,2008, v. 377,
PP321-325)。α 7激動劑GTS-21抑制粘膜肥大細(xì)胞的抗原誘導(dǎo)的脫粒作用，表明α 7激動劑可用于過敏性腸病如潰瘍性結(jié)腸炎的治療。在最近的報道中(Marrero等人，JPET Fast Forward, 9 月 28 日，2009,D01:10. 1124/jpet. 109. 154633)，在II型糖尿病的小鼠模型中，α 7激動劑顯示出降低體重増加和食物攝入并減輕甘油三酷、葡萄糖、糖化血紅蛋白和TNFa的升高的血漿水平(瘦蛋白受體有缺陷的db/db小鼠)。本發(fā)明的α 7激動劑和部分激動劑可用于治療糖尿病。以下參考文獻(xiàn)提供煙堿受體系統(tǒng)及α 7受體及配體的全面回顧Picciotto及 Zoli, J. Neurobio. (2002) 53 :641-655 ；Brening 等人，Ann. Reports in Med.Chem. (2005)40 :3-16 ；Dani 及 Bertrand, Ann. Rev. Pharm. Tox. (2007)47 :699-729 ；Olincy 及 Stevens, Biochem. Pharmacol. (2007)74:1192-1201 ；Broad 等人，DrugsFuture (2007) 32 (2) :161-70 ;de Jonge 及 Ulloa, Brit.J.Pharmacol. (2007) 151 :915-929 ；Romanelli 等人，ChemMedChem (2007) 2 (6) -.746-767 a Lightfoot 等人，Progress in Medicinal Chemistry(2008), v 46, ppl31_171;Concotta 等人，CurrentOpinion in Investigational Drugs(2008), v 9, pp47_56;Leiser 等人，Pharmacol, andTherapeutics(2009)，doi:10:1016/j. pharmthera. 2009. 03. 009)。煙堿α 7受體的配體已在上述文獻(xiàn)中公開，且也在美國專利申請公開U. S. 20090270405、U. S. 2007004715、WO 2008/000469、WO 2003/092580、WO 2004/000，469、EP 337, 547,EP 452，101 和 C. J. Swain,等人，T. Med. Chem.，(1992)35:1019-1031 中公開。本發(fā)明提供技術(shù)優(yōu)勢，例如化合物為新穎的且為煙堿α 7受體的配體并可用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的各種病癥特別是情感性和神經(jīng)變性病癥的治療。另外，化合物提供藥物用途優(yōu)勢，例如在其作用機(jī)制、結(jié)合、抑制功效、靶標(biāo)選擇性、溶解性、安全性分布或者生物利用度中的ー個或者多個方面。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涵蓋式I的化合物，包括藥用鹽，及使用這些化合物的組合物及治療方法。所述化合物可用于治療各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥本發(fā)明的ー個方面為式I的化合物或者其立體異構(gòu)體或者其藥用鹽，
HN-R1
I其中R1選自異噁唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、噁ニ唑基、噻ニ唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、ニ氮雜萘基、吲唑基、吲哚基、吲哚-2-酮基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、異噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶酮基、噻唑并吡嗪基、噻唑并嘧啶基、三唑并吡啶基、三唑并吡嗪基、吡咯并三嗪基、5，6-ニ氫苯并[h]喹唑啉基、5H-色烯并[4，3-d]嘧啶基、6，7-ニ氫-5H-環(huán)戊ニ烯并[d]嘧啶基、5，6，7，8-四氫喹唑啉基、7，8-ニ氫喹唑啉-5 (6H)-酮基及四氫苯并噻唑基，且被獨立選自下述的0-3個取代基取代(；_4烷基、C3_7環(huán)烷基、CV4鹵代烷基、Ci_4燒氧基、(V4齒代燒氧基、C3_7環(huán)燒氧基、C^4燒基硫基、苯氧基、節(jié)氧基、齒素、輕基、氰基、硝基、C1^4烷基磺?