專利名稱：Akt活性的抑制劑的制作方法
AKT活性的抑制劑本發(fā)明涉及化合物，其可用作絲氨酸/蘇氨酸激酶(AKT)的一種或更多種同工型之活性的抑制劑。本發(fā)明還涉及包含這些化合物的藥物組合物和使用這些化合物治療癌癥的方法，以及治療癌癥的方法。
背景技術(shù)：
已知AKT蛋白質(zhì)家族(也稱為蛋白激酶B(PKB))參與多種生物過程，包括細胞增殖、分化、凋亡、腫瘤發(fā)生以及糖原合成和葡萄糖攝取。這些酶是絲氨酸/蘇氨酸特異性蛋白激酶家族的成員。已經(jīng)確定PKB/AKT通路是細胞中細胞存活信號轉(zhuǎn)導和凋亡的重要調(diào)節(jié)子。認為信號轉(zhuǎn)導通過多種生長因子受體(包括血小板衍生生長因子、胰島素生長因子和神經(jīng)生長因子)發(fā)生，并且引起磷脂酰肌醇3-0H激酶(PI-3K)的活化。這種活化繼而導致磷脂酰
肌醇(3，4，5)三磷酸(PIP3)的產(chǎn)生?；罨腜IP3通過酶TOK-I (AKT的主要激活子)的pleckstrin同源結(jié)構(gòu)域與該酶結(jié)合,繼而使其磷酸化?；罨腜DK-I負責AKT的Thr308上的磷酸化事件，其誘導促進AKT的Ser473由PDK-2進一步磷酸化的構(gòu)象變化。下游激酶的roK-Ι磷酸化不僅針對AKT，因為已報道其活化P70S6激酶和蛋白激酶C0AKT的活化影響細胞中的多種事件，包括凋亡的抑制、細胞周期進程、細胞存活、代謝、血管生成和激素抵抗。目前，已鑒定出AKT的三個家族成員AKT UAKT 2和AKT 3 (也稱為PKB α、ΡΚΒ β和PKB γ )。這些家族成員具有80%的氨基酸序列同源性并且所有都保持相似的區(qū)域結(jié)構(gòu)。它們具有C-末端的pleckstrin同源(pleckstrin homology (PH))結(jié)構(gòu)域、催化結(jié)構(gòu)域、短α螺旋接頭區(qū)域和羧基末端結(jié)構(gòu)域。PH結(jié)構(gòu)域允許蛋白質(zhì)通過磷脂相互作用結(jié)合到細胞膜。AKT家族成員的催化結(jié)構(gòu)域包含對激酶活化而言是必要的兩個殘基，即Thr308和Ser473。繼而AKT可以磷酸化包含RXRXXS/T-B基序的任何蛋白質(zhì)，在該基序中X代表任何氨基酸，B代表大型疏水殘基。對于AKT的細胞功能，由于其使叉頭家族(forkhead family,調(diào)控負責啟動死亡進程的多種基因，包括FKHR、FKHRLl和AFX)轉(zhuǎn)錄因子磷酸化并對其進行負調(diào)控，所以已將AKT的過度活化與細胞凋亡的抑制聯(lián)系起來。相反地，已報道AKT上調(diào)已知為抗凋亡的基因，包括IKK和CREB。正是這種正負調(diào)控的混合突顯了 AKT在調(diào)控凋亡中的重要性。AKT通過以下方式促進不需要的細胞存活其磷酸化幾個關(guān)鍵凋亡蛋白質(zhì)(包括Bad和胱天蛋白酶原9)，從而使它們失活并且阻止通過該通路的信號轉(zhuǎn)導。AKT活化和抑制在細胞周期進程中有重要作用的多個機制，最終導致細胞增殖。已最充分表征的細胞周期調(diào)節(jié)子和腫瘤抑制蛋白p53可以通過AKT磷酸化和主要p53負調(diào)控子MDM2的活化而失調(diào)。磷酸化的MDM2易位至核，在那里它阻止p53轉(zhuǎn)錄。p53的抑制使細胞異常增殖并向良性狀態(tài)發(fā)展。以相似的方式，AKT還可磷酸化p27kipl和p21 (細胞周期進程的兩個主要的抑制子)，導致功能喪失，引起未經(jīng)檢查的細胞周期進程和過度增殖。AKT活化通過增加葡萄糖代謝率而引起糖酵解率提高。還報道活化的AKT刺激氨基酸轉(zhuǎn)運并且支持蛋白質(zhì)翻譯的mTOR依賴性增加。已報道促血管生成因子(proangiogenic factor)(如血管內(nèi)皮生長因子(VEGF))活化AKT,最終引起內(nèi)皮細胞凋亡的抑制，并且活化內(nèi)皮一氧化氮合酶(eNOS)。這些的總結(jié)果是快速的新血管形成和細胞遷移。主要由低氧誘導因子(HIF I α )介導的低氧驅(qū)動血管生成可以導致包括VEGF的多種蛋白質(zhì)的誘導。已報道活化的AKT的增加提高HIF-Ια表達，這導致不依賴于低氧環(huán)境的血管生成的增加。最近的數(shù)據(jù)顯示侵襲性乳腺癌中HIF-Ia的活性與活化的AKT-I的憐酸化增加有關(guān)。設計用于抑制細胞信號轉(zhuǎn)導并且誘導凋亡的雌激素受體(ER)抑制劑和雄激素受體(AR)抑制劑是癌癥治療的重要工具。在癌癥(包括前列腺癌、乳腺癌和卵巢癌)中對這些藥物的耐藥性發(fā)生率迅速上升。已報道AKT磷酸化雄激素受體，導致由雄激素誘導的前列腺癌中AR活性的抑制和正常凋亡信號轉(zhuǎn)導的阻斷。以相似的方式，AKT的活化導致ERa磷酸化，引起對它莫西芬(tamoxifen)所介導凋亡或腫瘤消退的抑制，伴隨產(chǎn)生雌激素非依賴性信號轉(zhuǎn)導通路。已將活化的AKT-2鑒定為在存在或不存在雌激素的情況下ERa轉(zhuǎn)錄從而提高乳腺癌細胞增殖率的啟動子。