專利名稱：：具有殺蟲活性的鄰氨基n-氧基苯甲酰胺類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及具有殺蟲生物活性的鄰氨基N-氧基苯甲酰胺類化合物。
背景技術(shù)：
：害蟲的防治在實現(xiàn)高效農(nóng)業(yè)的過程中非常重要。同時害蟲的防治在林、牧、昌IJ、漁以及公共衛(wèi)生中也很重要。雖然市場上已有很多害蟲防治劑，但是由于市場的不斷擴(kuò)大以及害蟲的抗性、藥物的使用壽命等問題和人們對環(huán)境日益重視，需要科學(xué)家們不斷研究，進(jìn)而開發(fā)出新的高效、安全、經(jīng)濟(jì)和具有不同作用方式的殺蟲劑品種。杜邦公司在CN1678192A中公開了殺節(jié)肢動物的式i的鄰氨基苯甲酰胺類化合物，式i中R4a是d-C4烷基；R"是H或甲基；杜邦公司還在CN1972915A中公開了殺節(jié)肢動物的式ii的鄰氨基苯甲酰胺類化合物，式ii中R"是H或d-C4垸基、C2-C4烯基或C2-C4炔基，每個任選被CN或SMe取代；并從中發(fā)現(xiàn)了式iii所示的氯蟲酰胺(chlorantraniliprole)新殺蟲劑。為設(shè)計并合成具有殺蟲生物活性的新化合物，我們將R、0-引入酰胺中的氮原子上，設(shè)計并合成未見文獻(xiàn)報道的具有式(I)所示的具有殺蟲活性的鄰氨基N-氧基苯甲酰胺類化合物。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了式(I)所示的鄰氨基N-氧基苯甲酰胺化合物、N-氧化物或鹽及其所有的幾何異構(gòu)體<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>糾R'是H或CH3;R2是H、d-C3垸基、CrC6鏈烯基、C3-CV炔基、d-C3鹵代垸基、C3-C6囪代鏈烯基、C3-C6鹵代塊基、C3-C6環(huán)烷基甲基、C3-C6鹵代環(huán)垸基甲基、取代苯基甲基或C5-do雜芳基甲基；RS是H或鹵素；R4是鹵素、三氟甲基、OCH2CF3或OCF2H;RS是H、鹵素或甲基；W是H、鹵素或氰基；或其農(nóng)業(yè)上適用的鹽。上面給出的化合物(I)的定義中，所用術(shù)語不論單獨(dú)使用還是用在復(fù)合詞中，代表如下取代基鹵素指氟、氯、溴、碘；烷基指直鏈或支鏈烷基；鹵代烷基指直鏈或支鏈垸基，在這些垸基上的氫原子可以部分或全部被鹵原子取代。"鹵代烯基"，"鹵代炔基"和"鹵代環(huán)烷基"的定義與術(shù)語"鹵代垸基"相同；鏈烯基；指有3-6個碳原子的直鏈或支鏈并可在任何位置上存在有雙鍵；炔基；指有3-6個碳原子的直鏈或支鏈并可在任何位置上存在有三鍵。本發(fā)明的化合物可以一種或多種立體異構(gòu)體的形式存在。各種異構(gòu)體包括對映體、非對映異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體。如本發(fā)明的式(I)所示的化合物，由于112中碳一碳雙鍵連接不同的取代基而可以形成幾何異構(gòu)體(分別以Z和E來表示不同的構(gòu)型)，本發(fā)明包括Z型異構(gòu)體和E型異構(gòu)體以及它們?nèi)魏伪壤幕旌衔?。本發(fā)明還涉及一種防治害蟲的含有生物有效量的式(I)化合物和至少一種另外的選自表面活性劑、固體稀釋劑和液體稀釋劑的組合物。本發(fā)明還涉及一種防治害蟲的含有生物有效量的式(I)化合物和有效量的至少一種另外的生物活性化合物或制劑的組合物。本發(fā)明還涉及一種防治害蟲的方法，包括將生物有效量的式(I)化合物接觸害蟲或其環(huán)境。同時也涉及這樣一種害蟲防治方法，害蟲或其環(huán)境用生物有效量的式(I)化合物或含有式(I)化合物和生物有效量的至少一種另外的化合物或制劑的混合物進(jìn)行接觸來防治害蟲。本發(fā)明的式(I)化合物具有廣譜活性有的化合物可用于防治各種作物上諸如粘蟲、小菜蛾、斜紋夜蛾、甜菜夜蛾、葉蟬、蚜蟲的各種有害昆蟲；有的化合物可用于防治各種作物上諸如棉葉螨、桔全爪螨的各種螨類，而且有的化合物具有很高的生物活性使得在很低的劑量下就可以獲得很好的效果。本領(lǐng)域技術(shù)人員懂得不是所有的含氮雜環(huán)都可以形成N-氧化物，因為氮需要氧化成氧化物的孤對電子；本領(lǐng)域的技術(shù)人員也知道哪些含氮雜環(huán)可以形成N-氧化物。本領(lǐng)域的技術(shù)人員也知道叔胺可形成N-氧化物。制備雜環(huán)和叔胺的N-氧化物的合成方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，包括雜環(huán)和叔胺用過氧乙酸和間氯過氧苯甲酸(MCPBA)、過氧化氫、烷基氫過氧化物如叔丁基氫過氧化物、過硼酸鈉和雙環(huán)氧乙烷如二甲基雙環(huán)氧乙烷進(jìn)行氧化。本發(fā)明化合物的鹽包括無機(jī)酸或有機(jī)酸的酸加成鹽，如氫溴酸、氫氯酸、硝酸、磷酸、硫酸、乙酸、丙二酸、草酸、水楊酸。鑒于化合物的經(jīng)濟(jì)性和生物活性，優(yōu)選的化合物是優(yōu)選l式(I)化合物，其中R'是H或CH3;W是H、C廣C3垸基、烯丙基、炔丙基、鹵代烯丙基、鹵代炔丙基、CrC6環(huán)垸基甲基；113是鹵素；114是鹵素；115是甲基；W是H、鹵素或氰基；或其農(nóng)業(yè)上適用的鹽。優(yōu)選2式(i)化合物，其中W是H;RS是甲基、烯丙基、炔丙基、鹵代烯丙基、鹵代炔丙基；W是氯；W是氯、溴；RS是甲基;特別優(yōu)選的式(i)化合物，選自W是H、氯、溴或氰基；或其農(nóng)業(yè)上適用的鹽￡的化合物，其中W是H的化合物，其中R'是H的化合物，其中W是H的化合物，其中W是H的化合物，其中W是H的化合物，其中W是H的化合物，其中W是H的化合物，其中W是H的化合物，其中W是H的化合物，其中W是H的化合物，其中Ri是H的化合物，其中W是H的化合物，其中W是Hw是甲基R3是氯;R4是溴;R5是甲基R6是Hf是甲基R3是氯;R4是溴;RS是甲基R6是氯W是甲基R3是氯;R4是溴;RS是甲基R6是溴re是甲基R3是氯;R4是溴;RS是甲基R6是碘w是甲基R3是氯;R4是氯;R5是甲基R6是Hf是甲基R3是氯;R4是溴;R5是甲基RS是氰基;f是甲基R3是氯;R4是氯;R5是甲基R6是氯w是甲基R3是氯;R4是氯;R5是甲基R6是溴w是乙基R3是氯;R4是溴;R5是甲基R6是Hf是乙基R3是氯;R4是溴;R5是甲基R6是氯112是異丙基；W是氯R"是烯丙基；R"是氯W是烯丙基；W是氯W是溴；RS是甲基；W是氯114是溴；RS是甲基；W是氯R"是溴；R5是甲基；W是氫的化合物，其中W是H;f是3,3-二氯烯丙基；113是氯；R"是溴；！15是甲基；R6是氯的化合物，其中W是H;112是2-氯烯丙基；113是氯；114是溴；W是甲基；R6是H的化合物，其中R'是H;f是2-氯烯丙基；W是氯；W是溴；115是甲基；R6是氯的化合物，其中Ri是H;W是2-氯烯丙基；113是氯；！14是溴；！15是甲基；R6是氰基112是2-氯烯丙基；113是氯；F^是氯；115是甲基；R6是氰基Fe是2-氯苯基甲基；113是氯；114是溴；115是甲基；R6是HR4是溴；R5是甲基；R6是H的化合物，其中W是H的化合物，其中W是h!14是溴；！15是甲基；W是氯R4是氯；R5是甲基；W是HW是氯；RS是甲基；W是氯W是溴；RS是甲基；W是溴i)的化合物，其中R'是甲基；112是甲基；113是氯；i)的化合物，其中W是甲基；112是甲基；113是氯；的化合物，其中W是甲基；112是甲基；W是氯；i)的化合物，其中W是甲基；RS是甲基；113是氯；i)的化合物，其中R'是甲基；RS是甲基；W是氯；i)的化合物，其中1^是H;W是環(huán)丙基甲基；113是氯；W是溴；115是甲基；W是氯；i)的化合物，其屮W是H;W是(E)3-氯烯丙基；113是氯；R4是溴；R5是甲基；W是氯；i)的化合物，其中W是H;W是2-甲基烯丙基；W是氯；W是溴；115是甲基；116是氯；i)的化合物，其中R'是H;112是2-丙炔基；113是氯；W是溴；115是甲基；W是氯；i)的化合物，其中W是H;112是2-丙炔基；113是氯；！