專利名稱：多巴胺d的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及選擇性多巴胺D3受體配體在生產(chǎn)腎功能紊亂治療藥物中的應(yīng)用。
受體配體優(yōu)選為受體拮抗劑。
本發(fā)明特別涉及用于治療腎小球超濾(glomerular hyperfiltration)意義上的腎小球濾過率異常性腎功能紊亂的藥物。
有證據(jù)表明，多巴胺D3受體在腎臟、尤其是腎單位中表達(參見D.P.O’Connell等，Hypertension，1998，32，886)。
DE-A 4223921一般性介紹了多巴胺受體拮抗劑在治療腎功能進行性惡化中的應(yīng)用，但是沒有指明多巴胺受體拮抗劑的具體亞型。
G.Luippold等在Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol(1998)358690-693中介紹了在沒有病理生理學(xué)變化的純?nèi)斯すδ軤顟B(tài)下，研究特定的D2和D3受體拮抗劑對腎臟血液動力學(xué)和排泄功能的影向。
L.D.Asico等(J.Clin.Invest.，Vol.102(1998)，493-498)介紹，阻斷D3受體使腎素產(chǎn)生以及腎性鈉潴留增加，因而導(dǎo)致腎素依賴性高血壓。
某些疾病發(fā)生腎小球毛細管硬化，由此引起腎小球濾過率異常，所述疾病例如糖尿病、高血壓、感染性或非感染性腎小球腎炎、上行性泌尿道感染、鐮狀細胞性貧血或在單側(cè)腎切除手術(shù)后的代償性巴大。
幾乎所有腎小球腎炎患者以及1/3以上的糖尿病患者發(fā)生腎功能進行性惡化。
腎小球硬化引起的腎功能紊亂也稱為糖尿病性腎病，其組織學(xué)特征為彌漫性腎小球毛細血管壁增厚和腎小球膜改變，其原因是基底膜樣物質(zhì)或球狀纖維蛋白沉積。因此發(fā)生超濾意義上的腎小球過濾異常。
腎小球腎炎同樣如此，腎小球基底膜變化導(dǎo)致腎小球濾過率異常。
本發(fā)明目的就是找到某些藥物，使得能夠針對性治療上述疾病的腎功能紊亂。
由此發(fā)現(xiàn)了本文開始闡述的應(yīng)用。
基本上所有與多巴胺D3受體有親和力的化合物都是其合適的受體配體，優(yōu)選與多巴胺D3受體的親和力比與另一多巴胺受體大10倍的化合物。
合適的化合物有例如下列文獻中述及的選擇性多巴胺D3受體配體WO95/04713介紹的2-氨基茚滿類(2-aminoindans)、WO95/30658公開的苯并咪唑類、EP-A286516和Bioorg.Med.Chem.Lett.1997，7，881公開的2-氨基四氫化萘類，以及WO 94/21608，WO 96/30333，Bioorg.Med.Chem.Lett.1996，6，6403或J.Med.Chem.，1996，39，4233公開的化合物。
此外，四氫異喹啉衍生物類也是合適的多巴胺D3受體配體，例如WO 97/43262、WO 98/51671、WO 98/50363、WO 98/49145、WO98/50364或WO 98/06699文獻介紹的四氫異喹啉衍生物類，WO97/17326或WO 97/47602公開的化合物也同樣合適。
WO 97/34884、Bioorg.Med.Chem.Lett.1997，7，2403、EP-A779584、WO 98/18798或WO 96/02520、WO 96/02519、WO 96/02249、WO 96/02246、WO 97/00106和WO 98/04138文獻述及的化合物同樣適合。
通式I的化合物及其與生理學(xué)上可耐受的酸的鹽L-D-E (I)其中L是具有1、2或3個雜原子的5-或6-元芳香族雜單環(huán)體系L1，所述雜原子彼此獨立地選自O(shè)、N和S，或選自基團L2的芳香環(huán)或芳香雜環(huán) 其中L可以任選包含1、2、3或4個取代基，所述取代基彼此獨立地選自O(shè)R1、任選被OH、OC1-C6-烷基、苯基或如CF3或CHF2的鹵素取代的C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C8-環(huán)烷基、鹵素、CN、CONR1R2、CO2R1、NO2、NR1R2、SR1、SO2R1、SO2NR1R2、OSO2R1、Ax1或任選被C1-C6-烷基、OC1-C6-烷基或鹵素取代的苯氧基、或C1-C6-烷?；虮郊柞；?；其中Ax1為苯基、萘基或含有1-4個選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元芳香雜環(huán)，其中Ax1可以任選包含1、2、3或4個取代基，所述取代基彼此獨立地選自任選被OH、OC1-C6-烷基、鹵素或苯基取代的C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-環(huán)烷基、鹵素、CN、COOR1、NR1R2、NO2、SR1、SO2R2、SO2NR1R2或任選被C1-C6-烷基、OC1-C6-烷基、NR2R2、CN、CF3、CHF2或鹵素取代的苯基，并且上述芳香雜環(huán)可以任選與苯環(huán)稠合；