已報道與正常組織相比，在一些癌癥(包括乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胃癌、卵巢癌、胰腺癌、甲狀腺癌、膠質(zhì)母細胞瘤和血液癌癥(haemological cancer))中存在過度活化的AKT。AKT的磷酸化還與臨床表征(包括增加的腫瘤分期和等級和增加的不良預后)相關(guān)。AKT的活化可由AKT/PI-3K通路的多種不同遺傳突變而引起。PI-3KCA基因的體細胞突變已廣泛報道于多種腫瘤，包括乳腺腫瘤、前列腺腫瘤和頭頸部腫瘤。許多這些突變將增加基因的拷貝數(shù)，導致PI-3K活性增加。最近的研究鑒定了一種PI-3K突變，其在結(jié)腸癌中選擇性磷酸化AKT，引起細胞增殖和侵襲的增加。增加PI-3K通路活性的任何突變將最終引起AKT活化的增加。基因擴增在癌癥中普遍發(fā)生。AKT-2的擴增已經(jīng)報道于卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌和頭頸部鱗細胞癌。迄今沒有AKT-3擴增或突變的報道，但已報道與AKT-I有關(guān)的導致過度活化的缺失突變和擴增突變。引起AKT-I病理性定位于細胞膜的一種突變E17K誘導AKT-I的活化，并且引起下游信號轉(zhuǎn)導和細胞轉(zhuǎn)化。在體內(nèi)，已證明該突變在小鼠中誘導白血病。染色體10上缺失的磷酸酶和張力蛋白同源物(PTEN)是已知負調(diào)控AKT功能的腫瘤抑制基因。在癌癥中，PTEN功能的喪失引起AKT和PI-3K通路其他下游效應子的組成型磷酸化。由缺失突變或啟動子甲基化引起的PTEN喪失在許多不同的癌癥中已有報道，包括成膠質(zhì)細胞瘤、子宮內(nèi)膜癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌和甲狀腺癌。該缺失通常與AKT的過度活化相關(guān)。最近的研究表明PTEN基因雜合性喪失(LOH)直接與胃癌中AKT活化和化療抗性的增加以及乳腺癌中孕酮受體表達的減少有關(guān)。AKT活化通常通過受體(通常是酪氨酸激酶家族之一)的信號轉(zhuǎn)導事件在細胞表面開始。在癌癥中普遍擴增或過表達的兩種酪氨酸激酶受體是HER2和EGFR。在HER2過表達的腫瘤中，AKT常常過度活化，這在卵巢癌、胃癌和膀胱癌中已有報道。相似地，在EGFR過表達的腫瘤中，尤其是具有EGFRvIII活化突變的那些，AKT的選擇性活化已在多種癌癥中有所報道，包括非小細胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌和最常見的高階段膠質(zhì)瘤。AKT 抑制劑的例子在 WO 2008/070134、WO 2008/070016 和 W02008/070041 中提供。這些文獻提供與五元雜環(huán)稠合的特定萘啶化合物。AKT的其他抑制劑見，例如WO2009/148887 和 WO 2009/148916。發(fā)明概述在第一方面，本發(fā)明提供根據(jù)式(I)的化合物及其可藥用鹽、立體異構(gòu)體和互變
異構(gòu)體
權(quán)利要求
1.根據(jù)式((I))的化合物
2.權(quán)利要求I的化合物，其中X不存在并且W是CH2或O。
3.權(quán)利要求I或權(quán)利要求2的化合物，其中R6a和R6b—起形成&即它們優(yōu)選地形
4.權(quán)利要求3的化合物，其中結(jié)構(gòu)I中連接到苯環(huán)的基團是I-氨基環(huán)丁基。
5.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中Y和Z之間的鍵是單鍵。
6.權(quán)利要求2的化合物，其中Y是羰基而且Z是任選取代的氨基，或Z是羰基而且Y是任選地取代的氨基。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中W是O而且R1和R2是氫。
8.權(quán)利要求6或權(quán)利要求7的化合物，其中當氨基被取代時，優(yōu)選被甲基或乙酰氨基取代。
9.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中連接至Y和Z的取代基與Y和Z本身一起形成任選地取代的5或6元碳環(huán)或雜環(huán)。
10.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中連接至Y和Z的取代基與Y和Z本身一起形成選自以下的部分
11.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中Cy是苯基而且m是O。