14是溴；115是甲基；R6是氫。本發(fā)明優(yōu)選的組合物是含有上述優(yōu)選化合物的組合物。優(yōu)選的方法是使用上述優(yōu)選化合物的方法?？梢杂孟旅姹?中列出的化合物來說明本發(fā)明。但并不限定本發(fā)明。本發(fā)明中所給熔點(diǎn)均未經(jīng)校正，表1中所有化合物在LC-MS(APCI，Pos)(Agilent1100SeriesLC/MSD)中均可觀察到其分子離子峰。表1中化合物的'HNMR(VarianINOVA-300spectrometerusingtetramethylsilane(TMS)作內(nèi)標(biāo))數(shù)據(jù)見表2。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>續(xù)表l<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>本發(fā)明的式(I)所示的化合物可以通過下面所示的反應(yīng)式1-1或反應(yīng)式1-2得到，反應(yīng)式l中的(II)、(III)和(IV)可以通過下面所示的反應(yīng)式2、反應(yīng)式3和反應(yīng)式4分別得到。其中的取代基除特別指明外均如前所限定。反應(yīng)式1-1:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>反應(yīng)式4:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>(X)<R6=CN)式(I)的化合物可以這樣來制備(反應(yīng)式l-l):在無溶劑或合適的溶劑如四氫呋喃、乙醚、二氯甲烷中，于l(TC至溶劑的回流溫度，用合適的堿如碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉處理通式(II)和(III)的化合物。式(I)的化合物還可以這樣來制備(反應(yīng)式l-2):在合適的溶劑如乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷中，于-10。C至0'C，在合適的堿如叔胺三乙胺或吡啶存在下，用甲基磺酰氯處理式(v)(Y=OH)的化合物和式(IV)的化合物。式(I)的化合物也可以這樣來制備(反應(yīng)式l-2):在合適的溶劑如二氯甲垸、甲苯、苯中、四氫呋喃，于-10'C至溶劑回流溫度，必要時加入合適的堿如叔胺三乙胺或吡接，用式(IV)的化合物與式(V)(Y=C1)的化合物反應(yīng)。式(II)的化合物可根據(jù)多種方法來制備，反應(yīng)式2的方法包括在合適的溶劑如乙腈、四氫呋喃、二氯甲垸中，于-l(TC至0r，在叔胺如吡啶的存在下，將甲基磺酰氯加入到式(V)(Y=OH)的吡唑甲酸中,繼而加入式(VI)或(VII)的鄰氨基苯甲酸，然后再加入叔胺和甲基磺酰氯。在實施例4、7、8或9中有更詳細(xì)的闡述。式(III)的化合物可根據(jù)多種方法來制備，反應(yīng)式3的方法包括在合適的溶劑如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，在縛酸劑如-乙胺的存在下，F(xiàn)^X與N-羥基鄰苯二甲酰亞胺反應(yīng)，得到式(IX)的化合物，用酸如鹽酸處理式(IX)的化合物，得到式(III)的化合物。在下面的實施例如實施例8和9中有更詳細(xì)的闡述。式(IV)的化合物可根據(jù)反應(yīng)式4的方法來制備，即在合適的溶劑如四氫呋喃或乙酸乙酯中，用光氣處理式(VI)得到式(VIII)的化合物，根據(jù)多種已知方法處理式(VIII)的化合物得到式(IX)的化合物。然后再在合適的溶劑如乙酸乙酯或四氫呋喃中，用合適的堿如堿金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽處理式(IX)和式(III)的化合物。在下面的實施例如實施例1中有更詳細(xì)的闡述。本發(fā)明提供的式(I)化合物，具有生物活性且有的化合物具有很好的生物活性.特別是在農(nóng)業(yè)、園藝、花卉和衛(wèi)生害蟲的防治方面表現(xiàn)出高活性。這里所述的有害生物包括，但不僅限于此有害昆蟲直翅目如蜚蠊，纓翅目如棉薊馬、稻薊馬、瓜薊馬，同翅目如葉蟬、飛虱、蚜蟲，鱗翅目如東方粘蟲、斜紋夜蛾、小菜蛾、甜菜夜蛾、粉紋夜蛾，菜青蟲，膜翅目如葉蜂幼蟲，雙翅目如伊蚊、庫蚊、蠅；有害螨類蜱螨目如桔全爪螨、棉葉螨、二點(diǎn)葉螨；本發(fā)明提供的式(I)化合物，對于控制害蟲和螨是有效的。通常使用10-5000ppm的式(I)化合物，將其分散在水或其它液狀載體中，施于植物、作物或作物生長的土壤里，可有效地防止作物遭受蟲和/或螨的侵害。單獨(dú)使用本發(fā)明的式(I)化合物時，對控制蟲和/或螨是有效的，它們也可以與其他生物化學(xué)物質(zhì)一起使用，這些生物化學(xué)物質(zhì)包括其他殺蟲劑、殺線蟲劑和殺螨劑。例如本發(fā)明的式(I)化合物可有效地有機(jī)磷類、擬除蟲菊酯類、氨基甲酸酯類、類煙堿類、神經(jīng)鈉通道阻斷劑、殺蟲的大環(huán)內(nèi)酯、，氨基丁酸(GABA)拮抗劑、殺蟲脲類和保幼激素類模擬物等殺蟲劑，殺螨特、克螨特、殺螨隆、唑螨酯、噻螨酮和噠螨酮等殺螨劑一起配合或混合使用。以本發(fā)明提供的(I)化合物，作為有效成份的農(nóng)用制劑，可以制成所希望的任何一種劑型如干的壓縮顆粒、易流動混合劑、粒劑、可濕性粉劑、水分散粒劑、可乳化的濃縮物、粉劑、粉狀濃縮物、微乳膠、懸浮劑、乳油、水乳劑、可溶性液劑、水劑、可分散液劑，適宜的助劑包括載體(稀釋劑)和其它輔助劑如展著劑、乳化劑、濕潤劑、分散劑、粘著劑和分解劑。這些制劑中含有同惰性的、藥理學(xué)可接受的固體或液體稀釋劑混合了的本發(fā)明的化合物。例如本發(fā)明的可濕性粉劑、粉劑和粉末濃縮物，可以通過將重量約5-30%的式(I)化合物，同重量約5-30%的固體陰離子表面活性劑一起碾磨而制備。一種合適的陰離子表面活性劑是磺基琥珀酸鈉的二辛基酯。這些制劑中也使用重量40%-90%的惰性固體稀釋劑，如滑石、高嶺土、硅藻土、石灰石、硅酸鹽等。壓縮顆粒的制備是將大約等量的如5-30份式(I)化合物和固體表面活性劑以及約40-90份的石膏一起碾磨，然后混合物再壓縮為約10-100目(1.676-0.152mm)大小或更大的顆粒。本發(fā)明配方中所使用的固體表面活性劑不僅有陰離子的磺基琥珀酸鈉的二辛基苯酯，還有非離子型環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段聚合物。易流動劑可就地與水溶液一起施用。式(I)固體制劑可以同其它殺蟲劑結(jié)合使用，可以作為多組分混合物使用，或者順序地使用。同理，式(I)的液體制劑也可以同其它殺蟲劑結(jié)合使用，可以在容器中混合或以液體噴霧劑方式分別依次施用。本發(fā)明的液體噴灑劑配方中應(yīng)含有約50-5000ppm的有效式(I)化合物。本發(fā)明的組合物的實例也可以是可濕性粉劑、粉劑、顆粒劑和液劑，可乳化的濃縮劑、乳劑、懸浮濃縮劑、氣霧劑和煙霧劑?？蓾裥苑蹌┩ǔ：?5，25，50重量活性成分，且通常除固體惰性載體外，還含有3-10%重量分散劑，必要吋可加入0-10%重量穩(wěn)定劑和/或其它添加劑如滲透劑和粘著劑。粉劑通?？沙尚蜑榫哂信c可濕性粉劑相似的組成但沒有分散劑的粉劑濃縮劑。粒劑通常制成具有10-100目(1.676-0.152mm)大小，且可用成團(tuán)或注入技術(shù)制備。通常，粒劑含0.5-50%重量的活性成分和0-10%重量添加劑如穩(wěn)定劑、表面活性劑、緩釋改良劑?？扇榛瘽饪s劑除溶劑外，必要時可含有共溶劑，1-50%W/V活性成分，2-20%W/V乳化劑和0-20。/。W/V其它添加劑如穩(wěn)定劑、滲透劑和腐蝕抑制劑，懸浮濃縮劑通常含有10-75%重量的活性成分、0.5-15%重量的分散劑、0.1-10%重量的其它添加劑如消泡劑、腐蝕抑制劑、穩(wěn)定劑、滲透劑和粘著劑。