專利名稱：：Ccr9活性抑制劑的制作方法CCR9活性抑制劑本發(fā)明涉及CCR9活性抑制劑。CC趨化因子配體25(CCL25)最初被稱為胸腺表達的趨化因子(TECK)，它在通過經(jīng)CC趨化因子受體9(CCR9)的信號而回歸小腸的T細胞中扮演了關鍵性角色。CCL25構建性在小腸中表達，特別是在上皮隱窩內(nèi)表達，在結腸內(nèi)和其它粘膜表面表達較少或者不表達。CCR9為TECK/CCL25的唯一已知的受體。CCR9的表達與外周T淋巴細胞回巢小腸的能力緊密相關。大多數(shù)腸上皮淋巴細胞(IEL)和固有層T淋巴細胞(LPL)為CCR9+，而在血液中循環(huán)的T細胞中只有極少數(shù)為CCR9+。外周血液中發(fā)現(xiàn)的CCR9+T細胞幾乎專一性地顯示腸回歸受體a4p7。采用對抗TECK/CCL25的抗體阻滯CCR9能夠顯著抑制T淋巴細胞向小腸的回巢。另外，TECK/CCL25和CCR9+LPL在小腸中而非大腸中有嚴格的定位，它顯示在胃腸道的不同區(qū)段淋巴細胞募集的作用機制不同。研究也揭示了TECK/CCL25在炎性腸粘膜中的T淋巴細胞-上皮相互作用中起作用。經(jīng)TNFa刺激后，TECK/CCL25表達增加，LPL對小腸粘膜的粘連增強。CCR9或抗-TECK/CCL25的脫敏能夠減弱淋巴細胞向小腸微血管的募集。因此，對CCL25-CCR9相互作用的耙向阻滯可以提供對免疫介導疾病的有效治療，例如腸道疾病，例如自身免疫性和炎性疾病或病癥。T、淋巴細胞(T細胞)向小腸和結腸的浸潤與下列疾病特別有關乳糜泄、食物過敏、類風濕性關節(jié)炎、人炎性腸疾病(IBD)(包括克隆病和潰瘍性結腸炎，例如包括潰瘍性直腸炎)。據(jù)報道另外由CCR9介導的疾病例如包括過敏性疾病、4艮屑病、特異性皮炎、譯喘、纖維變性疾病、由移植引發(fā)或介導的病癥和疾病(例如移植排斥反應)和癌癥，例如白血病(急性淋巴細胞白血病)、實體瘤、胸腺瘤、胸腺癌。申請人發(fā)現(xiàn)了具有驚人CCR9抑制劑活性的化合物。一方面，本發(fā)明提供了下式化合物其中Ri和R2之一為卣素取代的瘞吩基，Ri和R2中另一個為苯基，其中苯基被一個或多個下列基團取代-烷基，例如(Cw)烷基，如曱基、叔丁基，畫卣代烷基，例如離代(Cw)烷基，如CF3，-烷氧基,，例如(Cw)烷氧基，-芳基烷氧基，例如(Cw2)芳基(Cw)烷基，如芐氧基，-芳氡基，例如(<:6_12)芳氡基，如苯氡基，-卣代烷lL^，例如卣代(Cw)烷氧基，如OCF3，-烷氧基羰基，例如(Cw)烷氧基羰基，如甲HJJl基，-絲，-鹵素，例如氟、氯、溴，例如，前提是，所述苯基至少被氰基、氣基或烷氧基羰基所取代，例如(d-4)烷氧基羰基，如甲氧基羰基，例如苯基凈皮M取代。噻吩包括塞汾-2-基、漆吩-3-基。另一方面，本發(fā)明提供了式I化合物，其中Ri和R2之一為卣代瘞吩基，R和R;j中另一個為苯基，或者其中R!和R2彼此獨立為_(甲基)(絲)苯基，例如2-甲基-4-絲苯基，畫(三氟甲氧基)(fJO苯基，例如2國三氟甲氧基-4-絲苯基，-(氯代)(^J0苯基，例如2-氛基-5-氯代苯基、3-氯代-4-^J^苯基，-氯代噻吩基，例如包括二氯代嚷吩基，如5-氯代塞吩-2-基、4，5-二氯代噻吩-2-基、2，5-二氯代噻吩-3-基，-(氯代)(溴代)蓬吩基，例如包括(二氯代)(溴代)噻吩基，如2，5-二氯代-4-溴-瘙汾-3-基。優(yōu)選R,為苯基。優(yōu)選R2為卣代漆吩基。優(yōu)選苯基如上文所定義被取代，噻汾基被卣素取代，例如包括F、Cl、Br,如C1、Br。另一方面，本發(fā)明提供了式I化合物，其中Ri為-(甲基)(fJ0苯基，例如2-甲基-4-総苯基，畫(三氟甲I^)(M)苯基，例如2-三氟甲氧基畫4-氰基苯基，-(氯代)(^J0苯基，例如2-氰基-5-氯代苯基、3-氯代-4-|1&苯基，并且R2為-氯代噻吩基，例如包括二氯代噻吩基，如5-氯代噻吩-2-基、4，5-二氯代瘞吩-2-基、2，5-二氯代噻吩-3-基，-(氯代)(溴代)噻吩基，例如包括(二氯代)(溴代)噻吩基，如2，5-二氯代-4-溴-噻吩-3-基。在式I化合物中，每一個單獨定義的取代基可以為優(yōu)選的取代基，例如定義的彼此獨立的取代基。另一方面，本發(fā)明提供了選自下列的化合物1.5-氯代-瘞吩-2-磺酸(4-^J^-2-甲基-苯基)-酰胺，2.4，5-二氯代-瘞吩-2-磺酸(5-氯代-2-^&-苯基)-酰胺，3.4，5-二氯代-瘞吩-2-磺酸(4-絲-2-三氟曱氧基-苯基)-酰胺，4.4，5-二氯代-噢吩-2-磺酸(3-氯代-4-^&-苯基)-酰胺，5.5-氯代-噻吩-2-磺酸(5-氯代-2-^-苯基)-酰胺，6.4-溴-2，5-二氯代-噻吩-3-磺酸(4-^J^-2-三氟甲氧基-苯基)-酰胺，7.4-溴-2，5-二氯代-噻吩-3-磺酸(5-氯代-2-M-苯基)-酰胺，8.5-氯代-噻吩-2-磺酸(4-M-2-三氟甲K^-苯基)-酰胺，9.2，5-二氯代-噻吩-3-磺酸(4-絲-2-三氟甲氧基-苯基)-酰胺，和10.2，5-二氯代-噻吩-3-磺酸(5-氯代-2-絲-苯基)-酰胺。另一方面，本發(fā)明提供了N-(^^-苯基)-卣代瘞吩基-磺酰胺，例如其中卣代噻吩基為被鹵素取代的噻哈基，例如取代一次或多次。本發(fā)明提供的化合物在本文中稱為"本發(fā)明化合物"。本發(fā)明化合物包括化合物的任何形式，例如游離形式、鹽形式、溶劑化物形式以及鹽的溶6劑化物形式。另一方面，本發(fā)明提供了鹽形式的本發(fā)明化合物。此類鹽優(yōu)選包括藥學上可接受的鹽，但也包括藥學上不可接受的鹽，例如用于制備/分離/純化目的的鹽。式的本發(fā)明化合物。當存在互變異構體時，本發(fā)明也包括本發(fā)明提供的化合物的互變異構體。另一方面，本發(fā)明提供了制備式I化合物的方法，該方法包括下列步a.使下式化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>,II其中Ri如上文所定義，與下式化合物反應C1-S02-R2III其中R2如上文所定義，并且b.自反應混合物中分離獲得的式I化合物。在式II或式III的中間體(原料)中，如果存在官能團的話，該官能團任選可以為被保護的形式或為鹽形式(當存在鹽形成基團時)。任選存在的保護基團可以在適當?shù)碾A段除去，例如根據(jù)或例如類似于常規(guī)方法。如此獲得的本發(fā)明化合物可以轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的其它化合物，例如以游離形式獲得的本發(fā)明化合物可以轉(zhuǎn)化為本發(fā)明化合物的鹽，反之亦然。上述反應為胺磺?；磻?，可以適當?shù)馗鶕?jù)例如常規(guī)方法的相似方法進行該反應，或者4艮據(jù)本文所述方法進行該反應。式II和式III的中間體(原料)為已知的，或者可以根據(jù)例如常規(guī)方法的相似方法制備，或者根據(jù)本文所述方法制備。本文中所述的所有化合物，例如本發(fā)明化合物和式II和III的中間體可以適當?shù)馗鶕?jù)例如常規(guī)方法的相似方法進行制備，或者例如根據(jù)本文所述方法進行制備。通過例如使M苯胺與嚷吩基-磺酰氯反應可以獲得N-(ll^-苯基)-^吩基磺酰胺。例如，在式i化合物中的苯基被M取代的情況下，可以選擇將式n化合物中的所述g進行保護，例如通過酯化以獲得相應的烷氧基羰基衍生物。其中芳基被烷基羰基氧基取代的式ii化合物可以與式in化合物反應以獲得其中芳基皿氧基皿取代的式i化合物，可以將如此獲得的羧酸酯皂化以獲得相應的其中芳基被M取代的式i化合物。本發(fā)明化合物，例如包括式i化合物，具有藥理活性，所以可以用作藥物。本發(fā)明化合物在下列分析中顯示劑量依賴性抑制誦親近閃爍分析法(SPA分析)-Eu-GTP-結合分析-鈣動員分析(FLIPR分析)上述分析在例如常規(guī)條件下進行，例如本文中所述的條件下進行，例如ICso的范圍為納摩爾至較4氐的，爾。在炎性腸疾病治療中的活性在例如炎性腸疾病的SCID小鼠模型中進行檢測。親近閃爍分沖斤法(SPA)SPA的原理趨化因子在耙細胞上通過七個跨膜G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)介導其作用。與GPCRs結合的配體刺激位于雜三聚G蛋白的GTP/GDP交換，該蛋白由a、p和Y亞單位組成。通過催化GDP自a-亞單位上的解離，激動劑結合的GPCR啟動了鳥苷酸循環(huán)，使得內(nèi)源性GTP結合并且使得Py復合體解離。Ga-GTP和G(5y亞單位均可以激活效應器，例如腺苷酰環(huán)化酶、磷脂酶C和離子通道(參見，例如NeerEJ，Cell;80:249-57(1995))。Ga-GTP可以被內(nèi)源GTPase的活性所滅活，GTPase的活性能夠使得GTP水解為GDP;隨后含有GDP的G蛋白可以^下一個激活循環(huán)。測定能夠?qū)顾獾腉TP類似物(例如5，-0-(3-[35S硫代磷酸鹽(35s-GTPYS》與例如含有目標受體的細胞膜的結合，可以在體外對上述過程進行監(jiān)測。GTPyS親近閃爍分析法(SPA)為監(jiān)測TECK激活CCR9的有用的功能分析方法。SPA為用于寬范圍生物學過程的快速和敏感分析的勻一和多用分析方法。該分析模式無需分離步驟并可采用自動化的方式進行。攜有受體的膜通過糖蛋白部分與熒光小麥胚芽凝集素包被的珠(AmershamBioscience,#RNPQ0001)偶聯(lián)。一旦固定后，如果激動劑結合的GPCR啟動了烏苷酸循環(huán)，則該受體與珠能夠足夠近從而使得[3SSGTPYS(AmershamBioscience,#SJ1308)與膜結合。具有放射性的分子將被約束在足夠鄰近的位置從而使得衰減的粒子能夠刺激珠中的閃爍體以發(fā)光，該光可以通過PMT基的閃爍計數(shù)器檢測。未結合的放射配體距離珠太遠因而無法傳遞能量，所以不能被檢測。細胞和細胞培養(yǎng)采用人CCR9受體轉(zhuǎn)染的小鼠pre-B-細胞300-19于37。C在含有5%C02的潮濕的環(huán)境下在細胞培養(yǎng)瓶中的混懸液(100ml細胞混懸液置于162cm2細胞培養(yǎng)瓶中)生長，混懸液為補充有青霉素(100IU/ml)、鏈霉素(0.1mg/ml)、L-谷氨酰胺(終濃度至4.5mM)、10%FBS、ImM丙酮酸鈉、0.052-巰基乙醇、1.5照/ml噤呤霉素和20mMHEPES的RPMI1640培養(yǎng)基。用于膜制備時，可將細胞傳代約12次(即CCR9受體密度具有可接受的高度)。采用AlexaFluor647共軛的小鼠抗人CCR9抗體，通過FACS分析監(jiān)測CCR9的表達。相對于AlexaFluor同種型對照而言，根據(jù)FACS，CCR9表達應不少于50%的陽性細胞。作為近似值，可以采用1:30-1:50的稀釋度分離10xl()S個細胞/ml的培養(yǎng)物，2-3天后達到起始細胞密度(旋轉(zhuǎn)瓶培養(yǎng)需要約4-5天)。以300-1000g離心10分鐘收獲密度為8-10x105個細胞/ml的細胞。通常，將該細胞培養(yǎng)并生長得到約lxl()W個細胞。合并的細胞沉淀物在冷PBS(沒有鈣和鎂存在)中洗滌一次，通過移液操作以約2xl()S個細胞/ml的密度將其再懸浮于冷的膜緩沖液中，在干冰上冷凍并于-80。C儲存。膜緩沖液膜緩沖液pH=7.5(1000ml):7.5mMTris、12.5mMMgCl2、0.3mMEDTA、lmMEGTA、250mM蔗糖，無菌過濾并于+4。C儲存。勻化緩沖液(50ml)膜緩沖液45ml+10%甘油膜的制備將細胞混懸溶液移液到穩(wěn)定的試管中并將所有的溶液勻化。將勻漿轉(zhuǎn)移到離心管中，以lOOOg離心IO分鐘。收集上清液。向每一份沉淀物中加入20ml新的膜緩沖液，將其轉(zhuǎn)移到最初的穩(wěn)定試管中，勻化并再一次離心。收集上清液。以40000g將合并的上清液離心30分鐘。采用Dounce勻化器將每一份沉淀物再懸浮于3ml冷的勻化緩沖液中。在均勻的懸浮液中測定蛋白濃度(BIORAD分析，BSA作為參考)。Bradford方法(MicroassayProcedure),作為近似值，lx101。個細胞可得到10-20mg蛋白的膜制品。等份儲存于-8(TC。用于化合物實驗的最佳緩沖液和溶液HEPES/BSA緩沖液50mMHEPES(pH7.4)，50|ng/mlBSA2.5x分析緩沖液50mMHEPESpH7.4,50照/mlBSA，25mMMgCl2，25pMGDP,250mMNaCl，375pg/ml皂甙TECK:采用0.1%BSA的PBS溶液制備TECK的稀釋液，得到20-倍TECK溶液，用于GTP結合分析。