R1為H、C3-C6-環(huán)烷基或C1-C6-烷基，后者任選被OH、OC1-C6-烷基、苯基或鹵素如CF3或CHF2取代；基團R2可以是相同或不同基團，具有就R1指出的相同含義或為COR1或CO2R1；R3為Ax1、OR1、R1、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、Hal、CN、CONR1R1、COOR1、NO2、NR1R1、SR1、OSO2R1、SO2R1，R4至R6彼此獨立為H、C1-C6-烷基、OR1、CN、NR2R2、SR1、CF3；R7為H、C1-C6-烷基、C3-C6-環(huán)烷基或苯基；假如L為L2，則D為CONR7-C3-C10-亞烷基基團；或者假如L為5-或6-元芳香族單雜環(huán)體系L1，則D為C4-C10-亞烷基基團或C3-C10-亞烷基基團，它包含至少一個選自-CH2-、O、S、NR1、C3-C6-環(huán)烷基、CO、CONR1的基團Z、一個雙鍵以及一個三鍵，其中R1定義同前，E為一個式(E1)或(E2)的基團，而(E1)為B-G，其中B為含有1個或2個氮雜原子的6-、7-或8-元飽和環(huán)，其中氮雜原子位于1，4-位或1，5-位，而該環(huán)與1位的基團D以及4-或5-位的基團G鍵合，此外所述環(huán)還可以在環(huán)的3-或4-位含有雙鍵； 其中G為苯基、吡啶基、嘧啶基或三嗪基，其中G可任選包含1-4個取代基，這些取代基彼此獨立地選自O(shè)R1、烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、烷氧基烷基、鹵代烷基、鹵素、CN、CO2R1、NO2、SO2R1、NR1R2、SO2NR1R2、SR1、5-或6-元芳香碳環(huán)或非芳香碳環(huán)以及含有1個或2個選自O(shè)、S以及N的雜原子的5-或6-元芳香雜環(huán)或非芳香雜環(huán)，其中所述碳環(huán)或雜環(huán)任選被C1-C6-烷基、苯基、苯氧基、鹵素、OC1-C6-烷基、OH、NO2或CF3取代，其中G可任選與上述定義類型的碳環(huán)或雜環(huán)稠合；(E2)為一個E2a至E2d的基團 其中X3為CH2或CH2CH2；R11為H、任選被OH、OC1-C6-烷基、苯基或鹵素取代的C1-C6-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、任選鹵代(1個或2個鹵素原子)C2-C6-烯基或C2-C6炔基；R8、R9以及R10彼此獨立地選自H、任選被OH、OC1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、鹵素或苯基任選取代的C1-C6-烷基、OH、C1-C6-烷氧基、SH、C1-C6-烷硫基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、鹵素、CN、NO2、SO2R1、OSO2R1、SO2NR1R1、NHSO2R1、NR1R2、5-或6-元芳香碳環(huán)或非芳香碳環(huán)以及含有1個或2個彼此獨立地選自O(shè)、S以及N的雜原子的5-或6-元芳香雜環(huán)或非芳香雜環(huán)，其中所述碳環(huán)或雜環(huán)可含有1或2個彼此獨立地選自C1-C6-烷基、苯基、苯氧基、鹵素、C1-C6-烷氧基、OH、NO2、CF3和CHF2的取代基，并且R8、R9和R10取代基中的兩個取代基與其鍵合的苯環(huán)碳原子一起可形成與所述苯環(huán)稠合的苯基、環(huán)戊基或環(huán)己基環(huán)。
在本發(fā)明中，下列表述具有以下含義烷基(包括如烷氧基、烷基氨基等基團中的烷基)為1-6個碳原子、尤其是1-4碳原子的直鏈或支鏈烷基。烷基基團可含有一個或多個彼此獨立地選自O(shè)H、OC1-C6-烷基、鹵素或苯基的取代基。
烷基實例有甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基等。