水分散劑和乳劑，例如通過用水稀釋按照本發(fā)明的可濕性粉劑或濃縮物得到的組合物，也列入本發(fā)明的范圍。所指乳劑包括油包水和水包油兩種。以下結(jié)合實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明，實施例中的收率均未經(jīng)優(yōu)化。具體實施例方式實施例1本實例說明表1中化合物Ol的制備方法。步驟A:制備3-甲基靛紅酸酐將雙光氣(9.5g，48mmoD的四氫呋喃(10mL)冰浴10分鐘，滴加2滴吡啶，接著在冰浴條件下將2-氨基-3-甲基苯甲酸(6.04g，40mmo1)的四氫呋喃(60mL)溶液在1小時內(nèi)滴加進(jìn)去，滴加完成后將反應(yīng)混合物緩慢升溫至室溫。在室溫下保持?jǐn)嚢柽^夜，反應(yīng)混合物形成白色固體沉淀物。將反應(yīng)物過濾，用四氫呋喃(2x5ml)洗滌，烘干。分離出所要的標(biāo)題化合物，得白色固體(7.24g)。步驟B:制備N-甲氧基-2-氨基-3-甲基苯甲酰胺將3-甲基靛紅酸酐(2.64g，15mmol)的乙酸乙酯(35ml)溶液室溫攪拌10分鐘后，滴加冰乙酸(0.4g)，攪拌0.5小時后，接著緩慢滴加甲氧胺鹽酸鹽(2.76g,33mmol)和氫氧化鈉(1.32g，33mmol)的水(5.00g)溶液，滴加完成后室溫攪拌24小時，將反應(yīng)液用40g水洗滌一次，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，除去溶劑后得到標(biāo)題化合物，淺黃色色固體(2.54g)。步驟C:制備N-甲氧基-2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酰胺將N-甲氧基-2-氨基-3-甲基苯甲酰胺(l.llg，6.17mmo1)的N，N-二甲基甲酰胺(7mL)冰浴10分鐘，緩慢滴加濃鹽酸(4.10g，40.74mmo1)，滴加完成后冰浴條件下攪拌10分鐘，緩慢升溫至30°C，然后緩慢滴加30。/。的雙氧水(1.06g，9.31mmo1)，滴加完成后30。C攪拌4小時，HPLC檢測無原料后，將反應(yīng)液冰浴冷卻IO分鐘后，滴加水(10mL)，再加入亞硫酸鈉C0.44g，3.50mmo1)，冰浴條件下攪拌1小時后，用30°/。的氫氧化鈉溶液調(diào)至PH至9，將反應(yīng)物過濾，用水(2x3ml)洗滌，自然風(fēng)干。分離出所要的標(biāo)題化合物，淺灰色固體(0.24g)。步驟D:制備3-氯-2-肼基吡啶將2,3-二氯吡啶(88.8g，0.6mol)的水合肼(80%,370g)溶液回流反應(yīng)4小時，冷卻，過濾，用水洗滌，自然風(fēng)干。得淺灰色固體標(biāo)題化合物76.22g。步驟E:制備1-(3-氯-2-吡啶基)-3-吡唑垸酮-5-甲酸乙酯將鈉G.00g，130.43mmo1)的乙醇(100mL)溶液回流0.5小時后，冷至室溫，加入3-氯-2-肼基吡啶(17.00g，118mmo1)?；亓鞣磻?yīng)1小時后，滴加馬來酸二乙酯(22mL，136.00mmol)。滴畢后繼續(xù)回流10分鐘。冷至60。C后，加入冰乙酸(5mL)，接著滴加水(30mL)。滴加完成后降至-5匸攪拌4小時。將反應(yīng)物過濾，用40n/。的乙醇溶液(3xl0mL)洗滌，自然風(fēng)干。得白色固體(6.20g)。步驟F:制備3-溴-l-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氫-lH-吡啶垸酮-5-甲酸乙酯將l-(3-氯-2-吡啶基)-3-吡唑烷酮-5-甲酸乙酯(5.00g，18.50mmo1)的乙腈(40mL)溶液冰浴30分鐘，加入三溴氧磷(3.41g，11.90mmo1)，加熱回流至桔黃色溶液后再回流1-2小時，減壓脫除大部分溶劑。將濃縮物傾入碳酸氫鈉水溶液中并劇烈攪拌30分鐘，直至氣體停止產(chǎn)生?；旌衔镉枚燃综♂?，再攪拌30分鐘。濾紙上鋪上一層棉花，將混合物減壓抽濾，濾液分出有機(jī)層，再用二氯甲垸萃取兩次，合并有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥，脫除溶劑。分離出所要的標(biāo)題化合物，暗琥珀色的油(5.15g)。步驟G:制備3-溴-l-(3-氯-2-吡啶基)-lH-吡啶-5-甲酸乙酯將濃硫酸(98%1.60mL，0,031mmo1)在室溫條件下緩慢滴加入3-溴-l-(3-氯-2-吡啶基)-4,5-二氫-lH-吡啶垸酮-5-甲酸乙酯(5.15g，15.56mmo1)的乙腈(37.5mL)溶液中。室溫攪拌15分鐘，混合物用過硫酸鉀(6.00g，31.00mmol)處理。漿狀物加熱回流3小時。所得的桔黃色漿狀物保持在6(TC，過濾分出成色好的白色沉淀。濾餅用乙腈洗滌。濾液脫除三分之二的溶劑。濃縮的反應(yīng)物在IO分鐘內(nèi)加入到劇烈攪拌的水(400mL)中。產(chǎn)物經(jīng)過濾分離，含25%水的乙腈(3x3mL)洗滌，水(lx3mL)洗滌，S然風(fēng)干。分離出所要的標(biāo)題化合物，桔黃色粉末(4.45g)。步驟H:制備3-溴-l-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡啶-5-甲酸室溫條件下，將氫氧化鈉(0.54g，13.50mmo1)加入3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-111-吡啶-5-甲酸乙酯(4.00g，12.16mmo1)的甲醇(10mL)和水(6mL)溶液中，加熱攪拌回流1小時，加入水(15mL)，減壓脫除甲醇。水溶液用氯仿(lx5mL)洗滌。溶液逐滴的用濃鹽酸酸化至PH=5，產(chǎn)物經(jīng)過濾分離，水(2x3mL)洗滌，自然風(fēng)干。分離出所要的標(biāo)題化合物，淡褐色粉末(3.38g)。步驟I:制備3-溴-l-(3-氯-2-吡啶基)-N-[4-氯-2-甲基-6-[((甲氧基)氨基)-羰基]苯基]-lH-吡唑—5-甲酰胺(表1中01化合物)向N-甲氧基-2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酰胺(0.24g，U2mmol)禾n3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-111-吡咣-5-甲酸(0.36g，L18mmol)的乙腈(5mL)混合物中滴加吡啶(0.24g，3.04mmo1)，攪拌10分鐘后冷卻至-5。C，緩慢滴加甲基磺酰氯(0.17g，1.48mmo1)，滴加完成后將反應(yīng)物緩慢升溫至室溫反應(yīng)12小時。然后將反應(yīng)物過濾，用含水25。/。的乙腈溶液(2mLx3)洗滌，再用乙腈(3mLx2)洗滌，紅外燈下烘干。分離出所要的標(biāo)題化合物，一種本發(fā)明的化合物，灰白色粉末(0.18g)，m.p.180.5-182。C。實施例2本實例說明表1中化合物02的制備方法。制備3-溴-l-(3-氯-2-吡啶基)-N-[2-甲基-6-[《甲氧基)氨基)-幾基]苯基]-lH-吡唑-5-甲酰胺(表l中02化合物)向N-甲氧基-2-氨基-3-甲基苯甲酰胺(0.20g，1.12mmol)和3-溴-l-(3-氯-2-吡啶基)-lH-吡唑墨5-甲酸(0.36g，1.18mmol)的乙腈(5mL)混合物中滴加吡啶(0.24g，3.04mmo1)，攪拌10分鐘后冷卻至-5'C，緩慢滴加甲基磺酰氯(0.17g，1.48mmo1),滴加完成后將反應(yīng)物緩慢升溫至室溫反應(yīng)12小時。然后將反應(yīng)物過濾，用含水25。/。的乙腈溶液(2mLx3)洗滌，再用乙腈(3mLx2)洗滌，紅外燈下烘干。分離出所要的標(biāo)題化合物，一種本發(fā)明的化合物，灰白色粉末(0.16g)，m.p.187.5-跳5。C。實施例3本實例說明表1中化合物04的制備方法。步驟A:制備5-溴-3-甲基靛紅酸酐室溫下，向3-甲基靛紅酸酐(1.00g，5.65mmol)的DMF(3ml)溶液中加入NBS(1.00g，5.62mmo1)，加入完成后將反應(yīng)混合物加熱至55°C，反應(yīng)10小時，停止加熱，室溫反應(yīng)12小時。