對于化合物實驗，采用濃度為7.4|nM的TECK從而在反應中得到終濃度為0.37|iiM。化合物稀釋液將實驗化合物以100倍于分析最高終濃度的濃度溶于DMSO中。這些濃化合物溶液的系列稀釋液在DMSO中制備，將其在HEPES/BSA緩沖液中稀釋5倍以得到20x濃的化合物溶液，它含有DMSO的濃度為20%(v/v)。在分析中DMSO的終濃度為l%(v/v)。膜稀釋液使用前，將膜(2.4mg/ml儲備液；批號CCR9-1)在HEPES/BSA緩沖液中稀釋得到60照/ml。將50pi的該膜加至每個孔中(膜批號CCR9-1的最終分析濃度為3照/孔)。用于化合物實驗的最終分析條件50mMHEPESpH7.4，50jig/mlBSA，100mMNaCl，10mMMgCl2，10|LiMGDP，150pg/ml皂甙，0.37TECK和3照/孔膜。分析方案該分才斤以零時模式(zeroformat)進行，它包括作為不同添加劑的實驗樣品、膜、放射配體和珠的順序加入，它們都沒有預先溫育。簡而言之，將膜在激動劑和化合物的存在下與["SGTPYS和閃爍珠一起于室溫下在振蕩混和器中溫育1小時。釆用液體處理機器人將下列試劑按下列順序置于96孔白色并透明的Isoplate(Wallac，#1450-515)中40pl分析緩沖液(20mMHEPESpH7.5，100mMNaCl，10mMMgCl2，lpMGDP，10照/ml急戒(saponin),50照/mlBSA)10pl人TECK/CCL25激動劑，25照/ml(R&DSystems,#334-TK-025)10jU樣品的50。/。DMSO溶液50jal膜，60照/ml的膜緩沖液50jtl[35SGTPyS，lnM的分析緩沖液40nl珠懸浮液，18.75mg/ml的分析緩沖液。將培養(yǎng)板以1000xg離心5分鐘后，在MicroBeta計數(shù)儀(EG&GWallac)中以ParaLuxSPA計數(shù)模式計數(shù)。數(shù)據(jù)分析采用Excelfit4.0軟件包(Microsoft)進行數(shù)據(jù)分析。為了定量測定分析的實驗窗，只采用對照數(shù)據(jù)(基礎值和刺激值)計算Z，-因子。對于該分析，Z，的估值為0.73，它代表有一個較大的分離帶和極佳的分析質(zhì)量。Eu-GTP結合分析Eu-GTP結合分析的原理測定G-蛋白激活的時間分辯熒光方法，采用非放射性、非水解銪標記的GTP類似物，Eu-GTP。材料RPMI1640培養(yǎng)基(由粉末制備，Gibco#074-01800)青霉素/鏈霉素溶液，液體(Gibco#1S140-122)FBS(經(jīng)過鑒定的，獲自Gibco[#16000],然后加熱滅活)丙酮酸鈉(Gibco#11360-039)噤吟霉素(用作選擇標記物；Sigma#P-8833)完全蛋白酶抑制劑(Roche#1697498)AlexaFluor647-共軛的小鼠抗-人CCR9抗體(Pharmingen#557975)AlexaFluor647-共輒的IgG2a同種型對照(BDPharmingen#557715)TECK(aa24-150畫his6,BMPTool蛋白數(shù)據(jù)庫弁BTP04-005213,TECK等分儲備液(5mg/ml;~350jnM)，儲存于畫80。CBSA(RocheDiagnosticsGmbH#775827)Eu-GTP(Perkin-ElmerLifeSciences,Wallac，Turku,Finland;產(chǎn)品編號AD0260)試劑盒含有下列成分Eu-GTP(1.65nmol)，冷凍干燥的Eu-GTP采用蒸餾水重構，得到Eu-GTP的濃度為10pM。該重構Eu-GTP的等分溶液儲存于-20。C。GDP(2.3拜ol)冷凍干燥的GDP采用蒸餾水重構，得到GDP的濃度為2mM。該重構GDP的等分溶液儲存于-20'C。VICTOR"mVMultilabel計數(shù)儀(Perkin-ElmerLifeSciences,Wallac，Turku,Finland)Multiscreen真空岐管(Millipore#MAVM096OR)細胞和細胞培養(yǎng)如"親近閃爍分析法(SPA)"中"細胞和細胞培養(yǎng)"項下所述進行。膜緩沖液和勻化緩沖液如"親近閃爍分析法(SPA)"中"膜緩沖液和勻化緩沖液"項下所述進行。膜制備如"親近閃爍分析法(SPA)"中"膜制備"項下所述進行。用于化合物實驗的最佳緩沖液和溶液如"親近閃爍分析法(SPA)"中"用于化合物實驗的最佳緩沖液和溶液"項下所述進4亍。對于Eu-GTP:使用前，在HEPES/BSA緩沖液中將Eu-GTP儲備液稀釋至100nM。GTP洗滌溶液采用蒸餾水將10xGTP洗滌溶液稀釋至1:10并在冰上冷卻。用于化合物實驗的Eu-GTP結合分析方案Eu-GTP結合分析在Acro-Well過濾板中進行，g積為100jil。分析成分按下列順序加入孔中向各孔(孔B2至G12)中加入40pi分析緩沖液(2.5x)。向第2-11列孔中加入5piTECK(7.4pM)，分析中TECK的終濃度為0,37^M。向12列孔中加入5nl的0，1%BSA，它用作基礎對照。向第3-ll列孔中以一式三份加入5pl的每一種化合物濃度(20倍終濃度，20%的DMSO溶液)(即每個濃度3孔)。向第2和12列的各孔中加入5pl的20%DMSO，它分別作為刺激和基礎對照。所有孔中最終DMSO濃度均為l%(v/v)。向各孔中加入50pi膜(3照/樣品)，在微量板振蕩器(MS1Minishaker)上以800rpm短暫混和。將該板培養(yǎng)30分鐘，在軌it^l振蕩器(MTS2/4數(shù)字微量板振蕩器)上以300rpm緩慢振蕩。向各孔中加入10jtl的100nMEu-GTP，終濃度為10nM。將該板再培養(yǎng)30分鐘，在軌ii^l振蕩器上以300rpm緩慢振蕩。通過真空過濾中止反應，過濾板通過真空過濾采用300^1水冷的GTP洗滌緩沖液將每孔洗滌兩次。洗滌步驟后，在30分鐘內(nèi)，采用VICTOR2tmVMultilabel計數(shù)儀(340nm激發(fā)/615nm發(fā)射，0.4ms延遲，0.4ms窗(window))測定保留在過濾器上的Eu-GTP兩次。;I^A(板的布置)1234A刺激的對濃度l濃度2照BDMSO化合物1化合物1CDMSO化合物1化合物1D副SO化合物1化合物1EDMSO化合物2化合物2FDMSO化合物2化合物2GDMSO化合物2〗匕合物2H數(shù)據(jù)分析激動劑刺激引發(fā)的實際的Eu-GTP結合信號(=a)與基礎結合^b)比較，最終的結果計算為基礎結合的百分比[相對于基礎的百分比-(a/bxlOO)-100]。56濃度3濃度4化合物1化合物1化合物1化合物1化合物1化合物1化合物2化合物2化合物2化合物2化合物2化合物278濃度5濃度6化合物1化合物1化合物1化合物1化合物1化合物1化合物2化合物2化合物2化合物2化合物2化合物2910濃度7濃度8化合物1化合物1化合物1化合物1化合物1化合物1化合物2化合物2化合物2化合物2化合物2化合物21112濃度9基礎對照化合物1DMSO化合物1DMSO化合物1DMSO化合物2DMSO化合物2DMSO化合物2DMSO采用Exceladd-onprogramXLfitTM(IDBusinessSolutions,Guilford,Surrey,UK)，將每一個實驗化合物的計算得到的刺激對基礎結合的百分比的劑量-響應曲線擬合為4-參數(shù)對數(shù)方程(Model205):y=A+((B-A)/(l+((C/x)D)))其中x為濃度值，y為相應于x值的刺激對基礎結合的百分比。擬合參數(shù)為A:曲線的最低平臺值，B:曲線的最高平臺值，C:曲線中間的x值(即最高和最低平臺值之間的值)，D:斜率(sl叩efactor)(也稱為Hill系數(shù))。該分析的ICso值定義為含有TECK的溶劑對照和不含刺激物的溶劑對照之間的中間值。僅采用對照數(shù)據(jù)(6個基礎值和6個刺激值)計算每一次實驗的Z，值。在所有的實驗中，Z，值的范圍在0.56和0.79之間變動。另一方面，本發(fā)明提供了SPA分析或Eu-GTP結合分析在鑒別CCR9抑制劑的方法中的用途。SPA和Eu-GTP結合分析如本文中所述使用。采用這些分析可以鑒別的CCR9抑制劑包括抗體和化學化合物，例如低分子量化合物。鈣動員分析a)鈣動員分析的原理趨化因子受體為百日咳毒素(PTX)-敏感性Gai蛋白-偶聯(lián)的7個跨膜受體。許多研究證明了大多數(shù)趨化因子和多種細胞類型中的各種信號通路的激活，包括在細胞溶質(zhì)中細胞內(nèi)鈣濃度([Ca^i)的升高。采用熒光成像閱讀儀(FLIPR)，通過4丐-敏感性熒光染料測定(Ca^i)水平可以體外監(jiān)測上述過程。采用FLIPR才支術測定MOLT-4細胞中細胞內(nèi)鈣動員是監(jiān)測CCR9被TECK激活的有用的功能性分析。b)細胞和細胞培養(yǎng)人T細胞白血病系MOLT-4獲自AmericanTypeCultureCollection(ATCC，Manassas,VA)。于37。C、5%<:02環(huán)境中，將MOLT畫4細胞在培養(yǎng)基中培養(yǎng)，該培養(yǎng)基為補充有10%FCS、2mML-谷氨酰胺、100U/ml青霉素和lOOjig/ml鏈霉素的RPMI-1640。人血清白蛋白(HSA)獲自ZLBBehring(Vienna，Austria),為20%的溶液。c)鈣動員分析方案制備下列溶液HPSS:7.01gNaCl、0.4gKC1、0.2gMgS04.7H20、4.76gHEPES、2g葡萄糖。H20(1L)工作緩沖液(WB):600mlHPSS+0.9ml1MCaCl2+12ml1MHEPES。%BSA/WB:60mlWB+0.06g牛血清白蛋白(BSA;SigmaA7906)。丙磺舒儲備溶液356mg丙磺舒+2.5ml1NNaOH+2.5mlWB。丙磺舒緩沖液350mlWB+3.5ml丙磺舒儲備溶液。Fluo-4溶液50Fluo-4，AM+0.025mlDMSO+0.025mlPluronicF-127(Invitrogen/MolecularProbes#P3000MP;以20%的DMSO溶液供應)。染料溶液105ml培養(yǎng)基+1.05ml丙磺舒儲備溶液+2，1ml的1MHEPES+0.21mlFluo-4溶液。TECK:在0.1。/。BSA/WB中制備。根據(jù)生產(chǎn)商的說明(Invitrogen/MolecularProbes,Eugene,OR)，收獲MOLT-4細胞，加入Fluo-4/乙酸曱酯(Fluo-4/AM)。簡而言之，將細胞(每3ml中含有l(wèi)xl(T個細胞)在染料溶液中于37。C和5。/。C02環(huán)境中培養(yǎng)60分鐘。隨后，將細胞采用丙磺舒緩沖液洗滌2次，以每孔2xl()5個細胞和0.075ml的量用移液管轉(zhuǎn)移到96孔分析板中(透明底部、黑色聚苯乙烯板；CorningCostar#3603)，然后將其以每分鐘1200轉(zhuǎn)離心3-4分鐘，從而將細胞均勻分布在板的底部。將板在黑暗中于室溫下培養(yǎng)60分鐘，使得細胞內(nèi)AM酯進行脫酯化。將實驗化合物先溶于DMSO，將0.006ml的這些DMSO儲備溶液稀釋到0.194mlWB(±HSA)中，然后注射到細胞板中(0.025ml/孔)。黑暗中室溫下培養(yǎng)30分鐘后，采用FLIPR儀器(MolecularDevices,Ismaning/Munich，Germany),監(jiān)測注射TECK(接近至少為EC80的最大有效濃度)后細胞內(nèi)Ca"動員。注射TECK(0.025ml/孔)前25秒收集基線讀數(shù)(以3.5秒的間隔)，隨后以1秒的間隔在TECK注射后收集80秒的讀數(shù)。采用標準設置進行熒光讀數(shù)，所有的數(shù)據(jù)采用下式歸一化d)計算4丐響應值=[Fmax畫Fmin/Fmin其中Fmax代表最大熒光響應值，F(xiàn)min代表最小基線熒光響應值。每一個實驗化合物的鉤響應數(shù)據(jù)的劑量-響應曲線采用Exceladd-onprogramXLfitTM(IDBusinessSolutions,Guilford,Surrey,UK)擬合為4-參數(shù)對數(shù)方程(Modd205)以測定ICso值。本發(fā)明化合物在本文中所述分析中顯示具有活性，本發(fā)明化合物在由CCR9活性介導的疾病的治療中顯示治療活性。