12.權(quán)利要求I的化合物，其為 2- (4-(1-氨基環(huán)丁基)苯基)-3-苯基-7，8- 二氫喹啉-5 (6H)-酮2-(4-(1-氨基環(huán)丁基)苯基)-3-苯基-7，8- 二氫喹啉-5 (6H)-酮肟 2-(4-(1-氨基環(huán)丁基)苯基)-3-苯基-7，8- 二氫喹啉-5 (6H)-酮O-甲基肟 1-(4-(8-苯基-4，5-二氫-2!1-吡唑并[3，4_f]喹啉-7-基)苯基)環(huán)丁胺 1-(4-(2-甲基-8-苯基-4，5-二氫-2H-吡唑并[3，4_f]喹啉-7-基)苯基)環(huán)丁胺 1-(4-(1-甲基-8-苯基-4，5-二氫-IH-吡唑并[3，4-f]喹啉-7-基)苯基)環(huán)丁胺 7_ (4-(I-氨基環(huán)丁基)苯基)-8-苯基-4，5-二氫-2H-吡唑并[3，4_f]喹啉_3_醇 7_ (4-(I-氨基環(huán)丁基)苯基)-3a-甲基-8-苯基-4，5-二氫-2H-吡唑并[3，4_f]喹 啉-3-(3aH)-酮 1-(4-(3-(甲硫基)-8-苯基-4，5-二氫-2H-吡唑并[3，4_f]喹啉-7-基)苯基)環(huán)丁胺 1-(4-(3-(甲磺?；?-8-苯基-4，5-二氫-2H-吡唑并[3，4_f]喹啉-7-基)苯基)環(huán)丁胺 7-(4-(1-氨基環(huán)丁基)苯基)-N-甲基-8-苯基-4，5-二氫-2H-吡唑并[3，4_f]喹啉_3_胺 2-((7-(4-(1-氨基環(huán)丁基)苯基)-8-苯基-4，5-二氫-2H-吡唑并[3，4_f]喹啉-3-基)-氨基)乙醇 1-(4-(3-嗎啉代-8-苯基-4，5- 二氫-2H-吡唑并[3，4_f]喹啉-7-基)苯基)環(huán)丁胺 7-(4-(1-氨基環(huán)丁基)苯基)-2-甲基-8-苯基-4，5-二氫-3H-咪唑并[4，5_f]喹琳_3_醇 1-(4-(2-甲基-8-苯基-4，5-二氫-3H-咪唑并[4，5_f]喹啉-7-基)苯基)環(huán)丁胺 1-(4-(9-苯基-5，6-二氫吡啶并[2，3-h]喹唑啉-8-基)苯基)_環(huán)丁胺 8-(4-(9-苯基-5，6-二氫吡啶并[2，3-h]喹唑啉-2-胺 2-(4-(1-氨基環(huán)丁基)苯基)-7，7- 二甲基-3-苯基-7，8- 二氫喹啉_5 (6H)-酮 I-(4-(4，4-二甲基-8-苯基-4，5-二氫-2H-吡唑并[3，4_f]喹啉-7-基)苯基)環(huán)丁胺 2_ (4-(I-氨基環(huán)丁基)苯基)-3-苯基-6，7，8，9-四氫-5H-環(huán)庚[b]吡啶_5_酮 1-(4-(9-苯基-2，4，5，6-四氫吡唑并[3’，4’:3，4]環(huán)庚[l，2_b]吡啶-8-基)苯基)環(huán)丁胺 2-(4-(1-氨基環(huán)丁基)苯基)-3-苯基-7，8- 二氫-I，6-萘啶-5 (6H)-酮 2-(4-(1-氨基環(huán)丁基)苯基)-6-甲基-3-苯基-7，8- 二氫-I，6-萘啶-5 (6H)-酮 2-(2- (4-(1-氨基環(huán)丁基)苯基)-5-氧代-3-苯基-7，8- 二氫-I，6-萘啶-6 (5H)-基)乙腈 2_ (4-(I-氨基環(huán)丁基)苯基)-6-(2-二甲氨基)乙基)-3-苯基-7，8-二氫-I，6-萘啶-5 (6H)-酮 8-(4-(1-氨基環(huán)丁基)苯基)-9-苯基-5，6-二氫-[1，2，4]三唑并[3,4-f] [1,6]萘啶-3(2H)_ 酮 1-(4-(6-乙基-3-苯基-5，6，7，8-四氫-I，6-萘啶-2-基)苯基)環(huán)丁胺I-(4-(9-苯基-5，6-二氫-[I，2，4]三唑并[3,4-f] [1,6]萘啶 _8_ 基)苯基)環(huán)丁胺1-(4-(3-(1-甲基-IH-咪唑-4-基)-9-苯基-5，6-二氫-[1，2，4]三唑并[3,4-f][I,6]萘啶-8-基)苯基)環(huán)丁胺 6_ (4-(I-氨基環(huán)丁基)苯基)-7-苯基-IH-吡啶并[2，3-b][l，4]噁嗪_2(3H)_酮6-(4-(1-氨基環(huán)丁基)苯基)-1-甲基-7-苯基-IH-吡啶并[2，3-b][l，4]噁嗪-2(3H)_ 酮 6_(4-(I-氨基環(huán)丁基)苯基)-7-苯基-1-(丙-2-炔-I-基)-IH-吡啶并[2，3_b] [I,4]噁嗪-2(3H)_酮 2-(6-(4-(I-氨基環(huán)丁基)苯基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氫-IH-吡啶并[2，3_b][1.4]噁嗪-I-基)乙腈 6_ (4-(I-氨基環(huán)丁基)苯基)-1-(2-( 二甲氨基)乙基)-7-苯基-IH-吡啶并[2，3-b][1.4]噁嗪-2(3H)_酮2-(6-(4-(I-氨基環(huán)丁基)苯基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氫-IH-吡啶并[2，3_b][1.4]噁嗪-I-基)乙酰胺 6_ (4-(I-氨基環(huán)丁基)苯基)-1-(2-氧代丙基)-7-苯基-IH-吡啶并[2，3-b][l，4]噁嗪-2(3H)_酮 1-(4-(7-苯基-2，3-二氫-IH-吡啶并[2，3-b][l，4]噁嗪_6_基)苯基)環(huán)丁胺7_ (4-(I-氨基環(huán)丁基)苯基)-8-苯基-2，4-二氫-IH-吡啶并[2，3_b] [1,2,4]三唑并[4，3-d] [1,4]噁嗪-I-酮 I-(4-(8-苯基-4H-吡啶并[2,3-b] [1,2,4]三唑并[4, 3-d] [1,4]噁嗪 _7_ 基)苯基)環(huán)丁胺1-(4-(1-甲基-7-苯基-2，3-二氫-IH-吡啶并[2，3-b] [1,4]噁嗪_6_基)苯基)環(huán)丁胺 