將反應(yīng)混合物緩慢地傾入攪拌的冰水(13ml)中得到紅褐色固體。攪拌1小時后將混合物過濾，用水(4x3ml)洗滌，紅外燈下烘干。分離出所要的標(biāo)題化合物，紅褐色固體(1.09g)。步驟B:制備N-甲氧基-2-氨基-3-甲基-5-溴苯甲酰胺將5-溴-3-甲基靛紅酸酐(0.44g，1.71mmol)的乙酸乙酯(7ml)溶液室溫攪拌IO分鐘后，滴加冰乙酸(0.03g)，攪拌0.5小時后，接著緩慢滴加甲氧胺鹽酸鹽(0.28g，3.35mmol)和氫氧化鈉(0.14g，3.5mmol)的水(0.40g)溶液，滴加完成后室溫攪拌24小時，HPLC檢測無原料后，將反應(yīng)液用4g水洗滌一次，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，除去溶劑后得到標(biāo)題化合物，淺黃色色固體(0.36g)。步驟C:制備3-溴-l-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氫-lH-吡啶-5-甲酸乙酯將3-氯-l-(3-氯-2-吡啶基)-4,5-二氫-lH-吡啶垸酮-5-甲酸乙酯(15.8，54.86mmo1)降溫至(TC，向其中均勻的通入溴化氫氣體，2小時后HPLC檢測無原料，室溫攪拌2小時，通氮?dú)廒s走過量的溴化氫氣體，降溫至0'C，向反應(yīng)物加入氨水至PH=7，反應(yīng)液用水(3x40mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓脫除溶劑，得暗紅色油狀物，放置過夜，析出紅色晶體。分離出所要的標(biāo)題化合物，紅色固體(16.89g)。參照實施例1中相應(yīng)方法制得3-溴-l-(3-氯-2-吡啶基)-lH-吡啶-5-甲酸。步驟D:制備3-溴-l-(3-氯-2-吡啶基)-N-[4-溴-2-甲基-6-[((甲氧基)氨基)-羰基]苯基]-lH-吡唑-5-甲酰胺(表1中化合物04)向N-甲氧基-2-氨基-3-甲基-5-溴苯甲酰胺(0.36g，1.39mmol)和3-溴-l-(3-氯-2-吡啶基)-lH-吡唑-5-甲酸(0.40g，1.32mmol)的乙腈(7ml)混合物中滴加吡啶(0.32g，4.05mmo1)，攪拌10分鐘后冷卻至-5'C，緩慢滴加甲基磺酰氯(0.22g，1.92mmo1)，滴加完成后將反應(yīng)物緩慢升溫至室溫反應(yīng)12小時。然后將反應(yīng)物過濾，用75。/。的乙腈溶液(2mlx3)洗滌，再用乙腈(3mlx2)洗滌，紅外燈下烘干。分離出所要的標(biāo)題化合物，一種本發(fā)明的化合物，淡黃色粉末(0.30g)，m.p.191.0-192.0°C。實施例4本實例說明表1中化合物05的制備方法。步驟A:制備2-氨基-3-甲基-5-碘苯甲酸室溫條件下，向2-氨基-3-甲基苯甲酸(15.1g，100mmol)的DMF(80ml)溶液中加入NlS(22.5g，lOOmmol)，加入完成后將反應(yīng)混合物加熱至70'C反應(yīng)過夜。將反應(yīng)混合物緩慢地傾入攪拌的冰水(300ml)中得到淺灰色固體。攪拌1小時后將混合物過濾，用水(4x20ml)洗滌，紅外燈下烘干。分離出所要的標(biāo)題化合物，淺紅褐色固體(25.62g)。步驟B:制備2-[3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-111-吡哇-5-基]-6-碘-8-甲基-411-3,1-苯并噁嗪-4-酮室溫條件下，向吡啶(0.16g，2.03mmol)的乙腈(1.5ml)溶液中加入3-溴-l-(3-氯-2-吡啶基)-l/f-吡唑-5-羧酸(0.45g，1.49mmo1)，然后將反應(yīng)混合物降溫至-5'C，攪拌10分鐘后，向其中滴加甲基磺酰氯(0.22g，1.92mmol)的乙腈溶液(lmL)，攪拌5分鐘后向其中加入2-氨基-3-甲基-5-碘苯甲酸(0.44g,1.59mmo1)，攪拌2分鐘后向其中緩慢滴加吡啶(0.32g，4.05mmol)的乙腈(lmL)溶液，攪拌15分鐘后再向其中緩慢滴加甲基磺酰氯(0.22g，1.92mmol)的乙腈溶液(lmL)，攪拌15分鐘后緩慢升溫至室溫反應(yīng)12小時。向反應(yīng)物中緩慢滴加水(3g)，攪拌15分鐘。產(chǎn)物經(jīng)過濾分離，用含33。/。水的乙腈溶液(2mLx2)洗滌，再用乙腈(lmLxl)洗滌，烘干。分離出所要的標(biāo)題化合物，灰白色固體(0.68g)。步驟C:3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)->1-[4-碘-2-甲基-6-[((甲氧基)氨基)羰萄苯基]-111-吡唑-5-甲酰胺向2-[3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-lH-吡唑-5-基]-6-碘-8-甲基-4H-3，l-苯并噁嗪-4-酮(0.68g，1.25mmol)的THF(4ml)溶液中緩慢滴加甲氧胺鹽酸鹽(0.63g，7.50mmol)和氫氧化鈉(0.30g，7.50mmol)在水(0.30g)中的混合物，滴加完成后室溫反應(yīng)24小時。然后滴加水(2g)，攪拌15分鐘后減壓脫除THF，向其中加入乙腈(4ml)攪拌30分鐘后過濾，用含25%水的乙腈溶液(2mlx3)洗滌，再用乙腈(2mlx2)洗滌，紅外燈下烘干。分離出所要的標(biāo)題化合物，一種本發(fā)明的化合物，類白色粉末(0.55g)，m.p.205.5-205.7'C。實施例5本實例說明表1中化合物08的制備方法。步驟A:制備3-氯-l-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氫-lH-吡啶烷酮-5-甲酸乙酯將實施例1中制得的l-(3-氯-2-吡啶基)-3-吡唑烷酮-5-甲酸乙酯(16.14g，60mmo1)的乙腈(125mL)溶液冰浴30分鐘，緩慢滴加三氯氧磷(11.05g，72mmo1)，滴加完成后加熱回流，當(dāng)變?yōu)榻埸S色溶液后再回流45分鐘，減壓脫除大部分溶劑。將濃縮物在10分鐘內(nèi)加入到碳酸氫鈉水溶液屮，加完后劇烈攪拌30分鐘，直至氣體停止產(chǎn)生?；旌衔镉枚燃淄橄♂專贁嚢?0分鐘。濾紙上鋪上一層棉花，將混合物減壓抽濾，濾液分出有機(jī)層，再用二氯甲烷萃取兩次，合并有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥，脫除溶劑。分離出所要的標(biāo)題化合物，暗琥珀色的油(16.30g)。參照實施例1中相應(yīng)方法制得3-氯-l-(3-氯-2-吡啶基)-lH-吡啶-5-甲酸。步驟B:制備3-氯-l-(3-氯-2-吡啶基)-N-[2-甲基-6-[((甲氧基)氨基)羰蜀苯基]-lH-吡嘩-5-甲酰胺(表1中化合物08)向N-甲氧基-2-氨基-3-甲基苯甲酰胺(0.19g，1.06mmol)和3-氯-l-(3-氯-2-吡啶基)-lH-吡唑-5-甲酸(0.26§，1.01mmol)的乙腈(5ml)混合物中滴加吡啶(0.21g，2.66mmo1)，攪拌10分鐘后冷卻至-5'C，緩慢滴加甲基磺酰氯(0.14g，L22mmo1)，滴加完成后將反應(yīng)物緩慢升溫至室溫反應(yīng)12小時。然后將反應(yīng)物過濾，用75。/。的乙腈溶液(2mlx3)洗滌，再用乙腈(3mlx2)洗滌，紅外燈下烘干。分離出所要的標(biāo)題化合物，一種本發(fā)明的化合物，類白色粉末(0.28g)，m.p.179.6-180.4°C。實施例6本實例說明表1中化合物11的制備方法。步驟A:制備3-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)->^[4-氯-2-甲基-6-[((甲氧基)氨基)-羰基]苯基]-111-吡唑_5-甲酰胺(表1中化合物)向N-甲氧基-2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酰胺(0.23g，1.07mmol)和3-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-111-吡唑-5-甲酸(0.26g，1.01mmol)的乙腈(5ml)混合物中滴加吡啶(0.21g，2.66mmo1)，攪拌10分鐘后冷卻至-5。