環(huán)烷基特指C3-C6-環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基以及環(huán)己基。
亞烷基為直鏈或支鏈基團。假如D不含基團Z，則D包含4-10個碳原子、優(yōu)選4-8個碳原子。那么L與基團E之間的鏈至少含有4個碳原子。假如一個上述基團包含Z，則D包含3-10個碳原子、優(yōu)選3-8個碳原子。
亞烷基可任選包含一個上述D定義中說明的Z基團。正如上述雙鍵或三鍵一樣，基團Z可以位于基團D任何需要位置或1或2位的亞烷基鏈中(由基團L可知)。優(yōu)選基團CONR1和COO的排列使得在各種情況下羰基面接基團L1。
特別優(yōu)選D如同式I中一樣代表各種化合物，其中D為-Z-C3-C6-亞烷基，特別是-Z-CH2CH2CH2-、-ZCH2CH2CH2CH2-、-Z-CH2CH＝CHCH2-、-Z-CH2C(CH3)＝CHCH2-、-Z-CH2-C(＝CH2)CH2-、-Z-CH2CH(CH3)CH2-或線性-Z-C7-C10-亞烷基。在這種情況下Z也可以是CH2而優(yōu)選CH2、O，尤其優(yōu)選S。
鹵素通常為F、Cl、Br或I，優(yōu)選F或Cl。
鹵代烷基可包含一個或多個鹵素原子，優(yōu)選包含1、2、3或4個鹵素原子，它們可以位于一個或多個碳原子上，優(yōu)選位于α-或ω-位。尤其優(yōu)選CF3、CHF2、CF2Cl或CH2F。
?；鶅?yōu)選HCO或C1-C6-烷基-CO，尤其優(yōu)選乙?；＜偃鏛被取代，取代基也可以位于雜原子N上。
L優(yōu)選為下式的基團 其中R3為Ax1、OR1、R1、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、Hal、CN、CONR1R1、COOR1、NR1R2、SR1、SO2R1，R4至R6彼此獨立為H、C1-C6-烷基、OR1、CN、NR2R2、SR1、CF3，R7為H、C1-C6-烷基或C3-C6-環(huán)烷基，M為N或CH。
Ax1優(yōu)選為下式取代基 其中R4至R6同以上說明的含義，而R7優(yōu)選為C1-C4-烷基。
L尤其優(yōu)選為 其中R3為Ax1、R1、COOR1、NO2、NR1R2、SR1、OSO2CF3、SO2R1、CF3、CHF2，R4至R6為H、C1-C6-烷基、OR1、NR2R2，而R7為H、C1-C6-烷基。Ax1尤其優(yōu)選為 尤其優(yōu)選所指示的苯基、吡嗪基、噻唑基以及吡咯基，其中R4、R5以及R7同上述定義。
按照一個實施方案，本發(fā)明涉及這樣的式I化合物的應(yīng)用其中E為上述基團(E2)而L和D同上定義，那么L優(yōu)選為L1a 特別優(yōu)選E為E2b或E2c，在E2b中X3優(yōu)選為CH2CH2，在E2c中X3優(yōu)選為CH2，則L尤其優(yōu)選在3位攜帶取代基Ax1以及在4位攜帶基團R7的1，2，4-(4H)-三唑。假如E為基團E2b、E2c或E2d，則D優(yōu)選為C4-C10-亞烷基或C3-C10-亞烷基，后者包括至少一個選自O(shè)、S、CO或-CH2-的基團、一個雙鍵和一個三鍵。優(yōu)選R8、R9和R10基團中至少一個基團為H?；鶊FR8、R9和R10優(yōu)選彼此獨立地選自H、C1-C6-烷基、OH、C1-C6-烷氧基、OSO2R1、C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基和鹵素。尤其優(yōu)選苯基含有一個或兩個取代基，也就是基團R8、R9和R10中的一個或兩個基團是C1-C6-烷基、OH、C1-C6-烷氧基或鹵素。假如基團R8、R9和R10中一個基團為5-元或6-元雜環(huán)基團，則為例如吡咯烷基、哌啶基、嗎啡基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、吡咯基、噻吩基或吡唑基，優(yōu)選吡咯基、吡咯烷基、吡唑基或噻吩基。假如R8、R9和R10的其中一個基團為碳環(huán)基團，則優(yōu)選苯基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