1-(6-(4-(1-氨基環(huán)丁基)苯基)-7-苯基-2，3-二氫-IH-吡啶并[2，3_b] [1,4]噁嗪-I-基)乙酮 I-((IH-咪唑-2-基)甲基)-6-(4-(I-氨基環(huán)丁基)苯基)-7-苯基-IH-吡啶并[2，3-b] [1,4]噁嗪-2(3H)_ 酮 2_ (6- (4-(1-氛基環(huán)丁基)苯基)_7_苯基-2, 3_ 二氧-IH-卩比唳并[2, 3-b] [1,4] Il惡嗪_1_基)乙臆 2_ (6- (4-(1-氛基環(huán)丁基)苯基)-rJ-苯基-2, 3_ 二氧-IH-卩比唳并[2, 3-b] [1,4] Il惡嗪_1_基)乙酰胺 6_(4-(I-氨基環(huán)丁基)苯基)-7-苯基-1-(吡啶-4-基甲基)-IH-吡啶并[2，3-b] [I,4]噁嗪-2(3H)_酮 6_(4-(I-氨基環(huán)丁基)苯基)-7-苯基-1-(吡啶-3-基甲基)-IH-吡啶并[2，3-b] [I,4]噁嗪-2(3H)_酮 1-(4-(1-乙基-8-苯基-4H-吡啶并[2，3-b][1,2,4]三唑并[4, 3-d] [1,4]噁嗪-7-基)苯基)環(huán)丁胺 6-(4-(1-氨基環(huán)丁基)苯基)-1-(環(huán)丁基甲基)-7-苯基-IH-吡啶并[2，3-b][l，4]噁嗪-2(3H)_酮 2-(6-(4-(I-氨基環(huán)丁基)苯基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氫-IH-吡啶并[2，3_b][1.4]噁嗪-I-基)乙酸乙酯 7_ (4-(I-氨基環(huán)丁基)苯基)-8-苯基-4H-吡啶并[2，3-b] [1，2，4]三唑并[4，3_d][1，4] B,惡嗪-I-胺 6-(4-(1-氨基環(huán)丁基)苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-7-苯基-IH-吡啶并[2，3-b] [I,4]噁嗪-2(3H)_酮 6-(4-(1-氨基環(huán)丁基)苯基)-1-乙基-7-苯基-IH-吡啶并[2，3-b][l，4]噁嗪-2(3H)_ 酮 1-((IH-咪唑-5-基)甲基)-6-(4-(I-氨基環(huán)丁基)苯基)-7-苯基-IH-吡啶并[2， 3-b] [1,4]噁嗪-2(3H)_ 酮 2-(6-(4-(I-氨基環(huán)丁基)苯基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氫-IH-吡啶并[2，3_b][1.4]噁嗪-I-基)丙腈 6-(4-(1-氨基環(huán)丁基)苯基)-1-(環(huán)丙基甲基)-7-苯基-IH-吡啶并[2，3-b] [1,4]噁嗪-2(3H)_酮 6_(4-(I-氨基環(huán)丁基)苯基)-7-苯基-1-(吡啶-2-基甲基)-IH-吡啶并[2，3-b] [I,4]噁嗪-2(3H)_酮 6-(4-(1-氨基環(huán)丁基)苯基)-1-異丙基-7-苯基-IH-吡啶并[2，3-b][l，4]噁嗪-2(3H)_ 酮 6-(4-(1-氨基環(huán)丁基)苯基)-1-環(huán)戊基-7-苯基-IH-吡啶并[2，3-b][l，4]噁嗪-2(3H)_ 酮 6_(4-(I-氨基環(huán)丁基)苯基)-7-苯基-1-(噻唑-4-基甲基)-IH-吡啶并[2，3-b] [I,4]噁嗪-2(3H)_酮 6_(4_(I-氛基環(huán)丁基)苯基)-7-苯基-I-(2, 2, 2_二氣乙基)-IH-卩比唳并[2,3_b] [I,4]噁嗪-2(3H)_酮 6-(4-(1-氨基環(huán)丁基)苯基)-1-環(huán)丁基-7-苯基-IH-吡啶并[2，3-b][l，4]噁嗪-2(3H)_ 酮 3-(6-(4-(I-氨基環(huán)丁基)苯基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氫-IH-吡啶并[2，3_b][1.4]噁嗪-I-基)丙腈 1-(4-(1-甲基-8-苯基-4H-吡啶并[2，3-b] [1,2,4]三唑并[4, 3-d] [1,4]噁嗪-7-基)苯基)環(huán)丁胺 4-(6-(4-(I-氨基環(huán)丁基)苯基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氫-IH-吡啶并[2，3_b][1.4]噁嗪-I-基)丁腈 6_ (4-(I-氨基環(huán)丁基)苯基)-7-苯基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-IH-吡啶并[2，3-b] [1,4]噁嗪-2(3H)_ 酮 5-(6-(4-(I-氨基環(huán)丁基)苯基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氫-IH-吡啶并[2，3_b][1.4]噁嗪-I-基)戊腈 I-烯丙基-6-(4-(1-氨基環(huán)丁基)苯基)-7-苯基-IH-吡啶并[2，3-b][l，4]噁嗪-2(3H)_ 酮 6-(4-(1-氨基環(huán)丁基)苯基)-1-(2-羥乙基)-7-苯基-IH-吡啶并[2，3-b][l，4]噁嗪-2(3H)_ 酮1-(4-(8-苯基-I-丙基-4H-吡啶并[2，3-b] [1,2,4]三唑并[4, 3-d] [1,4]噁嗪-7-基)苯基)環(huán)丁胺 1-(4-(1-(甲磺?