C，緩慢滴加甲基磺酰氯(0.14g，1.22mmo1)，滴加完成后將反應(yīng)物緩慢升溫至室溫反應(yīng)12小時。然后將反應(yīng)物過濾，用75。/。的乙腈溶液(2mlx3)洗滌，再用乙腈(3mlx2)洗滌，紅外燈下烘干。分離出所要的標(biāo)題化合物，一種本發(fā)明的化合物，類白色粉末(0.18g)，m.p.157.1-159°C。實施例7本實例說明表1中化合物14的制備方法。步驟A:制備3-[[(4-甲苯基)磺酰基]氧基]-l-(3-氯-2-吡啶基)-4,5-二氫-lH-吡啶-5-甲酸乙酯室溫條件下，將對甲苯磺酰氯(4.43g,23.25mmo1)滴加到實實施例1中的l-(3-氯-2-吡啶基)-3-吡唑烷酮-5-甲酸乙酯(6.20g，23mmo1)的二氯甲垸(60mL)溶液，降溫至-5。C，緩慢滴加三乙胺(2.32g，22.97mmo1)，然后滴加對甲苯磺酰氯(0.22g，1.15mmo1)，最后滴加三乙胺(0.12g，1.19mmo1)，滴回完成后緩慢升溫到35°C，反應(yīng)12小時HPLC檢測無原料后，向反應(yīng)物加入碳酸氫鈉至PH=7，反應(yīng)液用水(3x20mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓脫除大部分溶劑，濃縮物緩慢的倒入石油醚(16mL)和乙酸乙酯(34mL)的混合液中，-5匸攪拌5小時，產(chǎn)物經(jīng)過濾分離，石油醚(2x5mL)洗滌，自然風(fēng)干。分離出所要的標(biāo)題化合物，淺黃色固體(8.51g)。步驟B:制備3-溴-l-(3-氯-2-吡啶基)-4,5-二氫-lH-吡啶-5-甲酸乙酯將3-[[(4-甲苯基)磺?；鵠氧基]-l-(3-氯-2-吡啶基)-4,5-二氫-lH-吡啶-5-甲酸乙酯(8.51，20.07mmo1)降溫至0'C，向其中均勻的通入溴化氫氣體，2小時后HPLC檢測無原料，室溫攪拌2小時，通氮?dú)廒s走過量的溴化氫氣體，降溫至0'C，向反應(yīng)物加入氨水至PH-7，反應(yīng)液用水(3x40mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓脫除溶劑，得暗紅色油狀物，放置過夜，析出紅色晶體。分離出所要的標(biāo)題化合物，紅色固體(5.91g)。參照實施例1中相應(yīng)方法制得3-溴-l-(3-氯-2-吡啶基)-lH-吡啶-5-甲酸。步驟C:制備N-甲基-N-甲氧基-2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酰胺將3-甲基-5-氯靛紅酸酐(0.42g，L98mmol)的乙酸乙酯(8ml)溶液室溫攪拌IO分鐘后，滴加冰乙酸(0.04g)，攪拌0.5小時后，接著緩慢滴加二甲羥胺鹽酸鹽(0.23g，2.38mmol)和碳酸氫鈉(0.20g，2.38mmol)的水(0.30g)溶液，滴加完成后室溫攪拌24小時，HPLC檢測無原料后，將反應(yīng)液用3g水洗滌一次，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，除去溶劑后得到標(biāo)題化合物，淺黃色色固體(0.34g)。步驟D:制備3-溴-l-(3-氯-2-吡啶基)-N-[4-氯-2-甲基-6-[((N-甲基-N-甲氧基)氨基)羰基]苯基]-lH-吡唑-5-甲酰胺(表1中化合物14)向3-溴-l-(3-氯-2-吡淀基)-lH-吡唑-5-甲酸(0.50g，1.65mmol)的甲苯(5ml)溶液中滴加二氯亞砜(0.50g，4.20mmo1),加熱回流12小時，脫除溶劑。加入二氯甲垸(7ml),反應(yīng)物用N-甲基-N-甲氧基-2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酰胺(0.35g，1.65mmol)處理，攪拌5分鐘后滴加三乙胺(0.40g，3.96mmo1)，室溫攪拌5小時，HPLC檢測無原料后，脫除溶劑。將殘余物用硅膠柱層析(氯仿洗脫)進(jìn)行純化。分離出所要的標(biāo)題化合物，一種本發(fā)明的化合物,黃色粉末(0.22§)，m.p.167.2-168.5°C。實施例8本實例說明表1中化合物15的制備方法。步驟A:制備2-[3-溴-l-(3-氯-2-吡啶基)-lH-吡唑-5-基]-8-甲基-4H-3,l-苯并噁嗪-4-酮室溫條件下，向吡啶(2.61g，33.04mmol)的乙腈(9ml)溶液中加入3-溴-l-(3-氯-2-吡啶基)-l/Z-吡唑-5-羧酸(3.60g，11.9mmo1)，然后將反應(yīng)混合物降溫至-5'C，攪拌10分鐘后，向其中滴加甲基磺酰氯(1.78g，15.5mmol)的乙腈溶液(12mL)，攪拌5分鐘后向其中加入2-氨基-3-甲基苯甲酸(1.80§，11.9mmo1)，攪拌2分鐘后向其中緩慢滴加吡啶(2.61g，33mmol)的乙腈(9mL)溶液，攪拌15分鐘后再向其中緩慢滴加甲基磺酰氯(1.78g，15.5mmol)的乙腈(6ml)溶液，攪拌15分鐘后緩慢升溫至室溫反應(yīng)12小時。向反應(yīng)物中緩慢滴加水(17g)，攪拌15分鐘。產(chǎn)物經(jīng)過濾分離，用含33。/。水的乙腈溶液(3mLx3)洗滌，再用乙腈(2mLx2)洗滌，紅外燈下烘干。分離出所要的標(biāo)題化合物，灰白色固體(3.65g)。步驟B:制備N-羥基鄰苯二甲酰亞胺室溫條件下，將碳酸鈉(56.73g，0.535mol)加入攪拌的鹽酸羥胺(74.38g，1.07mol)的水(245mL)溶液中，攪拌10分鐘，在1小時內(nèi)向反應(yīng)物中分批加入鄰苯二甲酸酐(160g，1.08mol)，加入完成后，升溫至8(TC，反應(yīng)6.5小時，HPLC檢測無原料，降至室溫。將反應(yīng)物過濾，用水(3x20ml)洗滌，自然風(fēng)干。分離出所要的標(biāo)題化合物，乳黃色固體(143.02g)。步驟C:制備N-乙氧基鄰苯二甲酰亞胺室溫條件下，將溴乙烷(2.77g，25.41mmol)加入N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(3.18g，19.5mmo1)的N，N-二甲基甲酰胺(8mL)溶液中，攪拌5分鐘，向反應(yīng)物中緩慢滴加三乙胺(3.12g，30.89mmo1)，滴加完成后升溫至80°C，反應(yīng)13小時，冷至室溫。過濾分出成色好的白色沉淀。濾餅用N,N-二甲基甲酰胺洗滌。濾液緩慢倒入攪拌的冰水(40mL)中，攪拌2小時，將混合物過濾，用水(3xl0ml)洗滌，自然風(fēng)干。分離出所要的標(biāo)題化合物，白固體(3.02g)。步驟D:制備乙氧胺鹽酸鹽將N-乙氧基鄰苯二甲酰亞胺(3.02g，15.81mmol)的鹽酸(20mL)溶液加熱至80°C，反應(yīng)3.5小時，HPLC檢測無原料，降至室溫。過濾分出成色好的白色沉淀。濾液用乙酸乙酯(2x5mL)洗滌，減壓脫除溶劑。分離出所要的標(biāo)題化合物，白固體(0.92g)。步驟E:制備3-溴-l-(3-氯-2-吡啶基)-N-[2-甲基-6-[((l-乙氧基)氨基)-羰基]苯基]-lH-吡唑-5-甲酰胺(表1中化合物15)向2-[3-溴-1隱(3-氯-2-吡啶基)-lH-吡唑-5-基>8-甲基隱4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(0.25g，0.60mmol)的THF(4ml)溶液中緩慢滴加乙氧胺鹽酸鹽(0.24g，2.46mmol)和氫氧化鈉(0.10g，2.50mmol)在水(0.30g)中的混合物，滴加完成后室溫反應(yīng)24小時。然后滴加水(2g)，攪拌15分鐘后減壓脫除THF，向其中加入乙腈(4ml)攪拌30分鐘后過濾，用含25%水的乙腈溶液(2mlx3)洗滌，再用乙腈(2mlx2)洗滌，紅外燈下烘干。