基團E優(yōu)選為式(E1)的基團其中 (E1)為B-G那么B優(yōu)選為下式(B1)的基團 而特別優(yōu)選為(B2) 基團G可含有1、2、3或4個取代基，優(yōu)選1個或2個取代基，所述取代基特別位于間位和(或)對位。取代基優(yōu)選彼此獨立地選自C1-C6-烷基、鹵代烷基、NO2、特別是氯的鹵素、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、環(huán)戊基和環(huán)己基。假如其中一個取代基為C1-C6-烷基，優(yōu)選支鏈基團、特別是異丙基或叔丁基。G優(yōu)選為任選取代的苯基、2-，3-，4-吡啶基或2-，4(6)-，5-嘧啶基。假如基團G的一個取代基是5-或6-元雜環(huán)，則為例如吡咯烷基、哌啶基、嗎啡基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基或噻二唑基，優(yōu)選吡咯基、咪唑基、吡唑基或噻吩基。假如基團G的一個取代基是碳環(huán)基團，則優(yōu)選為苯基、環(huán)戊基或環(huán)己基。假如G與碳環(huán)基團稠合，則它特別為萘基、二氫萘基或四氫萘基。
尤其優(yōu)選的式I化合物為以下這樣的化合物L(fēng)選自 而D為-Z-(CH2)3-或-Z-(CH2)4，E為B1-G，其中R3、R4、R7、Z、B1和G同以上定義。
本發(fā)明極其優(yōu)選的化合物為以下這樣的化合物L(fēng)選自 D為-Z-(CH2)3-或-Z-(CH2)4，B為 特別是 而G為4-嘧啶基，其它基團與上述定義一致，如果L為三唑基，則R3優(yōu)選為 或NR1R1，其中R1可以相同或不同。
本發(fā)明還包括式I化合物與生理學(xué)上可耐受的酸的酸加成鹽。合適的生理學(xué)上可耐受的有機及無機酸有例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、乙二酸、馬來酸、富馬酸、乳酸、酒石酸、己二酸或苯甲酸。Fortschritte der Arzneimittelforschung，[Advances in PharmaceuticalResearch]，第10卷，第224ff頁，Birkhuser Verlag，Basle andStuttgart，1996中介紹了其它可用酸。
式I化合物可含有一個或多個不對稱中心。因此本發(fā)明不僅包括外消旋物，而且還包括相關(guān)的對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體。本發(fā)明還包括其各自的互變異構(gòu)體。
制備通式(I)化合物的方法是a)使通式(II)的化合物L(fēng)-D-Y1(II)其中Y1為通常的離去基團如Hal、鏈烷磺酰氧基、芳基磺酰氧基等，Z與上述定義一致，與通式(III)的化合物反應(yīng)H-E(III)；或者b)使通式(IV)的化合物L(fēng)-D1-Z1H(IV)其中Z1為O、NR1或S，D1為C1-C10-亞烷基或一個化學(xué)鍵，
與通式(V)的化合物反應(yīng)Y1-D2-E(V)其中Y1與上述定義一致，D2為C1-C10-亞烷基，D1和D2一起含有3到10個碳原子；或者c)使通式(VI)的化合物L(fēng)-Y1(VI)其中Y1與上述定義一致；與通式(VII)的化合物反應(yīng)H-Z1-D-E (VII)其中Z1與上述定義一致；或者d)使式(VIII)的化合物NC-D-E (VIII)轉(zhuǎn)化為式(IX)的化合物 然后再將其與二羰基化物按已知方法進行反應(yīng)；e)按照例如以下文獻Albright，Tetrahedron，1983，39，3207或D.Seebach，Synthesis 1969，17和1979，19或H Stetter，Angew.Chem.Int.Ed.1976，15，639或Van Niel等，Tetrahedron 1989，45，7643Martin等，Synthesis 1979，633，介紹，用文獻已知試劑如1，3-丙二硫醇、氰化鉀/水、TMSCN(三甲基甲硅烷基氰化物)或氰化鉀/嗎啉，使式(X)化合物進行“極反轉(zhuǎn)”(反轉(zhuǎn)極性) 獲得產(chǎn)物(Xa)(例如1，3-丙烷二硫醇) 然后用以下通式(XI)的化合物延長分子鏈Y1-D3-E (XI)其中Y1的含義同上，D3為可含有基團Z的C3-C9-亞烷基，去保護或還原后，獲得下式(Ia)化合物T-Z3-D2-E (Ia)其中Z3為CO或亞甲基，Z3和D2總計含有4-10個碳原子；或者g)利用類似的常規(guī)方法，例如Houben-Weyl“Methoden derOrganischen Chemie”[Methods of Organic Chemistryl，第四版，Thieme Verlag Stuttgart，Volume V/lb p.383 ff或Vol，v/1c p.575ff.中介紹的方法，將式(X)的化合物與通式(XII)化合物反應(yīng)Y3-D-E (XII)其中Y3為正膦或膦酸酯。