；?-7-苯基一2，3-二氫-IH-吡啶并[2，3-b][1,4]噁嗪_6_基)苯基)環(huán)丁胺 6-(4-(1-氨基環(huán)丁基)苯基)-3-(2-羥乙基)-7-苯基-IH-吡啶并[2，3_b][l，4]噁嗪-2(3H)_ 酮 6-(4-(1-氨基環(huán)丁基)苯基)-4-甲基-7-苯基-3，4-二氫吡啶并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮 6_ (4-(I-氨基環(huán)丁基)苯基)-1_甲基-7-苯基-IH-吡啶并[3，2-e] [1,3,4]氧雜噻 嗪2，2-二氧化物 6_ (4-(I-氨基環(huán)丁基)苯基)-7-苯基-1-(吡啶-3-基)-IH-吡啶并[3，2-e] [1,3,4]氧雜噻嗪2，2-二氧化物 6_ (4-(I-氨基環(huán)丁基)苯基)-7-苯基-1-(吡啶-3-基)-IH-吡啶并[2，3-b] [1,4]噁嗪-2(3H)_酮 2_ (6- (4-(1-氛基環(huán)丁基)苯基)-2,2- 二氧代_7_苯基-IH-卩比唳并[3, 2_e] [1,3,4]氧雜噻嗪-I-基)乙腈 6_ (4-(I-氨基環(huán)丁基)苯基)-3-(2-羥乙基)-1-甲基-7-苯基-IH-吡啶并[2，3_b][1,4]噁嗪-2(3H)_ 酮 2-(6- (4-(1-氨基環(huán)丁基)苯基)-3- (2-羥乙基)-2-氧代-7-苯基-2，3- 二氫-IH-吡啶并[2,3-b] [1,4]噁嗪-I-基)乙腈 6-(4-(1-氨基環(huán)丁基)苯基)-3-甲基-7-苯基-IH-吡啶并[2，3-b][l，4]噁嗪-2(3H)_ 酮 2-(6- (4-(1-氨基環(huán)丁基)苯基)-3-甲基-2-氧代-7-苯基-2，3- 二氫-IH-吡啶并[2,3-b] [1,4]卩惡嗪-1-基)乙臆 6-(4-(1-氨基環(huán)丁基)苯基)-1-(甲磺?；谆?-7-苯基-IH-吡啶并[2，3-b] [I,4]噁嗪-2(3H)_酮 6_ (4-(I-氨基環(huán)丁基)苯基)-1-(I-甲基-IH-吡唑-4-基)-7-苯基-IH-吡啶并[2，3-b] [1,4]噁嗪-2(3H)_ 酮 6-(4-(1-氨基環(huán)丁基)苯基)-1，3_ 二甲基-7-苯基-IH-吡啶并[2，3-b][l，4]噁嗪-2(3H)_ 酮 6_(4_(I-氛基環(huán)丁基)苯基)-I-(2, 2_ 二氣乙基)_7_苯基-IH-卩比唳并[2,3_b][l,4]噁嗪-2(3H)_酮 6-(4-(1-氛基環(huán)丁基)苯基)-1- (2-氣乙基)-7-苯基-IH-卩比唳并[2, 3-b] [1,4] Il惡嗪-2(3H)_ 酮 6-(4-(1-氨基環(huán)丁基)苯基)-7-苯基-3，4-二氫吡啶并[3，2-d]嘧啶_2(1Η)_酮6_ (4-(I-氨基環(huán)丁基)苯基)-Ν-乙基-7-苯基-2，3-二氫-IH-吡啶并[2，3_b] [1,4]噁嗪-I-甲酰胺 6-(4-(1-氨基環(huán)丁基)苯基)-1，3_ 二甲基-7-苯基-3，4-二氫吡啶并[3，2_d]嘧啶-2 (IH)-酮6-(4-(1-氨基環(huán)丁基)苯基)-1-甲基-7-苯基-IH-吡啶并[2，3-b][l，4]噁嗪-2(3H)_酮O-甲基肟 I-(4-(7-苯基-1-(吡啶-3-基)-2，3-二氫-IH-吡啶并[2，3_b] [1,4]噁嗪 _6_ 基)苯基)環(huán)丁胺 1-(4-(1-溴-8-苯基-4!1-吡啶并[2,3-b][1,2,4]三唑并[4, 3-d] [1,4]噁嗪 _7_ 基)苯基)環(huán)丁胺 (R) -2- (6- (4-(1-氨基環(huán)丁基)苯基)-3-甲基-2-氧代-7-苯基-2，3- 二氫-IH-吡啶并[2,3-b] [1,4]噁嗪-I-基)乙腈 2-(6-(4-(1-氨基環(huán)丁基)苯基)-3-(甲氧基甲基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氫-IH-卩比唳并[2,3-b] [1,4]卩惡嗪-1-基)乙臆 6-(4-(1-氨基環(huán)丁基)苯基)-3-(甲氧基甲基)-1_甲基-7-苯基-IH-吡啶并[2，3-b] [1,4]噁嗪-2(3H)_ 酮 6-(4-(ls，3s)-I-氨基-3-羥基環(huán)丁基)苯基)-1_甲基-7-苯基-IH-吡啶并[2，3_b][1.4]噁嗪-2(3H)_酮 I-(4-(1-( 二氟甲基)-8-苯基-4H-吡啶并[2,3-b] [1,2,4]三唑并[4, 3-d] [1,4]噁嗪-7-基)苯基)環(huán)丁胺 7-(4-(1-氨基環(huán)丁基)苯基)-2-甲基-8-苯基-2，4-二氫-IH-吡啶并[2，3_b][I,·2,4]三唑并[4, 3-d] [1,4]噁嗪-I-酮 1-(4-(8-苯基-1-(三氟甲基)-4H-吡啶并[2,3-b][1,2,4]三唑并[4, 3-d] [1,4]噁嗪-7-基)苯基)環(huán)丁胺 2-(7-(4-(I-氨基環(huán)丁基)苯基)-1_氧代-8-苯基-IH-吡啶并[2,3-b][1,2,4]三唑并[4，3-d][l，4]噁嗪-2(4H)_ 