分離出所要的標(biāo)題化合物，一種本發(fā)明的化合物，白色粉末(0.20g)，m.p.198.5-199.5'C。實施例9本實例說明表1中化合物26的制備方法。制備3-溴-l-(3-氯-2-吡啶基)-N-[4-氯-2-甲基-6-[((2-氯烯丙氧基)氨基)羰基]苯基]-lH-吡唑-5-甲酰胺(表1中化合物26)向2-[3-溴-l-(3-氯-2-吡啶基)-lH-吡唑-5-基]-6-氯-8-甲基-4H-3，l-苯并噁嗪-4-酮(0.45g，l.OOmmol)的THF(4ml)溶液中緩慢滴加2-氯丙烯氧胺鹽酸鹽(0.58g，4.00mmol)和氫氧化鈉(0.16g，4.00mmol)在水(0.30g)中的混合物，滴加完成后室溫反應(yīng)24小時。然后滴加水(2g)，攪拌15分鐘后減壓脫除THF，向其中加入乙腈(4ml)攪拌30分鐘后過濾，用含25%水的乙腈溶液(2mlx2)洗滌，再用乙腈(2ml^2)洗滌，紅外燈下烘干。分離出所要的標(biāo)題化合物，一種本發(fā)明的化合物，白色粉末(0.21g)，m.p.182.2-182.4'C。實施例10本實例說明表1中化合物29的制備方法。步驟A:制備2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酸室溫條件下，向2-氨基-3-甲基苯甲酸(3.02g，20mmol)的DMF(10ml)溶液中加入NCS(2.66g，20mmo1)，加入完成后將反應(yīng)混合物加熱至IO(TC，反應(yīng)30分鐘，停止加熱，室溫反應(yīng)過夜。將反應(yīng)混合物緩慢地傾入攪拌的冰水(50ml)中得到淺紅褐色固體。攪拌1小時后將混合物過濾，用水(4xl0ml)洗滌，紅外燈下烘干。分離出所要的標(biāo)題化合物，淺紅褐色固體(2.90g)。步驟B:制備2-[3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1//-吡唑-5-基]-6-氯-8-甲基-4界3，1-苯并噁嗪-4-酮室溫條件下，向吡啶(2.61g，33.04mmol)的乙腈(12ml)溶液中加入3-溴-l-(3-氯-2-吡啶基)-l/Z-吡唑-5-羧酸(3.60g，11.9mmo1)，然后將反應(yīng)混合物降溫至-5'C，攪拌10分鐘后，向其中滴加甲基磺酰氯(1.78g，15.5mmol)的乙腈溶液(12mL)，攪拌5分鐘后向其中加入2-氨基-3-甲基苯甲酸(2.2^，11.9mmo1)，攪拌2分鐘后向其中緩慢滴加吡啶(2.61g，33mmol)的乙腈(9mL)溶液，攪拌15分鐘后再向其中緩慢滴加甲基磺酰氯(1.78g，15.5mmol)的乙腈(6ml)溶液，攪拌15分鐘后緩慢升溫至室溫反應(yīng)12小時。向反應(yīng)物中緩慢滴加水(17g)，攪拌15分鐘。產(chǎn)物經(jīng)過濾分離，用含33。/。水的乙腈溶液(3mLx3)洗滌，再用乙腈(2mLx2)洗滌，紅外燈下烘干。分離出所要的標(biāo)題化合物，灰白色固體(3.72g)。步驟C:制備N-環(huán)丙基甲氧基鄰苯二甲酰亞胺室溫條件下，將溴乙烷(4.00g，29.60mmol)加入N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(4.39g，26.9mmo1)的N，N-二甲基甲酰胺(6mL)溶液中，攪拌5分鐘，向反應(yīng)物中緩慢滴加三乙胺(4.10g，40.59mmo1)，滴加完成后升溫至60°C，反應(yīng)13小時，HPLC檢測無原料，降至室溫。過濾分出成色好的白色沉淀。濾餅用N,N-二甲基甲酰胺洗滌。濾液緩慢倒入攪拌的冰水(35mL)中，攪拌2小時，將混合物過濾，用水(3xlOml)洗滌，自然風(fēng)干。分離出所要的標(biāo)題化合物，白固體(4.78g)。步驟D:制備N-環(huán)丙基甲氧胺鹽酸鹽室溫條件下，將N-環(huán)丙基甲氧基鄰苯二甲酰亞胺(4.78g，22.03mmol)加入濃鹽酸(5.00g，50.00mmol)的水(20mL)溶液，加熱回流1小時，HPLC檢測無原料，降至室溫。過濾分出成色好的白色沉淀。濾液用乙酸乙酯(2x5mL)洗滌，減壓脫除溶劑。分離出所要的標(biāo)題化合物，白固體(1.95g)。步驟E:制備3-溴-l-(3-氯-2-吡啶基)-N-[4-氯-2-甲基-6-[((l-環(huán)丙基甲氧基)氨基)-羰基]苯基]-lH-吡唑-5-甲酰胺向2-[3-溴-卜(3-氯-2-吡啶基)-lH-吡唑-5-基]-6-氯-8-甲基-4H-3，l-苯并噁嗪-4-酮(0.45g，l.OOmmol)的THF(4ml)溶液中緩慢滴加鹽酸N-環(huán)丙基甲氧胺鹽酸鹽(0.62g，5.02mmol)和氫氧化鈉(0.20g，5.00mmol)在水(0.30g)中的混合物，滴加完成后室溫反應(yīng)24小時。然后滴加水(3g)，攪拌15分鐘后減壓脫除THF,向其中加入乙腈(7ml)攪拌30分鐘后過濾，用含25%水的乙腈溶液(3mlx3)洗滌，再用乙腈(3mlx2)洗滌，紅外燈下烘干。分離出所要的標(biāo)題化合物，一種本發(fā)明的化合物，粉狀粉末(0.36g)，m.p.190.0-190.5°C。實施例11本實例說明表1中化合物34的制備方法。制備3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)->1-[4-碘-2-甲基-6-[((1-甲氧基)氨基)-羰基]苯基]-111-吡唑-5-甲酰胺步驟A:制備2-氨基-3-甲基-5-氰基苯甲酸室溫條件下，向2-氨基-3-甲基-5-碘苯甲酸(8.5g，30.69mmol)的DMF(100ml)溶液中加入氰化亞銅(3.60g，40.00mmo1)，加入完成后將反應(yīng)混合物加熱至14(TC反應(yīng)24小時。接著將反應(yīng)混合物冷卻，在減壓脫除大部分溶劑。將四氫呋喃(50ml)加入到殘留物中，劇烈攪拌混合物以溶解大部分固體，過濾去除殘余固體，向濾液中加入水(50ml)，減壓脫除四氫呋喃，隨后加入乙二胺(10ml)，然后劇烈攪拌混合物以溶解固體物質(zhì)，向濾液中加入濃鹽酸調(diào)節(jié)PH=5，當(dāng)PH降低時沉淀出大量固體。將混合物過濾，PH二5的水(3x5mL)洗滌，自然風(fēng)干。分離出所要的標(biāo)題化合物，棕褐色固體(4.00g)。步驟B:制備2-[3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-111-吡唑-5-基]-6-氰基-8-甲基-411-3,1-苯并噁嗪-4-酮室溫條件下，向吡啶(0.69g，8.34mmol)的乙腈(7ml)溶液中加入3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1//-吡唑-5-羧酸(1.95g，6.45mmo1)，然后將反應(yīng)混合物降溫至-5'C，攪拌10分鐘后，向其中滴加甲基磺酰氯(0.99g，8.65mmol)的乙腈溶液(6mL)，攪拌5分鐘后向其中加入2-氨基-3-甲基-5-氰基苯甲酸(1.17g，6.64mmo1)，攪拌2分鐘后向其中緩慢滴加吡啶(1.42g，17.97mmol)的乙腈(6mL)溶液，攪拌15分鐘后再向其中緩慢滴加甲基磺酰氯(0.99g，8.65mmol)的乙腈溶液(3mL)，攪拌15分鐘后緩慢升溫至室溫反應(yīng)12小時。向反應(yīng)物中緩慢滴加水(3g)，攪拌15分鐘。產(chǎn)物經(jīng)過濾分離，用含33。/。水的乙腈溶液(3mLx3)洗滌，再用乙腈(2mLxl)洗滌，紅外燈下烘干。分離出所要的標(biāo)題化合物，灰白色固體(2.23g)。步驟C:制備3-溴-l-(3-氯-2-吡啶基)-N-[4-氰基-2-甲基-6-[((l-甲氧基)氨基)-羰基]苯基]-lH-吡唑-5-甲酰胺向2-[3-溴-l-(3-氯-2-吡啶基)-lH-吡唑-5-基]-6-氰基-8-甲基-4H-3,l-苯并噁嗪-4-酮(0.50g，U3mmol)的THF(5ml)溶液中緩慢滴加2-氯丙烯氧胺鹽酸鹽(0.72g，5.00mmol)和氫氧化鈉(0.20g，5.00mmol)在水(0.30g)中的混合物，滴加完成后室溫反應(yīng)24小時。