制備含有COO或CONR7基團的式I化合物的方法是將通式(XIII)化合物 其中Y2為OH、OC1-C4-烷基、Cl，或者Y2與CO一起為活化酯基，D4為可含有基團Z的C0-C9-亞烷基，與式(XIV)化合物反應(yīng)，Z2-D-E (XIV)
其中Z2為OH或NR7。
式III化合物是制備式V、VII和VIII化合物的原料化合物。
式IIIa化合物H-B-G (IIIa)可用例如J.A.Kiristy等，J.Med.Chem.1978，21，1303或C.B.Pollard，J.Am.Chem.Soc.1934，56，2199介紹的標準方法制備，或用下面的方法制備a)使下述兩種化合物按照已知方法進行反應(yīng)通式(XV)化合物HB3 (XV)其中B3為 ，Q為H或常規(guī)氨基保護基團如丁氧基羰基、芐基或甲基；通式(XVI)化合物Y4-G (XVI)其中Y4為B(OH)2、SnBu3、三氟甲磺酰氧基，或者與Y1的定義一致；或者b)根據(jù)例如S.Buchwald等，Angew.Chem.1995，107，1456或J.F.Hartweg等，Tertrahedron Lett 1995，36，3604或J.K..Stille等，Angew.Chem.1986，98，504或Pereyre M.等，“Tin in Organic Synthesis，Butterworth 1987中介紹的已知方法，使以下兩種化合物進行反應(yīng)通式(XVII)化合物Q-B4 (XVII)其中B4為 而Y4和Q與上述定義一致；以及通式(XVIII)化合物Y5-G (XVIII)其中如果Y4為鹵素或三氟甲基磺酰氧基，則Y4為硼衍生物例如B(OH)2或含金屬的離去基團，舉例來說如SnR3(R＝丁基或苯基)或鹵化鋅；或者如果Y4為硼衍生物例如B(OH)2或含金屬的離去基團，舉例來說如SnR3(R＝丁基或苯基)或鹵化鋅，則Y5為鹵素或三氟甲基磺酰氧基；或者c)將通式(XIX)的化合物 與化合物M-G反應(yīng)，其中M為一種金屬，例如Li、MgY4，而Y6為溴、氯或碘。M-G可按照文獻已知方法獲得。B型化合物要么是已知的化合物，要么可以按照類似的已知方法制備，例如1，4-和1，5-二氮雜環(huán)烷烴類L.Brjeson等Acta Chem.Scand.1991，45，621Majahrzah et al Acta Pol.Pharm.，1975，32，1451，4-二氮雜環(huán)辛-6-烯類W.Schroth等Z.Chem.1969，9，143
1-氮雜環(huán)辛酮類N.J.Leonard等J.Org.Chem.1 964，34，10661-氮雜環(huán)庚酮類A.Yokoo等Bull Chem.Soc.Jpn.1956，29，631。L與G型化合物要么是已知的化合物，要么可以根據(jù)例如下述文獻介紹的已知方法制備A.R/.Katritzky，CW.Ree(編著)“Comprehensive Heterocyclic Chemistry”，Pergamon Press，或“The Chemisry of Heterocyclic Compounds”，J.Wiley&SonsInc.NY以及其中引用的參考文獻或以上引用的專利文獻。
制備通式(Ib)化合物L(fēng)1a-D-E2(Ib)的方法是a)在類似于例如J.Org.Chem.1986，50，1927或WO 92/20655介紹的文獻已知方法的還原條件下，使通式(XX)化合物L(fēng)1a-D-C(O)-A(XX)其中A為H或OH，與式E2化合物反應(yīng)；或者b)為了制備式(Ib1)化合物L(fēng)1a-D-E2a(Ib1)，在還原條件下，使通式(XXII)或(XXIII)的化合物 與通式(XXIV)化合物反應(yīng)L1a-D-Z4H(XXIV)其中Z4為NR11，R11與上述定義一致。(XXIV)型化合物可如下合成使式(II)化合物經(jīng)Gabriel合成反應(yīng)得到相應(yīng)的胺(XXV)L-D-NH2(XXV)然后將它先與R11連接(用相應(yīng)的醛或在堿存在下的烷基化作用)，然后按照例如J.Org.Chem.1986，50，1927介紹的方法，與E2進行還原性胺化作用。通式(XXV)化合物也可以如下獲得將式(II)化合物與疊氮化物如疊氮化鈉反應(yīng)，然后按照例如H.Staudinger，Helv.Chim.Acta1985，2，635或R.Carrie，Bull.Chem.Soc.Fr.1985，815介紹的方法進行還原反應(yīng)。