A)。于該反應(yīng)溫度進(jìn)行1~10小時、優(yōu)選1~ 3小時的酸處理后，緩緩冷卻到10°C至室溫，由此，可W效率良好地生成A型結(jié)晶。
[012引另外，將化合物(A)的反應(yīng)溶液在20~40°C的溫度條件下用酸快速中和時，能夠W B型結(jié)晶的形式得到化合物(A)。在該反應(yīng)溫度下，優(yōu)選在添加酸并析出結(jié)晶后，立刻濾出結(jié) 晶，由此可W效率良好地生成B型結(jié)晶。從添加酸直到濾取B型結(jié)晶為止的時間根據(jù)反應(yīng)規(guī) 模的不同而不同，通常為10秒~3分鐘，優(yōu)選為30秒~1分鐘。
[0126] 對于化合物(A)的B型結(jié)晶而言，在使用醇類（甲醇、乙醇、異丙醇等)制成漿料狀態(tài) 后，或者在上述工序5中用酸進(jìn)行中和后而生成的B型結(jié)晶的漿料狀態(tài)下，通過接種A型結(jié)晶 并攬拌，可W使晶型轉(zhuǎn)變?yōu)锳型結(jié)晶。作為攬拌溫度，通常為40~70°C，優(yōu)選為40~60°C，作 為攬拌時間，根據(jù)反應(yīng)規(guī)模、攬拌溫度等的不同而不同，通常為1小時~3天，優(yōu)選為3小時~ 63小時。
[0127] 另外，對于化合物(A)的B型結(jié)晶而言，使用良溶劑(二甲基亞諷、二甲基乙酷胺等） 及不良溶劑(醇類（甲醇、乙醇、異丙醇等）、丙酬、甲苯、甲基叔下酸、甲基乙基酬、甲基異下 基酬、乙臘、乙酸乙醋、水等）溶解后進(jìn)行重結(jié)晶，由此能夠轉(zhuǎn)變?yōu)锳型結(jié)晶。作為溶解溫度， 為40~60°C、優(yōu)選為55°C，作為重結(jié)晶時的溫度條件，為20~25°C。良溶劑與不良溶劑的混 合比（體積比）優(yōu)選為1:1~1:3。
[0128] 各反應(yīng)中，反應(yīng)后的處理通過通常實(shí)行的方法進(jìn)行即可，分離純化可W適當(dāng)選擇 結(jié)晶化、蒸饋、分液等慣用方法來實(shí)行、或者將運(yùn)些方法組合來實(shí)行。本發(fā)明中，作為結(jié)晶化 的方法，可W舉出已知的方法，其中，優(yōu)選工業(yè)上有利的方法，例如優(yōu)選重結(jié)晶法。
[0129] 根據(jù)本發(fā)明的制造方法，能夠W單一的晶型的方式取得化合物(A)的A型結(jié)晶或B 型結(jié)晶。另外，得到的化合物(A)有時會成為混合物。此處，所謂混合物是指，含有1%W上的 1種W上其他晶型的混合物，混合物中的混合比率可W是任何比率。本發(fā)明中，優(yōu)選單一的 晶型。
[0130] 運(yùn)樣得到的本發(fā)明的化合物(A)的結(jié)晶是穩(wěn)定的，因此，基于能夠大量合成、片劑 等的制劑化容易等理由，其自身作為原料藥有用。另外，即使是本發(fā)明的晶型的混合物，也 可W作為原料藥利用。
[0131] 另外，對于目前已知的化合物(A) ·二鹽酸鹽而言，如后述的參考例2及3中記載的 那樣，能夠W非晶態(tài)(含有不適合用于藥品的溶劑)的形式制成，并且，難鹽酸及溶劑的 化學(xué)當(dāng)量穩(wěn)定的結(jié)晶的形式獲得。相對于此，對于化合物(A)的游離體、其一鹽酸鹽及其一 氨漠酸鹽的各結(jié)晶而言，能夠W酸及溶劑的化學(xué)當(dāng)量穩(wěn)定的結(jié)晶的形式獲得。其中，本發(fā)明 的化合物(A)的A型結(jié)晶及B型結(jié)晶的保存穩(wěn)定性良好，特別地，化合物(A)的A型結(jié)晶在熱力 學(xué)方面比B型結(jié)晶更穩(wěn)定。因此，本發(fā)明的化合物(A)的A型結(jié)晶及B型結(jié)晶能夠提供高品質(zhì) 的原料藥。
