專利名稱：：Ccr9活性抑制劑的制作方法CCR9活性抑制劑本發(fā)明涉及CCR9活性抑制劑。CC趨化因子配體25(CCL25)最初被稱為胸腺表達(dá)的趨化因子(TECK)，它在通過經(jīng)CC趨化因子受體9(CCR9)的信號而回歸小腸的T細(xì)胞中扮演了關(guān)鍵性角色。CCL25構(gòu)建性在小腸中表達(dá)，特別是在上皮隱窩內(nèi)表達(dá)，在結(jié)腸內(nèi)和其它粘膜表面表達(dá)較少或者不表達(dá)。CCR9為TECK/CCL25的唯一已知的受體。CCR9的表達(dá)與外周T淋巴細(xì)胞回巢小腸的能力緊密相關(guān)。大多數(shù)腸上皮淋巴細(xì)胞(IEL)和固有層T淋巴細(xì)胞(LPL)為CCR9+，而在血液中循環(huán)的T細(xì)胞中只有極少數(shù)為CCR9+。外周血液中發(fā)現(xiàn)的CCR9+T細(xì)胞幾乎專一性地顯示腸回歸受體a4p7。采用對抗TECK/CCL25的抗體阻滯CCR9能夠顯著抑制T淋巴細(xì)胞向小腸的回巢。另外，TECK/CCL25和CCR9+LPL在小腸中而非大腸中有嚴(yán)格的定位，它顯示在胃腸道的不同區(qū)段淋巴細(xì)胞募集的作用機(jī)制不同。研究也揭示了TECK/CCL25在炎性腸粘膜中的T淋巴細(xì)胞-上皮相互作用中起作用。經(jīng)TNFa刺激后，TECK/CCL25表達(dá)增加，LPL對小腸粘膜的粘連增強(qiáng)。CCR9或抗-TECK/CCL25的脫敏能夠減弱淋巴細(xì)胞向小腸微血管的募集。因此，對CCL25-CCR9相互作用的靶向阻滯可以提供對免疫介導(dǎo)疾病的有效治療，例如腸道疾病，例如自身免疫性和炎性疾病或病癥。T'淋巴細(xì)胞(T細(xì)胞)向小腸和結(jié)腸的浸潤與下列疾病特別有關(guān)乳糜泄、食物過敏、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、人炎性腸疾病(IBD)(包括克隆病和潰瘍性結(jié)腸炎，例如包括潰瘍性直腸炎)。據(jù)報(bào)道另外由CCR9介導(dǎo)的疾病例如包括過敏性疾病、銀屑病、特異性皮炎、哮喘、纖維變性疾病、由移植引發(fā)或介導(dǎo)的病癥和疾病(例如移植排斥反應(yīng))和癌癥，例如白血病(急性淋巴細(xì)胞白血病)、實(shí)體瘤、胸腺瘤、胸腺癌。申請人發(fā)現(xiàn)了具有驚人CCR9抑制劑活性的化合物。一方面，本發(fā)明提供了下式4t合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中Ri和R2獨(dú)立為苯基，例如包括未取代的苯基和被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代的苯基-烷基，例如(Cw)烷基，如甲基、叔丁基，-卣代烷基，例如囟代(Cw)烷基，如CF3，-(Cm)環(huán)烷基，例如環(huán)己基、金剛烷基，-烷氧基，例如(d-4)烷lt^，例如甲氧基，畫芳基烷氧基，例如(C"8)芳基(d-4)烷氧基，如芐氧基，畫卣代烷氧基，例如卣代(d—4)烷氧基，如OCF3，-鹵素，例如氟、氯、溴，前提是Ri和R2中至少一個(gè)為被M取代的苯基，并且前提是不包括化合物N-(2-氰基苯基)-4-三氟曱基輛酰胺。另一方面，本發(fā)明提供了式I化合物，其中R，和R2彼此獨(dú)立為陽^&苯基，例如2畫^J^苯基、3國IL^苯基，_(氰基)(曱基)苯基，例如2-甲基-4-狄苯基、2-絲-5-甲基苯基，-(^&)(氯代)苯基，例如2-氛基-4-氯代苯基、2-^S-5-氯代苯基、3-氯代-4-^&苯基，-(氰基)(三氟甲氧基)苯基，例如2-三氟甲氧基-4-氰基苯基，-甲基苯基，例如4-甲基苯基，畫叔丁基苯基，例如4-叔-丁基苯基，畫(甲基)(曱氧基)苯基，例如2國甲氧基-4-甲基苯基，-三氟曱基苯基，包括雙-三氟甲基苯基，例如4-三氟甲基苯基、3，5-雙三氟甲基苯基，畫氯代苯基，例如包括二氯代苯基，例如4-氯代苯基、2，3畫二氯代苯基、2，4-二氯代苯基，-三氟甲氧基苯基，例如4-三氟甲氧基苯基，畫渙代苯基，例如4-溴代苯基，-甲氧基苯基，例如包括二甲氧基苯基，如2，4-二甲氧基苯基，一芐lL^苯基，例如4-芐氧基苯基，-環(huán)己基苯基，例如4-環(huán)己基苯基，畫金剛烷基苯基，例如4畫金剛烷基苯基，前提是R！和R2中至少一個(gè)為被氰基取代的苯基，并且前提是不包括化合物N-(2-氰基苯基)-4-三氟甲基糾酰胺。另一方面，本發(fā)明提供了式I化合物，其中R,為-氰基苯基，例如2-総苯基、3-脈苯基，-(絲)(曱基)苯基，例如2-甲基-4-H&苯基、2-絲-5-甲基苯基，-(氰基)(氯代)苯基，例如2-猛-4-氯代苯基、2-総-5-氯代苯基、3-氯代-4-^J^苯基，-(氰基)(溴代)苯基，例如2-氰基-4-溴代苯基，或者-(氰基)(三氟甲llJ0苯基，例如2-三氟甲氧基-4-M苯基。另一方面，本發(fā)明提供了式I化合物，其中Ri如上文所定義，R2為-甲基苯基，例如4-曱基苯基，-叔-丁基苯基，例如4-叔-丁基苯基，畫三氟曱基苯基，包括雙-三氟甲基苯基，例如4-三氟甲基苯基、3,5-雙三氟甲基苯基，-甲氧基苯基，例如包括二曱氧基苯基，例如2，4-二甲氧基苯基，-三氟甲氧基苯基，例如4-三氟甲氧基苯基，一芐lu^苯基，例如4-芐氧基苯基，-氯代苯基，例如包括二氯代苯基，如4-氯代苯基、2，3-二氯代苯基、2，4-二氯代苯基，-溴代苯基，例如4-溴代苯基，-(甲基)(曱氧基)苯基，例如2-甲氧基-4-甲基苯基，-環(huán)己基苯基，例如4-環(huán)己基苯基，-金剛烷基苯基，例如4-金剛烷基苯基。本文中所指的每一個(gè)環(huán)烷基或芳基可以是未取代的或者被R，或R2定義中苯基所示的芳基取代基取代。在式I化合物中，所有的單獨(dú)定義的取代基可以為優(yōu)選的取代基，例如定義的彼此獨(dú)立的取代基。另一方面，本發(fā)明提供了選自下列的化合物4-叔丁基-N-(4-氯代-2-^J^-苯基)-笨璜酰胺，4-叔丁基-N-(5-氯代-2-^-苯基)-苯磺酰胺，N-(4-氯代-2-絲-苯基)-4-三氟曱基-糾酰胺，N-(5-氯代-2-絲-苯基)-4-三氟甲基-絲酰胺，4-叔-丁基-N-(2-氰基-苯基)-苯磺酰胺，]^-(4-氯代-2-絲-苯基)-4-甲基-糾酰胺，2，4-二氯代-N-(4-^-2-三氟曱氧基-苯基)-苯磺酰胺，2，4-二氯代-N-(5-氯代-2-1RJ^苯基)-苯磺酰胺，N-(4-氯代-2-絲-苯基)-2，4-二甲氧基-糾酰胺，]\-(4-氯代-2-絲-苯基)-2-甲氧基-4-甲基-輛酰胺，4-叔-丁基-N-(3-氰基-苯基)-苯磺酰胺，^[-(5-氯代-2-絲-苯基)-4-甲基-糾酰胺，N-(4-縣-2-三氟甲氧基-苯基)-3，5-雙-三氟甲基-輛酰胺，N-(3-氯代-4-M-苯基)-3，5-雙-三氟甲基-^Mt酰胺，2，4-二氯代-N-(3-氯代-4-^J^-苯基)-苯磺酰胺，N-(3-M-苯基)-4-三氟甲HJ^-苯磺酰胺，2，4-二氯代-1\-(4-^-2-甲基-苯基)-笨璜酰胺，4-叔-丁基-N-(2-^J^-5-甲基-苯基)-^t酰胺，和N-(4-絲-2-甲基-苯基)-3,5-雙-三氟甲基-糾酰胺。本發(fā)明提供的化合物在本文中稱為"本發(fā)明化合物"。本發(fā)明化合物包括所述化合物的4壬何形式，例如游離形式、鹽形式、溶劑化物形式以及鹽的溶劑化物形式。另一方面，本發(fā)明提供了鹽形式的本發(fā)明化合物。此類鹽優(yōu)選包括藥學(xué)上可接受的鹽，但也包括藥學(xué)上不可接受的鹽，例如用于制備/分離/純化目的的鹽。式的本發(fā)明化合物。當(dāng)存在互變異構(gòu)體時(shí)，本發(fā)明也包括本發(fā)明提供的化合物的互變異構(gòu)體。另一方面，本發(fā)明提供了制備式I化合物的方法，該方法包括下列步驟a.使下式化合物R廣順I(yè)I其中Ri如上文所定義，與下式化合物反應(yīng)C1-S02R2III其中R2如上文所定義，并且b.自反應(yīng)混合物中分離獲得的式I化合物。在式II或式III的中間體(原料)中，如果存在官能團(tuán)的話，該官能團(tuán)任選可以為被保護(hù)的形式或?yàn)辂}形式(當(dāng)存在鹽形成基團(tuán)時(shí))。任選存在的保護(hù)基團(tuán)可以在適當(dāng)?shù)碾A段除去，例如根據(jù)或例如類似于常規(guī)方法。如此獲得的本發(fā)明化合物可以轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的其它化合物，例如以游離形式獲得的本發(fā)明化合物可以轉(zhuǎn)化為本發(fā)明化合物的鹽，反之亦然。上述反應(yīng)為胺磺?；磻?yīng)，可以適當(dāng)?shù)馗鶕?jù)例如常規(guī)方法的相似方法進(jìn)行該反應(yīng)，或者，艮據(jù)本文所述方法進(jìn)行該反應(yīng)。式II和式III的中間體(原料)為已知的，或者可以才艮據(jù)例如常規(guī)方法的相似方法制備，或者根據(jù)本文所述方法制備。本文中所述的所有化合物，例如本發(fā)明化合物和式II和III的中間體可以適當(dāng)?shù)馗鶕?jù)例如常規(guī)方法的相似方法進(jìn)行制備，或者例如根據(jù)本文所述方法進(jìn)行制備。本發(fā)明化合物，例如包括式I化合物，具有藥理活性，所以可以用作藥物。當(dāng)用作藥物時(shí)，申請人發(fā)現(xiàn)可以采用式I化合物和化合物N-(2-氰基苯基)-4-三氟曱基笨璜酰胺(實(shí)施例13的化合物)，例如其游離形式、鹽和/或溶劑化物形式。當(dāng)用作藥物時(shí)，包括N-(2-M苯基)-4-三氟甲基苯磺酰胺。式I化合物和化合物N-(2-氰基苯基)-4-三氟甲基^t酰胺(例如其游離形式、鹽和/或溶劑化物形式)在本文中也稱為"本發(fā)明成分"。本發(fā)明成分在下列分析中顯示劑量依賴性抑制-親近閃爍分析法(SPA分析)-Eu-GTP-結(jié)合分析-鈣動員分析(FLIPR分析)上述分析在例如常規(guī)條件下進(jìn)行，例如本文中所述的條件下進(jìn)行，例如IC5。的范圍為納摩爾至較低的徵學(xué)爾。在炎性腸疾病治療中的活性在例如炎性腸疾病的SCID小鼠才莫型中進(jìn)行檢測。親近閃爍分析法(SPA)SPA的原理趨化因子在耙細(xì)胞上通過七個(gè)跨膜G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)介導(dǎo)其作用。與GPCRs結(jié)合的配體刺激位于雜三聚G蛋白的GTP/GDP交換，該蛋白由a、p和y亞單位組成。通過催化GDP自a-亞單位上的解離，激動劑結(jié)合的GPCR啟動了鳥苷酸循環(huán)，使得內(nèi)源性GTP結(jié)合并且使得Py復(fù)合體解離。Ga-GTP和GPy亞單位均可以激活效應(yīng)器，例如腺苷酰環(huán)化酶、磷脂酶C和離子通道(參見，例如NeerEJ，Cell;80:249-57(1995))。Ga-GTP可以被內(nèi)源GTPase的活性所滅活，GTPase的活性能夠使得GTP水解為GDP;隨后含有GDP的G蛋白可以ii^下一個(gè)激活循環(huán)。測定能夠?qū)顾獾腉TP類似物(例如5，-0-(3-[3Ss硫代磷酸鹽([35S]-GTPyS))與例如含有目標(biāo)受體的細(xì)胞膜的結(jié)合，可以在體外對上述過程進(jìn)行監(jiān)測。GTPyS親近閃爍分析法(SPA)為監(jiān)測TECK激活CCR9的有用的功能分析方法。SPA為用于寬范圍生物學(xué)過程的快速和敏感分析的勻一和多用分析方法。該分析模式無需分離步驟并可采用自動化的方式進(jìn)行。攜有受體的膜通過糖蛋白部分與熒光小麥胚芽凝集素包凈皮的珠(AmershamBioscience,#RNPQ0001)偶聯(lián)。一旦固定后，如果激動劑結(jié)合的GPCR啟動了鳥苷酸循環(huán)，則該受體與珠能夠足夠近從而使得[35SGTPyS(AmershamBioscience,#SJ1308)與膜結(jié)合。具有放射性的分子將被約束在足夠鄰近的位置從而使得衰減的粒子能夠刺激珠中的閃爍體以發(fā)光，該光可以通過PMT基的閃爍計(jì)數(shù)器檢測。未結(jié)合的放射配體距離珠太遠(yuǎn)因而無法傳遞能量，所以不能被檢測。細(xì)胞和細(xì)胞培養(yǎng)采用人CCR9受體轉(zhuǎn)染的小鼠pre-B-細(xì)胞300-19于37。C在含有5%C02的潮濕的環(huán)境下在細(xì)胞培養(yǎng)瓶中的混懸液(100ml細(xì)胞混懸液置于162112細(xì)胞培養(yǎng)瓶中)生長，混懸液為補(bǔ)充有青霉素(100IU/ml)、鏈霉素(0.1mg/ml)、L-谷氨酰胺(終濃度至4.5mM)、10%FBS、lmM丙酮酸鈉、0.05pM2-巰基乙醇、1.5|ng/ml噤呤霉素和20mMHEPES的RPMI1640培養(yǎng)基。用于膜制備時(shí)，可將細(xì)胞傳代約12次(即CCR9受體密度具有可接受的高度)。采用AlexaFluor647共軛的小鼠抗人CCR9抗體，通過FACS分析監(jiān)測CCR9的表達(dá)。相對于AlexaFluor同種型對照而言，根據(jù)FACS，CCR9表達(dá)應(yīng)不少于50。/。的陽性細(xì)胞。作為近似值，可以采用1:30-1:50的稀釋度分離10xl()S個(gè)細(xì)胞/inl的培養(yǎng)物，2-3天后達(dá)到起始細(xì)胞密度(旋轉(zhuǎn)瓶培養(yǎng)需要約4-5天)。以300-1000g離心10分鐘收獲密度為8-10x105個(gè)細(xì)胞/ml的細(xì)胞。通常，將該細(xì)胞培養(yǎng)并生長得到約lxl(T個(gè)細(xì)胞。合并的細(xì)胞沉淀物在冷PBS(沒有鈣和鎂存在)中洗滌一次，通過移液操作以約2xl0S個(gè)細(xì)胞/ml的密度將其再懸浮于冷的膜緩沖液中，在干冰上冷凍并于-80。C儲存。膜緩沖液膜緩沖液pH=7.5(1000ml):7.5mMTris、12.5mMMgCl2、0.3mMEDTA、lmMEGTA、250mM蔗糖，無菌過濾并于+4。C儲存。勻化緩沖液(50ml)膜緩沖液45ml+10%甘油膜的制備將細(xì)胞混懸溶液移液到穩(wěn)定的試管中并將所有的溶液勻化。將勻漿轉(zhuǎn)移到離心管中，以1000g離心IO分鐘。收集上清液。向每一份沉淀物中加入20ml新的膜緩沖液，將其轉(zhuǎn)移到最初的穩(wěn)定試管中，勻化并再一次離心。收集上清液。以40000g將合并的上清液離心30分鐘。采用Dounce勻化器將每一份沉淀物再懸浮于3ml冷的勻化緩沖液中。在均勻的懸浮液中測定蛋白濃度(BIORAD分析，BSA作為參考)。Bradford方法(MicroassayProcedure),作為近似值，lx1010個(gè)細(xì)胞可得到10-20mg蛋白的膜制品。等份儲存于-80'C。用于化合物實(shí)驗(yàn)的最佳緩沖液和溶液HEPES/BSA緩沖液50mMHEPES(pH7.4)，50照/mlBSA2.5x分析緩沖液50mMHEPESpH7.4，50照/mlBSA，25mMMgCl2，25pMGDP，250mMNaCl，375ng/ml急戒TECK:采用0.1%BSA的PBS溶液制備TECK的稀釋液，得到20-倍TECK溶液，用于GTP結(jié)合分析。對于化合物實(shí)驗(yàn)，采用濃度為7.4jliM的TECK從而在反應(yīng)中得到終濃度為0.37pM?；衔锵♂屢簩?shí)驗(yàn)化合物以100倍于分析最高終濃度的濃度溶于DMSO中。這些濃化合物溶液的系列稀釋液在DMSO中制備，將其在HEPES/BSA緩沖液中稀釋5倍以得到20x濃的化合物溶液，它含有DMSO的濃度為20%(v/v)。