基)乙腈 6-(4-(1-氨基環(huán)丁基)苯基)-1-異丁基-7-苯基-IH-吡啶并[2，3-b][l，4]噁嗪-2(3H)_ 酮 7_ (4-(1-氛基環(huán)丁基)苯基)-8-苯基_2_ (2,2,2- 二氣乙基)-2,4- 二氧-IH-卩比唳并[2,3-b] [1,2,4]三唑并[4,3-d] [1,4]噁嗪-I-酮 7-(4-(1-氨基環(huán)丁基)苯基)-8-苯基-4, 5- 二氫-IH-卩比唳并[2, 3-b] [1,4] 二氮雜革-2 (3H)-酮 6-(4-(1-氨基環(huán)丁基)苯基)-7-苯基-I-丙基-IH-吡啶并[2，3-b][l，4]噁嗪-2(3H)_ 酮 6-(4- (I-氨基環(huán)丁基)苯基)-I- (3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙基)-7-苯基-IH-吡啶并[2，3-b] [I，4]噁嗪-2(3H)_ 酮 7_ (4-(I-氨基環(huán)丁基)苯基)-8-苯基-4H-吡啶并[2，3-b] [1，2，4]三唑并[4，3_d][1.4]噁嗪-I-基)苯基)甲醇 6-(4-(1-氨基環(huán)丁基)苯基)-1-甲基-7-苯基-3，4-二氫吡啶并[3，2-d]嘧啶-2 (IH)-酮 6_(4_(I-氛基環(huán)丁基)苯基)-1,3-二(2_氣 乙基)_7_苯基-3,4_ 二氧卩比唳并[3,2-d]嘧啶-2 (IH)-酮 1-(4-(1-環(huán)丙基-8-苯基-4H-吡啶并[2,3-b] [1,2,4]三唑并[4,3-d] [1,4]噁嗪-7-基)苯基)環(huán)丁胺 7_ (4-(I-氨基環(huán)丁基)苯基)-I，5-二甲基-8-苯基-4，5-二氫-IH-吡啶并[2，3_b][1,4]二氮雜革-2 (3H)-酮 1-(4-(1-異丙基-8-苯基-4H-吡啶并[2,3-b] [1,2,4]三唑并[4,3-d] [1,4]噁嗪-7-基)苯基)環(huán)丁胺 6-(4-((Ir，3r)-I-氨基-3-羥基-3-甲基環(huán)丁基)苯基)_1_甲基-7-苯基-IH-吡啶并[2，3-b] [1,4]噁嗪-2(3H)_ 酮 7-(4-(1-氨基環(huán)丁基)苯基)-1_甲基-8-苯基-4，5-二氫-IH-吡啶并[2，3_b][I,4] 二氮雜革-2 (3H)-酮 1-(4-(1-異丁基-8-苯基-4H-吡啶并[2,3-b] [1,2,4]三唑并[4,3-d] [1,4]噁嗪-7-基)苯基)環(huán)丁胺 7-(4-(1-氨基環(huán)丁基)苯基)-N，N-二甲基-8-苯基-4H-吡啶并[2,3-b] [1,2,4]三唑并[4，3-d] [1,4]噁嗪-I-胺 7_(4_(I-氛基環(huán)丁基)苯基)-1-(2-氟乙基)-8_苯基-4，5_ 二氫-IH-卩比卩定并[2，3-b] [1,4] 二氮雜罩-2 (3H)-酮 I-(4-(8-苯基-I-(2，2，2-三氟乙基)-4H-吡啶并[2,3-b] [1,2,4]三唑并[4, 3-d] [I,4]噁嗪-7-基)苯基)環(huán)丁胺 7_ (4-(I-氨基環(huán)丁基)苯基)-8-苯基-4H-吡啶并[2，3-b] [1，2，4]三唑并[4，3_d][1，4] B,惡嗪-I-甲酰胺 1-(4-(1-(氟甲基)-8-苯基-4H-吡啶并[2,3-b] [1,2,4]三唑并[4,3-d] [1,4]噁嗪-7-基)苯基)環(huán)丁胺 1-(4-(1-(2-甲氧基乙基)-8-苯基-4H-吡啶并[2,3-b] [1,2,4]三唑并[4, 3-d] [I,4]噁嗪-7-基)苯基)環(huán)丁胺 I-(4-(8-苯基-1-(吡啶-3-基)-4H-吡啶并[2,3-b] [1,2,4]三唑并[4, 3-d] [1,4]噁嗪-7-基)苯基)環(huán)丁胺 I-(4-(8-苯基-1-(吡啶-4-基)-4H-吡啶并[2,3-b] [1,2,4]三唑并[4, 3-d] [1,4]噁嗪-7-基)苯基)環(huán)丁胺 6-(4-(1-氨基環(huán)丁基)苯基)-1_甲基-7-(吡啶-3-基)-1Η-吡啶并[2，3-b][l，4]噁嗪-2(3H)_酮 6-(4-(1-氨基環(huán)丁基)苯基)-1_甲基-7-(噻吩-3-基)-1Η-吡啶并[2，3-b] [1,4]噁嗪-2(3H)_酮 6-(4-(1-氨基環(huán)丁基)苯基)-1_甲基-7-(噻吩-2-基)-1Η-吡啶并[2，3-b] [1,4]噁嗪-2(3H)_酮 2_(4-(I-氨基環(huán)丁基)苯基)-3-苯基-6，8-二氫-5H-吡喃并[3，4_b]吡啶_5_酮(Ir，3r)-3-氨基-3-(4-(1-( 二氟甲基)-8-苯基-4H-吡啶并[2,3-b] [1,2,4]三唑并[4，3-d] [1,4]噁嗪-7-基)苯基)-1-甲基環(huán)丁醇 1-(4-(1，8_ 二苯基-4H-吡啶并[2,3-b] [1,2,4]三唑并[4,3-d] [1,4]噁嗪 _7_ 基)苯基)環(huán)丁胺1-(4-(8-苯基-1-(吡啶-2-基)-4H-吡啶并[2,3-b][1,2,4]三唑并[4, 3-d] [1,4]噁嗪-7-基)苯基)環(huán)丁胺 