[0132] 運(yùn)樣得到的本發(fā)明化合物(A)的A型結(jié)晶及B型結(jié)晶對于W下各種疾病的預(yù)防或治 療有用，所述疾病通過化SR的激活及/或PTH的產(chǎn)生抑制（及/或依賴于運(yùn)些途徑的PTH的血 中水平降低)有望改善病狀。作為運(yùn)樣的疾病，例如，可W舉出甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥(原發(fā)性 甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥及異位性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥等)等。
[0133] 將本發(fā)明化合物(A)的結(jié)晶作為有效成分用于藥物用途時，可W和與給與方法相 適的非活性載體一同使用，制劑化為慣用的藥物制劑(片劑、顆粒劑、膠囊劑、散劑、溶液、懸 濁液、乳液、注射劑、點(diǎn)滴劑等)使用。作為該載體，例如可W舉出一般的藥物中允許的粘合 劑（阿拉伯膠、明膠、山梨醇、聚乙締化咯燒酬等）、賦形劑（乳糖、砂糖、玉米淀粉、山梨醇 等）、潤滑劑(硬脂酸儀、滑石、聚乙二醇等）、崩解劑(馬鈴馨淀粉等)等。制成注射劑、點(diǎn)滴劑 時，可W使用注射用蒸饋水、生理鹽水、葡萄糖水溶液等進(jìn)行制劑化。
[0134] 對于將本發(fā)明化合物(A)的結(jié)晶用于藥物用途時的給與方法而言，不受特別限定， 可W應(yīng)用一般的經(jīng)口或非經(jīng)口的方法(靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下、經(jīng)皮、經(jīng)鼻、經(jīng)其他粘膜、經(jīng)腸 等)。
[0135] 對于將本發(fā)明化合物(A)的結(jié)晶用于藥物用途時的給與量而言，可W根據(jù)作為有 效成分的化合物的藥效強(qiáng)度(potency)、特性，在對于體現(xiàn)藥效而言充分的有效量的范圍內(nèi) 適當(dāng)設(shè)定即可。給與量根據(jù)給與方法、患者的年齡、體重、狀態(tài)的不同而不同，可W按照一般 的給與量例如每天0.001~300mg/kg的范圍，設(shè)定為適當(dāng)?shù)牧俊?br>[0136] 實(shí)施例
[0137] W下，通過實(shí)施例、參考例及實(shí)驗例具體地說明本發(fā)明，但本發(fā)明不限于運(yùn)些例 子。
[013引實(shí)施例1
[0139] 4 一（3S -（lR-α-糞基）乙氨基)郵咯燒一 1-基)苯乙酸(A型結(jié)晶）的制造
[0140] (1)
[0141]
[0142] 將化合物l(25.0g)、S甲胺鹽酸鹽(2.33g)、乙臘(81.0g)及Ξ乙胺（17.2g)混合， 將混合物冷卻至5°C。向其中滴加25%的2-硝基苯橫酷氯的甲苯溶液（125g)，用乙臘 (8.53g)充分清洗。使反應(yīng)液于7°C反應(yīng)2小時。反應(yīng)后添加水(27. Og)，然后滴加水(43.5g) 和濃鹽酸(5.05g)的混合物。升溫至室溫后進(jìn)行分液。在有機(jī)層中添加水(80.8g)并分液，再 次實(shí)行該操作。將有機(jī)層濃縮，得到化合物2的甲苯溶液（108ml)。不分離該溶液，將其用于 下一工序。
[0143] (2)
[0144]
[014引將化合物2的甲苯溶液(541111)、11?-(1-糞基）乙胺（13.7邑）、憐酸^鐘(9.92邑)及 乙臘(29.6g)混合，于70~75°C反應(yīng)20小時。將反應(yīng)液冷卻至50°C，添加水（lOOg)及乙酸乙 醋（33.8g)，攬拌10分鐘后進(jìn)行分液。將有機(jī)層冷卻至室溫后，添加水（50.Og)及憐酸Ξ鐘 (2.83g)并攬拌，進(jìn)行分液。在有機(jī)層中添加水(50.0 g)并攬拌，進(jìn)行分液。將有機(jī)層濃縮，得 到化合物3的濃縮殘渣(51.5ml)。將其用于下一工序。
[0146] (3)
[0147]