在分析中DMSO的終濃度為l%(v/v)。膜稀釋液使用前，將膜(2.4mg/ml儲備液；批號CCR9-1)在HEPES/BSA緩沖液中稀釋得到60Hg/ml。將50|iU的該膜加至每個(gè)孔中(膜批號CCR9-1的最終分析濃度為3pg/孔)。用于化合物實(shí)驗(yàn)的最終分析條件50mMHEPESpH7.4，50^tg/mlBSA，100mMNaCl，10mMMgCl2，10jiMGDP，150jng/ml皂甙，0.37pMTECK和3照/孔膜。分析方案該分析以零時(shí)才莫式(zeroformat)進(jìn)行，它包括作為不同添加劑的實(shí)驗(yàn)樣品、膜、放射配體和珠的順序加入，它們都沒有預(yù)先溫育。簡而言之，將膜在激動劑和化合物的存在下與["SGTPYS和閃爍珠一起于室溫下在振蕩混和器中溫育1小時(shí)。采用液體處理機(jī)器人將下列試劑按下列順序置于96孔白色并透明的Isoplate(Wallac,#1450_515)中40pi分析緩沖液(20mMHEPESpH7.5，100mMNaCl，10mMMgCl2，lpMGDP，10jig/ml皂戒(saponin)，50jig/mlBSA)10fil人TECK/CCL25激動劑，25照/ml(R&DSystems,#334-TK-025)10pi樣品的50%DMSO溶液50jil膜，60pg/ml的膜緩沖液50jd35SGTF/S，lnM的分析緩沖液40jtl珠懸浮液，18.75mg/ml的分析緩沖液。將培養(yǎng)板以1000xg離心5分鐘后，在MicroBeta計(jì)數(shù)儀(EG&GWallac)中以ParaLuxSPA計(jì)數(shù)模式計(jì)數(shù)。數(shù)據(jù)分析采用Excelfit4.0軟件包(Microsoft)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。為了定量測定分析的實(shí)驗(yàn)窗，只采用對照數(shù)據(jù)(基礎(chǔ)值和刺激值)計(jì)算Z，-因子。對于該分析，Z，的估值為0.73,它代表有一個(gè)較大的分離帶和極佳的分析質(zhì)量。Eu-GTP結(jié)合分析Eu-GTP結(jié)合分析的原理測定G-蛋白激活的時(shí)間分辯熒光方法，采用非放射性、非水解銪標(biāo)記的GTP類似物，Eu-GTP。材料RPMI1640培養(yǎng)基(由粉末制備，Gibco#074-01800)青霉素/鏈霉素溶液，液體(Gibco#15140-122)FBS(經(jīng)過鑒定的，獲自Gibco[#16000，然后加熱滅活)丙酮酸鈉(Gibco#11360-039)噤吟霉素(用作選捧標(biāo)記物；Sigma#P-8833)完全蛋白酶抑制劑(Roche#1697498)AlexaFluor647-共軛的小鼠抗-人CCR9抗體(Pharmingen#557975)AlexaFluor647-共輒的IgG2a同種型對照(BDPharmingen#557715)TECK(aa24畫150-his6，BMPTool蛋白數(shù)據(jù)庫弁BTP04-005213，TECK等分儲備液(5mg/ml;350^M)，儲存于-80。CBSA(RocheDiagnosticsGmbH#775827)Eu-GTP(Perkin-ElmerLifeSciences,Wallac，Turku,Finland;產(chǎn)品編號AD0260)試劑盒含有下列成分Eu-GTP(1.65nmol),冷凍干燥的Eu-GTP采用蒸餾水重構(gòu)，得到Eu-GTP的濃度為10nM。該重構(gòu)Eu-GTP的等分溶液儲存于-20。C。GDP(2.3拜ol)冷凍干燥的GDP采用蒸餾水重構(gòu)，得到GDP的濃度為2mM。該重構(gòu)GDP的等分溶液儲存于-2(TC。VICTOR2tmVMultilabel計(jì)數(shù)儀(Perkin畫ElmerLifeSciences,Wallac，Turku，F(xiàn)inland)MultiScreen真空岐管(Millipore#MAVM096OR)細(xì)胞和細(xì)胞培養(yǎng)如"親近閃爍分析法(SPA)"中"細(xì)胞和細(xì)胞培養(yǎng)"項(xiàng)下所述進(jìn)行。膜緩沖液和勻化緩沖液如"親近閃爍分析法(SPA)"中"膜緩沖液和勻化緩沖液"項(xiàng)下所述進(jìn)行。膜制備如"親近閃爍分析法(SPA)"中"膜制備"項(xiàng)下所述進(jìn)行。用于化合物實(shí)驗(yàn)的最佳緩沖液和溶液如"親近閃爍分析法(SPA)"中"用于化合物實(shí)驗(yàn)的最佳緩沖液和溶液"項(xiàng)下所述進(jìn)行。對于Eu-GTP:使用前，在HEPES/BSA緩沖液中將Eu-GTP儲備液稀釋至100nM。GTP洗滌溶液采用蒸餾水將10xGTP洗滌溶液稀釋至1:10并在冰上冷卻。用于化合物實(shí)驗(yàn)的Eu-GTP結(jié)合分析方案Eu-GTP結(jié)合分析在Acro-Well過濾板中進(jìn)行，終體積為100jal。分析成分按下列順序加入孔中向各孔(孔B2至G12)中加入40|nl分析緩沖液(2,5x)。向第2-11列孔中加入5nlTECK(7.4pM)，分析中TECK的終濃度為0.37jiM。向12列孔中加入5pl的0.1。/。BSA，它用作基礎(chǔ)對照。向第3-ll列孔中以一式三份加入5jtl的每一種化合物濃度(20倍終濃度，20%的DMSO溶液)(即每個(gè)濃度3孑L)。向第2和12列的各孔中加入5pl的20。/。DMSO，它分別作為刺激和基礎(chǔ)對照。所有孔中最終DMSO濃度均為l%(v/v)。向各孔中加入50pi膜(3照/樣品)，在孩吏量板振蕩器(MS1Minishaker)上以800rpm短暫混和。將該板培養(yǎng)30分鐘，在軌ii^l振蕩器(MTS2/4數(shù)字微量板振蕩器)上以300rpm緩慢振蕩。向各孔中加入10^的100nMEu-GTP，終濃度為10nM。將該板再培養(yǎng)30分鐘，在軌道板振蕩器上以300rpm緩慢振蕩。通過真空過濾中止反應(yīng)，過濾板通過真空過濾采用300^1冰冷的GTP洗滌緩沖液將每孔洗滌兩次。洗滌步驟后，在30分鐘內(nèi)，采用VICTOR2tmVMultilabel計(jì)數(shù)儀(340nm'^LiL/615nm發(fā)射，0.4ms延遲，0.4ms窗(window))測定保留在過濾器上的Eu-GTP兩次。^A(板的布置)1234A刺激的對濃度l濃度2照BDMSO化合物1化合物1CDMSO化合物1化合物1DDMSO化合物1化合物1EDMSO化合物2化合物2FDMSO化合物2化合物2GDMSOfli合物2化合物2H數(shù)據(jù)分析激動劑刺激引發(fā)的實(shí)際的Eu-GTP結(jié)合信號(=3)與基礎(chǔ)結(jié)合(=b)比較，最終的結(jié)果計(jì)算為基礎(chǔ)結(jié)合的百分比[相對于基礎(chǔ)的百分比Ka/bxlOO)-100。采用Exceladd-onprogramXLfitTM(IDBusinessSolutions,Guilford,Surrey,UK),將每一個(gè)實(shí)驗(yàn)化合物的計(jì)算得到的刺激對基礎(chǔ)結(jié)合的百分比的劑量-響應(yīng)曲線擬合為4-參數(shù)對數(shù)方程(Modd205):y=A+((B-A)/(l+((C/x)D)))其中x為濃度值，y為相應(yīng)于x值的刺激對基礎(chǔ)結(jié)合的百分比。擬合參數(shù)為A:曲線的最低平臺值，B:曲線的最高平臺值，C:曲線中間的x值(即最高和最低平臺值之間的值)，D:斜率(slopefactor)(也稱為Hill系數(shù))。56濃度3濃度4化合物1化合物1化合物1化合物1化合物1化合物1化合物2化合物2化合物2化合物2化合物2化合物278濃度5濃度6化合物1化合物1化合物1化合物1化合物1化合物1化合物2化合物2化合物2化合物2化合物2化合物2910濃度7濃度8化合物1化合物1化合物1化合物1化合物1化合物1化合物2化合物2化合物2化合物2化合物2化合物21112濃度9基礎(chǔ)對照化合物1DMSO化合物1DMSO化合物1DMSO化合物2DMSO化合物2DMSO化合物2DMSO該分析的ICso值定義為含有TECK的溶劑對照和不含刺激物的溶劑對照之間的中間值。僅采用對照數(shù)據(jù)(6個(gè)基礎(chǔ)值和6個(gè)刺激值)計(jì)算每一次實(shí)驗(yàn)的Z，值。在所有的實(shí)驗(yàn)中，Z，值的范圍在0.56和0.79之間變動。另一方面，本發(fā)明提供了SPA分析或Eu-GTP結(jié)合分析在鑒別CCR9抑制劑的方法中的用途。SPA和Eu-GTP結(jié)合分析如本文中所述使用。采用這些分析可以鑒別的CCR9抑制劑包括抗體和化學(xué)化合物，例如低分子量化合物。鈣動員分析a)鈣動員分析的原理趨化因子受體為百日咳毒素(PTX)-敏感性Gai蛋白-偶聯(lián)的7個(gè)跨膜受體。許多研究證明了大多數(shù)趨化因子和多種細(xì)胞類型中的各種信號通路的激活，包括在細(xì)胞溶質(zhì)中細(xì)胞內(nèi)鈣濃度([Ca^i)的升高。采用熒光成4象閱讀儀(FLIPR)，通過鉤-敏感性熒光染料測定([Ca^]i)水平可以體外監(jiān)測上述過程。采用FLIPR技術(shù)測定MOLT-4細(xì)胞中細(xì)胞內(nèi)鈣動員^JL測CCR9被TECK激活的有用的功能性分析。b)細(xì)胞和細(xì)胞培養(yǎng)人T細(xì)胞白血病系MOLT-4獲自AmericanTypeCultureCollection(ATCC,Manassas,VA)。于37。C、5%<:02環(huán)境中，將MOLT-4細(xì)胞在培養(yǎng)基中培養(yǎng)，該培養(yǎng)基為補(bǔ)充有10%FCS、2mML-谷氨酰胺、100U/ml青霉素和100jig/ml鏈霉素的RPMI-1640。Ajk清白蛋白(HSA)獲自ZLBBehring(Vienna，Austria),為20%的溶液。c)鈣動員分4斤方案制備下列溶液*HPSS:7.01gNaCl、0.4gKCl、0.2gMgS04.7H20、4.76gHEPES、2g葡萄糖。H20(1L)工作緩沖液(WB):600mlHPSS+0.9ml1MCaCl2+12ml1MHEPES。%BSA/WB:60mlWB+0.06g牛血清白蛋白(BSA;SigmaA7906)。丙磺舒儲備溶液356mg丙磺舒+2.5ml1NNaOH+2.5mlWB。丙磺舒緩沖液350mlWB+3.5ml丙磺舒儲備溶液。Fluo-4溶液50嗎Fluo-4，AM+0.025mlDMSO+0.025mlPluronicF-127(Invitrogen/MolecularProbes#P3000MP;以20%的DMSO溶液供應(yīng))。染料溶液105ml培養(yǎng)基+1.05ml丙磺舒儲備溶液+2.1ml的1MHEPES+0.21mlFluo-4溶液。TECK:在0.P/oBSA/WB中制備。才艮據(jù)生產(chǎn)商的說明(Invitrogen/MolecularProbes,Eugene,OR),收獲MOLT-4細(xì)胞，加入Fluo-4/乙酸甲酯(Fluo-4/AM)。簡而言之，將細(xì)胞(每3ml中含有l(wèi)xl(T個(gè)細(xì)胞)在染料溶液中于37。C和5。/。C02環(huán)境中培養(yǎng)60分鐘。隨后，將細(xì)胞采用丙磺舒緩沖液洗滌2次，以每孔2xl()5個(gè)細(xì)胞和0.075ml的量用移液管轉(zhuǎn)移到96孔分析板中(透明底部、黑色聚苯乙烯板；CorningCostar#3603)，然后將其以每分鐘1200轉(zhuǎn)離心3-4分鐘，從而將細(xì)胞均勻分布在板的底部。將板在黑暗中于室溫下培養(yǎng)60分鐘，使得細(xì)胞內(nèi)AM酯進(jìn)行脫酯化。將實(shí)驗(yàn)化合物先溶于DMSO，將0.006ml的這些DMSO儲備溶液稀釋到0.194mlWB(±HSA)中，然后注射到細(xì)胞板中(0.025ml/孔)。黑暗中室溫下培養(yǎng)30分鐘后，采用FLIPR儀器(MolecularDevices,Ismaning/Munich，Germany),監(jiān)測注射TECK(接近至少為EC80的最大有效濃度)后細(xì)胞內(nèi)Ca"動員。注射TECK(0.025ml/孔)前25秒收集基線讀數(shù)(以3.5秒的間隔)，隨后以1秒的間隔在TECK注射后收集80秒的讀數(shù)。采用標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置進(jìn)行熒光讀數(shù)，所有的數(shù)據(jù)采用下式歸一化鉤響應(yīng)值={Fmax-Fminj/Fmin其中Fmax代表最大熒光響應(yīng)值，F(xiàn)min代表最小基線熒光響應(yīng)值。每一個(gè)實(shí)驗(yàn)化合物的鉀響應(yīng)數(shù)據(jù)的劑量-響應(yīng)曲線采用Exceladd-onprogramXLfitTM(IDBusinessSolutions,Guilford,Surrey,UK)擬合為4誦參數(shù)對數(shù)方程(Model205)以測定IC幼值。申請人令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明成分和其中Ri和R2如上所定義的式I化合物以及式I化合物(其中Ri或R2，優(yōu)選Ri,除了如上所述的定義外，為被氣基(-COOH)取代的苯基)，例如其游離形式或其鹽形式、任選的其溶劑化物的形式，均為CCR9抑制劑，并且本發(fā)明發(fā)現(xiàn)它們在炎性腸疾病SCID小鼠4莫型中均有活性。下式化合物<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage19</formula>其中R、和R'2獨(dú)立為苯基，例如包括未取代的苯基和被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代的苯基-烷基，例如(d-6)烷基，如甲基、叔丁基，-面代烷基，例如卣代(Cw)烷基，如CF3，-(Cw2)環(huán)烷基，例如環(huán)己基、金剛烷基，-烷氧基，例如(C^)烷氧基，如曱氧基，例如包括未取代的(Cw)烷氧基和被(Cw8)芳基取代的(Cw)烷氧基，例如爺氧基，-芳氧基，例如(Cw8)芳氡基，-卣代烷氧基，例如卣代(d")烷氧基，如OCF3，-烷lL^羰基，例如(Cw)烷fL^羰基，如甲氧基羰基，-絲，-^*>^5或者-鹵素，例如氟、氯、溴，例如其游離形式或鹽形式，任選的溶劑化物形式，其中R、和R'2定義中至少一個(gè)苯基被氰基或羧基取代，上式化合物本文中也稱為"本發(fā)明的IBD成分"。本發(fā)明的IBD成分可以適當(dāng)?shù)母鶕?jù)例如本發(fā)明化合物的制備方法的相似方法加以制備。另一方面，本發(fā)明提供了選自游離形式或鹽形式、任選的溶劑化物形式的下列的化合物2-(4-叔丁基-^t?；被?-5-氯代-苯甲酸，2-(4-節(jié)氧基-^?；被?-苯甲酸，5-溴-2-(4-叔-丁基-^t?；鵡J+苯甲酸，5-氯代-2-(4-氯代-苯磺?；鵡J0-苯甲酸，2-(4-叔丁基-糾?；被?-5-氯代-苯曱酸，5-氯代-2-(4-環(huán)己基-^^?；鵎J+苯甲酸，和2-(4-金剛烷-l-基-苯磺酰基^ll^)-5-氯代-苯曱酸。另外，申請人發(fā)現(xiàn)游離形式或鹽形式、任選的溶劑化物形式的式I化合物為有效的CCR9抑制劑，在式I中，Ri和R2如上文所定義，并且其中至少一個(gè)苯基凈皮烷氧基羰M代，例如(d-4)烷氧基羰基，如甲氧基羰基。