專利名稱：氨基苯磺酸衍生物的單水合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及氨基苯磺酸衍生物的單水合物，含有所述水合物作為活性成分的藥物組合物，以及制備氨基苯磺酸衍生物單水合物的方法。
氨基苯磺酸衍生物用以下通式(I)表示
其中R1表示氫原子，C1-C6烷基，C3-C7環(huán)烷基，鹵代C1-C4烷基，鹵原子或C6-C12芳基；R2表示氫原子，C1-C6烷基或C7-C12芳烷基，該芳烷基可以有一個或多個選自氰基，硝基，C1-C6烷氧基，鹵原子，C1-C6烷基及氨基的取代基；n表示1-4的整數(shù)。該化合物具有抑制細(xì)胞內(nèi)過多積累Ca++的活性(日本未審查公開專利(KOKAI)No(平)3-7263/1991)。還發(fā)現(xiàn)這些化合物可用于預(yù)防和治療心肌缺血癥如心肌梗塞或心絞痛，心力衰竭，高血壓，心律失常等(日本來審查公開專利(KOKAI)No(平)3-7263/1991和(平)4-139127/1992)。
在上述化合物中，2-(1-哌嗪基)-5-甲基苯磺酸(日本未審查公開專利(KOKAI)No(平)3-7263/1991實施例1中和日本未審查公開專利(KOKAI)No(平)4-139127/1992制備例1中作為No12號化合物公開的物質(zhì))能有效地抑制鈣離子流入心肌細(xì)胞，并且是很安全的，因此該化合物極有希望用作預(yù)防和治療心臟病藥物的活性成份。
制備上述化合物的方法公開于日本專利公報(KOKOKU)No(平)6-86438/1994中，按照該方法，上述式(I)化合物是以無水晶體形式得到的。但是本發(fā)明發(fā)明人的研究發(fā)現(xiàn)，這些無水晶體是吸濕性的，當(dāng)被放置時由于逐漸吸收濕氣增加重量，最后能形成單水合物。當(dāng)本發(fā)明人為了提供2-(1-哌嗪基)-5-甲基苯磺酸作為治療和預(yù)防心臟病的藥物而特別著力研究制備藥物制劑時，他們要面臨的問題是因為在制備過程中上述化合物逐漸吸收潮氣并改變重量，因此不能準(zhǔn)確地稱量該物質(zhì)，因為在每批配方中活性成分的含量不一樣，因此不能穩(wěn)定地制備出含量一致的制劑。為了提供含上述氨基苯磺酸作為活性成分的藥物，從制備和分配穩(wěn)定的并且保證有恒定質(zhì)量的藥物觀點出發(fā)，需要使用上述化合物的單水合物代替其無水結(jié)晶。
日本未審查公開專利(KOKAI)No(平)3-7263/1991和(平)4-139127/1992公開了上述氨基苯磺酸衍生物的酸加成鹽和堿加成鹽。但是這些公開沒有教導(dǎo)也沒有建議這些化合物有形成水合物的性能，而且雖然上述公開特別描述了2-(1-哌嗪基)-5-甲基苯磺酸的游離形式(無水結(jié)晶)，但它們沒有教導(dǎo)也沒有建議該化合物是否能夠形成單水合物。
一般而言，從無水晶體制備其水合物使用下述方法例如(1)將無水結(jié)晶放于蒸氣-增濕器中以便適當(dāng)?shù)爻睗?；或?2)用濕蒸氣有效地噴淋無水結(jié)晶，以便適當(dāng)?shù)丶訚?。但是?dāng)制備大量水合物時，上述方法(1)需要長時間的加濕，這將很難得到恒定含量的水合物，這是因為在蒸氣增濕器或容器中形成的濕氣是部分不均勻加濕的。方法(2)也很難制備出恒定含量的水合物，這是因為當(dāng)無水晶體不以充分分散時也會造成部分不均勻加濕。另外，上述方法(1)及(2)很難控制加濕的條件，因此很容易使所吸收的濕氣的量超過相當(dāng)于無水晶體所需要的數(shù)量。此時出現(xiàn)的問題是必須全部重新制備無水晶體。本發(fā)明人試圖基本按照方法(1)制備單水合物，如以下制備例所述，他們確信該方法有許多問題，例如制備單水合物需要很長的時間，濕氣要在蒸氣增濕氣或容器中形成并且必須經(jīng)常擦去濕氣。
本發(fā)明發(fā)明人研究了造成上述問題的原因，結(jié)果他們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)將2-(1-哌嗪基)-5-甲基苯磺酸的無水結(jié)晶和空氣中的潮氣或和藥物制造過程中使用的水接觸時，該化合物能逐漸地吸收一分子水作為結(jié)晶水轉(zhuǎn)變成其單水合物。本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，單水合物一旦形成就是穩(wěn)定的，它不再由于吸濕而產(chǎn)生重量變化，因此當(dāng)用于加工制劑時能夠準(zhǔn)確地稱量該單水合物，因而能夠提供含恒定含量的活性成分的藥物組合物。根據(jù)上述發(fā)現(xiàn)完成了本發(fā)明。另外本發(fā)明人對于制備氨基苯磺酸衍生物的單水合物的常規(guī)方法進(jìn)行了各種研究，其結(jié)果成功地完成了本發(fā)明。