由CCR9活性介導的并且可以采用CCR9抑制劑成功治療的疾病包括例如其中CCR9活性起到關鍵性作用或參與作用的疾病，例如與CCR9和CCL25結合有關的疾病，例如患者中CCR9介導的白細胞回巢所介導的疾病。本文中所述疾病包括下列疾病。由CCR9活性介導的疾病，包括例如-與炎癥有關的疾病例如包括(慢性的)炎性疾病，與支氣管炎癥有關的疾病，例如包括支氣管炎；與宮頸炎癥有關的疾病，例如包括宮頸炎；與結膜炎癥有關的疾病，例如結膜炎；與食道炎癥有關的疾病，例如食道炎；與心肌炎癥有關的疾病，例如心肌炎；與直腸炎癥有關的疾病，例如直腸炎；與鞏膜炎癥有關的疾病，例如鞏膜炎；與牙床炎癥有關的疾病；還包括與骨炎癥有關的疾病、肺部炎癥(肺泡炎)、呼吸道炎癥(例如哮喘、如支氣管哮喘)、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS);炎性皮膚疾病，例如接觸性過敏、特異性皮炎；纖維變性疾病(例如，肺纖維化)；腦炎；炎性骨質(zhì)溶解；-與免疫系統(tǒng)有關的疾病免疫疾病，例如自身免疫性疾病，例如包括甲狀腺功能亢進、橋本病(慢性的甲狀腺炎)、多重硬化癥、類風濕性關節(jié)炎、關節(jié)炎、痛風、骨關節(jié)炎、硬皮病、狼掩綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼齊、上斜肌鞘綜合征、銀屑病、炎性腸疾病(包括克隆病、結腸炎，例如潰瘍性結腸炎)、膿毒病、膿毒性休克、自身免疫性溶血性貧血(AHA)、自身抗體觸發(fā)的蕁麻療、天皰掩、腎炎、腎小球性腎炎、肺出血腎炎綜合征、關節(jié)強硬性脊推炎、賴特綜合征、多肌炎、皮肌炎、細胞因子介導的毒性、白介素-2毒性、斑悉、葡萄膜炎、扁平苔癬、大皰性類天皰瘙、重癥肌無力、I型糖尿病、免疫介導的不孕癥(例如卵巢早衰)、多腺性衰竭、甲狀腺機能減退、尋常性天皰掩、天皰瘡I-oliaceus、副肺瘤性天皰齊、自身免疫性肝炎(包括與肝炎病毒B(HBV)和肝炎病毒C(HCV)有關的肝炎)、阿狄森病、自身免疫性皮膚病(例如銀屑病、皰滲樣皮炎、大皰性表皮術》解癥、線狀IgA大皰性皮病、獲得性大皰性表皮松解癥、兒童慢性大皰性疾病)、惡性貧血、溶血性貧血、白癜風、I型、I型I和III型自身免疫性多腺性綜合征、自身免疫性曱狀旁腺機能減退、自身免疫性垂體炎、自身免疫性卵巢炎、自身免疫性睪丸炎、類天皰療樣皰疹、疤痕性類天皰瘡、混和型原發(fā)性冷球蛋白血癥、血小板減少性紫癜、肺出血腎炎綜合征、自身免疫性嗜中性白血球減少癥、Eaton-Lambert重癥肌無力綜合征、僵人綜合征、腦脊髓炎、急性彌散性腦脊髓炎、格林-巴利綜合征、小腦變性、視網(wǎng)膜病、原發(fā)性膽汁性硬化癥、硬化性膽管炎自身免疫性肝炎、！^過敏性腸病、反應性關節(jié)炎性皮滲、多肌炎/皮肌炎、混合結締組織病、白塞綜合征、結節(jié)性多動脈炎過敏性anguitis和肉芽肺病(Churg-Strauss病)、多脈管炎重疊綜合征(高敏性)脈管炎、Wegener肉芽腫病、顳動脈炎Kawasaki病、結節(jié)病、寒冷病、Celiac??；-與細胞因子介導的毒性有關的疾病例如包括白介素-2毒性；_與骨有關的疾病例如包括骨質(zhì)疏松癥、骨關節(jié)炎；-與腦和神經(jīng)有關的疾病-神經(jīng)變性疾病，例如包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病以及外周神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如CNS疾病，包括中樞神經(jīng)感染、腦損傷、腦血管疾病及其后遺癥、帕金森病、皮層基底節(jié)變性、運動神經(jīng)元疾病、癡呆包括ALS、多重硬化癥、外傷性疾病(包括創(chuàng)傷及創(chuàng)傷的炎性后遺癥)、創(chuàng)傷性腦損傷、中風、中風后、創(chuàng)傷后腦損傷，腦小血管疾病、進食疾病，其它癡呆，例如包括阿爾茨海默氏病、血管性癡呆、路易小體型癡呆、額顳葉癡呆和與染色體17相關的帕金森綜合征、額顳葉癡呆，包括皮克病、進行性核上性麻痹、皮層基底節(jié)變性、亨廷頓病、丘腦變性、克雅氏病、HIV癡呆、精神分裂型癡呆、科爾薩科夫精神病，與認知有關的疾病，例如輕度認知障礙、年齡相關記憶障礙、年齡相關認知減退、血管性認知損害、注意力缺失疾病、注意力缺失多動癥和學習障礙兒童的記憶障礙；與下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸有關的疾病，-神經(jīng)元疾病，例如包括神經(jīng)元移行異常、張力減退(肌肉緊張性降低)、肌無力、癲癇發(fā)作、發(fā)育遲緩(肉體或心理發(fā)育障礙)、智力低下、生長障礙、進食障礙、淋巴7jc肺、頭小畸型、影響頭和腦的綜合征、運動障礙；-與眼睛有關的疾病例如包括葡糖膜炎、玻璃體視網(wǎng)膜病變、角膜疾病、虹膜炎、虹膜睫狀體炎、白內(nèi)障、葡萄膜炎、糖尿病性視網(wǎng)膜病、色素性視網(wǎng)膜炎、結膜炎、角膜炎；-與胃腸道有關的疾病例如包括結腸炎、炎性腸疾病、克隆病、潰瘍性結腸炎、消化性潰瘍生成、胃炎、食管炎；-與心臟和血管有關的疾病-例如包括心血管疾病，例如包括心力衰竭、心肌梗塞、心臟肥大、心衰，例如包括所有形式的心臟泵血衰竭，無論其成因如何，例如高輸出和低輸出，急性和慢性的、右側(cè)或左側(cè)、收縮或舒張；心肌梗塞(MI)、MI預防(初級預防和二級預防)、Ml的緊急治療、并發(fā)癥預防；心臟病、血管增生性疾病、脈管炎、結節(jié)性多動脈炎、局部缺血的炎性后遺癥、局部缺血性心臟病、心M^使塞、中風、外周血管疾病、肺高血壓，局部缺血性疾病，例如包括心肌局部缺血，例如穩(wěn)定性心絞痛、不穩(wěn)定性心絞痛、心絞痛、支氣管炎；無癥狀心律失常，例如所有類型的心房和心室快速心律失常、房性心動過速、房顫、心房纖顫、房室折返性心動過速、預'激綜合征(preexitationsyndrome)、室性心動過速、心室樸動、心室纖顫、心動過緩型心律失常、心律失常、慢性阻塞性肺病，高血壓，例如收縮性或舒張性高血壓，如原發(fā)性和繼發(fā)性高血壓，例如包括高血壓脈管病，例如原發(fā)性以及各種類型的繼發(fā)性動脈、腎、內(nèi)分泌、神經(jīng)元及其它類型高血壓，外周血管疾病，其中動脈和/或靜脈血流降低導致血液供應和組織對氧的需求之間失衡，例如包括動脈粥樣硬化、慢性外周血管阻塞性疾病(PAOD)、急性動脈血栓形成和松塞、炎性血管疾病、雷諾現(xiàn)象和靜脈疾??；動脈粥樣硬化、血管壁重塑導致的疾病，例如包括細胞堆積、平滑肌細胞和單核細胞/巨嗜細胞炎性細胞在血管壁內(nèi)膜上的堆積，低血壓；-與肝臟和腎臟有關的疾病例如包括腎病，例如急性腎衰、急性腎病、肝病，例如肝;更化、肝炎、肝衰、膽汁郁積、急性/慢性肝炎、硬化性膽管炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、急性/慢性間質(zhì)/腎小球性腎炎、肉芽腫疾病；-與胃或胰臟有關的疾病例如包括胃病，例如胃潰瘍、胃腸道潰瘍、胰腺疾病、胰腺疲勞；-與呼吸道或肺有關的疾病例如包括肺病、慢性肺病、急性(成人)呼吸窘迫綜合征(ARDS)、哮喘、哮喘支氣管炎、支氣管擴張、彌漫性間質(zhì)性肺病、肺塵癥、纖維性肺泡炎、肺纖維化；-與皮膚和結締組織有關的疾病例如包括濕滲、特異性皮炎、接觸性皮炎、銀屑病、痤瘡、皮肌炎、Sj6rgen綜合征、Churg-Struass綜合征、曬傷、皮膚癌、傷口愈合、蕁麻滲、中毒性表皮壞死松解癥；-與過敏性有關的疾病例如包括遲發(fā)型變態(tài)反應、過敏性結膜炎、藥物過敏、鼻炎、過敏性鼻炎、脈管炎、接觸性皮炎；-與血管生成有關的疾病例如包括血液供應恢復能力缺乏，特征在于odified血管生成的疾病，與血管生成相關的肺瘤；-與癌癥和細胞過度增生有關的疾病例如包括癌變前疾病、高增生性疾病、原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性癌癥、頸和轉(zhuǎn)移性癌癥、由于細胞增生失控而引發(fā)的癌癥、實體胂瘤，例如在WO02066019中所述，包括非小細胞肺癌、宮頸癌；腫瘤生長、淋巴瘤、B-細胞或T-細胞淋巴瘤、良性腫瘤、良性異常增生性疾病、腎癌、食道癌、胃癌、腎癌、膀胱癌、乳腺癌、結腸癌、肺癌、黑素瘤、鼻咽癌、骨癌、卵巢癌、子宮癌、前列腺癌、皮膚癌、白血病、腫瘤新血管形成、血管瘤、骨髓增生異常疾病、對正常細胞凋亡誘導信號無反應(細胞無限增生)、細胞運動性和侵入力增強、基因不穩(wěn)定、基因表達調(diào)節(jié)異常、(神經(jīng))內(nèi)分泌癌癥(類癌瘤)、血癌、淋巴細胞白血病、成神經(jīng)細胞瘤；軟組織癌癥、轉(zhuǎn)移預防；-與糖尿病有關的疾病例如包括糖尿病(I型糖尿病、II型糖尿病)、糖尿病視網(wǎng)膜病、胰島素依賴性糖尿病、糖尿病、妊娠期糖尿病、胰島素分泌不足、肥胖；_與子宮內(nèi)膜異位癥、睪丸機能障礙有關的疾病；-與感染性疾病有關的疾病，例如慢性感染性疾病，例如包括細菌疾病、中耳炎、萊姆病、曱狀腺炎、病毒性疾病、寄生蟲疾病、真菌性疾病、癡疾(例如癡疾性貧血)、膿毒病、嚴重膿毒病、膿毒性休克(例如內(nèi)毒素誘導的膿毒性休克、內(nèi)毒素誘導的中毒性休克、傳染性(tmeseptic)休克、由革蘭氏陰性菌引起的膿毒性休克)、骨盆炎性疾病、AIDS、腸炎、肺炎；腦膜炎、腦炎、淋巴血吸蟲感染；-與重癥肌無力有關的疾?。?與腎炎有關的疾病，例如包括腎小球性腎炎、間質(zhì)性腎炎、Wegener肉芽肺、纖維化；-與疼痛有關的疾病例如與CNS疾病有關，例如多重硬化癥、脊髓損傷、坐骨神經(jīng)痛、腰推手術失敗綜合征、創(chuàng)傷性腦損傷、癲癇癥、帕金森病、中風后以及腦和脊髄血管損傷(例如，梗塞、出血、血管畸形)；非中樞神經(jīng)痛，例如包括與乳房切除術后疼痛有關的疼痛、幻覺、反射性交感神經(jīng)營養(yǎng)不良(RSD)、三叉神經(jīng)痛radioculopathy、術后疼痛、HIV/AIDS相關的疼痛、癌癥疼痛、代謝性神經(jīng)病(例如，糖尿病性神經(jīng)病、結締組織疾病繼發(fā)的脈管炎性神經(jīng)病)、與例如下列疾病有關的副肺瘤性多神經(jīng)病肺癌或白血病，或淋巴瘤或前列腺癌、結腸癌或胃癌、三叉神經(jīng)痛、顱側(cè)神經(jīng)痛和皰滲后神經(jīng)痛；與外周神經(jīng)損傷有關的疼痛，中樞疼痛(即由于大腦局部缺血引發(fā)的疼痛)和各種慢性疼痛，即腰痛、背痛(下腰痛)、炎性和/或風濕病疼痛；頭痛(例如，先兆偏頭痛、無先兆偏頭痛和其它偏頭痛)、偶發(fā)的和慢性的緊張性疼痛、緊張樣疼痛、叢集性疼痛和慢性陣發(fā)性偏頭痛；內(nèi)臟疼痛，例如胰腺炎、腸膀胱炎、痛經(jīng)、腸易激綜合征、克隆病、膽絞痛、輸尿管絞痛、心M^塞和盆腔疼痛綜合征，例如，慢性陰部疼痛、睪丸痛、尿道綜合癥15和前列腺痛；急性疼痛，例如術后疼痛和創(chuàng)傷后疼痛；-與風濕病有關的疾病例如包括關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、牛皮癬關節(jié)炎、結晶性關節(jié)病、痛風、假性痛風、焦磷酸釣沉積癥、狼瘡綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬化癥、硬皮病、多重硬化癥、動脈粥樣硬化、動脈硬化、脊柱關節(jié)炎、系統(tǒng)性硬化、反應性關節(jié)炎、賴特綜合征、關節(jié)強硬性脊推炎、多肌炎；-與結節(jié)病有關的疾病-與移植有關的疾病例如包括移植排斥危像及移植后其它疾病，例如器官或組織(異體)移植排斥，例如對例如心、肺、心肺、肝、腎、胰腺、皮膚、角膜移植的受體的治療，移植物抗宿主疾病，例如骨髓移植后、局部缺血再灌注損傷，-出生控制(通過排卵抑制方法)。盡管排卵抑制并非疾病，但出生控制(通過排卵抑制)也包含在本發(fā)明的"由CCR9活性介導的疾病"的定義的范圍內(nèi)。由CCR9活性介導的疾病例如優(yōu)選包括-自身免疫性疾病，-炎'It疾病，-過敏，性疾病。-秀多植后疾病-癌癥，更優(yōu)選自身免疫性疾病、炎性疾病、移植后疾病；例如乳糜泄、食物過敏、類風濕性關節(jié)炎、炎性腸疾病(IBD)、克隆病、潰瘍性結腸炎、4艮屑病、特異性皮炎、哮喘、纖維變性疾病、移植后疾病、GVH排斥、癌癥、白血病(急性淋巴細胞白血病)、實體腫瘤、類癌瘤、胸腺瘤、胸腺癌，優(yōu)選IBD，例如克隆病、潰瘍性結腸炎，例如包括潰瘍性直腸炎。