另一方面，本發(fā)明提供了下式化合物在制備用于治療由CCR9活性介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>其中R",和R"2獨(dú)立為苯基，例如包括未取代的苯基和被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代的苯基-烷基，例如(Ch6)烷基，如甲基、叔丁基，-卣代烷基，例如卣代(Cw)烷基，如CF3,-(Cm)環(huán)烷基，例如環(huán)己基、金剛烷基，隱烷氧基，例如(d-4)烷氧基，如甲氧基，例如包括未取代的(Cw)烷氧基和被(C^8)芳基取代的(d-4)烷氧基，例如爺氧基，-芳氧基，例如(Cw8)芳氧基，-卣代烷氧基，例如卣代(Cw)烷lL&,如OCF3，-烷氧基羰基，例如(Cw)烷氧基羰基，如曱M羰基，-鹵素，例如氟、氯、溴，例如其游離形式或鹽形式，任選的溶劑化物形式，前提是R'、和R"2定義中至少一個(gè)苯基*^氧基羰基取代，例如(d.4)烷氧基皿，如甲氧基羰基。本發(fā)明的IBD成分或CCR9成分可以適當(dāng)?shù)馗鶕?jù)例如類似于常規(guī)的方法制備，或者根據(jù)例如本文中本發(fā)明化合物所述的類似方法制備。例如，在式I化合物中苯基被羧基而非^J^取代時(shí)，對式II化合物中所述氛基的保護(hù)可以通過例如酯化進(jìn)行，得到相應(yīng)的烷氧基羰基衍生物。其中苯基被烷基MI^取代的式II化合物可以與式III化合物反應(yīng)，得到其中苯基被烷氧基a^取代的式I化合物，如此獲得的羧酸酯可以通過皂化反應(yīng)得到相應(yīng)的其中苯基被g取代的式I化合物。另一方面，本發(fā)明提供了治療由CCR9活性介導(dǎo)的疾病的方法，它包括給予需要的患者治療有效量的式I"化合物，例如以游離形式或鹽形式，任選的溶劑化物形式。另一方面，本發(fā)明提供了選自下列的化合物5-溴-2-(4-叔-丁基-笨璜?；鵐)-苯曱酸甲酯，和2-(4-叔-丁基-M?；鵡J0-5-氯代-苯甲酸甲酯，游離形式或鹽形式，例如任選的溶劑化物形式。游離形式或鹽形式的式I"化合物在本文中也稱為"CCR9成分"。具有活性，本發(fā)明的該成分或IBD成分或CCR9成分在由CCR9活性介導(dǎo)的疾病的治療中顯示治療活性。由CCR9活性介導(dǎo)的并且可以采用CCR9抑制劑成功治療的疾病包括例如其中CCR9活性起到關(guān)鍵性作用或參與作用的疾病，例如與CCR9和CCL25結(jié)合有關(guān)的疾病，例如患者中CCR9介導(dǎo)的白細(xì)胞回巢所介導(dǎo)的疾病o本文中所述疾病包括下列疾病。由CCR9活性介導(dǎo)的疾病，包括例如-與炎癥有關(guān)的疾病例如包括(慢性的)炎性疾病，與支氣管炎癥有關(guān)的疾病，例如包括支氣管炎；與宮頸炎癥有關(guān)的疾病，例如包括宮頸炎；與結(jié)膜炎癥有關(guān)的疾病，例如結(jié)膜炎；與食道炎癥有關(guān)的疾病，例如食道炎；與心肌炎癥有關(guān)的疾病，例如心肌炎；與直腸炎癥有關(guān)的疾病，例如直腸炎；與鞏膜炎癥有關(guān)的疾病，例如鞏膜炎；與牙床炎癥有關(guān)的疾??；還包括與骨炎癥有關(guān)的疾病、肺部炎癥(肺泡炎)、呼吸道炎癥(例如哮喘、如支氣管孝喘)、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS);炎性皮膚疾病，例如接觸性過敏、特異性皮炎；纖維變性疾病(例如，肺纖維化)；腦炎；炎性骨質(zhì)溶解；-與免疫系統(tǒng)有關(guān)的疾病免疫疾病，例如自身免疫性疾病，例如包括曱狀腺功能亢進(jìn)、橋本病(慢性的甲狀腺炎)、多重硬化癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、骨關(guān)節(jié)炎、硬皮病、狼齊綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、上斜肌鞘綜合征、銀屑病、炎性腸疾病(包括克隆病、結(jié)腸炎，例如潰瘍性結(jié)腸炎)、膿毒病、膿毒性休克、自身免疫性溶血性貧血(AHA)、自身抗體觸發(fā)的蕁麻滲、天皰瘡、腎炎、腎小球性腎炎、肺出血腎炎綜合征、關(guān)節(jié)強(qiáng)硬性脊推炎、賴特綜合征、多肌炎、皮肌炎、細(xì)胞因子介導(dǎo)的毒性、白介素-2毒性、斑禿、葡萄膜炎、扁平苔癬、大皰性類天皰瘡、重癥肌無力、I型糖尿病、免疫介導(dǎo)的不孕癥(例如卵巢早衰)、多腺性衰竭、曱狀腺機(jī)能減退、尋常性天皰瘙、天皰瘡I-oliaceus、副腫瘤性天皰瘡、自身免疫性肝炎(包括與肝炎病毒B(HBV)和肝炎病毒C(HCV)有關(guān)的肝炎)、阿狄森病、自身免疫性皮膚病(例如銀屑病、皰瘆樣皮炎、大皰性表皮松解癥、線狀I(lǐng)gA大皰性皮病、獲得性大皰性表皮松解癥、兒童慢性大皰性疾病)、惡性貧血、溶血性貧血、白癜風(fēng)、I型、I型I和III型自身免疫性多腺性綜合征、自身免疫性甲狀旁4^L能減退、自身免疫性垂體炎、自身免疫性卵巢炎、自身免疫性睪丸炎、類天皰癡樣皰滲、痣痕性類天皰瘡、混和型原發(fā)性冷球蛋白血癥、血小板減少性紫癜、肺出血腎炎綜合征、自身免疫性嗜中性白血球減少癥、Eaton-Lambert重癥肌無力綜合征、僵人綜合征、腦脊髓炎、急性彌散性腦脊髓炎、格林-巴利綜合征、小腦變性、視網(wǎng)膜病、原發(fā)性膽汁性硬化癥、硬化性膽管炎自身免疫性肝炎、^bt過敏性腸病、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎性皮滲、多肌炎/皮肌炎、混合結(jié)締組織病、白塞綜合征、結(jié)節(jié)性多動脈炎過敏性anguitis和肉芽腫病(Churg-Strauss病)、多脈管炎重疊綜合征(高敏性)脈管炎、Wegener肉芽腫病、顳動脈炎Kawasaki病、結(jié)節(jié)病、寒冷病、Celiac?。?與細(xì)胞因子介導(dǎo)的毒性有關(guān)的疾病例如包括白介素-2毒性；-與骨有關(guān)的疾病例如包括骨質(zhì)疏;^癥、骨關(guān)節(jié)炎；-與腦和神經(jīng)有關(guān)的疾病-神經(jīng)變性疾病，例如包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病以及外周神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如CNS疾病，包括中樞神經(jīng)感染、腦損傷、腦血管疾病及其后遺癥、帕金森病、皮層基底節(jié)變性、運(yùn)動神經(jīng)元疾病、癡呆包括ALS、多重硬化癥、外傷性疾病(包括創(chuàng)傷及創(chuàng)傷的炎性后遺癥)、創(chuàng)傷性腦損傷、中風(fēng)、中風(fēng)后、創(chuàng)傷后腦損傷，腦小血管疾病、進(jìn)食疾病，其它癡呆，例如包括阿爾茨海默氏病、血管性癡呆、路易小體型癡呆、額顳葉癡呆和與染色體17相關(guān)的帕金森綜合征、額顳葉癡呆，包括皮克病、進(jìn)行性核上性麻痹、皮層基底節(jié)變性、亨廷頓病、丘腦變性、克雅氏病、HIV癡呆、精神分裂型癡呆、科爾薩科夫精神病，與認(rèn)知有關(guān)的疾病，例如輕度認(rèn)知障礙、年齡相關(guān)記憶障礙、年齡相關(guān)認(rèn)知減退、血管性認(rèn)知損害、注意力缺失疾病、注意力缺失多動癥和學(xué)習(xí)障礙兒童的記憶障礙；與下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸有關(guān)的疾病，-神經(jīng)元疾病，例如包括神經(jīng)元移行異常、張力減退(肌肉緊張性降低)、肌無力、癲癇發(fā)作、發(fā)育遲緩(肉體或心理發(fā)育障礙)、智力低下、生長障礙、進(jìn)食障礙、、淋巴水腫、頭小畸型、影響頭和腦的綜合征、運(yùn)動障礙；_與眼睛有關(guān)的疾病例如包括葡糖膜炎、玻璃體視網(wǎng)膜病變、角膜疾病、虹膜炎、虹膜睫狀體炎、白內(nèi)障、葡萄膜炎、糖尿病性視網(wǎng)膜病、色素性視網(wǎng)膜炎、結(jié)膜炎、角膜炎；-與胃腸道有關(guān)的疾病例如包括結(jié)腸炎、炎性腸疾病、克隆病、潰瘍性結(jié)腸炎、消4匕性潰瘍生成、胃炎、食管炎；-與心臟和血管有關(guān)的疾病畫例如包括心血管疾病，例如包括心力衰竭、心肌梗塞、心臟肥大、心衰，例如包括所有形式的心臟泵血衰竭，無論其成因如何，例如高輸出和低輸出，急性和慢性的、右側(cè)或左側(cè)、收縮或舒張；心肌梗塞(MI)、MI預(yù)防(初級預(yù)防和二級預(yù)防)、MI的緊急治療、并發(fā)癥預(yù)防；心臟病、血管增生性疾病、脈管炎、結(jié)節(jié)性多動脈炎、局部缺血的炎性后遺癥、局部缺血性心臟病、心M^使塞、中風(fēng)、外周血管疾病、肺高血壓，局部缺血性疾病，例如包括心肌局部缺血，例如穩(wěn)定性心絞痛、不穩(wěn)定性心絞痛、心絞痛、支氣管炎；無癥狀心律失常，例如所有類型的心房和心室快速心律失常、房性心動過速、房顫、心房纖顫、房室折返性心動過速、預(yù)、激綜合征(preexitationsyndrome)、室性心動過速、心室樸動、心室纖顫、心動過緩型心律失常、心律失常、慢性阻塞性肺病，高血壓，例如收縮性或舒張性高血壓，如原發(fā)性和繼發(fā)性高血壓，例如包括高血壓脈管病，例如原發(fā)性以及各種類型的繼發(fā)性動脈、腎、內(nèi)分泌、神經(jīng)元及其它類型高血壓，外周血管疾病，其中動脈和/或靜脈血流降低導(dǎo)致血液供應(yīng)和組織對氧的需求之間失衡，例如包括動脈粥樣硬化、慢性外周血管阻塞性疾病(PAOD)、急性動脈血栓形成和栓塞、炎性血管疾病、雷諾現(xiàn)象和靜脈疾??；動脈粥樣硬化、血管壁重塑導(dǎo)致的疾病，例如包括細(xì)胞堆積、平滑肌細(xì)胞和單核細(xì)胞/巨嗜細(xì)胞炎性細(xì)胞在血管壁內(nèi)膜上的堆積，低血壓；-與肝臟和腎臟有關(guān)的疾病例如包括腎病，例如急性腎衰、急性腎病、肝病，例如肝硬化、肝炎、肝衰、膽汁郁積、急性/慢性肝炎、硬化性膽管炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、急性/慢性間質(zhì)/腎小球性腎炎、肉芽腫疾病；-與胃或胰臟有關(guān)的疾病例如包括胃病，例如胃潰瘍、胃腸道潰瘍、胰腺疾病、胰腺疲勞；-與呼吸道或肺有關(guān)的疾病例如包括肺病、慢性肺病、急性(成人)呼吸窘迫綜合征(ARDS)、哞喘、哮喘支氣管炎、支氣管擴(kuò)張、彌漫性間質(zhì)性肺病、肺塵癥、纖維性肺泡炎、肺纖維化；-與皮膚和結(jié)締組織有關(guān)的疾病例如包括濕瘆、特異性皮炎、接觸性皮炎、銀屑病、痤齊、皮肌炎、Sj6rgen綜合征、Churg-Struass綜合征、曬傷、皮膚癌、傷口愈合、蕁麻疹、中毒性表皮壞死松解癥；-與過敏性有關(guān)的疾病例如包括遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)、過敏性結(jié)膜炎、藥物過敏、鼻炎、過敏性鼻炎、脈管炎、接觸性皮炎；-與血管生成有關(guān)的疾病例如包括血液供應(yīng)恢復(fù)能力缺乏，特征在于odified血管生成的疾病，與血管生成相關(guān)的肺瘤；-與癌癥和細(xì)胞過度增生有關(guān)的疾病例如包括癌變前疾病、高增生性疾病、原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性癌癥、頸和轉(zhuǎn)移性癌癥、由于細(xì)胞增生失控而引發(fā)的癌癥、實(shí)體胂瘤，例如在WO02066019中所述，包括非小細(xì)胞肺癌、宮頸癌；腫瘤生長、淋巴瘤、B-細(xì)胞或T-細(xì)胞淋巴瘤、良性腫瘤、良性異常增生性疾病、腎癌、食道癌、胃癌、腎癌、膀胱癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、黑素瘤、鼻咽癌、骨癌、卵巢癌、子宮癌、前列腺癌、皮膚癌、白血病、腫瘤新血管形成、血管瘤、骨髓增生異常疾病、對正常細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)信號無反應(yīng)(細(xì)胞無限增生)、細(xì)胞運(yùn)動性和侵入力增強(qiáng)、基因不穩(wěn)定、基因表達(dá)調(diào)節(jié)異常、(神經(jīng))內(nèi)分泌癌癥(類癌瘤)、血癌、淋巴細(xì)胞白血病、成神經(jīng)細(xì)胞瘤；軟組織癌癥、轉(zhuǎn)移預(yù)防；-與糖尿病有關(guān)的疾病例如包括糖尿病(I型糖尿病、II型糖尿病)、糖尿病視網(wǎng)膜病、胰島素依賴性糖尿病、糖尿病、妊娠期糖尿病、胰島素分泌不足、肥胖；-與子宮內(nèi)膜異位癥、睪丸機(jī)能障礙有關(guān)的疾??；-與感染性疾病有關(guān)的疾病，例如慢性感染性疾病，例如包括細(xì)菌疾病、中耳炎、萊姆病、甲狀腺炎、病毒性疾病、寄生蟲疾病、真菌性疾病、瘧疾(例如癡疾性貧血)、膿毒病、嚴(yán)重膿毒病、膿毒性休克(例如內(nèi)毒素誘導(dǎo)的膿毒性休克、內(nèi)毒素誘導(dǎo)的中毒性休克、傳染性(trueseptic)休克、由革蘭氏陰性菌引起的膿毒性休克)、骨盆炎性疾病、AIDS、腸炎、肺炎；腦膜炎、腦炎、淋巴血吸蟲感染；-與重癥肌無力有關(guān)的疾?。?與腎炎有關(guān)的疾病，例如包括腎小球性腎炎、間質(zhì)性腎炎、Wegener肉芽腫、纖維化；-與疼痛有關(guān)的疾病例如與CNS疾病有關(guān)，例如多重硬化癥、脊髄損傷、坐骨神經(jīng)痛、腰推手術(shù)失敗綜合征、創(chuàng)傷性腦損傷、癲癇癥、帕金森病、中風(fēng)后以及腦和脊髓血管損傷(例如，梗塞、出血、血管畸形)；非中樞神經(jīng)痛，例如包括與乳房切除術(shù)后疼痛有關(guān)的疼痛、幻覺、反射性交感神經(jīng)營養(yǎng)不良(RSD)、三叉神經(jīng)痛radioculopathy、術(shù)后疼痛、HIV/AIDS相關(guān)的疼痛、癌癥疼痛、代謝性神經(jīng)病(例如，糖尿病性神經(jīng)病、結(jié)締組織疾病繼發(fā)的脈管炎性神經(jīng)病)、與例如下列疾病有關(guān)的副腫瘤性多神經(jīng)病肺癌或白血病，或淋巴瘤或前列腺癌、結(jié)腸癌或胃癌、三叉f申經(jīng)痛、顱側(cè)纟申經(jīng)痛和皰滲后神經(jīng)痛；與外周神經(jīng)損傷有關(guān)的疼痛，中樞疼痛(即由于大腦局部缺血引發(fā)的疼痛)和各種慢性疼痛，即腰痛、背痛(下腰痛)、炎性和/或風(fēng)濕病疼痛；頭痛(例如，先兆偏頭痛、無先兆偏頭痛和其它偏頭痛)、偶發(fā)的和慢性的緊張性疼痛、緊張樣疼痛、叢集性疼痛和慢性陣發(fā)性偏頭痛；內(nèi)臟疼痛，例如胰腺炎、腸膀胱炎、痛經(jīng)、腸易激綜合征、克隆病、膽絞痛、輸尿管絞痛、心肌梗塞和盆腔疼痛綜合征，例如，慢性陰部疼痛、睪丸痛、尿道綜合癥15和前列腺痛；急性疼痛，例如術(shù)后疼痛和創(chuàng)傷后疼痛；-與風(fēng)濕病有關(guān)的疾病例如包括關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、牛皮癬關(guān)節(jié)炎、結(jié)晶性關(guān)節(jié)病、痛風(fēng)、假性痛風(fēng)、焦磷酸鉤沉積癥、狼齊綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼疳、硬化癥、硬皮病、多重硬化癥、動脈粥樣硬化、動樂W更化、脊柱關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性硬化、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、賴特綜合征、關(guān)節(jié)強(qiáng)硬性脊推炎、多肌炎；_與結(jié)節(jié)病有關(guān)的疾病-與移植有關(guān)的疾病例如包括移植排斥危像及移植后其它疾病，例如器官或組織(異體)移植排斥，例如對例如心、肺、心肺、肝、腎、胰腺、皮膚、角膜移植的受體的治療，移植物抗宿主疾病，例如骨髓移植后、局部缺血再灌注損傷，曙出生控制(通過排卵抑制方法)。