本發(fā)明提供下述通式(I)表示的氨基苯磺酸衍生物的單水合物
其中R1表示氫原子，C1-C6烷基，C3-C7環(huán)烷基，鹵代C1-C4烷基，鹵原子或C6-C12芳基；R2表示氫原子，C1-C6烷基或C7-C12芳烷基，該芳烷基可以有一個或多個選自氰基，硝基，C1-C6烷氧基，鹵原子，C1-C6烷基和氨基的取代基；n表示1-4的整數(shù)。(在說明書中術(shù)語“單水合物”是指單水合的晶體)。按照本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，氨基苯磺酸衍生物的單水合物為其中R1是氫原子或C1-C6烷基，R2是氫原子以及n是2，2-(1-哌嗪基)-5-甲基苯磺酸單水合物是本發(fā)明特別優(yōu)選的實施方案。
本發(fā)明的另一方面提供了制備上述通式(I)表示的氨基苯磺酸衍生物的單水合物的制備方法，該方法的步驟包括將上述氨基苯磺酸衍生物的無水結(jié)晶懸浮于水中或含水的有機(jī)溶劑中，或者將上述無水晶體溶解于水中或含水的有機(jī)溶劑中，然后將所得溶液進(jìn)行結(jié)晶化處理，再將所得晶體干燥(在本說明書中術(shù)語“無水晶體”是指基本不含結(jié)晶水的晶體)。上述方法的優(yōu)選實施方案提供了制備其中R1是氫原子或C1-C6烷基，R2是氫原子以及n是2的氨基苯磺酸衍生物單水合物的方法；也提供了制備其中R1是甲基，R2是氫原子以及n是2的氨基苯磺酸衍生物的單水合物的方法。
本發(fā)明另一方面提供2-(1-哌嗪基)-5-甲基苯磺單水合物，它是通過下述步驟制備的即將2-(1-哌嗪基)-5-甲基苯磺酸的無水晶體懸浮于水中或含水的有機(jī)溶劑中，或者將上述無水晶體溶解于水中或含水有機(jī)溶劑中，將所得溶液進(jìn)行結(jié)晶化處理，然后干燥得到的結(jié)晶；本發(fā)明還提供含有作為活性成分的上述通式(I)表示的氨基苯磺酸衍生物的單水合物的藥物組合物；以及其中所述的活性成分是2-(1-哌嗪基)-5-甲基-苯磺酸的上述定義的藥物組合物。


圖1是本發(fā)明單水合物的熱分析結(jié)果，在此圖中，TG是熱重量分析結(jié)果，DTA是差熱分析結(jié)果。
圖2是于日本未審查公開專利(KOKAI)No.(平)3-7263/1991實施例1中公開的無水晶體的熱分析結(jié)果，在此圖中，TG是熱重量分析結(jié)果，DTA是差熱分析結(jié)果。
圖3是本發(fā)明單水合物的粉末X-射線衍射圖，在此圖中橫座標(biāo)是晶格距離(d埃)，縱座標(biāo)是強(qiáng)度(I)。
圖4是日本未審查專利公開(KOKAI)No.(平)3-7263/1991實施例1中公開的無水晶體的粉末X-謝線衍射圖，在此圖中橫座標(biāo)是晶格距離(d，埃)，縱座標(biāo)是強(qiáng)度(I)。
圖5是當(dāng)將本發(fā)明的標(biāo)記的單水合物對雄性鼠單獨口服給藥時，給藥劑量和血漿中放射性濃度變化過程中的AUC的關(guān)系。
圖6是當(dāng)將本發(fā)明的標(biāo)記的單水合物對雄性鼠單獨口服給藥時，給藥劑量和血漿中放射性濃度變化過程中的Cmax的關(guān)系。
氨基苯磺酸衍生物的單水合物是以上述通式(I)表示的化合物的單水合物。在該通式中，以R1定義的C1-C6烷基的實例包括，例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，新戊基，叔戊基，己基和異己基。C3-C7環(huán)烷基的實例包括，例如環(huán)丙基，叔丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)庚基，C1-C4鹵代烷基的實例包括，例如三氟甲基，三氟乙基或五氟乙基。鹵原子的實例包括氟原子，氯原子和溴原子。C6-C12芳基的實例包括例如苯基和萘基。
