制備環(huán)烷基甲酰胺基-吲哚化合物的方法
【專利說明】制備環(huán)烷基甲釀胺基-吲哚化合物的方法
[0001] 本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2011年04月21日、發(fā)明名稱為"制備環(huán)烷基甲酰胺基-吲哚 化合物的方法"、申請(qǐng)?zhí)枮?011800313195的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
[0002] 相關(guān)申請(qǐng)的奪叉引用
[0003] 本申請(qǐng)要求美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)系列號(hào)61/333, 870 (2010年5月12日 提交）；61/327,095(2010 年 4 月 22 日提交）；61/327,057(2010 年 4 月 22 日提 交）；61/329,493(2010 年 4 月 29 日提交）；61/327,091(2010 年 4 月 22 日提交）； 61/329,510(2010 年 4 月 29 日提交）；61/327, 099 (2010 年 4 月 22 日提交）；和 61/329, 500(2010年4月29日提交）的優(yōu)先權(quán)，所有申請(qǐng)的全部?jī)?nèi)容通過引用方式并入本 文中。
技術(shù)領(lǐng)域
[0004] 本發(fā)明的特征是制備可用于治療CFTR介導(dǎo)的疾病如囊性纖維化的化合物的方 法。
【背景技術(shù)】
[0005]CFTR是在多種細(xì)胞類型（包括吸收性和分泌性上皮細(xì)胞）中表達(dá)的cAMP/ATP-介 導(dǎo)的陰離子通道，其中它調(diào)節(jié)跨膜陰離子流以及其它離子通道和蛋白質(zhì)的活性。在上皮細(xì) 胞中，CFTR的正常有功能對(duì)維持電解質(zhì)在整個(gè)身體（包括呼吸道和消化道組織）中的輸送 是關(guān)鍵的。CFTR由編碼蛋白質(zhì)的大約1480個(gè)氨基酸組成，所述蛋白質(zhì)由跨膜結(jié)構(gòu)域的串聯(lián) 重復(fù)序列構(gòu)成，每個(gè)串聯(lián)重復(fù)序列含有6個(gè)跨膜螺旋和一個(gè)核苷酸結(jié)合結(jié)構(gòu)域。這兩種跨 膜結(jié)構(gòu)域由一個(gè)大的極性調(diào)節(jié)性（R)-結(jié)構(gòu)域連接，所述大的極性調(diào)節(jié)性（R)-結(jié)構(gòu)域帶有 調(diào)節(jié)通道活動(dòng)性和細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)的多個(gè)磷酸化位點(diǎn)。
[0006] 已經(jīng)鑒定和測(cè)序編碼CFTR的基因（參見Gregory，R.J.等人，（1990)Nature347 : 382-386 ;Rich，D.P.等人，（1990)Nature347:358-362)、（Riordan，J.R.等人，（1989) Science245 :1066-1073)。這種基因中的缺陷引起CFTR中的突變，所述突變導(dǎo)致囊性纖維 化（"CF")，人類中最常見的致命性遺傳疾病。在美國(guó)，每2, 500個(gè)嬰兒中的大約1個(gè)嬰兒 患有囊性纖維化。在美國(guó)總體人口中，高達(dá)一千萬(wàn)人攜帶單拷貝的這種有缺陷的基因，但無 明顯疾病效應(yīng)。相反，帶有2拷貝CF相關(guān)基因的個(gè)體遭受CF的使人虛弱和致命的影響，包 括慢性肺病。
[0007] 在罹患囊性纖維化的患者中，在呼吸道上皮中內(nèi)源表達(dá)的CFTR中的突變導(dǎo)致減 少的頂端陰離子分泌，造成離子和流體輸送的不平衡。所導(dǎo)致的陰離子輸送的減少促進(jìn)肺 中增強(qiáng)的粘液積累和伴隨而來的最終引起CF患者死亡的微生物感染。除呼吸道疾病之外， CF患者通?；加形改c道問題和胰功能不全，這些病癥如果不進(jìn)行治療，則導(dǎo)致死亡。此外， 大部分患有囊性纖維化的男性不育并且在患有囊性纖維化的女性當(dāng)中生育力下降。與兩個(gè) 拷貝的CF相關(guān)基因的嚴(yán)重影響相反，帶有單拷貝CF相關(guān)基因的個(gè)體顯示對(duì)霍亂和因腹瀉 引起的脫水的抵抗力增強(qiáng)-這可能解釋CF基因在人口中較高的頻率。