6-(4-(氨甲基)苯基)-1_甲基-7-苯基-IH-吡啶并[2，3-b] [1,4]噁嗪_2(3H)_酮6-(4-(1-氨基環(huán)丁基)苯基)-7-(4-氟苯基)-1-甲基-IH-吡啶并[2，3-b][l，4]噁嗪-2(3H)_ 酮 6-(4-(1-氨基環(huán)丁基)苯基)-7-(環(huán)丙基甲基)-1-甲基-IH-吡啶并[2，3-b] [1,4]噁嗪-2(3H)_酮 6-(4-((ls，3s)-I-氨基-3-羥基-3-甲基環(huán)丁基)苯基)_1_甲基-7-苯基-IH-吡啶并[2，3-b] [1,4]噁嗪-2(3H)_ 酮 2_ (6-(4-(氨甲基)苯基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氫-IH-吡啶并[2，3_b] [1,4]噁 嗪_1_基)乙臆 (ls，3s)-3-氨基-3-(4-(1-乙基-8-苯基-4H-吡啶并[2,3-b] [1,2,4]三唑并[4，3-d] [1,4]噁嗪-7-基)苯基)環(huán)丁醇 6-(4-((Ir，3r)-I-氨基-3-羥基環(huán)丁基)苯基)_1_甲基-7-苯基-IH-吡啶并[2，3-b] [1,4]噁嗪-2(3H)_ 酮 (11"，310-3-氨基-3-(4-(1-乙基-8-苯基-4!1-吡啶并[2，3_b] [1，2，4]三唑并[4，3-d] [1,4]噁嗪-7-基)苯基)-1_甲基環(huán)丁醇 6-(4-((ls，3s)-l-氨基-3-羥基環(huán)丁基)苯基)-1_乙基-7-苯基-IH-吡啶并[2，3-b] [1,4]噁嗪-2(3H)_ 酮 6-(4-((Is, 3s)-I-氨基-3-羥基環(huán)丁基)苯基)-I-(環(huán)丙基甲基)-7-苯基-IH-吡啶并[2，3-b] [1,4]噁嗪-2(3H)_ 酮 7_ (4_ ((Is, 3s)-I-氛基_3_輕基環(huán)丁基)苯基)-8-苯基-2,4_ 二氧-IH-卩比唳并[2,3-b] [1,2,4]三唑并[4，3-d] [1,4]噁嗪-I-酮 (4-(1-乙基-8-苯基-4H-吡啶并[2,3-b] [1,2,4]三唑并[4, 3-d] [1,4]噁嗪 _7_ 基)苯基)甲胺 6- (4- ((Ir，3r)-I-氨基-3-羥基-3-甲基環(huán)丁基)苯基)-I-乙基_7_苯基-IH-吡啶并[2，3-b] [1,4]噁嗪-2(3H)_ 酮 6-(4-((Ir，3r)-I-氨基-3-羥基-3-甲基環(huán)丁基)苯基)-1-(環(huán)丙基甲基)-7_苯基-IH-吡啶并[2，3-b][l，4]噁嗪-2(3H)_ 酮 6- (4- ((Ir，3r) -I-氨基-3-羥基-3-甲基環(huán)丁基)苯基)-I-(2-氟乙基)-7-苯基-IH-吡啶并[2，3-b][l，4]噁嗪-2(3H)_ 酮 6- (4-(氛甲基)苯基)-rJ-苯基-I- (2, 2, 2_ 二氣乙基)-IH-卩比唳并[2, 3-b] [1,4] Il惡嗪-2(3H)_ 酮 2-(6- (4- ((ls，3s) -I-氨基-3-羥基環(huán)丁基)苯基)-2-氧代-7-苯基-2，3- 二氫-IH-卩比唳并[2,3-b] [1,4]卩惡嗪-1-基)乙臆 6- (4- ((Is, 3s) -I-氛基_3_輕基環(huán)丁基)苯基)_7_苯基-1-(2,2,2- 二氣乙基)-IH-吡啶并[2，3-b][l，4]噁嗪-2(3H)_ 酮 6-(4-(1-氨基環(huán)丙基)苯基)-1-甲基-7-苯基-IH-吡啶并[2，3-b][l，4]噁嗪-2(3H)_ 酮2-(6-(4-( (Ir, 3r)-I-氨基-3-羥基-3-甲基環(huán)丁基)苯基)_2_氧代-7-苯基-2，3-二氧-IH-卩比唳并[2, 3~b] [1,4]卩惡嚷-1-基)乙臆 6-(4-(氨甲基)苯基)-1_乙基-7-苯基-IH-吡啶并[2，3-b] [1,4]噁嗪_2(3H)_酮6-(4-((Ir，3r)-I-氨基-3-羥基-3-甲基環(huán)丁基)苯基)-7-苯基-I-(2，2，2-三氟乙基)-IH-吡啶并[2，3-b][l，4]噁嗪-2(3H)_ 酮 6-(4-(氨甲基)苯基)-1-(環(huán)丙基甲基)-7-苯基-IH-吡啶并[2，3-b][l，4]噁嗪-2(3H)_ 酮 7-(4- ((Ir，3r)-I-氨基-3-羥基-3-甲基環(huán)丁基)苯基)_8_苯基-2，4- 二氫-IH-吡啶并[2,3-b] [1,2,4]三唑并[4,3-d] [1,4]噁嗪-I-酮 及其可藥用鹽、立體異構(gòu)體和互變異構(gòu)體。