以R2定義的C1-C6烷基的實例包括，例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，新戊基，叔戊基，己基和異己基。C7-C12芳烷基的實例包括，例如芐基，苯乙基和萘甲基。芳烷基可以有一個或多個選自下述的取代基，氰基；硝基；C1-C6烷氧基如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，異戊氧基，叔戊氧基或己氧基；鹵原子如氟原子，氯原子或溴原子；C1-C6烷基如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，新戊基，叔戊基，己基，異己基；以及氨基。
本發(fā)明的單水合物的優(yōu)選實例包括在上述通式(I)中其中R1是氫原子或C1-C6烷基，R2是氫原子及n是2的化合物的單水合物。本發(fā)明特別優(yōu)選的具體的單水合物的實例包括在下述表1中舉出的那些化合物的單水合物。
表1化合物No. R1R2n1 H H 22 CH3H 23 CH2CH3H 24(CH2)2CH3H 25CH(CH3)2H 26(CH2)3CH3H 27(CH2)4CH3H 28(CH2)5CH3H 29 苯基H 210 H H 311 CH3H 312CH2CH3H 313(CH2)2CH3H 314CH(CH3)2H 315(CH2)3CH3H 316(CH2)4CH3H 317(CH2)5CH3H 318 苯基H 319 H CH3220 CH3CH3221 CH2CH3CH3222(CH2)2CH3CH3223CH(CH3)2CH3224 苯基 CH3225 H (CH2)2CH3226 CH3(CH2)2CH3227 CH2H3(CH2)2CH3228(CH2)2CH3(CH2)2CH3229CH(CH3)2(CH2)2CH3230苯基 (CH2)2CH3231 H 芐基 232CH3芐基 233CH2CH3芐基 234(CH2)2CH3芐基 235CH(CH3)2芐基 236CH32-氰基芐基 237(CH2)2CH32-氰基芐基 238CH33-硝基芐基 239(CH2)2CH33-硝基芐基 240CH34-甲氧芐基 341(CH2)2CH34-甲氧芐基 342CH33，4-二甲氧芐基343(CH2)2CH33，4-二甲氧芐基344CH32-氟芐基 345(CH2)2CH33-氯芐基 346CH34-溴芐基 347(CH2)2CH32-甲基芐基 348CH33-乙基芐基 349(CH2)2CH34-丙基芐基 250 CH33-氨基芐基 251(CH2)2CH34-氨基芐基 2上述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽的單水合物也屬于本發(fā)明的范圍。這些鹽的實例包括，例如堿金屬鹽和堿土金屬鹽如鈉鹽，鉀鹽，鎂鹽，鈣鹽或鋁鹽；銨鹽；胺鹽例如低級烷基胺如三乙胺鹽，羥基-低級烷基胺鹽如2-羥基乙胺鹽，雙-(2-羥乙基)胺的鹽，三(羥甲基)氨基甲烷鹽或N-甲基-D-葡糖胺鹽，環(huán)己烷胺鹽如二環(huán)己基胺鹽，芐胺鹽如N，N-二芐基亞乙基二胺鹽或二芐基胺鹽；無機(jī)酸鹽例如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽或磷酸鹽；有機(jī)酸鹽例如富馬酸鹽，琥珀酸鹽，草酸鹽或乳酸鹽。
本發(fā)明的更優(yōu)選的實例包括，例如其中R1是甲基，R2是氫原子及n是2的式(I)化合物的單水合物。作為本發(fā)明特別優(yōu)選的實例的2-(1-哌嗪基)-5-甲基苯磺酸單水合物的結(jié)晶是不同于日本未審查公開專利(KOKAI)No(平)3-7263/1991實施例1中作為No12化合物公開的2-(1-哌嗪基)-5-甲基苯磺酸的無水晶體的。上述本發(fā)明的單水合物能長期穩(wěn)定，當(dāng)于室溫干燥時，結(jié)晶水一般不會失去。但是當(dāng)于大氣壓下或減壓下加熱至60℃或更高溫度時，例如100-120℃，該單水合物會釋放出結(jié)晶水，轉(zhuǎn)變?yōu)槿毡疚磳彶楣_專利(KOKAI)No.平-3-7263/1991實施例1中公開的無水晶體。