盡管排卵抑制并非疾病，但出生控制(通過排卵抑制)也包含在本發(fā)明的"由CCR9活性介導(dǎo)的疾病"的定義的范圍內(nèi)。由CCR9活性介導(dǎo)的疾病例如優(yōu)選包括-自身免疫性疾病，-炎性疾病，-過敏性疾病。-移植后疾病-癌癥，更優(yōu)選自身免疫性疾病、炎性疾病、移植后疾??；例如乳糜泄、食物過敏、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸疾病(IBD)、克隆病、潰瘍性結(jié)腸炎、4艮屑病、特異性皮炎、哮喘、纖維變性疾病、移植后疾病、GVH排斥、癌癥、白血病(急性淋巴細(xì)胞白血病)、實(shí)體肺瘤、類癌瘤、胸優(yōu)選IBD，例如克隆病、潰瘍性結(jié)腸炎，例如包括潰瘍性直腸炎。另一方面，本發(fā)明提供了-用作藥物的本發(fā)明成分，-本發(fā)明成分作為藥物的用途，-本發(fā)明成分在生產(chǎn)藥物中的用途，例如用于治療由CCR9活性介導(dǎo)的疾??；例如本發(fā)明成分用于治療由CCR9活性介導(dǎo)的疾病，例如與CCR9與CCL25的結(jié)合被阻斷有關(guān)的疾病，例如由患者體內(nèi)CCR9介導(dǎo)的白細(xì)胞回巢而介導(dǎo)的疾病。另一方面，本發(fā)明提供了本發(fā)明的IBD成分，用于生產(chǎn)治療炎性腸疾病的藥物。一或多種本發(fā)明成分或IBD成分可以作為藥物使用，例如可以使用兩種或多種本發(fā)明成分或IBD成分，優(yōu)選使用一種本發(fā)明成分或IBD成分。本發(fā)明成分或IBD成分可以以藥用組合物的形式用作藥物。另一方面，本發(fā)明提供了藥用組合物，它包含本發(fā)明成分以及至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑，例如適當(dāng)?shù)妮d體和/或稀釋劑，例如包括填充劑、粘合劑、崩解劑、助流劑、潤滑劑、蔗糖或浙朱劑、芳香劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑和/或乳化劑、增溶劑、用于調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑。另一方面，本發(fā)明提供-用于治療由CCR9活性介導(dǎo)的疾病的本發(fā)明的藥用組合物；-本發(fā)明的藥用組合物在治療由CCR9活性介導(dǎo)的疾病中的用途；-含有本發(fā)明的IBD成分的藥用組合物在治療炎性腸疾病中的用途；簡含有本發(fā)明的CCR9成分的藥用組合物在治療由CCR9活性介導(dǎo)的疾病中的用途。本文中所使用的疾病的治療包括預(yù)防性治療(預(yù)防)對于此類治療，適當(dāng)?shù)膭┝慨?dāng)然要取決于例如所使用的本發(fā)明成分或IBD成分的化學(xué)性質(zhì)和藥物動力學(xué)數(shù)據(jù)、個(gè)體宿主、給藥的模式以及待治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度。然而，為了在大型哺乳動物(例如人類)中獲得滿意的效果，本發(fā)明的成分或IBD成分或CCR9成分的需要的日劑量范圍通常在-約0.0001g至約1.5g,例如0.001g至1.5g，-約0.001mg/kg體重至約20mg/kg體重，例如0.01mg/kg體重至約20mg/kg體重,例如以分劑量給藥，至多每日4次。本發(fā)明的成分或IBD成分或CCR9成分可以給藥于較大型哺乳動物例如人類，通過其它CCR9活性物質(zhì)(例如低分子量抑制劑)所使用的常規(guī)給藥的相似模式給藥。另一方面，本發(fā)明提供了治療由CCR9活性介導(dǎo)的疾病的方法，所述疾病例如包括上面所述的疾病，該治療方法包括給予需要此類治療的患者治療有效量的本發(fā)明成分，例如以藥用組合物的形式給藥。另一方面，本發(fā)明提供-用于生產(chǎn)藥物的本發(fā)明成分，-本發(fā)明成分在生產(chǎn)藥物中的用途，例如藥用組合物，用于治療治療由CCR9活性介導(dǎo)的疾病。另一方面，本發(fā)明提供-用于生產(chǎn)藥物的本發(fā)明IBD成分，-本發(fā)明IBD成分在生產(chǎn)藥物中的用途，例如藥用組合物，用于治療炎性腸疾病。另一方面，本發(fā)明提供了治療炎性腸疾病的方法，它包括給予需要此類治療的患者治療有效量的本發(fā)明IBD成分，例如以藥用組合物的形式給藥。本發(fā)明的成分或IBD成分或CCR9成分可以通過任何常規(guī)途徑給藥，例如腸道內(nèi)給藥，例如包括鼻腔、口腔、直腸、口服給藥；腸胃外給藥，例如包括靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、心臟內(nèi)、皮下給藥，骨內(nèi)輸液，透皮給藥(通過完整皮膚的擴(kuò)散)，透粘膜給藥(通過粘膜擴(kuò)散)，吸入給藥；局部給藥，例如包括皮下給藥、鼻內(nèi)給藥、氣管內(nèi)給藥；腹腔內(nèi)給藥(輸液或向腹腔內(nèi)注射)；硬膜外給藥(向硬膜外腔內(nèi)注射或輸液)；鞘內(nèi)給藥(向腦脊髓液中注射或輸液)；玻璃體內(nèi)給藥(通過眼睛給藥)；或通過醫(yī)療器械給藥，例如局部傳遞，例如斯藤特固定模，例如以下列形式給藥包衣或未包衣片劑、膠嚢、(注射用)溶液、輸液、固體溶液、混懸液、固體分散物；例如以安瓿、小瓶的形式給藥，以霜劑、凝膠劑、乳骨劑、吸入粉末、泡沫劑、酊劑、唇膏、滴劑、噴霧劑的形式給藥，或者以栓劑的形式給藥。對于局部應(yīng)用，例如包括眼睛的給藥，采用每日數(shù)次(例如每日2-5次)局部給予0.5-10%(例如1-3%)濃度的活性物質(zhì)可以獲得滿意的效果。本發(fā)明的成分或IBD成分或CCR9成分可以以可藥用鹽的形式給藥，例如以酸加成鹽或金屬鹽的形式給藥；或者以游離形式給藥；任選以溶劑化物的形式給藥。鹽形式或任選的溶劑化物形式的本發(fā)明的成分或IBD成分或CCR9成分與游離形式的本發(fā)明成分或IBD成分具有相同的活性級別。本發(fā)明成分可以用于任何方法，或者如本文中所述的用途，本發(fā)明的IBD成分可以用于IBD治療，本發(fā)明的CCR9成分可以用于治療由CCR9活性介導(dǎo)的疾病，它們可以單獨(dú)使用，或者與一或多種(至少一種)另外一種藥物聯(lián)合應(yīng)用。另一方面，本發(fā)明提供-本發(fā)明成分與至少一種另外一種藥物的組合產(chǎn)品；-包含本發(fā)明成分以及至少一種另外一種藥物的藥物組合產(chǎn)品；-含有本發(fā)明成分以及至少一種另外一種藥物和一或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥用組合物；-本發(fā)明成分與至少一種另外一種藥物的組合產(chǎn)品，例如以藥物組合的形式或以組合產(chǎn)品的形式，用于本文中所述的任何方法，例如-用作藥物的組合產(chǎn)品、藥物組合產(chǎn)品或藥用組合物，包含本發(fā)明成分和至少一種另外一種藥物；-本發(fā)明成分以及聯(lián)合應(yīng)用的至少一種另外一種藥物作為藥物的用途，例如以藥物組合產(chǎn)品或組合物的形式；-本發(fā)明成分在生產(chǎn)用于與另外一種藥物的組合產(chǎn)品的藥物中的用途，例如用于本文中所述的任何治療方法；-在需要的患者中治療由CCR9活性介導(dǎo)的疾病的方法，包括聯(lián)合給予(同時(shí)或按順序)治療有效量的本發(fā)明的成分例如或IBD成分或CCR9成分和至少一種另外一種藥物，例如以藥物組合產(chǎn)品或組合物的形式給藥；-本發(fā)明成分以及聯(lián)合應(yīng)用的至少一種另外一種藥物，例如以藥物組合產(chǎn)品或組合物的形式，用于制備在由CCR9活性介導(dǎo)的疾病中使用的藥物。另一方面，本發(fā)明提供-本發(fā)明IBD成分與至少一種另外一種藥物的組合產(chǎn)品，用于治療炎性腸疾??；-包含本發(fā)明IBD成分以及聯(lián)合應(yīng)用的至少一種另外一種藥物的藥物組合產(chǎn)品，用于治療炎性腸疾??；-含有本發(fā)明IBD成分以及至少一種另外一種藥物和一或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥用組合物，用于治療炎性腸疾?。?在需要的患者中治療炎性腸疾病的方法，該方法包括聯(lián)合給予(同時(shí)或按順序)治療有效量的本發(fā)明IBD成分和至少一種另外一種藥物，例如以藥物組合產(chǎn)品或組合物的形式給藥；誦本發(fā)明IBD成分以及聯(lián)合應(yīng)用的至少一種另外一種藥物，例如以藥物組合產(chǎn)品或組合物的形式，用于制備在治療炎性腸疾病中使用的藥物。另一方面，本發(fā)明提供-本發(fā)明IBD成分與至少一種另外一種藥物的組合產(chǎn)品，用于治療由CCR9活性介導(dǎo)的疾病；-包含本發(fā)明CCR9成分以及聯(lián)合應(yīng)用的至少一種另外一種藥物的藥物組合產(chǎn)品，用于治療由CCR9活性介導(dǎo)的疾??；-含有本發(fā)明CCR9成分以及至少一種另外一種藥物和一或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥用組合物，用于治療由CCR9活性介導(dǎo)的疾??；-本發(fā)明CCR9成分以及聯(lián)合應(yīng)用的至少一種另外一種藥物，例如以藥物組合產(chǎn)品或組合物的形式，用于制備在治療由CCR9活性介導(dǎo)的疾病中使用的藥物。組合產(chǎn)品用于包括固定的聯(lián)合產(chǎn)品，其中本發(fā)明成分或IBD成分或CCR9成分和至少一種另外一種藥物在同一制劑中；試劑盒，其中本發(fā)明成分或IBD成分或CCR9成分和至少一種另外一種藥物在不同的制劑中，但是在同一包裝中提供，例如還包括聯(lián)合給藥的說明書；以及自由組合產(chǎn)品，其中本發(fā)明成分或IBD成分或CCR9成分和至少一種另外一種藥物分別包裝，但提供同時(shí)或順序給藥的說明書。另一方面，本發(fā)明提供-藥物包裝產(chǎn)品，它包括第一種藥物(為本發(fā)明成分)和至少一種另外一種藥物，還包括聯(lián)合給藥的說明書；-藥物包裝產(chǎn)品，它包括本發(fā)明成分，還包括與至少一種另外一種藥物聯(lián)合給藥的說明書；-藥物包裝產(chǎn)品，它包括至少一種另外一種藥物，還包括與本發(fā)明成分聯(lián)合給藥的說明書。另一方面，本發(fā)明提供-藥物包裝產(chǎn)品，它包括第一種藥物(為本發(fā)明IBD成分)和至少一種另外一種藥物，還包括聯(lián)合給藥用于治療炎性腸疾病的說明書；-藥物包裝產(chǎn)品，它包括本發(fā)明IBD成分，還包括與至少一種另外一種藥物聯(lián)合給藥用于治療炎性腸疾病的說明書；-藥物包裝產(chǎn)品，它包括至少一種另外一種藥物，還包括與本發(fā)明IBD成分聯(lián)合給藥用于治療炎性腸疾病的說明書。另一方面，本發(fā)明提供-藥物包裝產(chǎn)品，它包括第一種藥物(為本發(fā)明CCR9成分)和至少一種另外一種藥物，還包括聯(lián)合給藥用于治療炎性腸疾病的說明書；-藥物包裝產(chǎn)品，它包括本發(fā)明CCR9成分，還包括與至少一種另外一種藥物聯(lián)合給藥用于治療炎性腸疾病的說明書；-藥物包裝產(chǎn)品，它包括至少一種另外一種藥物，還包括與本發(fā)明CCR9成分聯(lián)合給藥用于治療炎性腸疾病的說明書。本發(fā)明的聯(lián)合治療較單一治療可以使得療效有所改善。另一方面，本發(fā)明提供-藥物組合產(chǎn)品，它包含一定量的本發(fā)明成分和一定量的另外一種藥物，其中所述一定量是能夠產(chǎn)生協(xié)同治療效果的量；-改善本發(fā)明成分治療效果的方法，它包括聯(lián):合給予(例如同時(shí)或按順序)治療有效量的本發(fā)明成分和另外一種藥物；-改善另外一種藥物治療效果的方法，它包括^i合給予(例如同時(shí)或按順序)治療有效量的本發(fā)明成分和另外一種藥物。另一方面，本發(fā)明提供-藥物組合產(chǎn)品，它包含一定量的本發(fā)明IBD成分和一定量的另外一種藥物，其中所述一定量是能夠產(chǎn)生協(xié)同治療效果的量，用于治療炎性腸疾??；-改善本發(fā)明IBD成分治療效果的方法，它包括聯(lián)合給予(例如同時(shí)或按順序)治療有效量的本發(fā)明IBD成分和另外一種藥物，用于治療炎性腸疾病;畫改善另外一種藥物治療效果的方法，它包括聯(lián)合給予(例如同時(shí)或按順序)治療有效量的本發(fā)明IBD成分和另外一種藥物，用于治療炎性腸疾病。另一方面，本發(fā)明提供-藥物組合產(chǎn)品，它包含一定量的本發(fā)明CCR9成分和一定量的另外一種藥物，其中所述一定量是能夠產(chǎn)生協(xié)同治療效果的量，用于治療由CCR9活性介導(dǎo)的疾??；-改善本發(fā)明CCR9成分治療效果的方法，它包括聯(lián)合給予(例如同時(shí)或按順序)治療有效量的本發(fā)明CCR9成分和另外一種藥物，用于治療由CCR9活性介導(dǎo)的疾??；-改善另外一種藥物治療效果的方法，它包括聯(lián)合給予(例如同時(shí)或按順序)治療有效量的本發(fā)明CCR9成分和另外一種藥物，用于治療由CCR9活性介導(dǎo)的疾病。本發(fā)明和作為組合產(chǎn)品的搭檔的另外一種藥物的組合產(chǎn)品可以通過任何常規(guī)途徑給藥，例如上面關(guān)于本發(fā)明化合物、成分、IBD成分或CCR9成分中所述的途徑。另外一種藥物可以以適當(dāng)?shù)膭┝拷o藥，例如劑量范圍與單獨(dú)給藥所采用的范圍相似，或者，例如在協(xié)同作用的情況下，其劑量范圍甚至低于常規(guī)劑量范圍。本發(fā)明藥用組合物可以根據(jù)例如類似于常規(guī)方法的方法生產(chǎn)，例如通過混和、制粒、包衣、溶解或冷凍干燥方法。單位劑型可以含有例如約O.lmg至約1500mg，例如lmg至約1000mg。含有本發(fā)明組合產(chǎn)品的藥用組合物和含有本文中所述另外一種藥物的藥用組合物可以適當(dāng)?shù)睦珙愃朴诔Ｒ?guī)的方法提供，或者根據(jù)本文中本發(fā)明的藥用組合物中所述的方法提供。術(shù)語"另外一種藥物"是指化學(xué)治療藥物，特別是指除本發(fā)明成分之外的任何化療成分。例如，本文中所用的另外一種藥物包括-除本發(fā)明成分以外的其它CCR9抑制劑，例如包括抗體和低分子量化合物，-抗炎和/或免疫調(diào)節(jié)藥物，-抗過敏藥物，-抗癌藥物，-麻醉藥物曙止瀉藥物。對于IBD治療而言，術(shù)語"另外一種藥物"包括抗炎和/或免疫調(diào)節(jié)藥物，例如包括在IBD預(yù)防或治療中有活性的藥物，和/或在治療IBD的表征(例如IBD癥狀)中有活性的藥物，例如麻醉藥物或止瀉藥物。