另一方面，本發(fā)明提供了-用作藥物的本發(fā)明化合物，-本發(fā)明化合物作為藥物的用途，-本發(fā)明化合物在生產(chǎn)藥物中的用途，例如用于治療由CCR9活性介導的疾??；例如本發(fā)明化合物用于治療由CCR9活性介導的疾病，例如與CCR9與CCL25的結合4皮阻斷有關的疾病，例如由患者體內(nèi)CCR9介導的白細胞回巢而介導的疾病。用于治療由CCR9活性介導的疾病。另一方面，本發(fā)明提供了用于生產(chǎn)治療炎性腸疾病的藥物的本發(fā)明化合物。一或多種本發(fā)明化合物可以用作藥物，例如可以使用兩種或多種本發(fā)明化合物的組合，優(yōu)選使用一種本發(fā)明化合物。本發(fā)明化合物可以以藥用組合物的形式用作藥物。另一方面，本發(fā)明提供了藥用組合物，它包含本發(fā)明化合物以及至少一種藥學上可接受的賦形劑，例如適當?shù)妮d體和/或稀釋劑，例如包括填充劑、粘合劑、崩解劑、助流劑、潤滑劑、蔗糖或餘朱劑、芳香劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑和/或乳化劑、增溶劑、用于調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑。另一方面，本發(fā)明提供國用于治療由CCR9活性介導的疾病的本發(fā)明的藥用組合物；誦本發(fā)明的藥用組合物在治療由CCR9活性介導的疾病中的用途；-含有本發(fā)明的化合物的藥用組合物在治療炎性腸疾病中的用途；-含有本發(fā)明的化合物的藥用組合物在治療由CCR9活性介導的疾病中的用途。本文中所使用的疾病的治療包括預防性治療(預防)。對于此類治療，適當?shù)膭┝慨斎灰Q于例如所使用的本發(fā)明化合物的化學性質(zhì)和藥物動力學數(shù)據(jù)、個體宿主、給藥的模式以及待治療疾病的性質(zhì)和嚴重程度。然而，為了在大型哺乳動物(例如人類)中獲得滿意的效果，本發(fā)明化合物的需要的日劑量范圍通常在畫約0.0001g至約1.5g，例如O.OOlg至1.5g，-約0.001mg/kg體重至約20mg/kg體重，例如0.01mg/kg體重至約20mg/kg體重,例如以分劑量給藥，至多每日4次。本發(fā)明的化合物可以給藥于較大型哺乳動物例如人類，通過其它CCR9活性物質(zhì)(例如低分子量抑制劑)所使用的常規(guī)給藥的相似模式給藥。另一方面，本發(fā)明提供了治療由CCR9活性介導的疾病的方法，所述疾病例如包括上面所述的疾病，該治療方法包括給予需要此類治療的患者治療有效量的本發(fā)明化合物，例如以藥用組合物的形式給藥。另一方面，本發(fā)明提供-用于生產(chǎn)藥物的本發(fā)明化合物，-本發(fā)明化合物在生產(chǎn)藥物中的用途，例如藥用組合物，用于治療治療由CCR9活性介導的疾病。另一方面，本發(fā)明提供了治療炎性腸疾病的方法，它包括給予需要此類治療的患者治療有效量的本發(fā)明化合物，例如以藥用組合物的形式給藥。本發(fā)明的化合物可以通過任何常規(guī)途徑給藥，例如腸道內(nèi)給藥，例如包括鼻腔、口腔、直腸、口服給藥；腸胃外給藥，例如包括靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、心臟內(nèi)、皮下給藥，骨內(nèi)輸液，透皮給藥(通過完整皮膚的擴^:)，透粘膜給藥(通過粘膜擴散)，吸入給藥；局部給藥，例如包括皮下給藥、鼻內(nèi)給藥、氣管內(nèi)給藥；腹腔內(nèi)給藥(輸液或向腹腔內(nèi)注射)；硬膜外給藥(向硬膜外腔內(nèi)注射或輸液)；鞘內(nèi)給藥(向腦脊髓液中注射或輸液)；玻璃體內(nèi)給藥(通過眼睛給藥)；或通過醫(yī)療器械給藥，例如局部傳遞，例如斯藤特固定^^，例如以下列形式給藥包衣或未包衣片劑、膠嚢、(注射用)溶液、輸液、固體溶液、混懸液、固體分散物；例如以安瓿、小瓶的形式給藥，以霜劑、凝膠劑、乳膏劑、吸入粉末、泡沫劑、酊劑、唇膏、滴劑、噴霧劑的形式給藥，或者以栓劑的形式給藥。對于局部應用，例如包括眼睛的給藥，采用每日數(shù)次(例如每日2-5次)局部給予0.5-10%(例如1-3%)濃度的活性物質(zhì)可以獲得滿意的效果。本發(fā)明的化合物可以以可藥用鹽的形式給藥，例如以^口成鹽或金屬鹽的形式給藥；或者以游離形式給藥；任選以溶劑化物的形式給藥。鹽形式或任選的溶劑化物形式的本發(fā)明化合物與游離形式的本發(fā)明化合物具有相同的活性級別。本發(fā)明的化合物可以用于在本文中所述的任何方法和用途中，它們可以單獨使用，或者與一或多種(至少一種)另外一種藥物聯(lián)合應用。另一方面，本發(fā)明提供-本發(fā)明化合物與至少一種另外一種藥物的組合產(chǎn)品；-包含本發(fā)明化合物以及至少一種另外一種藥物的藥物組合產(chǎn)品；-含有本發(fā)明化合物以及至少一種另外一種藥物和一或多種藥學上可接受的賦形劑的藥用組合物；-與至少一種另外一種藥物組合的本發(fā)明化合物，例如以藥物組合的形式或以組合產(chǎn)品的形式，用于本文中所述的任何方法，-用作藥物的組合產(chǎn)品、藥物組合產(chǎn)品或藥用組合物，包含本發(fā)明化合物和至少一種另外一種藥物；-本發(fā)明化合物以及聯(lián)合應用的至少一種另外一種藥物作為藥物的用途，例如以藥物組合產(chǎn)品或組合物的形式；-本發(fā)明化合物在生產(chǎn)用于與另外一種藥物的組合產(chǎn)品的藥物中的用途，例如用于本文中所述的任:何治療方法；-在需要的患者中治療由CCR9活性介導的疾病的方法，包括聯(lián)合給予(同時或按順序)治療有效量的本發(fā)明化合物和至少一種另外一種藥物，例如以藥物組合產(chǎn)品或組合物的形式給藥；-本發(fā)明化合物以及聯(lián)合應用的至少一種另外一種藥物，例如以藥物組合產(chǎn)品或組合物的形式，用于制備在由CCR9活性介導的疾病中使用的藥物。組合產(chǎn)品包括固定的聯(lián)合產(chǎn)品，其中本發(fā)明化合物和至少一種另外一種藥物在同一制劑中；試劑盒，其中本發(fā)明化合物和至少一種另外一種藥物在不同的制劑中，但是在同一包裝中提供，例如還包括聯(lián)合給藥的說明書；以及自由組合產(chǎn)品，其中本發(fā)明化合物和至少一種另外一種藥物分別包裝，但提供同時或順序給藥的說明書。另一方面，本發(fā)明提供-藥物包裝產(chǎn)品，它包括第一種藥物(為本發(fā)明化合物)和至少一種另外一種藥物，還包括聯(lián)合給藥的說明書；-藥物包裝產(chǎn)品，它包括本發(fā)明化合物，還包括與至少一種另外一種藥物聯(lián)合給藥的說明書；-藥物包裝產(chǎn)品，它包括至少一種另外一種藥物，還包括與本發(fā)明化合物聯(lián)合給藥的說明書。本發(fā)明的聯(lián)合治療較單一治療可以使得療效有所改善。另一方面，本發(fā)明提供-藥物組合產(chǎn)品，它包含一定量的本發(fā)明化合物和一定量的另外一種藥物，其中所述一定量是能夠產(chǎn)生協(xié)同治療效果的量；-改善本發(fā)明化合物治療效果的方法，它包括聯(lián)合給予(例如同時或按順序)治療有效量的本發(fā)明化合物和另外一種藥物；-改善另外一種藥物治療效果的方法，它包括聯(lián)合給予(例如同時或按順序)治療有效量的本發(fā)明化合物和另外一種藥物。本發(fā)明和作為組合產(chǎn)品的搭檔的另外一種藥物的組合產(chǎn)品可以通過任何常規(guī)途徑給藥，例如上面關于本發(fā)明化合物中所述的途徑。另外一種藥物可以以適當?shù)膭┝拷o藥，例如劑量范圍與單獨給藥所采用的范圍相似，或者，例如在協(xié)同作用的情況下，其劑量范圍甚至低于常規(guī)劑量范圍。本發(fā)明藥用組合物可以根據(jù)例如類似于常規(guī)方法的方法生產(chǎn)，例如通過混和、制粒、包衣、溶解或冷凍干燥方法。單位劑型可以含有例如約O.lmg至約1500mg，例如lmg至約1000mg。含有本發(fā)明組合產(chǎn)品的藥用組合物和含有本文中所述另外一種藥物的藥用組合物可以適當?shù)睦珙愃朴诔Ｒ?guī)的方法提供，或者根據(jù)本文中本發(fā)明的藥用組合物中所述的方法提供。術語"另外一種藥物"是指化學治療藥物，特別是指除本發(fā)明化合物之外的任何化療藥物。例如，本文中所用的另外一種藥物包括-除本發(fā)明化合物以外的其它CCR9抑制劑，例如包括抗體和低分子量化合物，-抗炎和/或免疫調(diào)節(jié)藥物，-抗過敏藥物，-抗癌藥物，-麻醉藥物-止瀉藥物。對于IBD治療而言，術語"另外一種藥物"包括抗炎和/或免疫調(diào)節(jié)藥物，例如包括在IBD預防或治療中有活性的藥物，和/或在治療IBD的表征(例如IBD癥狀)中有活性的藥物，例如麻醉藥物或止瀉藥物。可以用于與本發(fā)明化合物聯(lián)合治療的抗炎和/或免疫調(diào)節(jié)藥物包括例如-mTOR活性的調(diào)節(jié)劑(例如抑制劑)，包括下式的雷帕霉素<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>和雷帕霉素衍生物，例如包括40-O-烷基-雷帕霉素衍生物，例如40-O-羥基烷基-雷帕霉素衍生物，如40-O-(2-羥基)-乙基-雷帕霉素(依維莫司)，32-脫氧-雷帕霉素衍生物和32-羥基-雷帕霉素衍生物，例如32-脫氧-雷帕霉素，16-0-取代的雷帕霉素衍生物，例如16-戊-2-炔基氧基-32-脫氧-雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32(S或R)-二氫-雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32(S或R)-二氫-40-O-(2-羥基乙基)-雷帕霉素，在40位氧基團上被酰化的雷帕霉素衍生物，例如40-[3-羥基-2-(羥基-甲基)-2-甲基丙酸酯1-雷帕霉素(也稱為CCI779)，在40位上被雜環(huán)基取代的雷帕霉素衍生物，例如40-表-(四唑基)-雷帕霉素(也稱為ABT578)，所謂的雷帕霉素類似物，例如在WO9802441、WO0114387和WO0364383中^Hf的那些，例如AP23573，以及以名稱為TAFA畫93、AP23464、AP23675、AP23841和biolimus(例如biolimusA9)z〉開的化合物；-鈣依賴磷酸酶的調(diào)節(jié)劑(例如抑制劑)，例如環(huán)孢菌素A、FK506;-具有免疫抑制特性的子囊霉素，例如ABT-281、ASM981;-皮質(zhì)激素類；環(huán)磷酰胺；硫唑嘌呤(azathioprene);來氟米特；咪唑立賓；-麥考酚酸或鹽；例如麥考酚酸嗎乙酯鈉鹽；-15-去氧精胍菌素或其免疫抑制同系物、類似物或衍生物；-bcr-abl酪氨酸激酶活性的調(diào)節(jié)劑，例如抑制劑；-c-kit受體酪氨酸激酶活性的調(diào)節(jié)劑，例如抑制劑；-PDGF受體酪氨酸激酶活性的調(diào)節(jié)劑(例如抑制劑)，例如Gleevec(伊馬替尼)；-p38MAP激酶活性的調(diào)節(jié)劑，例如抑制劑；-VEGF受體酪氨酸激酶活性的調(diào)節(jié)劑，例如抑制劑；-PKC活性的調(diào)節(jié)劑(例如抑制劑)，例如在WO0238561或WO0382859中公開的那些，例如實施例56或70化合物；-JAK3激酶活性的調(diào)節(jié)劑(例如抑制劑)，例如N-節(jié)基-3，t二羥基-苯亞甲基-M乙酰胺a-^J^-(3，4-二羥基)-N-芐基肉桂酰胺(TyrphostinAG490)、靈菌紅素25-C(PNU156804)、[4-(4'-羥基苯基)-氨基-6，7-二甲氧基會唑啉(WHI-P131)、[4-(3，-溴-4'-羥基苯基)-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉(WHI-P154)、[4-(3'，5'-二溴代-4'-羥基苯基)-KJ^6，7-二曱氧基喹唑啉WHI-P97、KRX-211、3-((3R，4R)-4-甲基-3-[曱基-(7H-吡咯并2，3-d嘧啶-4-基)-氨基-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈，其游離形式或其可藥用鹽形式，例如單-檸檬酸鹽(也稱為CP-6卯