對于本發(fā)明的特別優(yōu)選的實例的2-(1-哌嗪基)-5-甲基苯磺酸的單水合物，在實施例部分通過給出試驗數(shù)據(jù)及光譜描述了它的各種物理化學(xué)性質(zhì)。但是應(yīng)該理解，這些試驗數(shù)據(jù)及光譜只用于參考的目的。某些晶體是不是屬于本發(fā)明的單水合物不要根據(jù)這些結(jié)晶是否具有和本說明書所記載的完全一樣的試驗數(shù)據(jù)及光譜來決定。本領(lǐng)域的技術(shù)人員很容易明白，這些試驗數(shù)據(jù)和光譜由于許多因素如測量儀器，測定方法及測定條件等是會有誤差的。因此上述決定應(yīng)考慮到這些誤差并且根據(jù)這些晶體是否基本上具有下述的物理化學(xué)特性作出決定。雖然對于制備本發(fā)明單水合物的方法無特殊的限制，但一般是通過按照日本未審查公開專利(KOKAI)No(平)3-7263/1991實施例1中公開的方法先制備出式(I)化合物的無水晶體，然后使該無水晶體和水，溶劑中的水份或空氣中的水份接觸適當(dāng)時間制備的。但是對于制備本發(fā)明的單水合物。使用如下所述的本發(fā)明的方法是優(yōu)選的。
本發(fā)明的另一方面提供了制備式(I)的氨基苯磺酸衍生物單水合物的方法，該方法包括的步驟是，將所述氨基苯磺酸的無水晶體懸浮于水中或含水有機(jī)溶劑中，或者將所述無水晶體溶解于水中或含水有機(jī)溶劑中，然后將所得溶液進(jìn)行結(jié)晶化處理，并干燥所得晶體。用作本發(fā)明原料的式(I)的氨基苯磺酸衍生物，即上述方法中所述的氨基苯磺酸衍生物能用公知的方法制備(日本專利公報/KOKOKU)No.(平)6-86438/1994)。例如5-甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸可通過在封管中使2-氟-5-甲基苯磺酸和哌嗪于加熱條件下及在碘化亞銅或銅粉存在下的反應(yīng)來得到。該化合物相應(yīng)于其中R1是甲基，R2是氫原子及n是2的式(I)化合物(表1中化合物No2)。
氨基苯磺酸衍生物的單水合物可通過將式(I)表示的氨基苯磺酸衍生物懸浮于水中或含水有機(jī)溶劑中，通過過濾回收所得晶體，再干燥來制備。作為有機(jī)溶劑可以使用可知水混溶的有機(jī)溶劑如甲醇，乙醇，2-丙醇，丙酮和四氫呋喃。懸浮操作優(yōu)選在攪拌下完成，操作溫度優(yōu)選室溫加熱到35℃或以下溫度范圍，室溫已經(jīng)足夠。對水中含水有機(jī)溶劑的體積無特別限制，可選擇只要能充分浸沒上述式(I)的氨基苯磺酸。通常所用溶劑的數(shù)量為式(I)氨基苯磺酸衍生物重量的1-50倍(V/W)。雖然對于含水有機(jī)溶劑中的水含量比無特殊限制，但應(yīng)使用和上述式(I)的氨基苯磺酸衍生物等摩爾量的水或更多一些。懸浮操作的時間通常為1小時或更多，優(yōu)選2小時或更多，雖然較短的時間也是足夠的。完成懸浮操作后，過濾收集所得晶體，干燥后得到本發(fā)明的單水合物。干燥過程的壓力和溫度可考慮構(gòu)成單水合物的結(jié)晶水對晶體的鍵合強(qiáng)度(即單水合物的穩(wěn)定性)而確定，觀察晶體重量不再變化(即減少)可以確定干燥過程的完成。
本發(fā)明的氨基苯磺酸單水合物也可以通過將式(I)的氨基苯磺酸衍生物溶解于水或含水有機(jī)溶劑中所得到的溶液進(jìn)行結(jié)晶化處理，過濾回收所得晶體，再進(jìn)行干燥來制備。結(jié)晶化處理的實例包括例如(a)包括下述步驟的方法將通式(I)的氨基苯磺酸衍生物于加熱或回流并攪拌下溶解于水或含水有機(jī)溶劑中，冷卻該溶液使沉淀并使晶體生長；(b)包括下述步驟的方法將上述通式(I)氨基苯磺酸衍生物溶解于堿性或酸性水溶液中或含水有機(jī)溶劑中，用酸或堿調(diào)節(jié)氫離子濃度，使沉淀并使晶體生長；(C)將通式(I)的氨基苯磺酸衍生物溶解于水中或含水有機(jī)溶劑中，然后加入減少上述式(I)氨基苯磺酸衍生物溶解度的溶劑，使沉淀并使晶體生長。
作為有機(jī)溶劑，可以使用和水混溶的有機(jī)溶劑如甲醇，乙醇，2-丙醇，丙酮或四氫呋喃。作為酸可以使用無機(jī)酸如鹽酸或硫酸，或者有機(jī)酸如乙酸，甲磺酸或?qū)妆交撬幔鳛閴A可以使用堿金屬或堿土金屬堿如氫氧化鋰，氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋇，氫氧化鈣，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀；或者有機(jī)堿如吡啶或三乙胺。這些酸和堿可以用水稀釋或以用有機(jī)溶劑溶解的溶液形式被使用。溶解通式(I)氨基苯磺酸衍生物所用溫度，水；含水有機(jī)溶劑；堿性溶劑或酸性溶劑的數(shù)量；調(diào)節(jié)氫離子濃度所用的酸或堿的數(shù)量以及使沉出的結(jié)晶生長的溫度均可考慮通式(I)氨基苯磺酸衍生物在所用溶劑中的溶解度而適當(dāng)?shù)剡x擇。