可以用于與本發(fā)明成分或IBD成分、例如或與CCR9成分的聯(lián)合治療的抗炎和/或免疫調(diào)節(jié)藥物包括例如-mTOR活性的調(diào)節(jié)劑(例如抑制劑)，包括下式的雷帕霉素<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>和雷帕霉素衍生物，例如包括:40-0-烷基-雷帕霉素衍生物，例如40-0-羥基烷基-雷帕霉素衍生物，如40-O-(2陽羥基)曙乙基-雷帕霉素(依維莫司)，32-脫氧-雷帕霉素衍生物和32-羥基-雷帕霉素衍生物，例如32-脫氧-雷帕霉素，16-0-取代的雷帕霉素衍生物，例如16-戊-2-炔基|^-32-脫氧-雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32(S或R)-二氫-雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32(S或R)-二氫-40-O-(2-羥基乙基)-雷帕霉素，在40位氧基團(tuán)上被?；睦着撩顾匮苌?，例如40-[3-羥基-2-(羥基-甲基)-2-甲基丙酸酯-雷帕霉素(也稱為CCI779),在40位上被雜環(huán)基取代的雷帕霉素衍生物，例如40-表-(四唑基)-雷帕霉素(也稱為ABT578)，所謂的雷帕霉素類似物，例如在WO9802441、WO0114387和WO0364383中7^開的那些，例如AP23573，以及以名稱為TAFA-93、AP23464、AP23675、AP23841和biolimus(例如biolimusA9)公開的化合物；-鈣依賴磷酸酶的調(diào)節(jié)劑(例如抑制劑)，例如環(huán)孢菌素A、FK506;-具有免疫抑制特性的子嚢霉素，例如ABT-281、ASM981;-皮質(zhì)激素類；環(huán)磷酰胺；硫唑噤呤(azathioprene);來氟米特；咪唑立賓；畫麥考酚酸或鹽；例如麥考酚酸嗎乙酯鈉鹽；-15-去氧精胍菌素或其免疫抑制同系物、類似物或衍生物；-bcr-abl酪氨酸激酶活性的調(diào)節(jié)劑，例如抑制劑；-c-kit受體酪氨酸激酶活性的調(diào)節(jié)劑，例如抑制劑；-PDGF受體酪氨酸激酶活性的調(diào)節(jié)劑(例如抑制劑)，例如Gleevec(伊馬替尼)；國p38MAP激酶活性的調(diào)節(jié)劑，例如抑制劑；-VEGF受體酪氨酸激酶活性的調(diào)節(jié)劑，例如抑制劑；-PKC活性的調(diào)節(jié)劑(例如抑制劑)，例如在WO0238561或WO0382859中乂>開的那些，例如實(shí)施例56或70化合物；-JAK3激酶活性的調(diào)節(jié)劑(例如抑制劑)，例如N-千基-3，4-二羥基-苯亞曱基-^&乙酰胺a-^-(3，4-二羥基)-N-芐基肉桂酰胺(TyrphostinAG490)、靈菌紅素25-C(PNU156804)、[4-(4'-羥基苯基)-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉(WHI-P131)、[4-(3'-溴-4'-羥基苯基)-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉(WHI-P154)、[4-(3'，5'-二溴代-4，-羥基苯基)-氨基-6，7-二曱氧基喹唑啉]WHI-P97、KRX-211、3-((3R，4R)畫4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d嘧咬-4-基)-氨基-哌咬-1-基}-3-氧代-丙腈，其游離形式或其可藥用鹽形式，例如單-檸檬酸鹽(也稱為CP-6卯，550)，或公開于WO2004052359或WO2005066156中的化合物；-S1P受體活性的調(diào)節(jié)劑(例如激動劑或調(diào)節(jié)劑)，例如任選,皮磷酸化的FTY720或其類似物，例如任選被磷酸化的2-氨基-2-[4-(3-千氧基苯硫基)-2-氯代苯基乙基-l，3-丙二醇或1-{4-[1-(4-環(huán)己基-3-三氟甲基-千氧基亞#^)-乙基-2-乙基-千基}-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽；-免疫抑制單克隆抗體，例如，白細(xì)胞受體的單克隆抗體，例如，Blys/BAFF受體、MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD8、CD25、CD28、CD40、CD45、CD52、CD58、CD80、CD86、IL-12受體、IL-17受體、IL-23受體或它們的配體；-其它免疫調(diào)節(jié)化合物，例如含有至少一部分CTLA4或其突變體細(xì)胞外域的重組體結(jié)合分子，例如與非CTLA4蛋白序歹i〗(例如CTLA4Ig(例如名稱為ATCC68629)或其突變體)結(jié)合的CTLA4或其突變體的至少細(xì)胞外部分，例如LEA29Y;-粘附分子活性的調(diào)節(jié)劑(例如抑制劑)，例如LFA-1拮抗劑、ICAM-1或-3拮抗劑、VCAM-4拮抗劑或VLA-4拮抗劑；-MIF活性的調(diào)節(jié)劑(例如抑制劑)；-5-氨基水楊酸鹽(5-ASA)藥物，例如柳氮磺胺吡啶、Azulfidine⑧、Asacol、Dipentum、Pentasa⑧、Rowasa、Canasa⑧、Colazal,例如含有美沙拉嗪的藥物，例如與肝素聯(lián)合應(yīng)用的美沙拉,；-TNF-a活性的調(diào)節(jié)劑(例如抑制劑)，例如包括與TNF-a結(jié)合的抗體，例如英夫利昔單抗(Remicade⑧)、沙立度胺、來那度胺；-促一氧化氮釋放非齒體類抗炎藥(NSAIDs)，例如包括抑制COX的NO畫供體型藥物(CINOD);-磷酸二酯酶調(diào)節(jié)劑，例如PDE4B活性的調(diào)節(jié)劑(例如抑制劑)；-半胱氨酸蛋白酶活性的調(diào)節(jié)劑(例如抑制劑)；-G蛋白偶聯(lián)受體GPBAR1的調(diào)節(jié)劑(例如激動劑)；-神經(jīng)酰胺激酶活性的調(diào)節(jié)劑(例如抑制劑)；-多功能抗炎藥物(MFAIDs)，例如胞液型磷脂酶A2(cPLA2)抑制劑，例如與糖胺聚糖連接的膜固定型磷脂酶A2抑制劑；-抗生素，例如青霉素類、頭孢菌素類、紅霉素類、四環(huán)素類、磺胺類(例如磺胺嘧啶、磺胺異7惡唑)、砜類(例如氨M)、截短側(cè)耳素、氟會諾酮類(例如曱硝唑)、會諾酮類(例如環(huán)丙沙星、左氧氟沙星)、益生菌和共生菌例如乳酸桿菌、羅伊氏乳桿菌；-抗病毒藥物，例如三氮唑核苷、阿糖腺苷、阿昔洛韋、更昔洛韋、扎那米韋、磷酸奧斯他韋、泛昔洛韋、阿扎那韋、金剛烷胺、去羥肌苷、依發(fā)韋侖、膦甲酸鈉、茚地那韋、拉米夫定、奈非那韋、利托那韋、沙奎那維、司他夫定、萬乃洛韋、纈更昔洛韋、齊多夫定。可以與本發(fā)明成分或IBD成分、例如或CCR9成分聯(lián)合應(yīng)用的抗炎藥物包括例如非甾體抗炎藥(NSAIDs)，例如丙酸衍生物(阿明洛芬、苯噴、洛芬、布氯酸、卡洛芬、芬布芬、非諾洛芬、氟洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲咮洛芬、酮洛芬、咪洛芬、萘普生、噁丙嗪、吡洛芬、普拉洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸和橋u，懲洛芬)、乙酸衍生物(消炎痛、阿西美辛、阿氯芬酸、環(huán)氯茚酸、雙氯芬酸、芬氯酸、芬克洛酸、芬替酸、呋羅芬酸、異丁苯乙酸、伊索克酸、oxpinac、舒林酸、硫平酸、托美汀、齊多美辛和佐美酸)、滅酸類衍生物(氟滅酸、甲氯滅酸、曱滅酸、尼氟滅酸和托滅酸)、聯(lián)苯羧酸衍生物(雙氟尼酸和氟苯沙酸)、昔康類(伊索昔康、吡羅昔康、舒多昔康和替諾昔)、水楊酸類(乙酰7jc楊酸、柳氮磺胺吡咬)和吡唑啉酮類(阿扎丙宗、bezpiperylon、非潑拉酮、莫非保木>、羥基保泰松、苯基保泰松)；環(huán)加氧酶-2(COX-2)抑制劑，例如塞來昔布；磷酸二酯酶IV型(PDE-IV)抑制劑；趨化因子受體特別是CCR1、CCR2和CCR3拮抗劑；降膽固醇藥，例如HMG-CoA還原酶抑制劑(洛伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀匹和其它他汀類)、多價(jià)螯合劑(消膽胺和考來替潑)、煙酸、非諾貝酸衍生物(吉非羅齊、氯貝特、非諾貝特和苯扎貝特)和普羅布考；抗膽堿能藥，例如毒蕈堿拮抗劑(異丙托溴銨)；其它化合物，例如茶堿、柳氮磺胺吡啶和^J^Jc楊酸(例如5-氨基水楊酸及其前藥)、抗風(fēng)濕藥。可以與本發(fā)明成分或CCR9成分聯(lián)合應(yīng)用的抗過敏藥，例如抗組胺藥(Hl-組胺拮抗劑)，例如溴苯那敏、氯苯那敏、右氯苯那敏、曲普立咬、氯馬斯丁、苯海拉明、雙苯拉林、曲吡那敏、羥嗪、曱地拉溱、異丙嗪、異丁溱、阿扎他定、賽庚啶、安他哇啉、非尼拉敏、吡拉明、阿司咪唑、特非那定、氯雷他定、西替立溱、非索非那定、地洛他定；和非甾體抗哮喘藥，例如p2-激動劑(特布他林、異丙喘寧、酚丙喘寧、新異丙腎上腺素、舒喘寧、比托特羅、沙美特羅和吡布特羅)、茶堿、色甘酸鈉、阿托品、異丙托溴銨、白三烯拮抗劑(扎魯司特、孟魯司特、普侖司特、伊拉司特、泊比司特、SKB-106，203)、白三烯生物合成抑制劑(齊留通、BAY-1005);支氣管擴(kuò)張藥；抗哮喘藥(肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑)?？梢耘c本發(fā)明成分例如或CCR9成分聯(lián)合應(yīng)用的抗癌藥物例如包括i.甾體，例如潑尼松。ii.腺苷激酶抑制劑；它能夠靶向、降低或抑制核減基、核苷、核苷酸和核酸的代謝，例如5-Iodotubercidin,也稱為7H-吡咯并[2，3-d嘧啶-4-胺，5-珙-7-P-D-吹喃核糖。iii.輔助劑；它能夠增強(qiáng)5-FU-TS結(jié)合以及能夠靶向、降低或抑制堿性磷酸酶的化合物，例如亞葉酸、左旋咪唑。iv.腎上腺皮質(zhì)拮抗劑；它能夠耙向、降低或抑制腎上腺皮質(zhì)的活性并改變皮質(zhì)激素的外周代謝，從而導(dǎo)致17-羥基皮質(zhì)激素的降低，例如米托坦。v.AKT通路抑制劑；例如能夠耙向、降低或抑制Akt(也稱為蛋白激酶B(PKB))的化合物，例如魚藤素，也稱為3H-雙[1苯并吡喃并[3，4-b:6，，5，-e吡喃-7(7aH)畫酮，13，13a-二氫國9，10畫二曱氧基-3，3-二甲基-，(7aS，13aS);和曲西立濱，也稱為1,4，5，6，8-戊氮雜苊-3-胺，1，5-二氫-5-甲基-1-P-D—呋喃核糖。vi.烷化劑；它能夠?qū)е翫NA的烷化，導(dǎo)致DNA分子以及雙鏈交聯(lián)的斷裂，從而干擾DNA復(fù)制和RNA的轉(zhuǎn)錄，例如氮芥類，例如苯丁酸氮芥、氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、美法侖、雌氮芥(Emcyt⑧)；亞硝基脲類；例如卡莫司汀、福莫司汀、洛莫司汀、鏈脲佐菌素(鏈脲佐菌素，STZ，Zanosar)、BCNU;Gliadel;氮烯唑胺、氮芥(例如其鹽酸鹽的形式)、甲基爺肼(例如其鹽酸鹽的形式)、鑲替派、替莫唑胺(TEMODAR⑧)、絲裂霉素、六甲蜜胺、白消安、雌氮芥、芥尿嘧啶。環(huán)磷酰胺可以例如以上市藥品的形式給藥，例如，商標(biāo)為CYCLOSTIN;異環(huán)磷酰胺以商標(biāo)為HOIX)XA鵬的形式給藥。vii.血管生成抑制劑；它可以靶向、降低或抑制新血管的形成，例如它能夠靶向蛋氨酸^J^肽酶-2(MetAP-2)、巨嗜細(xì)胞炎性蛋白-l(MIP-la)、CCL5、TGF-P、脂氧化酶、環(huán)加氧酶和拓樸異構(gòu)酶，或者它可以直接靼向p21、p53、CDK2和膠原合成，例如包括煙曲霉素，它也稱為2，4，6，8-decatetraenedioicacid,單(3R，4S，5S，6R)國5畫甲氧基-4-[(2R，3R)-2-曱基-3_(3-甲基-2_丁烯基)環(huán)氧乙烷基-1-氧雜螺[2.5辛-6_基酯，(2E，4E，6E，8E)誦(9CI);紫草素，也稱為1，4畫萘二酮，5，8畫二羥基-2-(lR)畫l國羥基-4-甲基-3-戊烯基]-(9CI);曲尼司特，也稱為苯甲酸，2-[[3-(3，4-二甲氧基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基];熊果酸；蘇拉明；bengamide或其衍生物；沙立度胺；TNP-470。viii.抗雄激素藥物；它可以阻斷腎上腺和睪丸的雄激素(刺激良性和惡性前列腺組織的生長)的作用，例如尼魯米特、比卡魯胺(CASODEX⑧)，它們可以根據(jù)例如US4636505中所公開的方法配制。ix.抗雌激素藥物；它可以在雌激素受體的水平上拮抗雌激素的作用，例如包括芳香酶抑制劑，它能夠抑制雌激素的產(chǎn)生，即分別抑制底物雄烯二酮和睪酮向雌酮和雌二醇的轉(zhuǎn)化，例如包括阿他美坦、依西美坦、福美司坦、氨魯米特、羅谷亞胺、pyridoglutethimide、曲洛司坦、testolactone、ketokonazole、伏氯唑、法倔唑、阿那曲喳、來曲唑、托瑞米芬；比卡魯胺；氟他胺；他莫西芬、他莫西芬檸檬酸鹽；氟維司群；雷洛昔芬、鹽酸雷洛昔芬。他莫西芬可以以例如商標(biāo)為NOLVADEX⑧的商品形式給藥；鹽酸雷洛昔芬可以以例如商標(biāo)為EVISTA⑧的商品形式給藥。氟維司群可以根據(jù)US4659516中所公開的方法制劑，以商標(biāo)為FASLODEX⑧的商品形式給藥。x.抗高血釣藥物；它可以用于治療高釣血癥，例如硝酸鎵(III)水合物；帕米磷酸二鈉。xi.抗代謝藥；它能夠抑制或干擾DNA合成從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡，例如葉酸類，例如甲氨蝶呤、培美曲塞、雷替曲塞；噤呤類，例如6-巰基噤呤、克拉屈濱、克羅拉濱；氟達(dá)拉濱；硫鳥噤呤、6-硫鳥嘌呤；噴司他丁(脫氧助間型霉素)；阿糖胞苷；flexuridine;氟尿嘧咬；5-氟尿嘧啶(5-FU);氟尿普(5-FUdR);卡培他濱；吉西他濱；鹽酸吉西他濱；羥基脲(例如Hydrea);DNA脫曱基化試劑，例如5-氮雜胞苷和地西他濱；依達(dá)曲沙?？ㄅ嗨麨I和吉西他濱可以以上市產(chǎn)品的形式給藥，例如XELODA⑧和GEMZAR⑧。xii.細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑；它可以在細(xì)胞中誘發(fā)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的一系列正常事件，例如選擇性誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡蛋白XIAP的X-連接的哺乳動物抑制劑，或者例如下調(diào)BCL-xL;例如乙醇，2-[[3-(2，3-二氯代苯氧基)丙基氨基；藤黃酸;恩貝酸，也稱為2,5-環(huán)己二烯-1，4-二酮，2，5-二羥基-3-十一烷基-(9CI);三氧化二砷。xiii.有絲分裂激酶(aurorakinase)抑制劑；它可以耙向、降低或抑制自G2/M檢驗(yàn)點(diǎn)直到有絲分裂檢驗(yàn)點(diǎn)和后面的有絲分裂的細(xì)胞周期的較后面的階段；例如binucleine2，也稱為乙酸甲脒，N,-[l-(3-氯代-4-氟苯基)-4畫氰基-lH-吡唑-5-基-N，N-二甲基-(9CI)。xiv.Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制劑；它可以耙向、降低或抑制人類和鼠科B細(xì)胞的發(fā)育；例如土曲霉酸。xv.