；?、NR2R3、吡咯烷酮基、亞甲ニ氧基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、三唑基、吡嗪基、嘧啶基、萘基、C1^4烷基氨基甲?；?、CONR2R3、吡啶基、苯基及芐基，且其中咪唑基、吡啶基、苯基及芐基被獨立地選自下述的0-2個取代基取代鹵素、C1^4烷基、Cu烷氧基、CV4鹵代烷基、C1^4鹵代烷氧基及NR2R3 ；R2為氣、C^4燒基、CV4輕基燒基或CV4氣基燒基；R3為氫、C1^4烷基、CV4羥基烷基或CV4氨基烷基；或者R2及R3與它們所連接的氮原子一起為氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-(Ci_4烷基)哌嗪基、嗎啉基或者高哌啶基；且η 為 I 或 2。本發(fā)明的另一方面為根據(jù)下式的式I的立體異構(gòu)體。
權(quán)利要求
1.式I的化合物或者其立體異構(gòu)體或者其藥用鹽，
2.權(quán)利要求I的化合物或者其藥用鹽，其中R1選自二甲基異噁唑基、(甲基)(苯基)異噁唑基、甲基吡唑基、二甲基吡唑基、噻吩基吡唑基、甲氧基苯基吡唑基、噻唑基、溴噻唑基、氰基噻唑基、甲基噻唑基、二甲基噻唑基、(甲基)(苯基)噻唑基、異丙基噻唑基、丁基噻唑基、芐基噻唑基、甲氧基苯基甲基噻唑基、苯基噻唑基、氯苯基噻唑基、甲氧基苯基噻唑基、(甲氧基苯基)(甲基)噻唑基、吡啶基噻唑基、(苯基)(甲基)咪唑基、甲基噁二唑基、乙基噁二唑基、甲基噻二唑基、氟苯基噻二唑基、呋喃基噻二唑基、(二甲基氨基甲?；?(甲基)噻唑基、(吡咯烷基CO)噻唑基、苯基三唑基、吡啶基、溴吡啶基、氯吡啶基、(氯)(氟)吡唳基、(氣)(甲基)卩比唳基、二氣卩比唳基、氣卩比唳基、氛基卩比唳基、(氛基)(甲基)呲唳基、(氰1基)(二甲基)批淀基、甲氧基批淀基、(甲基批略燒基)批淀基、苯基批淀基、甲氧基批啶基吡啶基、噠嗪基、溴噠嗪基、氯噠嗪基、甲基噠嗪基、甲氧基噠嗪基、甲基硫基噠嗪基、批咯烷基噠嗪基、吡咯烷酮基噠嗪基、苯基噠嗪基、吡啶基噠嗪基、甲氧基吡啶基噠嗪基、嘧啶基、(溴)(異丙基)嘧啶基、(溴)(二甲基)嘧啶基、(溴)(環(huán)丙基)嘧啶基、(溴)(甲氧基)嘧啶基、(溴)(苯基)嘧啶基、(溴)(吡啶基)嘧啶基、氯嘧啶基、(氯)(二甲基)嘧啶基、(甲基)(甲氧基)嘧啶基、甲基嘧啶基、乙基嘧啶基、(甲基)(苯基)嘧啶基、二甲基嘧啶基、丁基嘧啶基、異丙基嘧啶基、環(huán)丙基嘧啶基、甲氧基嘧啶基、二甲氧基嘧啶基、異丙氧基嘧啶基、環(huán)戊氧基嘧啶基、二氟甲氧基嘧啶基、三氟乙氧基嘧啶基、苯氧基嘧啶基、甲基硫基嘧啶基、苯基嘧啶基、氯苯基嘧啶基、甲基苯基嘧啶基、甲氧基苯基嘧啶基、(苯基)(三唑基)嘧啶基、吡啶基嘧啶基、甲氧基吡啶基嘧啶基、甲氧基嘧啶基嘧啶基、萘基嘧啶基、批嚷基、漠批嚷基、(漠)(甲氧基)批嚷基、氣批嚷基、甲基批嚷基、_■甲基批嚷基、丁基批嚷基、氰1基批嚷基、甲氧基批嚷基、異丙氧基批嚷基、二氣甲基批嚷基、苯基批嚷基及~■甲基二嗪基。
3.權(quán)利要求I的化合物或者其藥用鹽，其中R1選自二甲基吡啶并異噁唑基、苯并噁唑基、氯苯并噁唑基、氟苯基苯并噁唑基、乙基苯基苯并噁唑基、二甲基氨基苯基苯并噁唑基、吡啶基苯并噁唑基、苯并噻唑基、乙酰氨基苯并噻唑基、溴苯并噻唑基、氯苯并噻唑基、(氯)(甲基)苯并噻唑基、(氯)(甲氧基)苯并噻唑基、氟苯并噻唑基、二氟苯并噻唑基、氰基苯并噻唑基、甲基苯并噻唑基、二甲基苯并噻唑基、(甲基)(甲氧基)苯并噻唑基、乙基苯并噻唑基、三氟甲基苯并噻唑基、羥基苯并噻唑基、甲氧基苯并噻唑基、乙氧基苯并噻唑基、異丙氧基苯并噻唑基、三氟甲氧基苯并噻唑基、二氟甲氧基苯并噻唑基、二甲氧基苯并噻唑基、嗎啉基苯并噻唑基、(吡咯烷基CO)苯并噻唑基、甲基磺?；讲⑧邕蚧⑧邕虿⑦拎せ?