然后滴加水(2g)，攪拌15分鐘后減壓脫除THF，向其中加入乙腈(4ml)攪拌30分鐘后過濾，用含25%水的乙腈溶液(2mlx3)洗滌，再用乙腈(2mlx2)洗滌，紅外燈下烘干。分離出所要的標(biāo)題化合物，一種本發(fā)明的化合物，淡黃色粉末(0.21g)，m.p.108.(TC(初熔)。實施例12本實例說明表1中化合物37的制備方法。制備3-溴-l-(3-氯-2-吡啶基)-N-[2-甲基-6-[((l-鄰氯芐氧基)氨基)-羰基]苯基]-lH-吡唑-5-甲酰胺步驟A:制備N-鄰氯芐氧基鄰苯二甲酰亞胺室溫條件下，將鄰氯芐氯(17.70g，109.94mmol)加入N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(16.30g，100.00mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(40mL)溶液中，攪拌10分鐘，向反應(yīng)物中緩慢滴加三乙胺(15.15g，150.00mmo1)，滴加完成后升溫至80°C，反應(yīng)13小時，HPLC檢測無原料，降至室溫。過濾分出成色好的白色沉淀。濾餅用N,N-二甲基甲酰胺洗滌。濾液緩慢倒入攪拌的冰水(40mL)中，攪拌2小時，將混合物過濾，用水(3x25ml)洗滌，自然風(fēng)干。分離出所要的標(biāo)題化合物，白固體(18.81g)。步驟B:制備鄰氯芐氧胺室溫條件下，將水合肼(80%，3.60g，57.60mmo1)滴加進(jìn)N-鄰氯芐氧基鄰苯二甲酰亞胺(3.60g，12.50mmol)的無水乙醇(50mL)溶液中，加熱至回流，反應(yīng)5小時，HPLC檢測無原料，降至室溫。過濾分出成色好的白色沉淀。濾液減壓脫溶，得黃色固體物質(zhì)，向其中加入四氫呋喃(50mL)，劇烈攪拌10分鐘，過濾，濾液脫除溶劑。分離出所要的標(biāo)題化合物，淺黃色液體(1.47g)。歩驟C:制備3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-^[2-甲基-6-[((1-鄰氯芐氧基)氨基)-羰蜀苯基]-111-吡唑-5-甲酰胺(表1中化合物37)向2-[3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]-8-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(0.45g，1.08mmol)的THF(5ml)溶液中緩慢滴加鄰氯芐氧胺(0.79g,2.46mmol)的四氫呋喃(2ml)溶液，滴加完成后室溫反應(yīng)24小時。HPLC檢測無原料，然后滴加水(20g)，脫除四氫呋喃，殘余物中加入三氯甲垸(20ml)攪拌15分鐘，然后將反應(yīng)物過濾，水(2mlx3)洗滌，再用三氯甲垸(3mlx2)洗滌，紅外燈下烘干。分離出所要的標(biāo)題化合物，一種本發(fā)明的化合物，白粉末(0.12g)，m.p.203.0-204.0。C。實施例13制備懸浮劑先將2-6%的潤濕分散劑稀釋于4-10%的防凍劑中，并向該溶液中緩緩加入一定量的水，然后在高速剪切刀攪拌下，依次加入5-80%的本發(fā)明提供的式(I)活性化合物，0.01-0.05%防腐劑，0.01-0.05%消泡劑和增稠劑等。最后傾入砂磨機(jī)中進(jìn)行碾磨，再加入溶劑至體積。使用時可用水稀釋至所需任何濃度。實施例143-溴-l-(3-氯-2-吡啶基)-N-[4-氯-2-甲基-6-[((甲氧基)氨基)-羰基]苯基]-lH-吡唑-5-甲酰胺(01)10%懸浮劑的制備先將5份合適的表面活性劑如萘磺酸鈉甲醛縮合物，二丁基萘磺酸鈉甲醛縮合物稀釋于5份適宜的防凍劑如乙二醇，內(nèi)三醇中，并向該溶液中緩緩加入水，在快速攪拌下依次加入10份本發(fā)明提供的活性化合物3-溴-l-(3-氯-2-吡啶基)-N-[4-氯-2-甲基-6-[((甲氧基)氨基)-羰蜀苯基]-lH-吡唑-5-甲酰胺(01)及其它適宜助劑如防腐劑(苯甲酸或甲酸等)、消泡劑(有機(jī)硅酮)和增稠劑(黃原酸膠或羧甲基纖維素等)，加畢后對其進(jìn)行碾磨，最后加入剩余溶劑至體積。實施例15制備濃縮浮劑先將一定配比的水、表面活性劑、抗凍劑、消泡劑、增稠劑和防腐劑混合在一起組成均一水相，然后將本發(fā)明提供的式(I)化合物、合適溶劑以及乳化劑、共乳化劑混合使其成為均勻油相。最后在高速攪拌下將均勻油相與水相混合即可制成濃縮乳劑。使用時可用水稀釋至所需任何濃度。對所合成化合物進(jìn)行了殺蟲和殺螨活性試驗，現(xiàn)列出部分化合物的實驗結(jié)果。實施例16對粘蟲(M^Wm"cr^para/a)的生物活性評價將按上述農(nóng)用制劑實施例方法制備的本發(fā)明提供的鄰氨基N-氧基苯甲酰胺類化合物的可濕性粉末或可乳化的濃縮物，用水稀釋配成預(yù)定濃度的農(nóng)藥溶液，選取20頭3齡粘蟲和10片一寸長的玉米葉片放于培養(yǎng)皿內(nèi)進(jìn)行定量噴灑，晾千后移入溫室內(nèi)正常飼養(yǎng)，24-72小時后統(tǒng)計存活和死亡數(shù)。實驗重復(fù)3次，結(jié)果取平均值?；钚韵鄬τ诳瞻讓φ找园俜直扔?，分為A、B、C、D四級，死亡率100%-90%為A級，死亡率90%-70%為B級，死亡率70%-50%為C級，死亡率0%-50%為D級。部分測試結(jié)果見表3和表4。<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>實施例17對棉紅蜘蛛(7^rawjc/nwwrt/c"e)的殺螨活性評價方法如下選擇長勢良好的豆苗接種紅蜘蛛，待紅蜘蛛定殖后，將帶螨豆苗剪下于配制好的本發(fā)明提供的鄰氨基N-氧基苯甲酰胺類化合物藥液中浸漬10秒，取出用濾紙吸去多余的藥液，插T盛水燒杯中，于觀察室內(nèi)培養(yǎng)，24小時后檢査存活和死亡螨數(shù)，每株豆苗上有100-200個螨。實驗重復(fù)3次。結(jié)果取平均值?；钚韵鄬τ诳瞻讓φ找园俜直扔?，分為A、B、C、D四級，分級標(biāo)準(zhǔn)同實施例16。部分測試結(jié)果表明化合物Ol、04在測試濃度為500mg/l時對棉紅蜘蛛(7^ra";;c/n^wrt/cfle)的殺螨活性為A級，化合物02、05在測試濃度為500mg/1時對棉紅蜘蛛(T^ra^c/HwwWcae)的殺螨活性為B級。實施例18對黑尾葉蟬(A^/w似rixc/wc^ce/w)的殺蟲活性評價將按上述農(nóng)用制劑實施例方法制備的本發(fā)明提供的鄰氨基N-氧基苯甲酰胺類化合物的乳油或可濕性粉劑，用水稀釋配成預(yù)定濃度的農(nóng)藥溶液，選取二芯稻苗浸入藥液中，5秒鐘后取出晾干，置于大試管中，每管20株，然后引入20頭或以上的黑尾葉蟬5齡若蟲，管口用白紗布包扎后置于溫室條件下，24小時后檢查存活和死亡蟲數(shù)。實驗重復(fù)3次。結(jié)果取平均值。活性相對于空白對照以百分比計，分為A、B、C、D四級，分級標(biāo)準(zhǔn)同實施例16。部分測試結(jié)果見表5。表5部分化合物在測試濃度為500mg/l時對黑尾葉蟬(Mp/w&衍jcc7'"c"ce戸)的活性<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>實施例19對豆蚜(Aphisfabae)的殺蟲活性評價將按上述農(nóng)用制劑實施例方法制備的本發(fā)明提供的鄰氨基N-氧基苯甲酰胺類化合物的乳油或可濕性粉劑，用水稀釋配成預(yù)定濃度的農(nóng)藥溶液，將豆蚜接于剛出土的豆苗上，每株接20頭以上，然后將豆苗連同試蟲一起浸于藥液中，5秒鐘后取出，吸去多余藥液，插入吸水的海棉中，用玻管罩住，24小時后檢査存活和死亡蟲數(shù)。重復(fù)3次，結(jié)果取平均值。活性相對空白對照以百分比計，分為A、B、C、D四級，分級標(biāo)準(zhǔn)同實施例16。部分測試結(jié)果見表6。