釣依賴磷酸酶抑制劑；它可以靶向、降低或抑制T細(xì)胞激活通路，例如氯氰菊酯，也稱為環(huán)丙烷羧酸，3-(2，2-二氯代乙烯基)-2，2-二甲基-^&(3-苯氧基苯基)甲酯；溴氰菊酯，也稱為環(huán)丙烷羧酸，3-(2,2-二溴代乙烯基)-2，2-二甲基-(S)-氰基(3-苯氧基苯基)曱酯，(lR，3R);氰戊菊酯，也稱為苯乙酸，4-氯代-a-(l-曱基乙基)-，絲(3-苯緣苯基)曱酯；Tyrphostin8;但不包括環(huán)孢菌素或FK506。xvi.CaM激酶II抑制劑；它可以耙向、降4氐或抑制CaM激酶，該激酶構(gòu)成結(jié)構(gòu)相關(guān)的酶家族，該家族包括磷酸化酶激酶、肌球蛋白輕鏈激酶和CaM激酶I-IV;例如5-異會啉磺酸，4-[(2S)-2-[(5-異會啉基磺酰基)甲基氨基-3-氧代-3-(4-苯基-l-哌嗪基)丙基苯基酯(9CI);苯磺酰胺，N-[2-[[[3-(4-氯代苯基)-2-丙烯基甲基氨基]曱基苯基l-N-(2-羥基乙基)-4-曱氧基。xvii.CD45酪氨酸磷酸酶抑制劑；它可以耙向、降低或抑制Src-家族蛋白-酪氨酸激酶上的脫磷酸化調(diào)節(jié)pTyr殘基，這有助于治療各種炎性和免疫疾?。焕缌姿?，[[2-(4-溴代苯氧基)-5-硝基苯基]羥基甲基。xviii.CDC25磷酸酶抑制劑；它可以靶向、降低或抑制腫瘤中過度表達(dá)的脫磷酸細(xì)胞周期蛋白-依賴性激酶；例如1，4-萘二酮，2，3-雙[(2-羥乙基)硫代。xix.CHK激酶抑制劑；它可以靼向、降低或抑制細(xì)胞凋亡抑制蛋白Bcl-2的過度表達(dá)；例如debromohymenialdisine。CHK激酶抑制劑的耙點(diǎn)為CHK1和/或CHK2。xx.調(diào)節(jié)染料木黃酮、抑激酶素(olomucine)和/或酪氨酸磷酸化抑制劑的調(diào)控藥物；例如大豆黃素，也稱為4H-l-苯并吡喃-4-酮，7-羥基-3-(4-羥基笨基)；Iso-Olomoucine和Tyrphostin1。xxi.環(huán)加氧酶抑制劑；例如包括Cox-2抑制劑；它可以靶向、降低或抑制酶Cox-2(環(huán)加氧酶-2);例如1H-P引咮-3-乙酰胺，1-(4-氯代苯甲?；?-5-甲氧基-2-曱基-N-(2-苯基乙基)；5-烷基取代的2-芳基M苯基乙酸和衍生物，例如塞來昔布(CELEBREX⑧)、羅非昔布(VIOXX⑥)、依托昔布、伐地昔布；或5-烷基-2-芳基M苯基乙酸，例如，5-甲基-2-(2，-氯代-6，-氟苯胺基)苯基乙酸，羅美昔布；和塞來昔布。xxii.cRAF激酶抑制劑；它可以耙向、降低或抑制TNF誘導(dǎo)的E-選擇蛋白和血管粘附分子-1的上調(diào)；例如3-(3，5-二溴代-4-羥基苯亞甲基)-5-碘-l,3-二氫吲味-2-酮；和苯甲酰胺，3-(二甲基^)-N-[3-[(4-羥基苯曱?；?氨基-4-甲基苯基。Raf激酶作為細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶在細(xì)胞分化、增殖和凋亡中起到了重要作用。cRAF激酶抑制劑包括但不限于RAF1。xxiii.細(xì)胞周期依賴性激酶抑制劑；它可以耙向、降低或抑制在哺乳動物細(xì)胞周期調(diào)節(jié)中起作用的細(xì)胞周期依賴性激酶；例如N9-異丙基-抑激酶素；抑激酶素；purvalanolB，也稱為苯甲酸，2-氯代-4-[[2-[[(lR)-l-(羥基甲基)-2-甲基丙基氨基-9-(1-甲基乙基)力H-嘌呤-6-基]氨基]-(9CI);roascovitine;靛玉紅(靛玉紅)，也稱為2H-叼l哚-2-酮，3-(l，3-二氫-3-氧代-2H-吲哚-2-基亞基)-l，3-二氫-(9CI);kenpaullone，也稱為P引咮并[3，2-d][l苯并氮雜萆-6(5H)-酮，9-溴-7，12-二氬-(9CI);purvalanolA，也稱為l-丁醇，2誦[[6-[(3-氯代苯基)氨基_9-(1-甲基乙基)-911-嘌呤-2-基氨基-3-甲基-，(2R)-(9CI);靛玉紅-3，-單肟。細(xì)胞周期的進(jìn)行通過一系列連續(xù)事件調(diào)節(jié)，Cdks為一組絲氨^/蘇氨酸激酶，通過與其調(diào)節(jié)亞單位(細(xì)胞周期蛋白)的結(jié)合而形成活性雜二聚復(fù)合物。細(xì)胞周期依賴性激酶抑制劑的靶點(diǎn)的實(shí)例包括但不限于CDK、AHR、CDK1、CDK2、CDK5、CDK4/6、GSK3卩和ERK。xxiv.半胱氨酸蛋白酶抑制劑；它可以耙向、降低或抑制在哺乳動物細(xì)胞周轉(zhuǎn)和凋亡中起關(guān)鍵作用的半胱氨酸蛋白酶；例如4-嗎啉甲酰胺，N-[(is)-3-氟-:2-氧代-i-G-苯基乙基)丙基]氨基-:2-氧代-i-(苯基甲基)乙基。xxv.DNA嵌入劑；它可以與DNA結(jié)合從而抑制DNA、RNA和蛋白的合成；例如普卡霉素、放線菌素D。xxvi.DNA鏈斷裂劑；它可以引起DNA鏈斷裂，導(dǎo)致DNA合成被抑制、RNA和蛋白合成凈皮抑制；例如博來霉素。xxvii.E3連接酶抑制劑；它可以乾向、降低或抑制E3連接酶，它能夠抑制泛素鏈向蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)移，意味著它們在蛋白酶體中的降解；例如N-((3，3，3-三氟-2-三氟曱基)丙?；?對M笨璜酰胺。xxviii.內(nèi)分泌激素；通過主要作用于垂體腺，它能夠在雄性中引起激素的抑制，主要的作用是使得睪酮減少至閹割水平；在雌性中，卵巢雌激素和雄激素合成均受到抑制；例如亮丙瑞林；甲地孕酮，乙酸甲地孕酮。xxix.能夠靶向、降低或抑制受體酪氨酸激酶表皮生長因子家族(EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4同畫或雜二聚體)的化合物，例如能夠抑制EGF受體酪氨酸激酶家族(例如EGF受體、ErbBl、ErbB2、ErbB3和ErbB4)或能夠與EGF或EGF-相關(guān)配體結(jié)合的化合物、蛋白質(zhì)或抗體，通常并特別是在下列專利中公開的那些化合物、蛋白質(zhì)或單克隆抗體WO9702266(例如實(shí)施例39化合物)、EP0564409、W09卯3854、EP0520722、EP0566226、EP0787722、EP0837063、US5747498、WO9810767、WO9730034、W09749688、W09738983,尤其是WO9630347(例如已知為CP358774的4匕合物)、WO9633980(例如已知為ZD1839的化合物)和WO9503283(例如已知為ZM105180的化合物)，例如包括具有雙重作用的酪氨酸激酶(ErbBl和ErbB2)抑制劑拉帕替尼(GSK572016)，例如二曱苯磺酸拉帕替尼；帕尼單抗(panituzumab)、曲妥珠單抗(HERCEPTIN⑧)、西妥昔單抗、易瑞沙(iressa)、OSI國774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、El.l、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.ll、E6.3或E7.6.3、z〉開于WO03013541中的7H-吡咯并-[2,3-d]嘧咬衍生物、埃羅替尼、吉非替尼。埃羅替尼可以以上市產(chǎn)品形式給藥，例如TARCEVA,吉非替尼可以以上市產(chǎn)品形式給藥，例如IRESSA⑧，對抗表皮生長因子的人單克隆抗體包括ABX-EGFR。xxx.EGFR、PDGFR酪氨酸激酶抑制劑；例如EGFR激酶抑制劑，包括tyrphostin23、tyrphostin25、tyrphostin47、tyrphostin51和tyrphostinAG825;2-丙烯酰胺，2-^-3-(3，4-二羥基苯基)-N-苯基-(2E);tyrphostinAg1478;薰草菌素(lavendustin)A;3-吡啶乙腈，a-[(3，5-二氯代苯基)亞曱基]-，(aZ);EGFR、PDGFR酪氨酸激酶抑制劑的實(shí)例例如包括tyrphostin46。PDGFR酪氨酸激酶抑制劑包括tyrphostin46。EGFR激酶抑制劑的靶點(diǎn)包括鳥苷酰環(huán)化酶(GC-C)HER2、EGFR、PTK和微管蛋白。xxxi.法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑；它能夠靶向、降低或抑制Ras蛋白；例如a-羥基法呢基砩酸；丁酸，2-[[(2S)-2-[[(2S，3S)-2-[[(2R)-2-M-3-巰基丙基]氨基-3-曱基戊基]氧基]-l-氧代-3-苯基丙基l氨基-4-(曱基磺酰基)-l-曱基乙基酯，(2S);手霉素A;L-744，832或DK8G557;替匹法尼(tipifarnib)(Rl15777)、SCH66336(洛那法尼(lonafarnib))、BMS畫214662。xxxii.Flk-l激酶抑制劑；它能夠靶向、降低或抑制Flk-l酪氨酸激酶活性；例如2-丙烯酰胺，2-氰基-3-[4-羥基-3，5-雙(l-甲基乙基)苯基-N-(3-苯基丙基)-(2E)。Flk-l激酶抑制劑的耙點(diǎn)包括但不限于KDR。xxxiii.糖原合成酶激酶-3(GSK3)抑制劑；它能夠靶向、降低或抑制糖原合成酶激酶-3(GSK3);例如靛玉紅-3，-單肟。糖原合成酶激酶-3(GSK-3;微管相關(guān)蛋白激酶I)為高度保守的、普遍表達(dá)的絲氨^/蘇氨酸蛋白激酶，它參與了多種細(xì)胞過程的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)，它是參與多種細(xì)胞功能調(diào)節(jié)的蛋白激酶，包括蛋白合成、細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化、微管裝配/解體和凋亡。xxxiv.組蛋白脫乙酰酶(HDAC)抑制劑；它能夠抑制組蛋白脫乙酰酶，具有抗增生活性；例如公開于WO0222577的化合物，特別是N-羥基-3-[4-[[(2-羥基乙基)[2-(lH-吲哚-3-基)乙基卜氨基]曱基苯基-2E-2-丙烯酰胺和N-羥基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)-乙基卜氨基甲基]苯基-2E-2-丙烯酰胺及其藥學(xué)上可接受的鹽；辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA);[4-(2-氨基-苯基氨基甲?；?-千基卜氨基曱酸吡啶-3-基甲酯及其衍生物；丁酸，pyroxamide、曲古抑菌素A、oxamflatin、apicidin、縮酚肽(depsipeptide);depudecin;trapoxin，HC毒素，也稱為環(huán)[L-丙氨酰基-D-丙氨?；?(S，2S)--氨基--氧代環(huán)氧乙烷辛?；?0-脯氨?；?9(:1);苯丁酸鈉，辛二酰基雙-異羥肟酸；曲古抑菌素A、BMS-27275、pyroxamide、FR-901228、丙戊酸。xxxv.HSP90抑制劑；它能夠靶向、降低或抑制HSP90的體內(nèi)ATPase活性；通過泛素蛋白酶體通路降解、靶向、減少或抑制HSP90客戶蛋白。能夠靶向、降低或抑制HSP90的體內(nèi)ATPase活性的化合物特別為能夠抑制HSP90的ATPase活性的化合物、蛋白質(zhì)或抗體，例如，17-烯丙基氨基，17-去甲氧基格爾德霉素(17AAG)，格爾德霉素衍生物；其它格爾德霉素相關(guān)的化合物；才艮赤殼菌素和HDAC抑制劑。HSP90抑制劑的其它實(shí)例包括格爾德霉素，17-去曱氧基-17-(2-丙烯基g)。HSP90抑制劑的可能的間接乾點(diǎn)包括FLT3、BCR-ABL、CHK1、CYP3A5*3和/或NQ01*2。尼勒替尼(Nilotinib)為BCR-ABL酪氨酸激酶抑制劑的實(shí)例。xxxvi.I-kb-a激酶抑制劑(IKK);它能夠耙向、降低或抑制NF-kB，例如2-丙烯腈，3-[(4-曱基苯基)磺酰基-(2E)。xxxvii.胰島素受體酪氨酸激酶抑制劑；它能夠調(diào)節(jié)磷脂酰肌醇3-激酶、與微管相關(guān)的蛋白以及S6激酶的活性；例如羥基-2-萘基甲基磷酸，LY294002。xxxviii.c-JunN-末端激酶(JNK)激酶抑制劑；它能夠耙向、降低或抑制JunN-末端激酶；例如吡唑蒽酮和/或表焙兒茶素沒食子酸酯。JunN-末端激酶(JNK)，絲氨酸-控制的蛋白激酶，參與c-Jun和ATF2的磷酸化和活化，它在代謝、生長、細(xì)胞分化和凋亡中起重要作用。JNK激酶抑制劑的靼點(diǎn)包括但不限于DNMT。xxxix.微管結(jié)合藥物；它通過干擾微管網(wǎng)絡(luò)而起作用，該網(wǎng)絡(luò)對有絲分裂和分裂間期細(xì)胞功能而言是必需的；例如長春花屬生物堿類，例如長春喊，硫酸長春喊；長春新堿，硫酸長春新堿；長春地辛；長春瑞濱；紫杉烷類，例如多烯紫衫醇；紫杉醇；Discodermolide;秋水仙堿，埃博霉素及其衍生物，例如埃博霉素B或其衍生物。紫杉醇以TAXOL⑧上市，多烯紫杉醇以TAXOTERE⑧上市，石危酸長春喊以VINBLASTINR.P⑥上市；硫酸長春新堿以FARMISTIN⑧上市。也包括紫杉醇的通用形式以及各種劑型的紫杉醇。紫杉醇的通用形式包括但不限于鹽酸倍他洛爾。紫杉醇的各種劑型包括但不限于商標(biāo)為ABRAXANE⑧的白蛋白納米粒紫杉醇；ONXOL,CYTOTAX⑧。Discodermolide可以根據(jù)例如US5010099中所^^開的方法制備。也包括/〉開于下列專利中的埃博霉素^t生物US6194181、WO98/0121、W09825929、WO9808849、W09943653、W09822461和WO0031247。特別優(yōu)選埃博霉素A和/或B。xl.有絲分裂原激活蛋白(MAP)激酶-抑制劑；它能夠靶向、降低或抑制有絲分裂原激活蛋白，例如苯磺酰胺，N-[2-[[3-(4-氯代苯基)-2-丙烯基甲基氨基甲基苯基l-N-(2-羥基乙基)-4-甲氧基。有絲分裂原激活蛋白(MAP)激酶為一組蛋白絲氨^/蘇氨酸激酶，它響應(yīng)于各種細(xì)胞外刺激和自細(xì)胞表面到細(xì)胞核的調(diào)節(jié)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)而激活。它們能夠調(diào)節(jié)多種生理學(xué)的和病理學(xué)細(xì)胞現(xiàn)象，包括炎癥、細(xì)胞凋亡、致癌性轉(zhuǎn)化、腫瘤細(xì)胞慢入和轉(zhuǎn)移。xli.MDM2抑制劑；它能夠耙向、降低或抑制MDM2和p53腫瘤抑制基因的相互作用；例如反式-4-碘，4，-硼烷基-查耳酮。xlii.MEK抑制劑；它能夠靼向、降低或抑制MAP激酶MEK的激酶活性；例如索拉非尼，例如Nexavar⑧(甲苯磺酸索拉非尼)，丁二腈，雙[氨基[2-氨基苯基)硫代亞甲基l。MEK抑制劑的靶點(diǎn)包括但不限于ERK。MEK抑制劑的間接靶點(diǎn)包括但不限于細(xì)胞周期蛋白Dl。xliii:基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)抑制劑；它能夠耙向、降低或抑制一組蛋白酶，該酶能夠選擇性催化多肽鍵的水解，包括酶MMP-2和MMP-9，它們參與了促進(jìn)腫瘤周圍組織結(jié)構(gòu)的損失，促進(jìn)胂瘤的生長、血管生成和轉(zhuǎn)移，例如放線酰胺素，也稱為丁二酰胺，N-4-羥基-Nl-[(lS)-l-[[(2S)-2-(羥基曱基)-l-吡咯烷基羰基-2-甲基丙基卜2-戊基-，(2R)-(9CI);表焙兒茶素沒食子酸酯；膠原蛋白擬肽和非擬肽抑制劑；四環(huán)素衍生物，例如，羥肟酸擬肽抑制劑巴馬司他；其口服可生物利用的類似物馬立馬司他、普啉司他、metastat、新4戈司他、坦i若司他、TAA211、BMS-279251、BAY12-9566、MMI270B或AAJ996。MMP抑制劑的耙點(diǎn)包括但不限于多肽去甲酰基酶。