、氯噻唑并吡啶基、二甲基噻唑并吡啶基、芐氧基噻唑并吡啶基、二氟甲氧基噻唑并吡啶基、苯并三唑基、噴哚酮基、n引唑基、溴吲唑基、氯吲唑基、氟吲唑基、(甲基)(甲氧基)吲唑基、甲氧基吲唑基、三氟甲基吲唑基、三氟甲氧基吲唑基、二氟甲氧基吲唑基、苯并咪唑基、氟苯并咪唑基、甲基苯并咪唑基、(甲基)(甲氧基)苯并咪唑基、甲氧基苯并咪唑基、四氫苯并噻唑基、呋喃并吡啶基、二甲基呋喃并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、異丙基噻吩并嘧啶基、二甲基噻吩并嘧啶基、氯三唑并吡啶基、甲基三唑并吡啶基、三氟甲基三唑并吡啶基、甲氧基三唑并吡啶基、三唑并吡嗪基、溴吡咯并三嗪基、二甲基氨基噻唑并嘧啶基、噻唑并吡嗪基、溴噻唑并吡嗪基、甲氧基噻唑并吡嗪基、甲基硫基噻唑并吡嗪基、甲氧基噻唑并嘧啶基、(甲基)(甲氧基)噻唑并嘧啶基、喹啉基、溴喹啉基、氟喹啉基、甲基喹啉基、(甲基)(甲氧基)喹啉基、異喹啉基、溴異喹啉基、二氯異喹啉基、甲基異喹啉基、二甲基異喹啉基、喹喔啉基、氯喹喔啉基、甲基喹喔啉基、甲氧基喹喔啉基、喹唑啉基、溴喹唑啉基、二氮雜萘基、5，6- 二氫苯并[h]喹唑啉基、5H-色烯并[4，3-d]嘧啶基、6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[d]嘧啶基、5，6，7，8-四氫喹唑啉基及7，8- 二氫喹唑啉-5 (6H)-酮基。
4.權(quán)利要求I的化合物或者其藥用鹽，其中R1選自苯基噻唑基、甲氧基苯并噻唑基、噻唑并吡啶基及異喹啉基。
5.權(quán)利要求I的化合物，其中n為2。
6.權(quán)利要求I的化合物，其中n為I。
7.權(quán)利要求6的化合物或者其藥用鹽，其中R1選自苯基噻唑基、甲氧基苯并噻唑基、噻唑并吡啶基及異喹啉基。
8.權(quán)利要求5或6的化合物或者其藥用鹽，其中R1選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑并吡啶基、異喹啉基及苯并噁唑基，且獨立地被選自下述的0-3個取代基取代=Ch烷基、C3_7環(huán)燒基、CV4齒代燒基、CV4燒氧基、Cp4齒代燒氧基、C3_7環(huán)燒氧基、齒素、輕基、氛基、NR2R3、批咯烷酮基、亞甲二氧基、呋喃基、噻吩基、三唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、嘧啶基、萘基、CV4烷基氨基甲酰基、conr2r3、吡啶基及苯基，且其中吡啶基、苯基、噻唑基及咪唑基獨立地被選自下述的0_2個取代基取代1 素、C^4燒基、CV4燒氧基、Cu齒代燒基、C^4齒代燒氧基及NR2R3。
9.權(quán)利要求I的化合物或其藥用鹽，所述化合物選自(5S*，5'R*)-N-(苯并[d]噻唑-2-基)-4’ H-I-氮雜螺[二環(huán)[3. 2. I]辛烷-6，5’ -噁唑]-2’ -胺，(5S*，5’ R*) -N- (6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-4’H-I-氮雜螺[二環(huán)[3. 2. I]辛烷_6，5’-噁唑]-2’-胺，(5S*，5’ R*)-N-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-4’ H-I-氮雜螺[二環(huán)[3. 2. I]辛烷_6，5’ -噁唑]_2’ -胺，(5S*，5’ R*) -N-(異喹啉-3-基)-4’ H-I-氮雜螺[二環(huán)[3. 2. I]辛烷-6，5’ -噁唑]-2’-胺，(5R*，5’R*)-N-(噻唑并[5，4-b]吡啶 _2_ 基)-4’H_l_ 氮雜螺[二環(huán)[3. 2. I]辛烷_6，5’-噁唑]-2’-胺。
10.藥物組合物，其包含治療有效量的權(quán)利要求I的化合物或者其藥用鹽及藥用載體。
11.治療精神分裂癥、阿爾茨海默病、認(rèn)知障礙、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病或糖尿病的方法，包括給予患者治療有效量的權(quán)利要求I的化合物。
12.權(quán)利要求11的方法，涉及精神分裂癥。
13.權(quán)利要求11的方法，涉及阿爾茨海默病。
全文摘要
本公開提供式I化合物，包括它們的鹽，以及利用所述化合物的組合物和方法。所述化合物是煙堿α7受體的配體并可用于各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病癥的治療，尤其是情感性和神經(jīng)變性病癥。
文檔編號C07D519/00GK102686595SQ201080059679
公開日2012年9月19日 申請日期2010年10月26日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月28日
發(fā)明者C.F.祖希, C.I.伊瓦格伍, D.金, I.M.麥克唐納, J.E.馬科, J.H.庫克二世, R.A.梅特, R.E.奧爾森, 王能輝 申請人:百時美施貴寶公司