在上述方法(a)中，溶解上述通式(I)氨基苯磺酸衍生物所用的溫度可以優(yōu)選例如溶劑的回流溫度，水或含水有機(jī)溶劑的體積可以優(yōu)選例如在溶劑回流溫度下完全溶解上述通式(I)氨基苯磺酸衍生物所需的最小體積。使晶體生長的溫度可以優(yōu)選室溫或更低，更優(yōu)選25℃或更低。對含水有機(jī)溶劑中水含量的比例無特殊限制，可考慮上述通式(I)氨基苯磺酸衍生物在該溶劑中的溶解度而適當(dāng)加以選擇。使沉出的結(jié)晶生長的時間通常為1小時或更多，優(yōu)選2小時或更多。生長完成后，過濾收集結(jié)晶，干燥后得到本發(fā)明的單水合物，干燥過程可按上述方法完成。
當(dāng)本發(fā)明的單水合物是上述通式(I)化合物的鹽的單水合物時，本發(fā)明的單水合物可以通過下述方法制備例如包括用常規(guī)方法制備上述通式(I)氨基苯磺酸衍生物的鹽，再按上述方法制備所得到的鹽的單水合物的步驟的方法；包括按本發(fā)明方法制備游離形式的化合物單水合物，再用常規(guī)方法將所得產(chǎn)品轉(zhuǎn)變成該鹽的單水合物的步驟的方法；或者包括在按本發(fā)明方法制備單水合物過程的同時，通過用常規(guī)方法制備其鹽的步驟的方法。
本發(fā)明的單水合物的特征在于，它們基本上不吸水和/或吸濕。因此，例如，使用本發(fā)明的2-(1-哌嗪基)-5-甲基苯磺酸的單水合物作為藥物組合物的活性成分，代替日本未審查公開專利(KOKAI)No(平)3-7263/1991實施例1中公開的無水晶體的2-(1-哌嗪基)-5-甲基苯磺酸，使有可能準(zhǔn)確地稱量該活性成分，能提供具有恒定含量的活性成分的藥物組合物。
本發(fā)明的單水合物用于制備用于預(yù)防和治療心肌缺血癥如心肌梗塞，心絞痛，心力衰竭，高血壓，心律失常等的藥物組合物。對藥物組合物的形式無特殊限制，其實例包括，例如口服給藥的制劑如片劑，膠囊，粉劑，細(xì)小的顆粒劑，顆粒劑，溶液或糖漿；或者非腸道給藥制劑如注射劑，液滴浸滲劑，栓劑，吸入劑和補(bǔ)片劑。
為制備上述藥物組合物，可以任意使用藥理學(xué)及制藥學(xué)上可接受的添加劑。為制備適于口服給藥，透皮給藥或透粘膜給藥的藥物組合物，可以加入賦形劑如葡萄糖，乳糖，D-甘露糖醇，淀粉或微晶纖維素；崩解劑或崩解助劑如羧甲基纖維素，淀粉或羧甲基纖維素鈣；粘合劑如羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，聚乙烯吡略烷酮或明膠；潤滑劑如硬脂酸鎂、滑石；包衣劑如羥丙基甲基纖維素，蔗糖，聚乙二醇或二氧化鈦；基質(zhì)如凡士林，液體石臘，聚乙二醇、明膠，中國粘土，甘油，純水或硬的脂肪。也可以使用制藥添加劑如推進(jìn)劑例如氟利昂，乙醚或壓縮氣體；粘合劑如聚丙烯酸鈉，聚乙烯醇，甲基纖維素，聚異丁烯或聚丁烯、或底基布如棉布或塑料片。
為了制備適于注射給藥或液滴浸滲給藥的藥物組合物，可以使用的制藥添加劑例如溶解劑或助溶解劑，它能使形成水性注射劑或者使用前溶解的注射劑，例如注射用蒸餾水，生理鹽水或丙二醇；等滲劑如葡萄糖，氯化鈉，D-甘露糖醇或甘油，PH調(diào)節(jié)劑如無機(jī)酸，有機(jī)酸，無機(jī)堿或有機(jī)堿。
通過下述實施例可以對本發(fā)明作出更具體的說明，但是本發(fā)明的范圍不受這些實施例的限制。實施例1本發(fā)明單水合物的制備(a)按照日本未審查公開專利(KOKAI)No(平)3-7263/1991實施例1中描述的方法，使2-氟-5-甲基苯磺酸(0.76g)和哌嗪(3.44g)在封管中于碘化亞銅(0.76g)和銅粉(0.26g)存在下，于160℃反應(yīng)8小時，再將反應(yīng)產(chǎn)物用硅膠色譜法提純(洗脫劑氯仿∶甲醇∶乙酸＝100∶100∶3)，得到2-(1-哌嗪基)-5-甲基苯磺酸的無水晶體(0.67g，產(chǎn)率65.0％)。
(b)將上述方法(a)中得到的無水結(jié)晶(0.4506g)和蒸餾水(1.35ml)加入到5ml圓底燒瓶中，于5℃攪拌混合物2小時，通過吸濾從懸浮液中回收結(jié)晶，留于園底燒瓶的晶體通過用濾液洗滌回收，合并結(jié)晶于50℃及90mmHg下干燥3小時，得到5-甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸單水合物，為白色晶體(0.4485g，產(chǎn)率93.0％)。從以下列出的元素分析結(jié)果證明該化合物是單水合物。元素分析單水合物的計算值C48.16，H6.61，N10.21，S11.69測定值C48.16，H6.55，N10.09，S11.87無水晶體計算值(作為參考)C51.54，H6.29，N10.93，S12.51實施例2本發(fā)明單水合物的熱分析(TG-DTA)將日本未審查公開專利(KOKAI)No.(平)3-7263/1991實施例1中公開的無水晶體和本發(fā)明的單水合物用熱分析儀(RIGAKU TAS-200)作熱分析，熱分析各用10mg樣品在氮氣氛中進(jìn)行。測定在50-400℃溫度范圍內(nèi)，以5°/分的升溫速度進(jìn)行。使用方法(a)中得到的化合物作為無水晶體。