13.權(quán)利要求I的化合物是 1-(4-(8-苯基-4，5-二氫-2!1-吡唑并[3，4_f]喹啉-7-基)苯基)環(huán)丁胺 7_ (4-(I-氨基環(huán)丁基)苯基)-8-苯基-4，5-二氫-2H-吡唑并[3，4_f]喹啉_3_醇 2-((7-(4-(1-氨基環(huán)丁基)苯基)-8-苯基-4，5-二氫-2H-吡唑并[3，4_f]喹啉-3-基)氨基)乙醇 1-(4-(9-苯基-5，6-二氫吡啶并[2，3-h]喹唑啉-8-基)苯基)_環(huán)丁胺 2_ (4-(I-氨基環(huán)丁基)苯基)-3-苯基-7，8-二氫-I，6-萘啶-5 ^H)-酮 8-(4-(1-氨基環(huán)丁基)苯基)-9-苯基-5，6-二氫-[1，2，4]三唑并[3,4-f][1,6]萘啶-3(2H)_ 酮 1-(4-(3-(1-甲基-IH-咪唑-4-基)-9-苯-5，6-二氫-[1，2，4]三唑并[3,4-f][I,6]萘啶-8-基)苯基)環(huán)丁胺 6-(4-(1-氨基環(huán)丁基)苯基)-1-甲基-7-苯基-IH-吡啶并[2，3-b][l，4]噁嗪-2(3H)_ 酮 2-(6-(4-(I-氨基環(huán)丁基)苯基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氫-IH-吡啶并[2，3_b][1.4]噁嗪-I-基)乙腈 及其可藥用鹽、立體異構(gòu)體和互變異構(gòu)體。
14.權(quán)利要求I的化合物，其為 2-(6-(4-(I-氨基環(huán)丁基)苯基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氫-IH-吡啶并[2，3_b][1.4]噁嗪-I-基)乙腈 及其可藥用鹽、立體異構(gòu)體和互變異構(gòu)體。
15.權(quán)利要求I的化合物，其為 6_(4-(I-氨基環(huán)丁基)苯基)-7-苯基-1-(丙-2-炔-I-基)-IH-吡啶并[2，3_b] [I,4]噁嗪-2(3H)_酮 1-(4-(1-乙基-8-苯基-4H-吡啶并[2,3-b] [1,2,4]三唑并[4, 3-d] [1,4]噁嗪-7-基)苯基)環(huán)丁胺 6-(4-(1-氨基環(huán)丁基)苯基)-1-乙基-7-苯基-IH-吡啶并[2，3-b][l，4]噁嗪-2(3H)_ 酮 6-(4-(1-氨基環(huán)丁基)苯基)-1-(環(huán)丙基甲基)-7-苯基-IH-吡啶并[2，3-b] [1,4] 噁嗪-2(3H)_酮6-(4-(I-氛基環(huán)丁基)苯基)-7-苯基-I-(2, 2, 2_二氣乙基)-IH-卩比唳并[2,3_b] [I,4]噁嗪-2(3H)_酮 6- (4-(1-氛基環(huán)丁基)苯基)-1- (2-氣乙基)_7_苯基-IH-卩比唳并[2, 3-b] [1,4] Il惡嗪-2(3H)_ 酮 I-(4-(1-( 二氟甲基)-8-苯基-4H-吡啶并[2,3-b] [1,2,4]三唑并[4, 3-d] [1,4]噁嗪-7-基)苯基)環(huán)丁胺 1-(4-(1-(氟甲基)-8-苯基-4H-吡啶并[2,3-b][1,2,4]三唑并[4,3-d] [1,4]噁嗪-7-基)苯基)環(huán)丁胺 6-(4-((Ir，3r)-I-氨基-3-羥基環(huán)丁基)苯基)_1_甲基-7-苯基-IH-吡啶并[2， 3-b] [1,4]噁嗪-2(3H)_ 酮 (11"，310-3-氨基-3-(4-(1-乙基-8-苯基-4!1-吡啶并[2，3_b] [1，2，4]三唑并[4，3-d] [1,4]噁嗪-7-基)苯基)-1-甲基環(huán)丁醇 6- (4- ((Ir，3r)-I-氨基-3-羥基-3-甲基環(huán)丁基)苯基)-I-乙基_7_苯基-IH-吡啶并[2，3-b] [1,4]噁嗪-2(3H)_ 酮 6-(4-((Ir，3r)-I-氨基-3-羥基-3-甲基環(huán)丁基)苯基)-1-(環(huán)丙基甲基)-7_苯基-IH-吡啶并[2，3-b][l，4]噁嗪-2(3H)_ 酮 6- (4- ((Ir，3r) -I-氨基-3-羥基-3-甲基環(huán)丁基)苯基)-I-(2-氟乙基)-7-苯基-IH-吡啶并[2，3-b][l，4]噁嗪-2(3H)_ 酮2-(6- (4- ((Ir, 3r)-I-氨基-3-羥基-3-甲基環(huán)丁基)苯基)_2_氧代-7-苯基-2，3-二氧-IH-卩比唳并[2, 3~b] [1,4]卩惡嚷-1-基)乙臆 6- (4- ((Ir，3r)-I-氨基-3-羥基-3-甲基環(huán)丁基)苯基)-I-苯基-I-(2，2，2-三氟乙基)-IH-吡啶并[2，3-b] [I，4]噁嗪-2(3H)_ 酮 及其可藥用鹽、立體異構(gòu)體和互變異構(gòu)體。
16.藥物組合物，其包含藥物載體和分散于其中的前述權(quán)利要求中任一項的化合物。
17.權(quán)利要求I至15中任一項的化合物，其用于治療。
18.權(quán)利要求I至15中任一項的化合物，其用于治療或預防癌癥。
19.治療或預防癌癥的方法，其包括向有此需要對象施用權(quán)利要求I至15中任一項的化合物，所述化合物任選地與放射治療一起施用。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有作為絲氨酸-蘇氨酸激酶AKT抑制劑之特別活性的系列化合物。還提供了包含所述化合物的藥物組合物和用于治療癌癥的方法。
文檔編號C07D471/04GK102791708SQ201080059321
公開日2012年11月21日 申請日期2010年12月23日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月23日
發(fā)明者休斯·米爾, 安德魯·約翰·維爾金森, 弗蘭克·布爾坎普, 張立新, 查爾斯-亨利·法布里蒂烏斯, 格雷厄姆·彼得·特雷維特, 蒂莫西·哈里森 申請人:阿爾麥克探索有限公司