，550)，或公開于WO2004052359或WO2005066156中的化合物；-S1P受體活性的調(diào)節(jié)劑(例如激動劑或調(diào)節(jié)劑)，例如任選凈皮磷酸化的FTY720或其類似物，例如任選被磷酸化的2-氨基-2-[4-(3-節(jié)氧基苯硫基)-2-氯代苯基乙基-l，3-丙二醇或1-{4-[1-(4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐氧基亞^J0-乙基]-2-乙基-芐基)-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸或其藥學上可接受的鹽；-免疫抑制單克隆抗體，例如，白細胞受體的單克隆抗體，例如，Blys/BAFF受體、MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD8、CD25、CD28、CD40、CD45、CD52、CD58、CD80、CD86、IL12受體、IL-17受體、IL-23受體或它們的配體；陽其它免疫調(diào)節(jié)化合物，例如含有至少一部分CTLA4或其突變體細胞外域的重組體結合分子，例如與非CTLA4蛋白序歹'j(例如CTLA4Ig(例如名稱為ATCC68629)或其突變體)結合的CTLA4或其突變體的至少細胞外部分，例如LEA29Y;-粘附分子活性的調(diào)節(jié)劑(例如抑制劑)，例如LFA-1拮抗劑、ICAM-1或-3拮抗劑、VCAM-4拮抗劑或VLA-4拮抗劑；-MIF活性的調(diào)節(jié)劑(例如抑制劑)；-5-氨基水楊酸鹽(5-ASA)藥物，例如柳氮磺胺吡啶、Azulfidine⑧、Asacol、Dipentum⑧、Pentasa、Rowasa⑧、Canasa⑧、Colazal,例如含有美沙拉溱的藥物，例如與肝素聯(lián)合應用的美沙拉溱；誦TNF-a活性的調(diào)節(jié)劑(例如抑制劑)，例如包括與TNF-a結合的抗體，例如英夫利昔單抗(Remicade⑧)、沙立度胺、來那度胺；-促一氧化氮釋放非甾體類抗炎藥(NSAIDs)，例如包括抑制COX的NO-W^型藥物(CINOD);-磷酸二酯酶調(diào)節(jié)劑，例如PDE4B活性的調(diào)節(jié)劑(例如抑制劑)；謂半胱氨酸蛋白酶活性的調(diào)節(jié)劑(例如抑制劑)；-G蛋白偶聯(lián)受體GPBAR1的調(diào)節(jié)劑(例如激動劑)；-神經(jīng)酰胺激酶活性的調(diào)節(jié)劑(例如抑制劑)；陽多功能抗炎藥物(MFAIDs)，例如胞液型磷脂酶A2(cPLA"抑制劑，例如與糖胺聚糖連接的膜固定型磷脂酶A2抑制劑；-抗生素，例如青霉素類、頭孢菌素類、紅霉素類、四環(huán)素類、磺胺類(例如磺胺嘧啶、磺胺異噁喳)、砜類(例如氨^風)、截短側(cè)耳素、氟會諾酮類(例如甲硝唑)、會諾酮類(例如環(huán)丙沙星、左氧氟沙星)、益生菌和共生菌例如乳酸桿菌、羅伊氏乳桿菌；-抗病毒藥物，例如三氮唑核苷、阿糖腺苷、阿昔洛韋、更昔洛韋、扎那米韋、磷酸奧斯他韋、泛昔洛韋、阿扎那韋、金剛烷胺、去羥肌苷、依發(fā)韋侖、膦甲酸鈉、茚地那韋、拉米夫定、奈非那韋、利托那韋、沙奎那維、司他夫定、萬乃洛韋、纈更昔洛韋、齊多夫定。可以與本發(fā)明化合物聯(lián)合應用的抗炎藥物包括例如非甾體抗炎藥(NSAIDs)，例如丙酸衍生物(阿明洛芬、苯^悉洛芬、布氯酸、卡洛芬、芬布芬、非諾洛芬、氟洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲咮洛芬、酮洛芬、咪洛芬、萘普生、、懲丙溱、吡洛芬、普拉洛芬、舒洛芬、瘞洛芬酸和硫嗜、洛芬)、乙酸衍生物(消炎痛、阿西美辛、阿氯芬酸、環(huán)氯茚酸、雙氯芬酸、芬氯酸、芬克洛酸、芬替酸、呋羅芬酸、異丁苯乙酸、伊索克酸、oxpinac、舒林酸、硫平酸、托美汀、齊多美辛和佐美酸)、滅酸類衍生物(氟滅酸、甲氯滅酸、甲滅酸、尼氟滅酸和托滅酸)、聯(lián)苯羧酸衍生物(雙氟尼酸和氟苯沙酸)、昔康類(伊索昔康、吡羅昔康、舒多昔康和替諾昔)、水楊酸類(乙酰7jC楊酸、柳氮磺胺吡咬)和吡峻啉酮類(阿扎丙宗、bezpiperylon、非潑拉酮、莫非保松、羥基保泰松、苯基保泰松)；環(huán)加氧酶-2(COX-2)抑制劑，例如塞來昔布；礴酸二酯酶IV型(PDE-IV)抑制劑；趨化因子受體特別是CCR1、CCR2和CCR3拮抗劑；降膽固醇藥，例如HMG-CoA還原酶抑制劑(洛伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀匹和其它他汀類)、多價螯合劑(消膽胺和考來替潑)、煙酸、非諾貝酸衍生物(吉非羅齊、氯貝特、非諾貝特和苯扎貝特)和普羅布考；抗膽堿能藥，例如毒萆堿拮抗劑(異丙托溴銨)；其它化合物，例如茶堿、柳氮磺胺吡啶和氨基水楊酸(例如5-氨基水楊酸及其前藥)、抗風濕藥?？梢耘c本發(fā)明化合物聯(lián)合應用的抗過敏藥，例如抗組胺藥(Hl-組胺拮抗劑)，例如溴苯那敏、氯苯那敏、右氯苯那敏、曲普立咬、氯馬斯丁、苯海拉明、雙苯拉林、曲吡那敏、羥嗪、甲地拉溱、異丙嗪、異丁嗪、阿扎他定、賽庚啶、安他喳啉、非尼拉敏、吡拉明、阿司咪唑、特非那定、氯雷他定、西替立嗪、非索非那定、地洛他定；和非甾體抗哮喘藥，例如卩2-激動劑(特布他林、異丙喘寧、酚丙喘寧、新異丙腎上腺素、舒喘寧、比托特羅、沙美特羅和吡布特羅)、茶堿、色甘酸鈉、阿托品、異丙托溴銨、白三烯拮抗劑(扎魯司特、孟魯司特、普侖司特、伊拉司特、泊比司特、SKB-106，203)、白三烯生物合成抑制劑(齊留通、BAY-1005);支氣管擴張藥；抗哮喘藥(肥大細胞穩(wěn)定劑)。可以與本發(fā)明化合物聯(lián)合應用的抗癌藥物例如包括i.甾體，例如潑尼+>。ii.腺苷激酶抑制劑；它能夠靶向、降低或抑制核堿基、核苷、核苷酸和核酸的代謝，例如5-Iodotubercidin，也稱為711-吡咯并[2,3-3]嘧咬-4-胺，5-碘-7-p-D-呋喃核糖。iii.輔助劑；它能夠增強5-FU-TS結合以及能夠靼向、降低或抑制堿性磷酸酶的化合物，例如亞葉酸、左旋咪唑。iv.腎上腺皮質(zhì)拮抗劑；它能夠靶向、降低或抑制腎上腺皮質(zhì)的活性并改變皮質(zhì)激素的外周代謝，從而導致17-羥基皮質(zhì)激素的降低，例如米托坦。v.AKT通路抑制劑；例如能夠耙向、降低或抑制Akt(也稱為蛋白激酶B(PKB))的化合物，例如魚藤素，也稱為3H-雙[1苯并吡喃并[3，4-b:6，，5，-el吡喃-7(7aH)-酮，13，13a-二氫-9，10-二甲HJ^3，3-二曱基-，(7aS，13aS);和曲西立濱，也稱為1，4，5，6，8-戊氮雜苊-3-胺，1,5-二氫-5-甲基-1-P-D—呋喃核糖。vi.烷化劑；它能夠?qū)е翫NA的烷化，導致DNA分子以及雙鏈交聯(lián)的斷裂，從而干擾DNA復制和RNA的轉(zhuǎn)錄，例如氮芥類，例如苯丁酸氮芥、氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、美法侖、雌氮芥(Emcyt⑧)；亞硝基脲類；例如卡莫司汀、福莫司汀、洛莫司汀、鏈脲佐菌素(鏈脲佐菌素，STZ，Zanosar⑧)、BCNU;Gliadel;氮烯唑胺、氮芥(例如其鹽酸鹽的形式)、甲基節(jié)肼(例如其鹽酸鹽的形式)、瘞替派、替莫唑胺(TEMODAR⑧)、絲裂霉素、六甲蜜胺、白消安、雌氮芥、芥尿嘧啶。環(huán)磷酰胺可以例如以上市藥品的形式給藥，例如，商標為CYCLOSTIN;異環(huán)磷酰胺以商標為HOLOXAN⑧的形式給藥。vii.血管生成抑制劑；它可以靶向、降低或抑制新血管的形成，例如它能夠靶向蛋氨酸氨基肽酶-2(MetAP-2)、巨嗜細胞炎性蛋白-l(MIP-la)、CCL5、TGF-p、脂氧化酶、環(huán)加氧酶和拓樸異構酶，或者它可以直接靶向p21、p53、CDK2和膠原合成，例如包括煙曲霉素，它也稱為2，4，6，8畫decatetraenedioicacid，單(3R,4S，5S，6R)-5-甲氧基陽4-[(2R，3R)畫2畫甲基-3_(3_甲基-2-丁烯基)環(huán)氧乙烷基-1-氧雜螺[2.5]辛-6-基酯，(2E,4E，6E，8E)-(9CI);紫草素，也稱為1，4-萘二酮，5，8-二羥基-2畫[(lR)誦l誦羥基-4-甲基-3-戊烯基]-(9CI);曲尼司特，也稱為苯曱酸，2-[[3-(3，4-二甲氧基苯基)-l-氧代-2-丙烯基氨基；熊果酸；蘇拉明；bengamide或其衍生物；沙立度胺；TNP-470。viii.抗雄激素藥物；它可以阻斷腎上腺和睪丸的雄激素(刺激良性和惡性前列腺組織的生長)的作用，例如尼魯米特、比卡魯胺(CASODEX⑧)，它們可以根據(jù)例如US4636505中所公開的方法配制。ix.抗雌激素藥物；它可以在雌激素受體的水平上拮抗雌激素的作用，例如包括芳香酶抑制劑，它能夠抑制雌激素的產(chǎn)生，即分別抑制底物雄烯二酮和睪酮向雌酮和雌二醇的轉(zhuǎn)化，例如包括阿他美坦、依西美坦、福美司坦、氨魯米特、羅谷亞胺、pyridoglutethimide、曲洛司坦、testolactone、ketokonazole、伏氯唑、法倔唑、阿那曲唑、來曲唑、托瑞米芬；比卡魯胺；氟他胺；他莫西芬、他莫西芬杵檬酸鹽；氟維司群；雷洛昔芬、鹽酸雷洛昔芬。他莫西芬可以以例如商標為NOLVADEX⑥的商品形式給藥；鹽酸雷洛昔芬可以以例如商標為EVISTA⑧的商品形式給藥。氟維司群可以才艮據(jù)US4659516中所^^開的方法制劑，以商標為FASLODEX⑧的商品形式給藥。x.抗高血釣藥物；它可以用于治療高鉤血癥，例如硝酸鎵(III)水合物；帕米磷酸二鈉。xi.抗代謝藥；它能夠抑制或干擾DNA合成從而導致細胞死亡，例如葉酸類，例如甲氨蝶呤、培美曲塞、雷替曲塞；嘌呤類，例如6-巰基嘌呤、克拉屈濱、克羅拉濱；氟達拉濱；硫鳥嘌呤、6-硫鳥嘌呤；噴司他丁(脫氧助間型霉素)；阿糖胞苷；flexuridine;氟尿嘧啶；5-氟尿嘧啶(5-FU);氟尿苷(5-FUdR);卡培他濱；吉西他濱；鹽酸吉西他濱；羥基脲(例如Hydrea);DNA脫甲基化試劑，例如5-氮雜胞苷和地西他濱；依達曲沙?？ㄅ嗨麨I和吉西他濱可以以上市產(chǎn)品的形式給藥，例如XELODA⑧和GEMZAR⑧。xii.細胞凋亡誘導劑；它可以在細胞中誘發(fā)導致細胞凋亡的一系列正常事件，例如選擇性誘導細胞凋亡蛋白xiap的x-連接的哺乳動物抑制劑，或者例如下調(diào)BCL-xL;例如乙醇，2-[[3-(2，3-二氯代苯氧基)丙基]^J^；藤黃酸；恩貝酸，也稱為2,5-環(huán)己二烯-l，4-二酮，2，5-二羥基-3-十一烷基-(9CI);三氧化二砷。xiii.有絲分裂激酶(aurorakinase)抑制劑；它可以耙向、降低或抑制面的階段；例如binucleine2，也稱為乙酸曱脒，N'-[l-(3-氯代-4-氟苯基)-4-氰基-lH-吡唑-5-基-N，N-二甲基-(9CI)。xiv.Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制劑；它可以靶向、降低或抑制人類和鼠科B細胞的發(fā)育；例如土曲霉酸。xv.鈣依賴磷酸酶抑制劑；它可以靶向、降低或抑制T細胞激活通路，例如氯氰菊酯，也稱為環(huán)丙烷羧酸，3-(2，2-二氯代乙烯基)-2，2-二甲基-^(3-苯氧基苯基)甲酯；溴氰菊酯，也稱為環(huán)丙烷羧酸，3-(2，2-二溴代乙烯基)-2，2-二甲基-(S)-氰基(3-苯氧基苯基)甲酯，(lR，3R);氰戊菊酯，也稱為苯乙酸，4-氯代-a-(l-甲基乙基)-，氰基(3-苯氧基苯基)曱酯；Tyrphostin8;但不包括環(huán)孢菌素或FK506。xvi.CaM激酶II抑制劑；它可以靶向、降低或抑制CaM激酶，該激酶構成結構相關的酶家族，該家族包括磷酸化酶激酶、肌球蛋白輕鏈激酶和CaM激酶I-IV;例如5-異會#^酸，4-[(2S)-2-[(5-異奮啉基磺?；?甲基氨基卜3-氧代-3-(4-苯基-1-哌嗪基)丙基苯基酯(9<:1);苯磺酰胺，N-[2-[[[3-(4-氯代苯基)-2-丙烯基甲基氨基I曱基I苯基-N-(2-羥基乙基)-4-甲氧基。xvii.CD45酪氨酸磷酸酶抑制劑；它可以靼向、降低或抑制Src-家族蛋白-酪氨酸激酶上的脫磷酸化調(diào)節(jié)pTyr殘基，這有助于治療各種炎性和免疫疾?。焕缌姿幔琜[2-(4-溴代苯^L&)-5-硝基苯基羥基曱基。xviii.CDC25磷酸酶抑制劑；它可以靶向、降低或抑制腫瘤中過度表達的脫磷酸細胞周期蛋白-依賴性激酶；例如1，4-萘二酮，2，3-雙(2-羥乙基)硫代。