對于本發(fā)明單水合物，從約60℃開始可以觀察到由于釋放結(jié)晶水而出現(xiàn)的失重及熱吸收峰。失重為6.57％，相當(dāng)于失去一分子水。伴隨著失重的熱吸收峰也可以在300℃及320℃觀察到(圖1)。另一方面，無水晶體于300℃及320℃也顯示出伴隨著失重的熱吸收峰，但在100℃以下時，觀察不到由于釋放結(jié)晶水的失重或熱吸收峰(圖2)。在熱分析儀中通過將上述方法(b)中得到的單水合物加熱到110℃除去結(jié)晶水就地制備出樣品，在冷卻至室溫以后轉(zhuǎn)換重量對其進(jìn)行熱分析，所得結(jié)果和用無水晶體得到的結(jié)果相同(圖2)。實施例3本發(fā)明單水合物的X-射線衍射分析于室溫干燥的氮氣流中(50ml/分)用X-射線衍射儀(philips，pw1700)對本發(fā)明的單水合物作粉末X-射線衍射分析。得到的粉末X-射線衍射圖如圖3所示。上述實施例1的方法(a)中得到的無水晶體的粉末X-射線衍射分析也在同樣條件下完成，所得粉末衍射圖如圖4。單水合物和無水晶體有不同的粉末衍射圖，由此證明上述結(jié)晶粉末是彼此不同的。將分析后的單水合物樣品就地加熱到110℃制成無水晶體，冷至25℃，再進(jìn)行粉末X-射線分析，其結(jié)果得到和圖4相同的粉末X-射線衍射圖。實施例4本發(fā)明單水合物的吸濕性本發(fā)明的單水合物的每一個樣品放置于干燥器中，調(diào)節(jié)相對濕度到57％或98％，于20℃儲存16天。在此期間測定重量變化。作為對照，將實施例1方法(a)中得到的無水晶體也放到調(diào)節(jié)至相對濕度57％或98％的干燥器中，并測定重量變化。結(jié)果列于表2(此表中每個％值代表重量的增加)。在上述兩個相對濕度條件下基本上未發(fā)現(xiàn)單水合物的重量改變，另一方面，無水晶體重量大約增加了7％，相當(dāng)于1摩爾結(jié)晶水的重量。
表2結(jié)晶 RH1(％)0天 1天 3天 16天無水晶體570.006.99 7.086.89(％)無水晶體980.007.35 7.367.12單水合物570.000.11 0.200.21單水合物980.000.28 0.400.391RH相對濕度(％)實施例5 血漿濃度(1)
上述式(II)表示的標(biāo)記的2-(1-哌嗪基)-5-甲基苯磺酸單水合物(下文稱為“標(biāo)記化合物”)對雄性鼠(n＝3)以1mg/kg的劑量口服給藥，相當(dāng)于0.94mg/kg2-(1-哌嗪基)-5-甲基苯磺酸的無水晶體(下文稱為“無水晶體”)。測定血漿中的放射性并計算AUC(0-∞)(1039.86ng eq·h/ml)。標(biāo)記化合物也對雄性鼠(n＝3)以0.3mg/kg的劑量靜脈給藥(相當(dāng)于0.28mg/kg無水晶體)，測定血漿中的放射性以便計算AUC(0-∞)(816.28ng eq·h/ml)，使用上述AUC(0-∞)的數(shù)值及所用劑量依下述公式1計算生物利用率<公式1>生物利用率
=1039.86816.28×0.280.94×100=38(%)]]>實施例6血漿濃度(2)用標(biāo)記化合物以劑量0.1mg/kg，0.3mg/kg，1mg/kg或3mg/kg(分別相當(dāng)于無水晶體0.094mg/kg，0.28mg/kg，0.94mg/kg或2.8mg/kg)以口服給藥方式對雄性鼠(n＝5)給藥，觀察血漿中的放射性，從血漿放射性變化過程計算出的Tmax，Cmax，t1/2和AUC摘于表3。AUC和劑量之間的關(guān)系以及Cmax和劑量之間的關(guān)系表示于圖5和圖6。