[0148] 將異丙醇(79.1g)冷卻至5°C，滴加乙酷氯（18.9g)后，用異丙醇巧.29g)充分清洗。 使混合物于0~l〇°C反應(yīng)30分鐘后，滴加化合物3的濃縮殘渣(51.5ml)和異丙醇(30.Og)的 混合物，用異丙醇（12.3g)充分清洗。將反應(yīng)液升溫至55~60°C，使其反應(yīng)2小時。反應(yīng)后，在 反應(yīng)液中未見到結(jié)晶析出時，添加化合物4的晶種（12.5mg)，于同一溫度攬拌1小時。將反應(yīng) 液經(jīng)過2小時冷卻至室溫后，攬拌3小時。濾取化合物4的結(jié)晶后，用異丙醇（15.8g)清洗。使 得到的結(jié)晶干燥，由此得到化合物4的白色結(jié)晶（18.44g，收率為74.0 % )。
[0149] MS · APCI(m/z):241[]\Wl] +
[0150] (4)
[0151]
[0152] 將甲苯（1130g)、4M氨氧化鋼水溶液(598g)及化合物4(260g)混合，于室溫攬拌30 分鐘后，進(jìn)行分液。將有機(jī)層濃縮至1L，添加甲苯（22g)。添加碳酸飽（681g)、乙酸鈕（II) (3. lg)、2 -二環(huán)己基麟基一2'，4'，6' 一Ξ異丙基聯(lián)苯(X -地os，7.3g)、水(3.4g)及4 -漠 苯基乙酸乙醋（203g)的甲苯(90.Og)溶液后，用甲苯（140g)充分清洗。經(jīng)氮?dú)庵脫Q后，升溫 至95~105°C，反應(yīng)8小時。冷卻至室溫后，添加水(2080g)，攬拌10分鐘后，進(jìn)行分液。在攬拌 狀態(tài)下，在有機(jī)層中添加7 %食鹽水（1300g)，進(jìn)行分液。在有機(jī)層中添加亞乙基二胺 (4.2g)，攬拌2小時。使用活性炭/強(qiáng)力白鸞(52.Og)進(jìn)行預(yù)涂層過濾，用甲苯(338g)清洗。在 濾液中添加濃鹽酸（72.8g)和乙醇（268g)的混合物，用叔下基甲基酸（200g)充分清洗。進(jìn) 而，經(jīng)過1小時滴加叔下基甲基酸（1740g)后，攬拌1小時。過濾得到的結(jié)晶，用叔下基甲基酸 (1165g)清洗，進(jìn)行干燥，從而得到化合物5的白色結(jié)晶(239g，收率:78.0 % )。
[0153] MS · APCI(m/z):403[M+扣 +
[0154] (5)
[0155]
[0156] 在水(47.4g)中添加氨氧化鋼(3.80g)，溶解后，添加乙醇(39.6g)。在攬拌狀態(tài)下， 升溫至50°C，分3次添加化合物5( 16.5g)。將混合物升溫至60°C，使其反應(yīng)30分鐘后，進(jìn)行過 濾，用水（11.6g)、氨氧化鋼(0.25g)及乙醇(9.90g)的混合物清洗。于60°C滴加巧樣酸一水 合物(4.34g)的水(39.8g)溶液直到結(jié)晶析出，攬拌30分鐘后，滴加剩余量的巧樣酸一水合 物的水溶液。全部滴加后，攬拌1小時。經(jīng)過1.5小時冷卻至10°C，將pH調(diào)整為7.0~9.0后，進(jìn) 行過濾。將得到的結(jié)晶依次用乙醇（19.6g)、水(49.5g)及乙醇（19.6g)清洗，進(jìn)行干燥，從而 得到化合物6的白色結(jié)晶（12.77g，收率:90.7% )。
[0157] 進(jìn)一步地，在氨氧化鋼（1.63g)的水(33.6g)及乙醇（28. Ig)溶液中添加得到的化 合物6(l〇.〇g)，于60°C攬拌30分鐘。將混合物過濾，用水(8.20g)、氨氧化鋼(0.18g)及乙醇 (7 . OOg)的混合物清洗。于60°C滴加巧樣酸一水合物(3.20g)的水(29.8g)溶液直到結(jié)晶析 出后，將混合物攬拌30分鐘，進(jìn)一步地，滴加剩余量的巧樣酸一水合物的水溶液。將混合物 攬拌1小時后，經(jīng)過1.5小時冷卻至10°C，進(jìn)行過濾。將得到的結(jié)晶依次用乙醇（13.9g)、水 (35.2g)及乙醇（13.9g)清洗后，進(jìn)行干燥，從而得到化合物6的A型結(jié)晶（9.58g，白色結(jié)晶， 收率:95.8%)。
[015引實(shí)施例2
[0159] 4 一（3S -糞基）乙氨基)郵咯燒一 1-基)苯乙酸(B型結(jié)晶）的制造
[0160]
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