xix.CHK激酶抑制劑；它可以靶向、降低或抑制細胞凋亡抑制蛋白Bcl-2的過度表達；例如debromohymenialdisine。CHK激酶抑制劑的乾點為CHK1和/或CHK2。xx.調(diào)節(jié)染料木黃酮、抑激酶素(oIomucine)和/或酪氨酸磷酸化抑制劑的調(diào)控藥物；例如大豆黃素，也稱為4H-l-苯并吡喃-4-酮，7-羥基-3-(4-羥基苯基)；Iso-Olomoucine和Tyrphostin1。xxi.環(huán)加氧酶抑制劑；例如包括Cox-2抑制劑；它可以靶向、降低或抑制酶Cox-2(環(huán)加氧酶誦2);例如1H-吲咪國3-乙酰胺，l-(4-氯代苯曱?；?-5國甲氧基-2-甲基-N-(2-苯基乙基)；5-烷基取代的2-芳基M苯基乙酸和衍生物，例如塞來昔布(CELEBREX⑧)、羅非昔布(VIOXX⑧)、依托昔布、伐地昔布；或5-烷基-2-芳基M苯基乙酸，例如，5-曱基-2-(2，-氯代-6，-氟苯胺基)苯基乙酸，羅美昔布；和塞來昔布。xxii.cRAF激酶抑制劑；它可以乾向、降低或抑制TNF誘導的E-選擇蛋白和血管粘附分子-1的上調(diào)；例如3-(3，5-二溴代-4-羥基苯亞甲基)-5-碟-l，3-二氫吲咮-2-酮；和苯曱酰胺,3-(二甲基^J0-N-[3-[(4-羥基苯甲?；?氨基-4-甲基苯基]。Raf激酶作為細胞外信號調(diào)節(jié)激酶在細胞分化、增殖和凋亡中起到了重JHt用。cRAF激酶抑制劑包括但不限于RAF1。xxiii.細胞周期依賴性激酶抑制劑；它可以乾向、降低或抑制在哺乳動物細胞周期調(diào)節(jié)中起作用的細胞周期依賴性激酶；例如N9-異丙基-抑激酶素；抑激酶素；purvalanolB,也稱為苯甲酸，2-氯代-4-[[2-[[(lR)-l-(羥基甲基)-2-甲基丙基]氨基-9-(1-甲基乙基)-9H-嘌呤-6-基氨基卜(9CI);roascovitine;欷玉紅(欷玉紅)，也稱為2H畫P引咮畫2畫酮，3畫(l，3-二氫-3-氧代-2H畫吲咮-2-基亞基)-l，3-二氫-(9CI);kenpaullone，也稱為吲哚并卩，2-d][l]苯并氮雜萆-6(5H)-酮，9-溴-7,12-二氫-(9CI);purvalanolA,也稱為l-丁醇，2-[[6-[(3-氯代苯基)氨基卜9-(1-曱基乙基)-911-嘌呤-2-基氨基]-3-甲基-，(2R)-(9CI);靛玉紅-3，-單肟。細胞周期的進行通過一系列連續(xù)事件調(diào)節(jié)，Cdks為一組絲氨^/蘇氨酸激酶，通過與其調(diào)節(jié)亞單位(細胞周期蛋白)的結合而形成活性雜二聚復合物。細胞周期依賴性激酶抑制劑的靶點的實例包括但不限于CDK、AHR、CDK1、CDK2、CDK5、CDK4/6、GSK3卩和ERK。xxiv，半胱氨酸蛋白酶抑制劑；它可以耙向、降低或抑制在哺乳動物細胞周轉(zhuǎn)和凋亡中起關鍵作用的半胱氨酸蛋白酶；例如4-嗎啉甲酰胺，N-[(is)-s-氟-:2-氧代-i-(i苯基乙基)丙基氨基-:2-氧代-i-(苯基曱基)乙基。xxv.DNA嵌入劑；它可以與DNA結合從而抑制DNA、RNA和蛋白的合成；例如普卡霉素、放線菌素D。xxvi.DNA鏈斷裂劑；它可以引起DNA鏈斷裂，導致DNA合成被抑制、RNA和蛋白合成被抑制；例如博來霉素。xxvii.E3連接酶抑制劑；它可以耙向、降低或抑制E3連接酶，它能夠抑制泛素鏈向蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)移，意味著它們在蛋白酶體中的降解；例如N-((3，3，3-三氟-2-三氟甲基)丙?；?對M笨璜酰胺。xxviii.內(nèi)分泌激素；通過主要作用于垂體腺，它能夠在雄性中引起激素的抑制，主要的作用是使得睪酮減少至閹割水平；在雌性中，卵巢雌激素和雄激素合成均受到抑制；例如亮丙瑞林；甲地孕酮，乙酸甲地孕酮。xxix.能夠靶向、降低或抑制受體酪氨酸激酶表皮生長因子家族(EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4同-或雜二聚體)的化合物，例如能夠抑制EGF受體酪氨酸激酶家族(例如EGF受體、ErbBl、ErbB2、ErbB3和ErbB4)或能夠與EGF或EGF-相關配體結合的化合物、蛋白質(zhì)或抗體，通常并特別是在下列專利中公開的那些化合物、蛋白質(zhì)或單克隆抗體WO9702266(例如實施例39化合物)、EP0564409、WO9903854、EP0520722、EP0566226、EP0787722、EP0837063、US5747498、WO9810767、WO9730(B4、W09749688、W09738983，尤其是WO9630347(例如已知為CP358774的4匕合物)、WO9633980(例如已知為ZD1839的化合物)和WO9503283(例如已知為ZM105180的化合物)，例如包括具有雙重作用的酪氨酸激酶(ErbBl和ErbB2)抑制劑拉帕替尼(GSK572016)，例如二甲苯磺酸拉帕替尼；帕尼單抗(panituzumab)、曲妥珠單抗(HERCEPTE^)、西妥昔單抗、易瑞沙(iressa)、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、El.l、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.ll、E6.3或E7.6.3、公開于WO03013541中的7H-吡咯并-[2，3-d嘧吱衍生物、埃羅替尼、吉非替尼。埃羅替尼可以以上市產(chǎn)品形式給藥，例如TARCEVA,吉非替尼可以以上市產(chǎn)品形式給藥，例如IRESSA⑧，對抗表皮生長因子的人單克隆抗體包括ABX-EGFR。xxx.EGFR、PDGFR酪氨酸激酶抑制劑；例如EGFR激酶抑制劑，包括tyrphostin23、tyrphostin25、tyrphostin47、tyrphostin51和tyrphostinAG825;2-丙烯跣胺，2-^J^-3國(3，4-二羥基苯基)-N-苯基-(2E);tyrphostinAg1478;薰草菌素(Iavendustin)A;3-吡啶乙腈，a-[(3，5-二氯代笨基)亞曱基]-，(aZ);EGFR、PDGFR酪氨酸激酶抑制劑的實例例如包括tyrphostin46。PDGFR酪氨酸激酶抑制劑包括tyrphostin46。EGFR激酶抑制劑的靶點包括鳥苷酰環(huán)化酶(GC-C)HER2、EGFR、PTK和微管蛋白。xxxi，法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑；它能夠靶向、降低或抑制Ras蛋白；例:fe口a-羥基法呢基磷酸；丁酸，2-[[(2S)-2-[(2S，3S)-2-[[(2R)-2-i^-3-巰基丙基j氨基-3-甲基戊基]氧基]-l-氧代-3-苯基丙基]氨基]-4-(甲基磺?；?-l-曱基乙基酯，(2S);手霉素A;L-744，832或DK8G557;替匹法尼(tipifarnib)(R115777)、SCH66336(洛那法尼(lonafarnib))、BMS國214662。xxxii.Flk-l激酶抑制劑；它能夠耙向、降低或抑制Flk-l酪氨酸激酶活性；例如2-丙烯酰胺，2-^J^-3-[4-羥基-3,5-雙(l-甲基乙基)苯基-N-(3-苯基丙基)-(2E)。Flk-l激酶抑制劑的靶點包括但不限于KDR。xxxiii.糖原合成酶激酶-3(GSK3)抑制劑；它能夠耙向、降低或抑制糖原合成酶激酶-3(GSK3);例如靛玉紅-3，-單肟。糖原合成酶激酶-3(GSK-3;微管相關蛋白激酶I)為高度保守的、普遍表達的絲氨^/蘇氨酸蛋白激酶，它參與了多種細胞過程的信號轉(zhuǎn)導級聯(lián)，它是參與多種細胞功能調(diào)節(jié)的蛋白激酶，包括蛋白合成、細胞增殖、細胞分化、微管裝配/解體和凋亡。xxxiv.組蛋白脫乙酰酶(HDAC)抑制劑；它能夠抑制組蛋白脫乙酰酶，具有抗增生活性；例如公開于WO0222577的化合物，特別是N-羥基-3-[4-[[(2-羥基乙基)[2-(lH-吲哚-3-基)乙基I-氨基甲基]苯基-2E-2-丙烯酰胺和^羥基-3-[4-[[2-(2-甲基-111-吲味-3-基)-乙基-氨基甲基苯基]-2E-2-丙烯酰胺及其藥學上可接受的鹽；辛二酰苯胺異羥將酸(SAHA);[4-(2-氨基-苯基氨基甲酰基)-節(jié)基-氨基甲酸吡啶-3-基甲酯及其衍生物；丁酸，pyroxamide、曲古抑菌素A、oxamflatin、apicidin、縮盼狀(depsipeptide);depudecin;trapoxin,HC毒素，也稱為環(huán)[L-丙氨?；bD-丙氨?；?(S，2S)--氨基--氧代環(huán)氧乙烷辛?；?D-脯氨?；鵠(9CI);苯丁酸鈉，辛二?；p-異羥肟酸；曲古抑菌素A、BMS-27275、pyroxamide、FR-卯1228、丙戊酸。xxxv.HSP卯抑制劑；它能夠粑向、降低或抑制HSP90的體內(nèi)ATPase活性；通過泛素蛋白酶體通路降解、靶向、減少或抑制HSP90客戶蛋白。能夠靶向、降低或抑制HSP90的體內(nèi)ATPase活性的化合物特別為能夠抑制HSP90的ATPase活性的化合物、蛋白質(zhì)或抗體，例如，17-烯丙基氨基，17-去甲氧基格爾德霉素(17AAG)，格爾德霉素衍生物；其它格爾德霉素相關的化合物；根赤殼菌素和HDAC抑制劑。HSP90抑制劑的其它實例包括格爾德霉素，17-去甲氧基-17-(2-丙烯基^J^)。HSP卯抑制劑的可能的間接乾點包括FLT3、BCR-ABL、CHK1、CYP3A5*3和/或NQ01*2。尼勒替尼(Nilotinib)為BCR-ABL酪氨酸激酶抑制劑的實例。xxxvi，I-kb-a激酶抑制劑(IKK);它能夠耙向、降低或抑制NF-kB，例如2-丙烯腈，3-[(4-甲基苯基)磺?；?(2E)。xxxvii.胰島素受體酪氨酸激酶抑制劑；它能夠調(diào)節(jié)磷脂酰肌醇3-激酶、與微管相關的蛋白以及S6激酶的活性；例如羥基-2-萘基甲基磷酸，LY29楊2。xxxviii.c-JimN-末端激酶(JNK)激酶抑制劑；它能夠靶向、降低或抑制JunN-末端激酶；例如吡唑蒽酮和/或表焙兒茶素沒食子酸酯。JunN-末端激酶(JNK)，絲氨酸-控制的蛋白激酶，參與c-Jun和ATF2的磷酸化和活化，它在代謝、生長、細胞分化和凋亡中起重要作用。JNK激酶抑制劑的靶點包括但不限于DNMT。xxxix.微管結合藥物；它通過干擾微管網(wǎng)絡而起作用，該網(wǎng)絡對有絲分裂和分裂間期細胞功能而言是必需的；例如長春花屬生物堿類，例如長春堿，硫酸長春喊；長春新堿，硫酸長春新堿；長春地辛；長春瑞濱；紫杉烷類，例如多烯紫衫醇；紫杉醇；Discodermolide;秋7jC仙堿，埃博霉素及其衍生物，例如埃博霉素B或其衍生物。紫杉醇以TAXOL⑧上市，多烯紫杉醇以TAXOTERE⑧上市，；琉酸長春喊以VINBLASTINR.P⑧上市；硫酸長春新堿以FARMISTIN⑧上市。也包括紫杉醇的通用形式以及各種劑型的紫杉醇。紫杉醇的通用形式包括但不限于鹽酸倍他洛爾。紫杉醇的各種劑型包括但不限于商標為ABRAXANE的白蛋白納米粒紫杉醇；ONXOL,CYTOTAX⑧。Discodermolide可以根據(jù)例如US5010099中所公開的方法制備。也包括公開于下列專利中的埃博霉素衍生物US6194181、WO98/0121、W09825929、WO9808849、W09943653、W09822461和WO0031247。特別優(yōu)選埃博霉素A和/或B。xl.有絲分裂原激活蛋白(MAP)激酶-抑制劑；它能夠耙向、降低或抑制有絲分裂原激活蛋白，例如苯磺酰胺，N-[2-[[[3-(4-氯代苯基)-2-丙烯基曱基氨基甲基苯基-^(2-羥基乙基)-4-甲氧基。有絲分裂原激活蛋白(MAP)激酶為一組蛋白絲氨^/蘇氨酸激酶，它響應于各種細胞外刺激和自細胞表面到細胞核的調(diào)節(jié)信號轉(zhuǎn)導而激活。它們能夠調(diào)節(jié)多種生理學的和病理學細胞現(xiàn)象，包括炎癥、細胞凋亡、致癌性轉(zhuǎn)化、腫瘤細胞侵入和轉(zhuǎn)移。xli.MDM2抑制劑；它能夠耙向、降低或抑制MDM2和p53肺瘤抑制基因的相互作用；例如反式-4-碘，4，-硼烷基-查耳酮。xlii.MEK抑制劑；它能夠靶向、降低或抑制MAP激酶MEK的激酶活性；例如索拉非尼，例如Nexavar⑧(甲苯磺酸索拉非尼)，丁二腈，雙[氨基[2-氨基苯基)硫代亞甲基。MEK抑制劑的靶點包括但不限于ERK。