表3劑量(mg/kg) Tmax(hr) Cmax(ng/ml) t1/2(hr)AUC(ng.hr/ml)0.12.2±0.516.2±2.6 1.77±0.34 64.1±12.30.32.2±0.569.0±17.81.33±0.09270.5±88.41 1.8±0.5171.6±31.1 1.64±0.17574.4±113.23 2.0±0.0501.5±133.8 1.30±0.08 1769.2±498.4平均±5.0(n＝5)如實施例4所表明的，無水晶體顯示大約7％的重量變化(一分子水相當(dāng)于2-(1-哌嗪基)-5-甲基苯磺酸單水合物總重量的約7％)。很明顯無水晶體由于在吸收濕氣過程中通過水合引起約最大7％的重量變化。因此，當(dāng)稱量作為無水晶體得到的晶體時，活性物質(zhì)的給藥劑量依賴于水合的程度可以有93-100％范圍內(nèi)的變化，這是因為由于吸收濕氣的水合程度是未知的。另一方面，例如晶體是以單水合物被稱重，由于同樣原因活性物質(zhì)的給藥劑量可能有100-107％的重量變化。因此，無水晶體的稱重過程可能引起對于預(yù)期劑量有93-107％范圍的活性物質(zhì)劑量的起伏。
如實施例6所示，本發(fā)明單水合物的血漿濃度對給藥劑量表現(xiàn)出線性正比關(guān)系。因此，用無水晶體稱重并給藥，血漿中濃度同樣會在14％范圍內(nèi)起伏。在實施例5中計算口服給藥吸收率時，吸收率是用公式I計算得到的，因此公式1中表示劑量的分母和分子的數(shù)值可以獨立地起伏。當(dāng)認(rèn)為生物利用率的平均起伏為38％時，得到下述結(jié)果最大值＝(107％/93％)×38％＝43.72％最小值＝(93％/107％)×38％＝33.03％該結(jié)果指出，生物利用率的起伏范圍可能擴(kuò)大，到33.03～43.72％(差值＝10.69％)。
相反，本發(fā)明的單水合物是穩(wěn)定的，并且不會有上述的起伏。因此本發(fā)明單水合物的優(yōu)點是，能夠很容易地確定達(dá)到所需要的給藥劑量，并且能容易地保證給藥的安全范圍，并且可以選擇各種給藥方式。另外，當(dāng)本發(fā)明的單水合物用作臨床治療心力衰竭患者的藥物時，檢查心臟功能改進(jìn)的效果并且依賴于改進(jìn)的病情恰當(dāng)?shù)乜刂扑幬飫εR床是十分重要的。通過使用本發(fā)明的單水合物，藥物在血漿中的濃度能被適當(dāng)?shù)鼐S持并能控制得到的效果。實施例7在蒸氣加濕器中制備單水合物蒸氣從一盛水的蒸浴中產(chǎn)生，加熱至50℃，并有一隔絕外部空氣的塑料片遮蔽物。將用日本未審查公開專利(KOKAI)No.(平)3-7263/1991公開的方法制備的5-甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸無水晶體(4886.16g)分散于不銹鋼扁平容器中并放置于上述塑料片遮蔽物內(nèi)。隨時分開晶體并清掃于遮蔽物和不銹鋼容器內(nèi)壁上形成的濕氣。22.5小時之后，重量不再增加，得到總重量為5217.65g的5-甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸單水合物，為白色晶體。元素分析結(jié)果證明，該晶體是單水合物。元素分析計算值(無水晶體)C51.54，H6.29，N10.93，S12.51(單水合物)C48.16，H6.61，N10.21，S11.69測定值C47.98，H6.77，N10.22，S11.53實施例8用水中懸浮的方法制備單水合物將5-甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸無水晶體(10.00g)和蒸餾水(30ml)放入100ml園底燒瓶中，于5℃攪拌混合物2小時，吸濾從懸浮液中回收結(jié)晶，再將殘留于園底燒瓶中的結(jié)晶用蒸餾水(3ml)洗滌以回收。合并晶體，于50℃及90mmHg干燥3小時，得到5-甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸單水合物，為白色晶體(10.36g，產(chǎn)率96.8％)，于同樣條件下進(jìn)一步干燥27小時后，單水合物的重量及外觀不再改變，用KarlFischer水份測定儀測出的水合量是6.96％，進(jìn)一步證明了該產(chǎn)品是單水合物。(計算值6.56％)實施例9通過從水中結(jié)晶的方法制備單水合物將5-甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸無水晶體(10.00g)和蒸餾水(75ml)放于200ml園底燒瓶中，于攪拌下回流加熱使晶體完全溶解，攪拌下將溶液冷至5℃，于同樣溫度繼續(xù)攪拌2小時，吸濾收集沉出的結(jié)晶并用蒸餾水(2ml)洗滌，于50℃及90mmHg下干燥3小時得到的晶體，得到5-甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸單水合物，為白色晶體(9.46g，產(chǎn)率87.8％)，于同樣條件下進(jìn)一步干燥27小時后，單水合物的重量及外觀不再改變。