xliv.NGFR酪氨酸-激酶-抑制劑；它能夠靶向、降低或抑制神經(jīng)生長因子依賴性pl40""酪氨酸磷酸化；例如tyrphostinAG879。NGFR酪氨酸-激酶-抑制劑的靶點(diǎn)包括但不限于HER2、FLK1、FAK、TrkA和/或TrkC。間接耙點(diǎn)抑制RAF1的表達(dá)。xlv.p38MAP激酶抑制劑，包括SAPK2/p38激酶抑制劑；它能夠靶向、降低或抑制為MAPK家族成員的p38-MAPK，例如苯酚，4-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡^^)-lH-咪唑-2-基。SAPK2/p38激酶抑制劑的實(shí)例包括但不限于苯曱酰胺，3-(二甲基氨基)-N-[3-[(4-羥基苯甲酰基)氨基]-4-甲基苯基J。MAPK家族成員為被酪氨酸和蘇氨酸殘基的磷酸化激活的絲氨^/蘇氨酸激酶。該激酶能夠被多種細(xì)胞應(yīng)激狀態(tài)和炎性刺激磷酸化和激活，所以能夠參與調(diào)節(jié)重要的細(xì)胞響應(yīng)，例如細(xì)胞凋亡和炎性反應(yīng)。xlvi.p56酪氨酸激酶抑制劑；它能夠靶向、降低或抑制p56酪氨酸激酶，該酶為淋巴-特異性src家族酪氨酸激酶，它對于T-細(xì)胞發(fā)育和激活非常重要；例如虎刺素(damnacanthal)，也稱為2-蒽甲醛，9，10-二氫-3-羥基-l-曱H^-9，10-二氧代，Tyrphostin46。p56酪氨酸激酶抑制劑的靶點(diǎn)包括但不限于Lck。Lck與CD4、CD8的細(xì)胞質(zhì)域以及IL-2受體的p-鏈有關(guān)，可能會參與TCR-介導(dǎo)的T-細(xì)胞激活的最初期階段。xlvii.PDGFR酪氨酸激酶抑制劑；靶向、降低或抑制C-kit受體酪氨酸激酶(屬于PDGFR家族)的活性，例如靶向、降低或抑制C-kit受體酪氨酸激酶家族的活性，特別是抑制c-Kit受體。PDGFR酪氨酸激酶抑制劑的耙點(diǎn)的實(shí)例包括但不限于PDGFR、FLT3和/或c-KIT;例如tyrphostinAG1296;tyrphostin9;1,3-丁二烯-l，l，3-三曱腈，2畫氨基-4陽(lH-P引味-5-基)；N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊馬替尼、IRESSA⑧。在正常細(xì)胞中以及在各種疾病狀態(tài)中，PDGF在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、趨化性和存活中起重要作用，所述疾病例如癌癥、動脈粥樣硬化和纖維變性疾病。PDGF家族由二聚體同種型(PDGF-AA、PDGF-BB、PDGF國AB、PDGF-CC和PDGF-DD)組成，它通過與兩種受體酪氨酸激酶的不同結(jié)合而發(fā)揮其細(xì)胞作用。PDGFR-a和PDGFR-I3的分子量分別為約170和180kDa。xlviii.磷脂酰肌醇3-激酶抑制劑；它能夠乾向、降低或抑制PI3-激酶；例如渥曼青霉素，也稱為3H-呋喃并[4，3，2-de茚并[4，5-h]-2-苯并吡喃-3，6，9-三酮，11-(乙?；趸?-l，6b，7，8，9a，10，1l，llb-八氫-l-(甲氧基曱基)-9a，1lb-二甲基-(lS，6bR，9aS，llR,llbR)-(9CI);8-苯基-2-(嗎啉-4-基)-色烯-4-酮；槲皮苷，槲皮苷二7K合物。已有報(bào)道PI3-激酶活性能夠增加對多種激素和生長因子刺激的響應(yīng)，包括胰島素、血小板源性生長因子、胰島素樣生長因子、表皮生長因子、集落刺激因子和肝細(xì)胞生長因子，參與了與細(xì)胞生長和轉(zhuǎn)化有關(guān)的過程。磷脂酰肌醇3-激酶抑制劑的耙點(diǎn)的實(shí)例包括但不限于Pi3K。xlix.磷酸酶抑制劑；它能夠耙向、降低或抑制磷酸酶；例如斑蝥酸；斑蝥素；L-亮氨酰胺，N-[4-(2-羧基乙烯基)苯甲?；拾滨；?L-a-谷氨?；?(E)。礴酸酶除去磷?；⒌鞍踪|(zhì)恢復(fù)至其最初的脫磷酸化狀態(tài)。所以，磷酸化和脫磷酸化循環(huán)可以稱為分子的"開-關(guān)"電鍵。1.鉑類藥物，它含有鉑，通過DNA分子的鏈間和鏈內(nèi)交聯(lián)的形成能夠抑制DNA合成；例如卡賴；順鉑；奧沙利鉑；順鉑；賽特鉑(satraplatin)和其它鉑類藥物，例如ZD0473、BBR3464?？ㄣK可以例如以其上市產(chǎn)品的形式給藥，例如CARBOPLAT;奧沙利鉑以ELOXATIN⑧的形式給藥。li.蛋白磷酸酶抑制劑，包括PP1和PP2抑制劑以及酪氨酸磷酸酶抑制劑；它能夠耙向、降低或抑制蛋白磷酸酶。PP1和PP2A抑制劑的實(shí)例包括斑蝥酸和/或斑蝥素。酪氨酸磷酸酶抑制劑包括但不限于L-P-bromotetramisole草酸鹽；2(5H)-吹喃酮，4-羥基-5-(羥基曱基)-3-(l-氧代十六烷基)-，(5R);和千基膦酸。本文中所用的術(shù)語"PP1或PP2抑制劑"指能夠靶向、降低或抑制Ser/Thr蛋白磷酸酶的化合物。I型磷酸酶(包括PP1)可以被已知為抑制劑-l(I-l)和抑制劑-2(I-2)的兩種熱穩(wěn)定蛋白抑制。它們優(yōu)先使磷酸化酶激酶的亞單位脫磷酸化。II型磷酸酶可以細(xì)分為自發(fā)激活的(PP2A)、CA^-依賴性(PP2B)和]\^2+-依賴性(？？2(:)類別的磷酸酶。本文中所用的術(shù)語"酪氨酸磷酸酶抑制劑"指能夠靶向、降低或抑制酪氨酸磷酸酶的化合物。蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)加入磷酸酶家族較晚。它們能夠自蛋白的磷酸化酪氨酸殘基上除去磷g團(tuán)。PTPs具有多種結(jié)構(gòu)特征，在細(xì)胞增殖、分化、細(xì)胞粘附和游動以及細(xì)胞骨架功能中起重要作用。酪氨酸磷酸酶抑制劑的靶點(diǎn)的實(shí)例包括但不限于堿性磷酸酶(ALP)、肝素酶、PTPase和/或前列腺酸性磷酸酶。lii.PKC抑制劑和PKCS激酶抑制劑本文中所用的術(shù)語"PKC抑制劑，，指能夠靶向、降低或抑制蛋白激酶C及其同功酶的化合物。蛋白激酶C(PKC)為普遍存在的、磷脂依賴性酶，它參與了與細(xì)胞增殖、分化和凋亡相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。PKC抑制劑的靶點(diǎn)的實(shí)例包括但不限于MAPK和/或NF-kB。PKC抑制劑的實(shí)例包括但不限于l-H-吡^-2，5-二酮，3-[l-[3-(二甲基氨基)丙基卜lH-吲哚-3-基卜4-(lH-吲哚-3-基)；雙吲哚基順丁烯二酰亞胺IX;神經(jīng)鞘氨醇(sphingosine),也稱為4-十八烯-l，3-二醇，2-氨基-，(2S，3R，4E)-(9CI);星孢菌素，也稱為9，13-環(huán)氧基-lH，9H-二吲哚并[1，2，3-gh:3'，2'，l，-lm]吡咯并[3，4-j[l，7benzodiazonin-l-酮，公開于例如EP0296110中的星孢菌素衍生物，如米咮妥林；2，3，10，11,12，13-六氫-10-甲氧基-9-甲基-ll國(甲基氨基)-，(9S，10R，llR，13R)-(9CI);tyrphostin51;金絲桃素，也稱為菲并[1，10，9，8-opqraj二萘嵌苯-7，14-二酮，1，3，4，6，8，13畫六羥基-10，ll-二甲基-，立體異構(gòu)體(6CI，7CI，8CI，9CI)，UCN-Ol，沙芬戈(safingol)，BAY43-卯06，莒蘚蟲素(bryostatin)1,艱立福新；伊莫福新；RO318220和RO320432;GO6976;Isis3521;LY333531/LY379196。本文中所用的術(shù)語"PKCS激酶抑制劑"指能夠靶向、降低或抑制PKC3同功酶的化合物。該5同功酶為常規(guī)PKC同功酶，為Ca"-依賴性同功酶。PKC8激酶抑制劑的實(shí)例包括但不限于卡馬拉素(Rottlerin)，也稱為2-丙烯-l-酮，1-[6-[(3-乙?；?2，4，6-三羥基-5-甲基苯基)甲基]-5，7-二羥基-2，2-二甲基-211-1-苯并吡喃-8-基-3-苯基-,(2￡)-(9€:1)。liii.多聚胺合成抑制劑；它能夠靶向、降低或抑制多聚胺亞精胺；例如DMFO,也稱為(-)-2-二氟曱基鳥氨酸；Nl，N12-二乙基亞精胺4HC1。多聚胺亞精胺和精胺對細(xì)胞的增殖是非常重要的，盡管它們的精確作用機(jī)制還不十分清楚。腫瘤細(xì)胞具有多聚胺改變的平衡，生物合成酶活性增加和多聚胺蓄積增加驗(yàn)證了該平衡。liv.蛋白體抑制劑；它能夠靶向、降低或抑制蛋白體，例如阿柔比星A;曲霉菌素；PS-341;MLN341;硼替佐米；萬珂(vdcade)。蛋白體抑制劑的靶點(diǎn)的實(shí)例包括但不限于產(chǎn)生0(2)(-)-的NADPH氧化酶、NF-kB和/或法尼基轉(zhuǎn)移酶、香葉基轉(zhuǎn)移酶I。lv.PTP1B抑制劑；它能夠靶向、降低或抑制PTP1B，一種蛋白酪氨酸激酶抑制劑；例如L-亮氨酰胺，N-[4-(2-羧基乙烯基)苯曱?；拾滨；?L-a-谷氨?；?,(E)。lvi.蛋白酪氨酸激酶抑制劑，包括SRC家族酪氨酸激酶抑制劑、Syk酪氨酸激酶抑制劑和JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制劑；本文中所用的術(shù)語"蛋白酪氨酸激酶抑制劑，，指能夠靶向、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶的化合物。蛋白酪氨酸激酶(PTKs)在細(xì)胞增殖、分化、代謝、轉(zhuǎn)移和生存中起關(guān)鍵性作用。它們可以分類為受體PTKs和非受體PTKs。受體PTKs含有具有橫跨膜區(qū)段的單一多聚肽。該區(qū)段的細(xì)胞外末端含有高親和力配體-結(jié)合域，并且細(xì)胞質(zhì)末端含有催化核心和控制序列。酪氨酸激酶抑制劑的靶點(diǎn)的實(shí)例包括但不限于ERK1、ERK2、Bruton酪氨酸激酶(Btk)、JAK2、ERK1/2、PDGFR和/或FLT3。間接耙點(diǎn)的實(shí)例包括但不限于TNFa、NO、PGE2、IRAK、iNOS、ICAM-1和/或E-選擇蛋白。酪氨酸激酶抑制劑的實(shí)例包括但不限于tyrphostinAG126;tyrphostinAgl288;tyrphostinAg1295;格爾德霉素；和染料木素。非受體酪氨酸激酶包括Src、Tec、JAK、Fes、Abl、FAK、Csk和Syk家族。它們位于細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核中。它們具有不同的激酶調(diào)節(jié)、底物磷酸化和作用機(jī)理。這些酶的失控也與多種人類疾病有關(guān)。本文中所用的術(shù)語"SRC家族酪氨酸激酶抑制劑"指能夠靶向、降低或抑制SRC的化合物。SRC家族酪氨酸激酶抑制劑的實(shí)例包括但不限于PP1，也稱為lH-吡唑并[3，4-d嘧啶-4-胺，l-(l，l-二甲基乙基)-3-(l-萘基)-(9CI);和PP2，也稱為lH-吡唑并[3，4-d嘧啶-4-胺，3-(4-氯代苯基)-l-(l，l-二曱基乙基)-(9CI)。本文中所用的術(shù)語"Syk酪氨酸激酶抑制劑"指能夠靶向、降低或抑制Syk的化合物。Syk酪氨酸激酶抑制劑的靶點(diǎn)的實(shí)例包括但不限于Syk、STAT3和/或STAT5。Syk酪氨酸激酶抑制劑的實(shí)例包括但不限于piceatannol，也稱為1，2-苯二醇，4-[(lE)-2-(3，5-二羥基苯基)乙烯基]-(9CI)。本文中所用的術(shù)語"Janus(JAK-2和/或JAK-3)酪氨酸激酶抑制劑，，指能夠耙向、降低或抑制janus酪氨酸激酶的化合物。Janus酪氨酸激酶抑制劑為抗白血病藥物并具有抗血栓形成、抗過敏和免疫抑制性能。JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制劑的靶點(diǎn)包括但不限于JAK2、JAK3、STAT3。JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制劑的間接靶點(diǎn)包括但不限于CDK2。JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制劑的實(shí)例包括但不限于TyrphostinAG490和2-萘基乙烯基酮。能夠耙向、降低或抑制c-Abl家族成員及其基因融合產(chǎn)物的活性的化合物例如包括PD180970、AG957或NSC680410。lvii.類維生素A;它能夠靶向、降低或抑制類維生素A依賴性受體；例如異維甲酸、維曱酸、視黃酸、蓓薩羅丁。lviii.RNA聚合酶II延伸抑制劑；它能夠靶向、降低或抑制胰島素刺激的CHO細(xì)胞中的核液和胞液p70S6激酶；靶向、降低或抑制依賴于酪蛋白激酶II的RNA聚合酶II轉(zhuǎn)錄；靼向、降低或抑制牛卵母細(xì)胞中的胚泡破裂；例如5，6-二氯代-l-p-D-呋喃核糖基苯并咪唑。lvix.絲氨^/蘇氨酸激酶抑制劑；它可以抑制絲氨^/蘇氨酸激酶；例如2-氨基嘌呤。絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑的靶點(diǎn)的實(shí)例包括但不限于dsRNA-依賴性蛋白激酶(PKR)。絲氨^/蘇氨酸激酶抑制劑間接耙點(diǎn)的實(shí)例包括但不限于MCP畫1、NF-kB、elF2a、COX2、RANTES、IL8、CYP2A5、IGF-1、CYP2B1、CYP2B2、CYP2H1、ALAS畫1、HIF-1、促紅細(xì)胞生成素和/或CYP1A1。lx.甾醇生物合成抑制劑；它能夠抑制甾醇(例如膽甾醇)的生物合成；例如terbinadine。甾醇生物合成抑制劑的耙點(diǎn)的實(shí)例包括但不限于角篁烯環(huán)氧酶和CYP2D6。lxi.拓樸異構(gòu)酶抑制劑；包括拓樸異構(gòu)酶I抑制劑和拓樸異構(gòu)酶II抑制劑。拓樸異構(gòu)酶I抑制劑包括但不限于拓樸替康、吉馬替康、伊立替康、喜樹堿(camptothecan)及其類似物，9-硝基喜樹堿和大分子喜樹堿共輒物PNU-166148(WO9917804中的化合物Al);10-羥基喜樹堿，例如其乙酸鹽；依達(dá)比星，例如其鹽酸；伊立替康，例如其鹽酸鹽；依托泊戒；替尼泊甙；拓樸替康，鹽酸拓樸替康；多柔比星；表柔比星，鹽g柔比星；米托蒽醌，例如其鹽酸鹽；柔紅霉素，鹽酸柔紅霉素；戊柔比星；達(dá)沙替尼(BMS-354825)。j尹立替康可以例如以上市產(chǎn)品形式給藥，例如，商標(biāo)CAMPTOSAR。拓樸替康可以例如以上市產(chǎn)品形式給藥，例如，商標(biāo)HYCAMTIN⑧。本文中所用的術(shù)語"拓樸異構(gòu)酶II抑制劑"包括但不限于蒽環(huán)類，例如多柔比星，包括脂質(zhì)體制劑，例如，CAELYX,柔紅霉素，包括脂質(zhì)體制劑，例如，DAUNOSOME⑧，表柔比星，依達(dá)比星和奈莫柔比星；蒽醌類，米托蒽醌和洛索蒽醌；鬼臼毒素類，依托泊戒和替尼泊戒。依托泊戒以ETOPOPHOS⑧上市；替尼泊戒以VM26-BRISTOL⑧上市；多柔比星以ADRIBLASTIN或ADRIAMYCIN上市；表柔比星以FARMORUBICIN上市；依達(dá)比星以ZAVEDOS⑧上市；米托蒽醌以NOVANTRON⑧上市。lxii.VEGFR酪氨酸激酶抑制劑；它能夠耙向、降低和/或抑制已知的參與正常和病理血管生成調(diào)節(jié)的血管生長因子和細(xì)胞活素。VEGF家族(VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D)及其相應(yīng)的受體酪氨酸激酶[VEGFR畫l(Flt-l)、VEGFR-2(Flk-l、KDR)和VEGFR-3(Flt-4)在調(diào)節(jié)血管生成和淋巴管生成的多個(gè)方面中起到了極為重要的和必需的作用。