式(XXII)和(XXIII)化合物要么是文獻中已知的化合物，要么可以用例如以下文獻介紹的已知方法制備A.van Vliet等J.Med.Chem.1996，39，4233M.Langlois Bioorg.Med.Chem.Lett.1993，3，2035U.Hacksell J.Med， Chem.1993，36，4221或WO 93/08799或WO 95/04713。假如E2為通式(XXVI)基團 其中R8、R9、R10、X3的含義同上，則相應(yīng)的胺可按照文獻例如S.Smith等，Bioorg.Med.Chem.Lett.1998，8，2859；WO 97/47602或WO 920655或J.Med.Chem.1987，30，2111和2208中介紹的方法制備。式(IV)化合物要么是已知的化合物，要么可以根據(jù)例如以下文獻介紹的已知方法制備A.R.Katrizky，C.W.Rees(編著)“ComprehensiveHeterocycyclic Chemistry”，Pergamon Press，或“The Chemistry ofHeterocyclic Copounds”J.Wiley&sons Inc.NY以及其中引用的參考文獻或S.Kubota等Chem.Pharm.Bull 1975，23，955或Vosilevskii等Izv.Akad.Nauk.SSSR Ser.Khim 1975，23，955。
下面的實施例用于描述本發(fā)明而非限制本發(fā)明。
實施例14’-乙?；?lián)苯基-4-羧酸N-(4-(4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基)丁-1-基)酰胺實施例2噻吩基-2-羧酸N-(4-(4-(2，3-二氯代苯基)哌嗪-1-基)丁-1-基)酰胺實施例33-(4-(4-(2-叔丁基-6-三氟甲基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丁-2-基巰基)-4-甲基-5-甲氨基-1，2，4-(4H)-三唑?qū)嵤├?3-(4-(4-(2-叔丁基-6-三氟甲基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)2-亞甲基丙-1-基-巰基)5-甲氨基-1，2，4-(4H)-三唑?qū)嵤├?5-氨基-3-(4-(4-(2-叔丁基-6-三氟甲基)嘧啶-4-基)高哌嗪-1-基)2-甲基-丁-2-烯-1-基巰基)-4-甲基-1，2，4-(4H)-三唑?qū)嵤├?3-(4-(4-(2-叔丁基-6-三氟甲基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙-1-基巰基)-4-甲基-5-甲氨基-1，2，4-(4H)-三唑?qū)嵤├?5-氨基-3-(4-(4-(2-叔丁基-6-三氟甲基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)2-甲基-丁-2-烯-1-基巰基)-4-甲基-1，2，4-(4H)-三唑?qū)嵤├?5-氨基-3-(4-(4-(2-叔丁基-6-正丙基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)2-甲基-丙-1-烯-1-基巰基)-4-甲基-1，2，4-(4H)-三唑?qū)嵤├?5-氨基-3-(4-(4-(2-叔丁基-6-三氟甲基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)2-甲基-丁-2-基巰基)-4-甲基-1，2，4-(4H)-三唑?qū)嵤├?02-(3-(4-(2-叔丁基-6-三氟甲基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙氧基-嘧啶-4-醇實施例112-(3-(4-(2-叔丁基-6-三氟甲基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙基巰基嘧啶-4-醇的富馬酸鹽(fumarate)實施例122-萘甲酸N-(4-(4-(2-叔丁基-6-三氟甲基)嘧啶-4-基)高哌嗪-1-基)丁-1-基酰胺實施例135-氨基-3-(4-(4-(2-叔丁基-6-正丙基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-亞甲基基-丙-1-基巰基)-4-甲基-1，2，4-(4H)-三唑?qū)嵤├?43-(4-(4-(2-叔