表6部分化合物在測試濃度為500mg/1時對豆蚜64/Ms/a6fleJ的活性<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>權(quán)利要求1.選自式(I)的具有殺蟲活性的鄰氨基N-氧基苯甲酰胺類化合物，其N-氧化物或鹽其中R1是H或CH3；R2是H、C1-C3烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C6炔基、C1-C3鹵代烷基、C3-C6鹵代鏈烯基、C3-CR2是H、C1-C3烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C6炔基、C1-C3鹵代烷基、C3-C6鹵代鏈烯基、C3-C6鹵代炔基、C3-C6環(huán)烷基甲基、C3-C6鹵代環(huán)烷基甲基、取代苯基甲基或C5-C10雜芳基甲基；R3是H或鹵素；R4是鹵素、三氟甲基、OCH2CF3或OCF2H；R5是H、鹵素或甲基；R6是H、鹵素或氰基；或其農(nóng)業(yè)上適用的鹽；上面給出的化合物(I)的定義中，所用術(shù)語不論單獨(dú)使用還是用在復(fù)合詞中，代表如下取代基鹵素指氟、氯、溴、碘；烷基指直鏈或支鏈烷基；鹵代烷基指直鏈或支鏈烷基，在這些烷基上的氫原子可以部分或全部被鹵原子取代；“鹵代烯基”，“鹵代炔基”和“鹵代環(huán)烷基”的定義與術(shù)語“鹵代烷基”相同；鏈烯基；指有3-6個碳原子的直鏈或支鏈并可在任何位置上存在有雙鍵；炔基；指有3-6個碳原子的直鏈或支鏈并可在任何位置上存在有三鍵。2.根據(jù)權(quán)利要求1所示的具有殺蟲活性的鄰氨基N-氧基苯甲酰胺類化合物，其特征在于優(yōu)選的化合物是式(I)的化合物，其中W是H或CH3;f是H、d-C3烷基、烯丙基、炔丙基、鹵代烯丙基、鹵代炔丙基、CrC6環(huán)烷基甲基；RS是囪素；R"是鹵素；115是甲基；！^是H、鹵素或氰基；或其農(nóng)業(yè)上適用的鹽；式(I)的化合物，其中W是H;W是甲基、烯丙基、炔丙基、鹵代烯丙基、鹵代炔丙基；113是氯；W是氯、溴；^是甲基；W是H、氯、溴或氰基；或其農(nóng)業(yè)上適用的鹽。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所示的具有殺蟲活性的鄰氨基N-氧基苯甲酰胺類化合物，其特征在于特別優(yōu)選的化合物是式(I)的化合物，其中R1是H;式(I)的化合物，其中R1是H;式(I)的化合物，其中R1是H;式(I)的化合物，其中R1是H;式(I)的化合物，其中R1是H;式(I)的化合物，其中R1是H;式(I)的化合物，其中R1是H;式(I)的化合物，其中R1是H;式(I)的化合物，其中R1是H;式(I)的化合物，其中是H;式(I)的化合物，其中R1是H;式(I)的化合物，其中R1是H;式(I)的化合物，其中R1是H;式(I)的化合物，其中R1是H;是氯；式(I)的化合物，g巾R1是H;式(I)的化合物，g巾R1是H;式(I)的化合物，其中R1是H;基；式(I)的化合物，g巾W是甲基；W是氯R4是溴R4是溴R4是溴R4是溴R4是氯R4是溴R5是甲基；R6是HRS是甲基；W是氯RS是甲基；W是溴RS是甲基；W是碘R5是甲基；R6是HRS是甲基；W是氰基RS是甲基；RS是氯RS是甲基；RS是溴RS是氯；R"是溴；RS是甲基RS是氯；^是溴；RS是甲基RS是氯；R"是溴；RS是甲基R6是氯R6是氯R6是氫是H;W是3,3-二氯烯丙基；RJ是氯；114是溴；W是甲基；R6的化合物，其中R'是H:112是2-氯苯基甲基；W是氯；W是溴；115是甲基；W是H;的化合物，其中W是甲基；112是甲基的化合物，其中W是甲基W是甲基的化合物，其中W是甲基；W是甲基的化合物，其中Ri是甲基；W是甲基的化合物，其中R'是甲基；W是甲基W是氯；114是溴；115是甲基W是氯；114是溴；115是甲基W是氯；R"是氯；RS是甲基W是氯；R"是氯；RS是甲基R6是HR6是氯R6是HR6是氯R6是溴是氯；W是溴；RS是甲基；的化合物，其中R'是H;W是環(huán)丙基甲基；113是氯；W是溴；115是甲基；W是氯；的化合物，其中W是H;W是(E)3-氯烯丙基；R是氯；W是溴；115是甲基；R6的化合物，其中！^是H;RS是2-甲基烯丙基；W是氯；W是溴；115是甲基；R6是的化合物，其中Ri是H;W是2-丙炔基；RS是氯；W是溴；&是甲基；W是氯；的化合物，其中R'是H;W是2-丙炔基；113是氯；114是溴；！15是甲基；W是氫。4、根據(jù)權(quán)利要求1或2、3所述的具有殺蟲活性的鄰氨基N-氧基苯甲酰胺類化合物，其特征在于式(I)所示的化合物包括幾何異構(gòu)體E式和Z式，以及E式和Z式的混合物。5、根據(jù)權(quán)利要求1或2、3所述的具有殺蟲活性的鄰氨基N-氧基苯甲酰胺類化合物的制備方法，其特征在于在溶劑四氫呋喃(THF)中，于10-10(TC，用碳酸鉀或氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉中的任意-應(yīng)式如下中處理式(III)和式(II)的化合物得到式(I)的化合物，反<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>式中r1、r\it、r5、R6具有上述所給定義。6、根據(jù)權(quán)利要求1或2、3所述的具有殺蟲活性的鄰氨基n-氧基苯甲酰胺類化合物的制備方法，其特征在于在溶劑乙腈中，于-10(tc，在吡啶存在下，用甲基磺酰氯處理式(V)(y=oh)和式(IV)的化合物得到式(I)的化合物；或在二氯甲烷中，于-10。c至溶劑回流溫度，必要時加入三乙胺或吡啶，用式(IV)和式(V)(y=c1)的化合物反應(yīng)得到式(I)的化合物，反應(yīng)式如下(IV)(V><formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>式中r1、r2、r3、r4、r5、R6具有上述所給定義。6.<image>imageseeoriginaldocumentpage4</image>7、根據(jù)權(quán)利要求5所述的具有殺蟲活性的鄰氨基n-氧基苯甲酰胺類化合物的制備方法，其特征在于式(III)的化合物的制備方法是在溶劑n，n-二甲基甲酰胺(dmf)中，在縛酸劑三乙胺的存在下，！^x與n-羥基鄰苯二甲酰亞胺反應(yīng)，得到式(IX)的化合物，用鹽酸處理式(IX)的化合物，得到式(III)的化合物，反應(yīng)式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(III)式中r1、je具有上述所給定義。8、根據(jù)權(quán)利要求6所述的具有殺蟲活性的鄰氨基n-氧基苯甲酰胺類化合物的制備方法，其特征在于式(IV)的化合物的制備方法是在溶劑四氫呋喃中，用光氣處理式(VI)的化合物得到式(VIII)的化合物，根據(jù)熟知方法處理式(VIII)的化合物得到式(X)的化合物；然后再在溶劑乙酸乙酯中，用氫氧化鈉或碳酸氫鈉處理式(X)和式(in)的化合物得到式(IV)的化合物，反應(yīng)式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>式中R1、R2、R5、116具有上述所給定義。9.根據(jù)權(quán)利要求1或2、3所述的具有殺蟲活性的鄰氨基N-氧基苯甲酰胺類化合物的用途，其特征在于式(I)化合物單一使用或與另外的生物活性化合物組合使用，對害蟲和螨有防治效果。全文摘要本發(fā)明公開了式(I)所示的具有殺蟲活性的鄰氨基N-氧基苯甲酰胺類化合物、N-氧化物、鹽、所有的幾何異構(gòu)體及其制備方法。其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶如說明書中所限定。文檔編號C07D401/00GK101337959SQ200810032059公開日2009年1月7日申請日期2008年8月12日優(yōu)先權(quán)日2008年8月12日發(fā)明者龐懷林,柳愛平,歐曉明,毛春暉,王曉光,王永江,胡志彬,路黃,黃明智申請人:國家農(nóng)藥創(chuàng)制工程技術(shù)研究中心