VEGFR酪氨酸激酶抑制劑的實(shí)例包括3-(4-二甲基氨基苯亞曱基)-2-二氬吲味酮。能夠耙向、降低和/或抑制VEGFR活性的化合物特別為能夠抑制VEGF受體酪氨酸激酶、抑制VEGF受體或者與VEGF結(jié)合的化合物、蛋白質(zhì)或抗體，特別為那些在W09835958中一般和特別公開的化合物、蛋白質(zhì)或單克隆抗體，例如l-(4-氯代苯胺基)-4-(4-吡t基甲基)酞溱或其可藥用鹽，例如琥珀酸鹽，或在WO0009495、WO0027820、WO0059509、W09811223、WO0027819和EP0769947中所公開的那些；例如在下列文獻(xiàn)中所描述的那些M.Prewett等CancerResearch59(1999)5209-5218;F.Yuan等Proc.Natl.Acad.Sci.USA,第93巻，第14765-14770頁，1996年12月；Z.Zhu等CancerRes.58，1998，3209-3214;J.Mordenti等ToxicologicPathology,第27巻第1章，第14-21頁，1999;WO0037502和WO9410202;血管抑素(Angiostatin)，描述于M.S.O'Reilly等，Cell79,1994,315-328;血管內(nèi)皮抑素(Endostatin),描述于M.S.O'Reilly等，Cell88,1997,277-285;鄰氨基苯甲酰胺；ZD4190;ZD6474(凡德他尼vandetanib);SU5416;SU6668;或抗-VEGF抗體或抗-VEGF受體抗體，例如RhuMab(貝伐單抗(bevacizumab))。所謂抗體是指完整的單克隆抗體、多克隆抗體、由至少2個(gè)完整抗體構(gòu)成的多特異性抗體(multispecificantibodies)以及抗體片段，前提是它們具有需要的生物學(xué)活性。VEGF-R2抑制劑的實(shí)例例如包括阿西替尼。lxiii.促性激素釋放素激動劑，例如阿巴瑞克(abarelix)、戈舍瑞林、乙酸戈舍瑞林。lxiv.能夠抑制細(xì)胞分化進(jìn)程的化合物，例如視黃酸，a-，，或8-生育酚或a-，，或8-生育三烯酚。lxv.二膦酸鹽類，例如包括etridonicacid、氯膦酸、替魯膦酸、帕米膦酸、阿侖膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑來膦酸。lxvi.肝素酶抑制劑，它能夠防止>5克酸類肝素的降解，例如PI-88。lxvii.生物學(xué)響應(yīng)調(diào)節(jié)劑，優(yōu)選alymphokine或干擾素類，例如a-干擾素。lxviii.末端酶抑制劑，例:i口telomestatin。lxix.兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶的調(diào)節(jié)劑(例如抑制劑)，例如恩他卡朋。lxx:ispinesib、培美曲塞(Alimta⑧)、舒尼替尼(SU11248)、己烯雌酚(DES)、BMS224818(LEA29Y)。lxxi.生長抑素(somatostatin)或生長抑素類似物，例如奧曲肽(Sandostatin⑧或SandostatinLAR⑧)。lxxii.生長激素-受體拮抗劑，例如培維索孟、非格司亭或聚乙二醇化非格司亭(pegfilgrastim)或a國干擾素。lxxiii.單克隆抗體，例如用于白血病(AML)治療，例如阿來組單抗(Campath⑧)、利妥昔單抗/Rituxan)、吉妥單抗(ozogamicin，Mylotarg⑧)、epratuzumab。lxxiv.六甲蜜胺、安吖咬、天門冬酰胺酶(Elspar⑧)、地尼白介素(denileukindiftitox)、馬索羅酚、培門冬酶。lxxv.磷酸二酯酶抑制劑，例如阿那格雷(Agrylin⑧，Xagrid⑧)。lxxvi.癌癥疫苗，例如MDX-1379。采用本發(fā)明成分例如或本發(fā)明CCR9成分以及任選的聯(lián)合應(yīng)用的抗癌藥物(例如本文中所述)的癌癥治療可以與放療結(jié)合使用。采用本發(fā)明化合物以及任選的聯(lián)合應(yīng)用的抗癌藥物的癌癥治療可以作為二線治療，例如在采用其它抗癌藥物或其它癌癥治療后^f吏用?？梢耘c本發(fā)明成分或IBD成分例如或CCR9成分聯(lián)合應(yīng)用的麻醉藥物例如包括乙醇、丁哌卡因、氯普魯卡因、左布比卡因、利多卡因、卡波卡因、普魯卡因、羅哌卡因、丁卡因、地氟醚、異氟烷、氯胺酮、異丙酚、七氟醚、可待因、芬太尼、二氫嗎啡酮、丁哌卡因、哌替咬、美沙酮、嗎啡、羥可酮、瑞芬太尼、舒芬太尼、布托啡諾、納布啡、曲馬多、苯佐卡因、地布卡因、氯乙烷、利多卡因和非那吡啶?？梢耘c本發(fā)明成分或IBD成分例如或CCR9成分聯(lián)合應(yīng)用的止瀉藥物例如包括地芬諾酯、洛哌丁胺、可待因。如果本發(fā)明成分(包括IBD成分和CCR9成分)與其它藥物聯(lián)合給藥，則在采用本發(fā)明化合物的情況下，聯(lián)合應(yīng)用的另外一種藥物的劑量取決于采用的聯(lián)合藥物的類型、采用的特定藥物、待治療的疾病。通常，適當(dāng)?shù)膭┝颗c另外一種藥物供應(yīng)商所提供的劑量相似。本文所采用的本發(fā)明化合物的化學(xué)名稱取自ISIS，2.5版本(AutoNom2000Name)。另外一種藥物以及其它物質(zhì)的化學(xué)名稱可以得自互聯(lián)網(wǎng)，例如通過例如SCIFINDER的搜索項(xiàng)目得到。在下列實(shí)施例中，所有的溫度均用攝氏度。C。采用下列縮寫EtOAc乙酸乙酯RT室溫實(shí)施例14-叔丁基-N-(4-氯代-2-M-苯基)-笨璜酰胺(表1中的化合物1)將0.15g的2-^-5-氯代-爺腈和0.23g的4-叔丁基-笨璜酰氯的溶液溶于2ml的NMP(N-曱基2-吡咯烷酮)中，在冰浴中冷卻至5。C。加入2.5ml叔丁醇鉀溶液(1N的THF溶液)。將獲得的混合物攪拌30分鐘，用水淬滅，自獲得的混合物中除去溶劑。將蒸發(fā)殘留物溶于EtOAc，采用飽和的NaHC03溶液洗滌并干燥。蒸發(fā)溶劑，蒸發(fā)殘留物經(jīng)反相柱色鐠純化。獲得4-叔丁基-N-(4-氯代-2-脈-苯基)-^t酰胺。^-NMR(DMSO):1.27(s,9H)，7.06(d,J=8.5Hz，1H)，7.57-7.70(m，5H)，7.99(d，J=2Hz，1H)，10.6(寬峰s，1H，NH)。實(shí)施例22-(4-叔丁基-^t?；被?-5-氯代-苯甲酸甲酯(表l中的化合物26)向2.54g的2-#^-5-氯代苯曱酸甲酯的30ml吡咬溶液中加入3.18g的4-叔丁基-笨璜酰氯。將混合物于室溫下攪拌72小時(shí)，自獲得的混合物中除去溶劑，將蒸發(fā)殘留物溶于EtOAc,洗滌。將獲得的有機(jī)層干燥并真空蒸發(fā)溶劑。獲得的蒸發(fā)殘留物經(jīng)色鐠純化。獲得為白色固體形式的2-(4-叔丁基-苯磺?；被?-5-氯代-苯甲酸曱酯。實(shí)施例32-(4-叔丁基-^t?；鵐)-5-氯代-苯甲酸(表l中的化合物27)將3.58g的2-(4-叔-丁基-輛酰基絲)-5-氯代-苯甲酸曱酯溶于80ml的水和THF的1:1混合物中。加入1.19g的LiOHxH20,將得到的混合物于室溫下攪拌18小時(shí)。真空蒸發(fā)有機(jī)溶劑，將獲得的7jC相用CH2Ch洗滌，通過加入6NHCl將其調(diào)節(jié)至pH4，用EtOAc萃取。干燥得到的有機(jī)層并蒸發(fā)溶劑。得到2-(4-叔丁基-^t?；鵐)-5-氯代-苯甲酸。，H畫NMR(DMSO)31.23.(s，9H)，7.53(d，J=9Hz，1H)，7.58(寬峰d,J=7Hz，2H)，7.61(dd，J=2.6和9Hz,1H)，7.74(寬峰d，J=7Hz，2H)，7.83(d，J=2.6Hz，1H)，ll.l(broad，1NH)。根據(jù)實(shí)施例l-3中所述方法，但是采用適當(dāng)?shù)脑?中間體)，獲得下式化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>表l中"CP"是指"化合物編號"。權(quán)利要求1.下式化合物其中R1和R2獨(dú)立為苯基，例如包括未取代的苯基和被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代的苯基-(C1-6)烷基，-鹵代(C1-4)烷基，-(C3-12)環(huán)烷基，-(C1-4)烷氧基，-鹵代(C1-4)烷氧基，-氰基，或者-鹵素，前提是R1和R2中至少一個(gè)為氰基取代的苯基，并且前提是不包括化合物N-(2-氰基苯基)-4-三氟甲基苯磺酰胺。2.權(quán)利要求l的化合物，所述化合物選自下列化合物4-叔丁基-N-(4-氯代-2-fJ^-苯基)-笨璜酰胺，4-叔丁基-N-(5-氯代-2-^-苯基)-^^酰胺，N-(4-氯代-2-絲-苯基)-4-三氟甲基-輛酰胺，N-(5-氯代-2-絲-苯基)-4-三氟甲基-輛酰胺，4-叔-丁基-N畫(2-絲畫苯基)-絲酰胺，2-(4-叔丁基-^t?；被?-5-氯代-苯曱酸，^(4-氯代-2-絲-苯基)-4-曱基-糾酰胺，2，4-二氯代-N-(4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-^酰胺，2-(4-千氧基-糾酰基絲)-苯甲酸，2，4-二氯代-N-(5-氯代-2-^J^-苯基)-^t酰胺，N-(4-氯代-2-^-苯基)-2，4-二甲氧基-苯磺酰胺，]\-(4-氯代-2-絲-苯基)-2-甲氧基-4-曱基-糾酰胺，5-氯代-2-(4-氯代-苯磺?；鵡J+苯甲酸，4-叔-丁基-N-(3-氰基-苯基)-苯磺酰胺，]\-(5-氯代-2-絲-苯基)-4-甲基-輛酰胺，N-(4-絲-2-三氟甲絲-苯基)-3，5-雙-三氟曱基-糾酰胺，N-(3-氯代-4-脈-苯基)-3，5-雙-三氟甲基-M酰胺，2，4-二氯代-N-(3-氯代-4-^-苯基)-^^酰胺，N-(3-^J^-苯基)-4-三氟曱氧基-^酰胺，2，4-二氯代-N-(4-^J^-2-甲基-苯基)-苯磺酰胺，5-溴-2-(4-叔-丁基-^t?；鵡J+苯甲酸甲酯，5-溴-2-(4-叔-丁基-苯磺酰基^J+苯曱酸，2-(4-叔-丁基-^t?；鵡)-5-氯代-苯甲酸甲酯，2-(4-叔丁基-^^?；?^)-5-氯代-苯曱酸，5-氯代-2-(4-環(huán)己基-M?；鵡JO-苯甲酸，2-(4-金剛烷-l-基-苯磺?；鵡J0-5-氯代-苯甲酸，4-叔-丁基-N-(2-氰基-5-曱基-苯基)-^t酰胺，和N-(4-^&-2-甲基-苯基)-3，5-雙-三氟曱基-笨璜酰胺。3.權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)的化合物，所述化合物為鹽形式。4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物或化合物N-(2-^苯基)-4-三氟甲基苯磺酰胺，用作藥物。5.藥用組合物，該藥用組合物含有權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物以及至少一種可藥用賦形劑。6.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物在生產(chǎn)用于治療由CCR9活性介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。7.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物在生產(chǎn)用于治療由CCR9活性介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。8.游離形式或鹽形式的下式化合物在生產(chǎn)用于治療炎性腸疾病的藥物中的用途<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中R、和R'2獨(dú)立為未取代的苯基或被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代的苯基-(d-6)烷基，-囟代(d-4)烷基，-(Cw2)環(huán)烷基，-(Cw)烷緣，-(Cw2)芳基(d-4)烷氧基，-鹵代(d-4)烷氧基，-紘-氛基>或-鹵素，其中R、和R'2定義中的至少一個(gè)苯基被氛基或^取代。9.游離形式或鹽形式的下式化合物在生產(chǎn)用于治療由CCR9活性介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中R"!和R"2獨(dú)立為苯基，例如包括未取代的苯基和被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代的苯基-(d—6)烷基，-離代(C,-4)烷基，陽(Cw2)環(huán)烷基，-(d-4)烷氧基，-(C6—H2)芳基(CL4)烷氧基，-卣代(d-4)烷氧基，-(d-4)烷氧基皿，或-鹵素，前提是R'、和R"2定義中的至少一個(gè)苯基被(d-4)烷lLiJl^取代。10.藥物聯(lián)合產(chǎn)品，所述藥物聯(lián)合產(chǎn)品包括權(quán)利要求l-4中任一項(xiàng)的化合物或權(quán)利要求5的藥用組合物并且還包括另外一種藥物。11.藥物聯(lián)合產(chǎn)品，所述藥物聯(lián)合產(chǎn)品包括權(quán)利要求8的化合物以及另外一種藥物，所述化合物任選為藥用組合物的形式，用于治療炎性腸疾病。12.藥物聯(lián)合產(chǎn)品，所述藥物聯(lián)合產(chǎn)品包括權(quán)利要求9的化合物以及另外一種藥物，所述化合物任選為藥用組合物的形式，用于治療由CCR9活性介導(dǎo)的疾病。13.治療由CCR9活性介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括給予需要此類治療的患者治療有效量的權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物或權(quán)利要求5的藥用組合物或權(quán)利要求9中定義的化合物，任選與另外一種藥物聯(lián)合應(yīng)用。14.治療炎性腸疾病的方法，該方法包括給予需要此類治療的患者治療有效量的權(quán)利要求8的化合物，任選與另外一種藥物聯(lián)合應(yīng)用。15.游離形式或鹽形式的化合物，該化合物選自下面的化合物2-(4-叔丁基-輛酰基氨基)-5-氯代-苯甲酸，2-(4-芐氧基-M酰基氨基)-苯甲酸，5-溴-2-(4-叔-丁基-^?；鵡J0-苯甲酸，5-氯代-2-(4-氯代-苯磺?；?^)-苯甲酸，2-(4-叔丁基-苯磺?；被?-5-氯代-苯曱酸，5-氯^-2-(4-環(huán)己基-^^酰基m+苯甲酸，和2-(4-金剛烷-l-基-糾酰基絲)-5-氯代-苯甲酸。16.游離形式或鹽形式的化合物，該化合物選自下面的化合物5-溴-2-(4-叔-丁基-^t?；鵡J+苯甲酸曱酯，和2-(4-叔-丁基-笨璜?；被?-5-氯代-苯曱酸甲酯。全文摘要本發(fā)明公開式(I)化合物，其中R₁和R₂獨(dú)立為取代的苯基，其中所述取代基與權(quán)利要求中定義相同，前提是至少一個(gè)取代基為氰基、羧基或(C_1-4)烷氧基羰基，這些化合物為CCR9活性抑制劑，可用于治療疾病，特別是腸易激綜合征。文檔編號C07C311/00GK101341121SQ200680047805公開日2009年1月7日申請日期2006年12月22日優(yōu)先權(quán)日2005年12月22日發(fā)明者A·溫尼斯基,G·沃納,H·杰克斯奇,J·M·卡瓦利多埃雷拉,P·萊爾申請人:諾瓦提斯公司