丁基-6-三氟甲基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙-1-基巰基-5-(2，5-二甲基呋喃-3-基)4-甲基-1，2，4-(4H)-三唑?qū)嵤├?5(4-(4-(2-叔丁基-6-三氟甲基)嘧啶-4-基)高哌嗪-1-基)丙-1-基巰基-4-甲基-5-(4-甲基吡唑-5-基)1，2，4-(4H)-三唑?qū)嵤├?64-甲基-5-苯基-1，2，4-(4H)-三唑-3-羧酸N-(4-(4-(2-叔丁基-6-三氟甲基)嘧啶-4-基)高哌嗪-1-基)丁-1-基-酰胺實施例175-氨基-2-(8-(4-(3-氰基苯基)哌嗪-1-基)辛基-1-基-巰基)-1，3，4-噻二唑?qū)嵤├?82-(3-(5-(3-三氟甲基苯基)-1，5-二氮芳辛-1-基)-丙基-巰基)嘧啶-4-醇實施例193-(4-(4-(2-叔丁基-6-三氟甲基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-丁-1-基嘧啶-4-醇實施例204-甲氧基苯甲酸N-(4-(4-(2-叔丁基-6-三氟甲基)-嘧啶-4-基)高哌嗪-1-基)丁-1-基酰胺實施例211-苯并噻吩-2-羧酸N-(4-(4-(2-叔丁基-6-三氟甲基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丁-1-基酰胺實施例225-甲氧基苯并呋喃-2-羧酸N-(4-(4-(2-叔丁基-6-三氟甲基)嘧啶-4-基)高哌嗪-1-基)丁-1-基酰胺實施例23(E)-N-({2-[(7-氰基-3，4-二氫-2(1H)-異喹啉基)甲基]-環(huán)丙基}甲基)-3-(1H-吲哚-5-基)-2-丙烯酰胺實施例24三氟甲磺酸2-(4-{[(E)-3-(1H-吲哚-5-基)-2-丙烯?；鵠氨基}丁基)-1，2，3，4-四氫-7-異喹啉酯令人驚奇的是，使用這種多巴胺D3受體配體制備的控制腎功能失調(diào)的藥物，特別能夠改善過濾功能性病理生理學(xué)失調(diào)。
用糖尿病性腎病實驗動物模型研究了多巴胺D3受體拮抗劑的作用。給予大鼠鏈脲菌素而產(chǎn)生糖尿病，在14天內(nèi)出現(xiàn)顯著腎小球超濾。假如用多巴胺D3受體拮抗劑亞慢性地治療以該方法誘發(fā)產(chǎn)生糖尿病的大鼠，則不會發(fā)生糖尿病性超濾。
多巴胺D3受體配體還可以與其它活性化合物組合用于生產(chǎn)治療上述綜合征的藥物。ACE抑制劑如群多普利和AT1拮抗劑如氯沙坦尤其適合這種組合。此外，也可以與鈣拮抗劑或β-阻滯劑組合。方法將60mg/kg溶解于檸檬酸鹽緩沖液(21mg檸檬酸/ml重蒸餾水)的鏈脲菌素腹膜內(nèi)注射入180-200g體重的雄性Sprague-Dawley大鼠體內(nèi)。如果24小時后晚上靜脈血葡萄糖濃度至少為180mg/dl，則認為成功誘發(fā)了糖尿病。糖尿病大鼠的血糖值為350-450mg/dl。因此沒有必要進行胰島素替代治療。實驗大鼠體重每天增加約5g。將相同量的檸檬酸緩沖溶液經(jīng)腹膜注射入非糖尿病的時間對照大鼠體(CON)內(nèi)。它們的血糖值為90-1120mg/dl。
在確定成功誘發(fā)糖尿病后，使大鼠在標準籠內(nèi)適應(yīng)標準飼料(Altromin 1320)，自來水任意飲用。經(jīng)不同的藥物治療(通過飲水給藥)，形成下面四組實驗CON(1) 沒有外加治療措施的非糖尿病動物(時間對照)DM-VHC(2) 沒有外加治療措施的糖尿病動物(糖尿病對照)DM-SUL(3) 用舒必利治療的糖尿病動物(25ml/kg/d)DM-D3(4) 用D3-A治療的糖尿病動物(D3-A根據(jù)實例(7)的D3受體拮抗劑(5mg/kg/d)；D3-A2根據(jù)實例(11)的D3受體拮抗劑)。
記錄每天吸收的液體量。每三天檢測一次實驗動物的體重及血糖濃度。在十二天后，將實驗動物置于代謝籠進行二十四小時尿液收集。根據(jù)Lowry介紹的標準方法測定尿液中的蛋白質(zhì)濃度。為此，使樣品與1M的NaOH溫育后，用福林氏試劑(苯酚-Ciocalteu’s)引發(fā)顏色反應(yīng)，用光度計測定顏色強度。用白蛋白特異性放射免疫測定(RIA)測定尿液白蛋白濃度。應(yīng)用Biermann的試劑盒(KHAD2白蛋白放射免疫測定)，它用抗人類血清白蛋白的多克隆抗體(山羊)和125I-標記的人類血清白蛋白作為示蹤劑。14-16天后，用硫噴妥鈉(80mg/kg)麻醉實驗動物并用聚乙烯導(dǎo)尿管進行頸靜脈、頸動脈以及膀胱插管。通過3H-菊粉腎臟廓清率測定腎小球濾過率(GFR)。