MEK抑制劑的間接靶點包括但不限于細胞周期蛋白Dl。xliii:基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)抑制劑；它能夠靶向、降低或抑制一組蛋白酶，該酶能夠選擇性催化多肽鍵的7jC解，包括酶MMP-2和MMP-9，它們參與了促進腫瘤周圍組織結構的損失，促進胂瘤的生長、血管生成和轉(zhuǎn)移，例如放線酰胺素，也稱為丁二酰胺，N-4-羥基-Nl-[(lS)-l-[(2S)-2-(羥基甲基)-1-吡咯烷基1羰基卜2-甲基丙基I-2-戊基-，(2R)-(9CI);表焙兒茶素沒食子酸酯；膠原蛋白擬肽和非擬肽抑制劑；四環(huán)素衍生物，例如，羥肟酸擬肽抑制劑巴馬司他；其口服可生物利用的類似物馬立馬司他、普啉司他、metastat、新4戈司他、坦諾司他、TAA211、BMS-279251、BAY12-9566、MMI270B或AAJ996。MMP抑制劑的靶點包括但不限于多肽去甲?；?。xliv.NGFR酪氨酸-激酶-抑制劑；它能夠靶向、降低或抑制神經(jīng)生長因子依賴性pl40""酪氨酸磷酸化；例如tyrphostinAG879。NGFR酪氨酸-激酶-抑制劑的耙點包括但不限于HER2、FLK1、FAK、TrkA和/或TrkC。間接靶點抑制RAF1的表達。xlv，p38MAP激酶抑制劑，包括SAPK2/p38激酶抑制劑；它能夠靼向、降低或抑制為MAPK家族成員的p38-MAPK，例如苯酚，4-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡^iO-lH-咪唑-2-基l。SAPK2/p38激酶抑制劑的實例包括但不限于苯甲酰胺，3-(二甲基氨基)-N-[3-[(4-羥基苯甲?；?氨基-4-甲基苯基。MAPK家族成員為被酪氨酸和蘇氨酸殘基的磷酸化激活的絲氨^/蘇氨酸激酶。該激酶能夠被多種細胞應激狀態(tài)和炎性刺激磷酸化和激活，所以能夠參與調(diào)節(jié)重要的細胞響應，例如細胞凋亡和炎性反應。xlvi.p56酪氨酸激酶抑制劑；它能夠靼向、降低或抑制p56酪氨酸激酶，該酶為淋巴-特異性src家族酪氨酸激酶，它對于T-細胞發(fā)育和激活非常重要；例如虎刺素(damnacanthal)，也稱為2-蒽曱醛，9，10-二氫-3-羥基畫l畫甲氧基-9，10-二氧代，Tyrphostin46。p56酪氨酸激酶抑制劑的靶點包括但不限于Lck。Lck與CD4、CD8的細胞質(zhì)域以及IL-2受體的|5-鏈有關，可能會參與TCR-介導的T-細胞激活的最初期階段。xlvii.PDGFR酪氨酸激酶抑制劑；靶向、降低或抑制C-kit受體酪氨酸激酶(屬于PDGFR家族)的活性，例如靶向、降低或抑制C-kit受體酪氨酸激酶家族的活性，特別是抑制c-Kit受體。PDGFR酪氨酸激酶抑制劑的靶點的實例包括但不限于PDGFR、FLT3和/或c-KIT;例如tyrphostinAG1296;tyrphostin9;1，3-丁二烯國l，l，3-三甲腈，2-氨基-4-(lH-吲咮-5-基)；N-苯基-2-嘧咬-胺衍生物，例如伊馬替尼、IRESSA,在正常細胞中以及在各種疾病狀態(tài)中，PDGF在調(diào)節(jié)細胞增殖、趨化性和存活中起重要作用，所述疾病例如癌癥、動脈粥樣硬化和纖維變性疾病。PDGF家族由二聚體同種型(PDGF國AA、PDGF-BB、PDGF-AB、PDGF-CC和PDGF-DD)組成，它通過與兩種受體酪氨酸激酶的不同結合而發(fā)揮其細胞作用。PDGFR-a和PDGFR-fi的分子量分別為約170和180kDa。xlviii.磷脂酰肌醇3-激酶抑制劑；它能夠靶向、降低或抑制PI3-激酶；例如渥曼青霉素，也稱為311-呋喃并[4，3，2^6茚并[4，5-11]-2-苯并吡喃-3，6,9-三酮，11-(乙?；趸?-1，613，7，8，93，10，11，111)-八氫-1-(甲氧基甲基)-93，111)-二甲基-(lS,6bR，9aS，llR，llbR)-(9CI);8國苯基畫2-(嗎啉國4-基)-色烯-4誦酮；槲皮苷，槲皮苷二水合物。已有報道PI3-激酶活性能夠增加對多種激素和生長因子剌激的響應，包括胰島素、血小板源性生長因子、胰島素樣生長因子、表皮生長因子、集落刺激因子和肝細胞生長因子，參與了與細胞生長和轉(zhuǎn)化有關的過程。磷脂酰肌醇3-激酶抑制劑的靶點的實例包括但不限于Pi3K。xlix.磷酸酶抑制劑；它能夠耙向、降低或抑制磷酸酶；例如斑蝥酸；斑蝥素；L-亮氨酰胺，N-[4-(2-羧基乙烯基)苯甲?；拾滨；?L-a-谷氨?；?(E)。磷酸酶除去磷?；⒌鞍踪|(zhì)恢復至其最初的脫磷酸化狀態(tài)。所以，磷酸化和脫磷酸化循環(huán)可以稱為分子的"開-關"電鍵。1,鉑類藥物，它含有鉑，通過DNA分子的鏈間和鏈內(nèi)交聯(lián)的形成能夠抑制DNA合成；例如卡鉑；順鉑；奧沙利鉑；順鉑；賽特鉑(satraplatin)和其它鉑類藥物，例如ZD0473、BBR3464?？ㄣK可以例如以其上市產(chǎn)品的形式給藥，例如CARBOPLAT;奧沙利鉑以ELOXATIN⑧的形式給藥。li.蛋白磷酸酶抑制劑，包括PP1和PP2抑制劑以及酪氨酸磷酸酶抑制劑；它能夠靶向、降低或抑制蛋白磷酸酶。PP1和PP2A抑制劑的實例包括斑蝥酸和/或斑蝥素。酪氨酸磷酸酶抑制劑包括但不限于L-P-bromotetramisole草酸鹽；2(5H)-呋喃酮，4-羥基-5-(羥基甲基)-3-(l-氧代十六烷基)-，(5R);和千基膦酸。本文中所用的術語"PP1或PP2抑制劑"指能夠靶向、降低或抑制Ser/Thr蛋白磷酸酶的化合物。I型磷酸酶(包括PP1)可以被已知為抑制劑-l(I-l)和抑制劑-2(I-2)的兩種熱穩(wěn)定蛋白抑制。它們優(yōu)先使磷酸化酶激酶的亞單位脫磷酸化。II型磷酸酶可以細分為自發(fā)激活的(PP:iA)、CA"-依賴性(PP2B)和]>^2+-依賴性(？？2<:)類別的磷酸酶。本文中所用的術語"酪氨酸磷酸酶抑制劑"指能夠靶向、降低或抑制酪氨酸磷酸酶的化合物。蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)加入磷酸酶家族較晚。它們能夠自蛋白的磷酸化酪氨酸殘基上除去磷g團。PTPs具有多種結構特征，在細胞增殖、分化、細胞粘附和游動以及細胞骨架功能中起重要作用。酪氨酸磷酸酶抑制劑的靶點的實例包括但不限于堿性磷酸酶(ALP)、肝素酶、PTPase和/或前列腺酸性磷酸酶。lii.PKC抑制劑和PKC3激酶抑制劑本文中所用的術語"PKC抑制劑"指能夠耙向、降低或抑制蛋白激酶C及其同功酶的化合物。蛋白激酶C(PKC)為普遍存在的、磷脂依賴性酶，它參與了與細胞增殖、分化和凋亡相關的信號轉(zhuǎn)導。PKC抑制劑的靶點的實例包括但不限于MAPK和/或NF-kB。PKC抑制劑的實例包括但不限于l-H-吡(2，5-二酮，3-[l-[3-(二曱基氨基)丙基-lH-吲哚-l基4-(lH-吲哚-3-基)；雙吲咮基順丁烯二酰亞胺IX;神經(jīng)鞘氨醇(sphingosine),也稱為4-十八烯-l，3-二醇，2-氨基-,(2S,3R，4E)-(9CI);星孢菌素，也稱為9，13-環(huán)氧基-lH，9H-二吲哚并[1，2，3-gh:3'，2'，l'-lm吡咯并[3，4-j][l，7benzodiazonin-l-酮，/>開于例如EP0296110中的星孢菌素衍生物，如米咮妥林；2，3，10，11，12，13-六氫-10-甲錄-9-甲基-ll-(甲基^J0-，(9S，10R，llR，13R)-(9CI);tyrphostin51;金絲桃素，也稱為菲并[l，10，9，8-opqra二萘嵌苯-7，14-二酮，1，3，4，6，8，13-六羥基-10，ll-二曱基-，立體異構體(6CI，7CI，8CI，9CI)，UCN-Ol，沙芬戈(safmgol)，BAY43-9006，莒蘚蟲素(bryostatin)1,派立福新；伊莫福新；RO318220和RO320432;GO6976;Isis3521;LY333531/LY379196。本文中所用的術語"PKC8激酶抑制劑"指能夠靶向、降低或抑制PKC6同功酶的化合物。該S同功酶為常規(guī)PKC同功酶，為Ca"-依賴性同功酶。PKC6激酶抑制劑的實例包括但不限于卡馬拉素(Rottlerin)，也稱為2-丙烯-l-酮，1-[6-[(3-乙酰基-2，4,6-三羥基-5-甲基苯基)甲基-5，7-二羥基-2，2-二甲基-2H-l-苯并吡喃-8-基]-3-苯基-,(2EH9CI)。liii.多聚胺合成抑制劑；它能夠靶向、降低或抑制多聚胺亞精胺；例如DMFO，也稱為(-)-2-二氟曱基鳥氨酸；Nl，N12-二乙基亞精胺4HC1。多聚胺亞精胺和精胺對細胞的增殖是非常重要的，盡管它們的精確作用機制還不十分清楚。腫瘤細胞具有多聚胺改變的平衡，生物合成酶活性增加和多聚胺蓄積增加驗證了該平衡。liv.蛋白體抑制劑；它能夠靶向、降低或抑制蛋白體，例如阿柔比星A;曲霉菌素；PS-341;MLN341;硼替佐米；萬珂(velcade)。蛋白體抑制劑的靼點的實例包括但不限于產(chǎn)生0(2)(-)-的NADPH氧化酶、NF-kB和/或法尼基轉(zhuǎn)移酶、香葉基轉(zhuǎn)移酶I。lv.PTP1B抑制劑；它能夠耙向、降低或抑制PTP1B，一種蛋白酪氨酸激酶抑制劑；例如L-亮氨酰胺，N-4-(2-絲乙烯基)苯甲?；拾滨；?L-a-谷氨酰基-，(E)。lvi.蛋白酪氨酸激酶抑制劑，包括SRC家族酪氨酸激酶抑制劑、Syk酪氨酸激酶抑制劑和JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制劑；本文中所用的術語"蛋白酪氨酸激酶抑制劑，，指能夠靶向、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶的化合物。蛋白酪氨酸激酶(PTKs)在細胞增殖、分化、代謝、轉(zhuǎn)移和生存中起關鍵性作用。它們可以分類為受體PTKs和非受體PTKs。受體PTKs含有具有橫跨膜區(qū)段的單一多聚肽。該區(qū)段的細胞外末端含有高親和力配體-結合域，并且細胞質(zhì)末端含有催化核心和控制序列。酪氨酸激酶抑制劑的耙點的實例包括但不限于ERK1、ERK2、Bruton酪氨酸激酶(Btk)、JAK2、ERK1/2、PDGFR和/或FLT3。間接耙點的實例包括但不限于TNFa、NO、PGE2、IRAK、iNOS、ICAM-1和/或E-選擇蛋白。酪氨酸激酶抑制劑的實例包括但不限于tyrphostinAG126;tyrphostinAgl288;tyrphostinAg1295;格爾德霉素；和染料木素。非受體酪氨酸激酶包括Src、Tec、JAK、Fes、Abl、FAK、Csk和Syk家族。它們位于細胞質(zhì)和細胞核中。它們具有不同的激酶調(diào)節(jié)、底物磷酸化和作用機理。這些酶的失控也與多種人類疾病有關。本文中所用的術語"SRC家族酪氨酸激酶抑制劑"指能夠靶向、降低或抑制SRC的化合物。SRC家族酪氨酸激酶抑制劑的實例包括但不限于PP1，也稱為lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺，l-(l，l-二甲基乙基)-3-(l-萘基)-(9CI);和PP2，也稱為1H-吡唑并3，4-d]嘧啶-4-胺，3-(4-氯代苯基)-l-(l，l-二甲基乙基)-(9CI)。本文中所用的術語"Syk酪氨酸激酶抑制劑"指能夠靶向、降低或抑制Syk的化合物。Syk酪氨酸激酶抑制劑的靶點的實例包括但不限于Syk、STAT3和/或STAT5。Syk酪氨酸激酶抑制劑的實例包括但不限于piceatannol，也稱為1,2-苯二醇，4國[(lE)畫2-(3，5-二羥基苯基)乙烯基-(9CI)。本文中所用的術語"Janus(JAK-2和/或JAK-3)酪氨酸激酶抑制劑"指能夠靶向、降低或抑制janus酪氨酸激酶的化合物。Janus酪氨酸激酶抑制劑為抗白血病藥物并具有抗血栓形成、抗過敏和免疫抑制性能。JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制劑的靶點包括但不限于JAK2、JAK3、STAT3。JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制劑的間接靶點包括但不限于CDK2。JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制劑的實例包括但不限于TyrphostinAG4卯和2-萘基乙烯基酮。能夠耙向、降低或抑制c-Abl家族成員及其基因融合產(chǎn)物的活性的化合物例如包括PD180970、AG957或NSC680410。