用Karl.Fischer水分測定儀測出的水含量是6.75％，這進(jìn)一步證明了該產(chǎn)品是單水合物。實施例10通過從含水乙醇中結(jié)晶的方法制備單水合物將5-甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸無水晶體(10.00g)和含50％(V/V)水的乙醇(80ml)放于200ml園底燒瓶中，攪拌下回流加熱使其完全溶解，攪拌下將溶液冷至5℃，于同樣溫度下繼續(xù)攪拌2小時，吸濾收集沉出的結(jié)晶，用含50％水(V/V)的乙醇(20ml)洗滌。于50℃及90mmHg下干燥結(jié)晶3小時，得到5-甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸單水合物，為白色晶體(9.49g，產(chǎn)率88.7％)。于同樣條件下繼續(xù)干燥27小時后，單水合物的重量及外觀不再改變。用Karl Fischer水份測定儀測出的水含量是6.74％，這進(jìn)一步證明了該產(chǎn)品是單水合物。
氨基苯磺酸衍生物的單水合物，特別是本發(fā)明提供的2-(1-哌嗪基)-5-甲基苯磺酸單水合物于室溫長時間放置是穩(wěn)定的。本發(fā)明的單水合物基本上沒有由于吸收濕氣造成的重量變化。因之可以制備有恒定含量的氨基苯磺酸衍生物，特別是2-(1-哌嗪基)-5-甲基氨基苯磺酸作為活性成分的藥物組合物。另外，按照本發(fā)明的方法，用于治療心臟病的氨基苯磺酸衍生物的單水合物可以方便地并重復(fù)地被制備。
權(quán)利要求
1.下述式(I)表示的氨基苯磺酸衍生物的單水合物
其中R1表示氫原子，C1-C6烷基，C3-C7環(huán)烷基，鹵代C1-C4烷基，鹵原子或C6-C12芳基；R2表示氫原子，C1-C6烷基或C7-C12芳烷基，該芳烷基可以有一個或多個選自下述的取代基氰基，硝基，C1-C6烷氧基，鹵原子，C1-C6烷基及氨基的取代基；n表示1-4的整數(shù)。
2.按照權(quán)利要求1的所述氨基苯磺酸衍生物的單水合物，其中R1表示氫原子或C1-C6烷基，R2示氫原子以及n是2。
3.2-(1-哌嗪基)-5-甲基苯磺酸單水合物。
4.制備權(quán)利要求1中通式(I)表示的氨基苯磺酸衍生物單水合物的方法，包括的步驟是將上述氨基苯磺酸衍生物的無水晶體懸浮于水中或含水有機(jī)溶劑中，或者將上述無水晶體溶解于水中或含水有機(jī)溶劑中，將所得溶液進(jìn)行結(jié)晶化處理，再干燥所得晶體。
5.按照權(quán)利要求4的制備氨基苯磺酸衍生物單水合物的方法，其中R1是氫原子或C1-C6烷基，R2是氫原子，n是2。
6.按照權(quán)利要求4制備氨基苯磺酸衍生物單水合物的方法，其中R1是甲基，R2是氫原子，以及n是2。
7.通過下述步驟得到的2-(1-哌嗪基)-5-甲基苯磺酸單水合物，其中將2-(1-哌嗪基)-5-甲基苯磺酸無水晶體懸浮于水中或含水有機(jī)溶劑中，或者將無水晶體溶解于水中或含水有機(jī)溶劑中，將所得溶液進(jìn)行結(jié)晶化處理，再干燥所得晶體。
8.含有權(quán)利要求1中式(I)表示的氨基苯磺酸衍生物單水合物作為活性成分的藥物組合物。
9.按照權(quán)利要求8的藥物組合物，其中所述活性成分是2-(1-哌嗪基)-5-甲基苯磺酸。
10.權(quán)利要求1的氨基苯磺酸衍生物的單水合物作為制備含上述單水合物作為活性成分的藥物組合物的用途。
11.權(quán)利要求3的單水合物在制備含所述單水合物作為活性成分的藥物組合物的用途。
全文摘要
下述式(Ⅰ)表示的氨基苯磺酸衍生物的單水合物,例如2－(1－哌嗪基)－5－甲基苯磺酸的單水合物,它基本上沒有由于吸收濕氣造成的重量改變,在制備治療心臟病的含有上述單水合物的藥物組合物過程中能夠被準(zhǔn)確地稱重。
文檔編號C07D295/00GK1202488SQ97114818
公開日1998年12月23日 申請日期1997年6月13日 優(yōu)先權(quán)日1997年6月13日
發(fā)明者山崎千佳, 佐藤忠夫, 永野辰夫 申請人:三菱化學(xué)株式會社