此外在實驗期間記錄其平均動脈血壓(MAP)和心率(HR)。在廓清率實驗結(jié)束時，切除腎臟并進行組織病理學(xué)檢查。實驗結(jié)果對清醒動物收集的二十四小時尿液進行檢測，如果與時間對照大鼠相比，沒有治療的糖尿病動物尿液存在顯著蛋白尿(proteinuria)(133與46mg/d)和更顯著的白蛋白尿(albuminuria)(118與23μg/d)，說明其腎小球過濾屏障受損。用舒必利治療的糖尿病動物中，這種病理性白蛋白尿只有輕微降低(101μg/d)而蛋白尿甚至進一步加重(178mg/d)。與此相反，用根據(jù)實例7的D3-A治療的糖尿病動物，不但蛋白尿減輕(113mg/d)，而且完全抑制了白蛋白尿，只有18μg/d。
舒必利和D3-A1的選擇性見WO 96/02520實施例42介紹。
在廓清率研究中，與時間對照動物相比，未治療糖尿病麻醉動物(2)的腎小球濾過率顯著增加(1.10與0.83ml/min)，說明存在糖尿病性腎小球超濾。舒必利和D3-A治療的糖尿病動物((3)和(4)的糖尿病性超濾均得到了抑制，幾乎為正常的GFR(分別為0.71和0.83ml/min)。
與健康的時間對照動物(1)相比，沒有治療的糖尿病動物(2)除了整個腎臟肥大性增大外，組織病理學(xué)研究顯示其腎小球顯著增大(表示為每20個顯微鏡檢測區(qū)的平均值)。在用舒必利治療的糖尿病動物(3)中也觀察到類似的腎小球肥大，但是用D3-A1治療的糖尿病動物(4)卻沒有這樣的腎小球肥大。
成年非糖尿病大鼠的腎臟正常濕重為0.9±0.1g/100g體重。糖尿病大鼠(DM-VHC)的腎臟濕重為1.1±0.04g/100g體重，說明為初期腎臟肥大。用D3-A2治療后，腎臟濕重恢復(fù)正常，為0.96±0.03g/100g體重。
總之，這些在糖尿病活體模型發(fā)現(xiàn)的數(shù)據(jù)顯示用多巴胺D2受體藥理學(xué)抑制劑(舒必利)和多巴胺D3受體藥理學(xué)抑制劑進行亞慢性治療，使糖尿病性腎病病程中的腎臟血液動力變化顯著減輕。
用D3-A2(30mg/kg體重/天)進行亞慢性治療明顯減輕腎小球超濾以及糖尿病性腎臟超灌注。腎臟初期肥大也顯著減輕。
此外，對各治療組進行比較表明，多巴胺D3受體拮抗劑D3-A1和D3-A2消除糖尿病性腎病發(fā)生的結(jié)構(gòu)性減少性(eliminated)腎內(nèi)變化，而多巴胺D2受體拮抗劑舒必利沒有此作用。在功能上，這種區(qū)別還表現(xiàn)為多巴胺D3受體拮抗劑D3-A顯著減少病理性蛋白質(zhì)和白蛋白排泄，而多巴胺D2受體拮抗劑沒有此作用，病理性蛋白質(zhì)和白蛋白排泄被認為是腎功能受損加重的重要標志?？偠灾?，研究結(jié)果清楚表明，給予多巴胺D3受體拮抗劑例如D3-A可有利地治療糖尿病性腎病。
權(quán)利要求
1.多巴胺D3受體配體在生產(chǎn)治療腎功能紊亂的藥物中的應(yīng)用。
2.權(quán)利要求1要求保護的用途，其中所用的受體配體是多巴胺D3受體拮抗劑。
3.權(quán)利要求1要求保護的用途，該用途為用于生產(chǎn)治療腎小球超濾性腎功能紊亂的藥物的用途。
4.權(quán)利要求1或2要求保護的用途，該用途為用于生產(chǎn)治療糖尿病引起的腎功能紊亂的藥物的用途。
5.權(quán)利要求1或2要求保護的用途，該用途為用于生產(chǎn)治療非腎性高血壓引起的腎功能紊亂的藥物的用途。
6.權(quán)利要求1或2要求保護的用途，該用途為用于生產(chǎn)治療腎小球性腎炎引起的腎功能紊亂的藥物的用途。
7.權(quán)利要求1或2要求保護的用途，該用途為用于生產(chǎn)治療上行性泌尿道感染引起的腎功能紊亂的藥物的用途。
8.權(quán)利要求1或2要求保護的用途，該用途為用于生產(chǎn)治療鐮狀細胞性貧血引起的腎功能紊亂的藥物的用途。
9.權(quán)利要求1或2要求保護的用途，該用途為用于生產(chǎn)治療單側(cè)腎切除手術(shù)后代償性肥大引起的腎功能紊亂的藥物的用途。
10.權(quán)利要求1或2要求保護的用途，該用途為用于生產(chǎn)治療腎小球膜機能障礙引起的腎功能紊亂的藥物的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及多巴胺D
文檔編號A61K31/5513GK1360502SQ00809977
公開日2002年7月24日 申請日期2000年4月28日 優(yōu)先權(quán)日1999年5月7日
發(fā)明者B·米爾鮑爾, G·格羅斯, D·施塔克, H·-J·特雷貝爾 申請人:Basf公司