lvii.類維生素A;它能夠靶向、降低或抑制類維生素A依賴性受體；例如異維曱酸、維甲酸、視黃酸、蓓薩羅丁。lviii.RNA聚合酶II延伸抑制劑；它能夠乾向、降低或抑制胰島素刺激的CHO細胞中的核液和胞液p70S6激酶；靶向、降低或抑制依賴于酪蛋白激酶II的RNA聚合酶II轉(zhuǎn)錄；靶向、降低或抑制牛卵母細胞中的胚泡破裂；例如5，6-二氯代-l-p-D-呋喃核糖基苯并咪唑。lvix.絲氨^/蘇氨酸激酶抑制劑；它可以抑制絲氨l蘇氨酸激酶；例如2-氨基嘌呤。絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑的靶點的實例包括但不限于dsRNA-依賴性蛋白激酶(PKR)。絲氨^/蘇氨酸激酶抑制劑間接靶點的實例包括但不限于MCP-1、NF-kB、elF2a、COX2、RANTES、IL8、CYP2A5、IGF-1、CYP2B1、CYP2B2、CYP2H1、ALAS國1、HIF國1、促紅細胞生成素和/或CYP1A1。lx.齒醇生物合成抑制劑；它能夠抑制甾醇(例如膽甾醇)的生物合成；例如terbinadine。甾醇生物合成抑制劑的靶點的實例包括但不限于角鯊烯環(huán)氧酶和CYP2D6。lxi.拓樸異構酶抑制劑；包括拓樸異構酶I抑制劑和拓樸異構酶II抑制劑。拓樸異構酶I抑制劑包括但不限于拓樸替康、吉馬替康、伊立替康、喜樹堿(camptothecan)及其類似物，9-硝基喜樹堿和大分子喜樹堿共軛物PNU-166148(WO9917804中的化合物Al);10-羥基喜樹堿，例如其乙酸鹽；依達比星，例如其鹽酸；伊立替康，例如其鹽酸鹽；依托泊甙；替尼、珀甙；拓樸替康，鹽酸拓樸替康；多柔比星；表柔比星，鹽g柔比星；米托蒽醌，例如其鹽酸鹽；柔紅霉素，鹽酸柔紅霉素；戊柔比星；達沙替尼(BMS-354825)。伊立替康可以例如以上市產(chǎn)品形式給藥，例如，商標CAMPTOSAR⑧。拓樸替康可以例如以上市產(chǎn)品形式給藥，例如，商標HYCAMTIN⑧。本文中所用的術語"拓樸異構酶II抑制劑"包括但不限于蒽環(huán)類，例如多柔比星，包括脂質(zhì)體制劑，例如，CAELYX⑧，柔紅霉素，包括脂質(zhì)體制劑，例如，DAUNOSOME,表柔比星，依達比星和奈莫柔比星；蒽醌類，米托蒽醌和洛索蒽醌；鬼臼毒素類，依托泊甙和替尼泊戒。依托泊戒以ETOPOPHOS⑧上市；替尼泊戒以VM26-BRISTOL⑧上市；多柔比星以ADRIBLASTIN⑧或ADRIAMYCIN上市；表柔比星以FARMORUBICIN上市；依達比星以ZAVEDOS⑧上市；米托蒽醌以NOVANTRON⑧上市。lxii.VEGFR酪氨酸激酶抑制劑；它能夠耙向、降低和/或抑制已知的參與正常和病理血管生成調(diào)節(jié)的血管生長因子和細胞活素。VEGF家族(VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D)及其相應的受體酪氨酸激酶[VEGFR-l(Flt-l)、VEGFR-2(Flk-l、KDR)和VEGFR畫3(Flt-4)在調(diào)節(jié)血管生成和淋巴管生成的多個方面中起到了極為重要的和必需的作用。VEGFR酪氨酸激酶抑制劑的實例包括3-(4-二甲基氨基苯亞曱基)-2-二氫吲哚酮。能夠耙向、降低和/或抑制VEGFR活性的化合物特別為能夠抑制VEGF受體酪氨酸激酶、抑制VEGF受體或者與VEGF結合的化合物、蛋白質(zhì)或抗體，特別為那些在W09835958中一般和特別公開的化合物、蛋白質(zhì)或單克隆抗體，例如l-(4-氯代苯胺基)-4-(4-吡咬基曱基)酞溱或其可藥用鹽，例如琥珀酸鹽，或在WO0009495、WO0027820、WO0059509、W09811223、WO0027819和EP0769947中所7>開的那些；例如在下列文獻中所描述的那些M.Prewett等CancerResearch59(1999)5209-5218;F,Yuan等Proc.Natl.Acad.Sci.USA,第93巻，第14765-14770頁，1996年12月；Z.Zhu等CancerRes.58,1998,3209-3214;J.Mordenti等ToxicologicPathology,第27巻第1章，第14-21頁，1999;WO0037502和WO9410202;血管抑素(Angiostatin),描述于M.S.O'Reilly等，Cell79，1994，315-328;血管內(nèi)皮抑素(Endostatin),描述于M.S.O'Reilly等，Cell88，1997，277-285;鄰^J^苯甲酰胺；ZD41卯；ZD6474(凡德他尼vandetanib);SU5416;SU6668;或抗-VEGF抗體或抗-VEGF受體抗體，例如RhuMab(貝伐單抗(bevacizumab))。所謂抗體是指完整的單克隆抗體、多克隆抗體、由至少2個完整抗體構成的多特異性抗體(multispecificantibodies)以及抗體片段，前提是它們具有需要的生物學活性。VEGF-R2抑制劑的實例例如包括阿西替尼。lxiii.促性激素釋放素激動劑，例如阿巴瑞克(abarelix)、戈舍瑞林、乙酸戈舍瑞林。lxiv.能夠抑制細胞分化進程的化合物，例如^L黃酸，a-，，或8-生育酚或a-，y-或8-生育三烯酚。lxv.二膦酸鹽類，例如包括etridonicacid、氯膦酸、替魯膦酸、帕米膦酸、阿侖膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑來膦酸。lxvi.肝素酶抑制劑，它能夠防止^5危酸類肝素的降解，例如PI-88。lxvii.生物學響應調(diào)節(jié)劑，優(yōu)選alymphokine或干擾素類，例如a-干擾素。lxviii.末端酶抑制劑，例如tdomestatin。lxix.兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶的調(diào)節(jié)劑(例如抑制劑)，例如恩他卡朋。lxx:ispinesib、培美曲塞(Alimta⑧)、舒尼替尼(SU11248)、己烯雌酚(DES)、BMS224818(LEA29Y)。lxxi.生長抑素(somatostatin)或生長抑素類似物，例如奧曲肽(Sandostatin⑧或SandostatinLAR)。lxxii.生長激素-受體拮抗劑，例如培維索孟、非格司亭或聚乙二醇化非格司亭(pegfilgrastim)或a-干擾素。lxxiii.單克隆抗體，例如用于白血病(AML)治療，例如阿來組單抗(Campath⑧)、利妥昔單抗/Rituxan)、吉妥單抗(ozogamicin，Mylotarg⑧)、epratuzumab。lxxiv.六甲蜜胺、安吖啶、天門冬酰胺酶(Elspar⑧)、地尼白介素(denileukindiftitox)、馬索羅酚、培門冬酶。lxxv.磷酸二酯酶抑制劑，例如阿那格雷(Agrylin⑧，Xagrid⑧)。lxxvi.癌癥疫苗，例如MDX-1379。采用本發(fā)明化合物以及任選的聯(lián)合應用的抗癌藥物(例如本文中所述)的癌癥治療可以與放療結合使用。采用本發(fā)明化合物以及任選的聯(lián)合應用的抗癌藥物的癌癥治療可以作為二線治療，例如在采用其它抗癌藥物或其它癌癥治療后^f吏用?？梢耘c本發(fā)明化合物聯(lián)合應用的麻醉藥物例如包括乙醇、丁p底卡因、氯普魯卡因、左布比卡因、利多卡因、卡波卡因、普魯卡因、羅哌卡因、丁卡因、地氟醚、異氟烷、氯胺酮、異丙酚、七氟醚、可待因、芬太尼、二氫嗎啡酮、丁哌卡因、咪替啶、美沙酮、嗎啡、羥可酮、瑞芬太尼、舒芬太尼、布托啡諾、納布啡、曲馬多、苯佐卡因、地布卡因、氯乙烷、利多卡因和非那吡啶?？梢耘c本發(fā)明化合物聯(lián)合應用的止瀉藥物例如包括地芬諾酯、洛哌丁胺、可待因。如果本發(fā)明化合物與其它藥物聯(lián)合給藥，則在采用本發(fā)明化合物的情況下，聯(lián)合應用的另外一種藥物的劑量取決于采用的聯(lián)合藥物的類型、采用的特定藥物、待治療的疾病。通常，適當?shù)膭┝颗c另外一種藥物供應商所提供的劑量相似。本文所采用的本發(fā)明化合物的化學名稱取自ISIS，2.5版本(AutoNom2000Name)。另外一種藥物以及其它物質(zhì)的化學名稱可以得自互聯(lián)網(wǎng)，例如通過例如SCIFINDER的搜索項目得到。在下列實施例中，所有的溫度均用才聶氏度'C。采用下列縮寫EtOAc乙酸乙酯RT室溫實施例14-叔丁基-N-(4-氯代-2-^J^-苯基)-^^酰胺將0.15g的2-M-5-氯代-節(jié)腈和0.23g的4-叔丁基-M酰氯的溶液溶于2ml的NMP(N-甲基2-吡咯烷酮)中，在水浴中冷卻至5。C。加入2.5ml叔丁醇鉀溶液(lN的THF溶液)。將獲得的混合物攪拌30分鐘，用水淬滅，自獲得的混合物中除去溶劑。將蒸發(fā)殘留物溶于EtOAc，采用飽和的NaHC03溶液洗滌并干燥。蒸發(fā)溶劑，蒸發(fā)殘留物經(jīng)反相柱色i普純化。獲得4-叔丁基-N-(4-氯代-2-絲-苯基)-輛酰胺。iH-NMR(DMSO):1.27(s，9H)，7.06(d，J=8.5Hz，1H)，7.57曙7.70(m,5H)，7.99(d，J=2Hz，1H)，10.6(寬峰s，1H，NH)。根據(jù)實施例1中所述方法，但是采用適當?shù)脑?中間體)，獲得下式化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>其中Ri和R2如下面表1中所示，其熔點m.p.(。C)如下面表1中所定義表l<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>權利要求1.下式化合物其中R1和R2之一為被鹵素取代的噻吩基，R1和R2中另一個為苯基，其中苯基被一個或多個下列基團取代-(C1-6)烷基，-鹵代(C1-4)烷基，-(C1-4)烷氧基，-(C6-12)芳基(C1-4)烷基，-(C6-12)芳氧基，-鹵代(C1-4)烷氧基，-(C1-4)烷氧基羰基，-羧基(-COOH)，-氰基，或-鹵素，前提是，所述苯基至少被氰基、羧基或(C1-4)烷氧基羰基取代。2.權利要求1的化合物，其中R為(甲基)(^J0苯基、(三氟曱氧基)(氰基)苯基或(氯代)0^)苯基，并且R2為氯代瘞吩基、二-氯代塞吩基或(氯代)(溴代)塞吩基。3.權利要求1或2中任一項的化合物，選自下列化合物5-氯代-嚷吩-2-磺酸(4-|1^-2-曱基-苯基)-酰胺，4，5-二氯代-瘞吩-2-磺酸(5-氯代-2-H^-苯基)-酰胺，4，5-二氯代-瘞吩-2-磺酸(4-M-2-三氟甲氧基-苯基)-酰胺，4，5-二氯代-瘞吩-2-磺酸(3-氯代-4-*^-苯基)-酰胺，5畫氯代-瘞吩-2-磺酸(5-氯代-2-絲-苯基)-酰胺，4-溴-2,5-二氯代-蓉吩-3-磺酸(4-^J^-2-三氟甲氧基-苯基)-酰胺，4-溴-2，5-二氯代-塞吩-3-磺酸(5-氯代-2-氰基-苯基)-酰胺，5-氯代-瘞吩-2-磺酸(4-H^-2-三氟甲狄-苯基)-酰胺，2，5-二氯代-噻吩-3-磺酸(4-^&-2-三氟甲氧基-苯基)-酰胺，和2,5-二氯代-瘞吩-3-磺酸(5-氯代-2-#^-苯基)-酰胺。4.N-(絲苯基)-鹵代瘞吩基磺酰胺。5.權利要求l-4中任一項的化合物，為鹽形式。6.權利要求l-5中任一項的化合物，用作藥物。7.藥用組合物，該藥用組合物含有權利要求1-5中任一項的化合物以及至少一種可藥用賦形劑。8.權利要求1一5中任一項的化合物在生產(chǎn)用于治療由CCR9活性介導的疾病的藥物中的用途。9.藥物聯(lián)合產(chǎn)品，所述藥物聯(lián)合產(chǎn)品包括權利要求1-5中任一項的化合物或權利要求7的藥用組合物并且還包括第二種藥物。10.治療由CCR9活性介導的疾病的方法，該方法包括給予需要此類治療的患者治療有效量的權利要求1-5中任一項的化合物或權利要求7的藥用組合物，任選與第二種藥物聯(lián)合應用。全文摘要本發(fā)明公開式(I)化合物，其中R₁和R₂之一為被鹵素取代的噻吩基，R₁和R₂中另一個為取代的苯基，其中所述取代基與權利要求中定義相同，前提是所述苯基至少被氰基、羧基或(C_1-4)烷氧基羰基取代，這些化合物為CCR9活性抑制劑，可用于治療疾病。文檔編號C07D333/00GK101341142SQ200680047794公開日2009年1月7日申請日期2006年12月22日優(yōu)先權日2005年12月22日發(fā)明者A·溫尼斯基,G·沃納,H·杰克斯奇,J·M·卡瓦利多埃雷拉,P·萊爾申請人:諾瓦提斯公司