[0008]CF染色體的CFTR基因的序列分析已經(jīng)揭示多種造成疾病的突變（Cutting， G.R.等人，（1990)Nature346 :366-369 ;Dean，M.等人，（1990)Cell61 :863 :870 ;和Kerem， B-S.等人，（1989)Science245:1073-1080 ;Kerem，B-S等人，（1990)ProcNatlAcadSci USA87 :8447-8451)。迄今，已經(jīng)鑒定造成疾病的多于1000種CF基因突變（http://www. genet,sickkids.on.ca/cftr/)。最流行的突變是苯丙氨酸在CFTR氨基酸序列的位置508 處的缺失并且常稱作AF508-CFTR。這種突變?cè)诖蠹s70 %的囊性纖維化病例中出現(xiàn)并且與 嚴(yán)重疾病相關(guān)。其他突變包括R117H和G551D。
[0009] 殘基508在AF508-CFTR中的缺失阻止新生蛋白質(zhì)正確折疊。這導(dǎo)致突變體蛋白 質(zhì)不能離開ER并輸送至質(zhì)膜。因此，膜中存在的通道的數(shù)目遠(yuǎn)少于在表達(dá)野生型CFTR的細(xì) 胞中所觀察到的通道數(shù)目。除減少的轉(zhuǎn)運(yùn)之外，突變還導(dǎo)致有缺陷的通道門控。再者，膜中 減少的通道數(shù)目和有缺陷的通道門控導(dǎo)致減少的跨上皮陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)，這導(dǎo)致缺損的離子和 流體轉(zhuǎn)運(yùn)。（Quinton，P.M. (1990)，F(xiàn)ASEBJ. 4:2709-2727)。然而，研究已經(jīng)顯示，膜中數(shù)目 減少的AF508-CFTR是有功能的，盡管小于野生型CFTR。（Dalemans等人，（1991)，Nature Lond. 354 :526_528;Denning等人，上文；Pasyk和Foskett(1995)，J.Cell.Biochem. 270 : 12347-50)。除AF508-CFTR之外，導(dǎo)致有缺陷的轉(zhuǎn)運(yùn)、合成和/或通道門控的其他造成疾 病的CFTR突變可能被上調(diào)或下調(diào)以改變陰離子分泌并改變病情進(jìn)展和/或嚴(yán)重性。
[0010] 雖然除陰離子之外CFTR還轉(zhuǎn)運(yùn)多種分子，但是，清楚的是，這種作用（轉(zhuǎn)運(yùn)陰離 子）代表跨上皮轉(zhuǎn)運(yùn)離子和水的重要機(jī)制中的一種要素。其他要素包括上皮Na+通道、 ENaC、Na+/2Cl/K+共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、NaMC-ATP酶栗和基底側(cè)膜K+通道，它們負(fù)責(zé)將氯離子攝入 細(xì)胞。
[0011] 這些要素一起作用以通過它們?cè)诩?xì)胞內(nèi)的選擇性表達(dá)和定位實(shí)現(xiàn)跨上皮定向轉(zhuǎn) 運(yùn)。氯離子吸收通過存在于頂端膜上的ENaC和CFTR和細(xì)胞基底側(cè)表面上表達(dá)的Na+-K+-ATP 酶栗和Cl-通道的協(xié)調(diào)活動(dòng)進(jìn)行。氯離子從細(xì)胞腔側(cè)的繼發(fā)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)氯離子 的積累，所述氯離子隨后可以通過C1通道被動(dòng)地離開細(xì)胞，導(dǎo)致向量轉(zhuǎn)運(yùn)（vectorial transport)?；讉?cè)表面上的Na+/2C1 /K+共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、NaMC-ATP酶栗和基底側(cè)膜K+通道 以及細(xì)胞腔側(cè)上的CFTR的安排通過細(xì)胞腔側(cè)上的CFTR來協(xié)調(diào)氯離子的分泌。因?yàn)樗^不 可能自身主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，所它的跨上皮流動(dòng)依賴于由大流量鈉和氯離子流產(chǎn)生的微小跨上皮滲 透梯度。
[0012] 如上文討論，認(rèn)為AF508-CFTR中殘基508的缺失阻止新生蛋白質(zhì)正確地折疊， 導(dǎo)致這種突變體蛋白質(zhì)不能離開ER并且運(yùn)輸至質(zhì)膜。因此，不足量的成熟蛋白質(zhì)存在于 質(zhì)膜上并且上皮組織內(nèi)的氯離子轉(zhuǎn)運(yùn)顯著地減少。實(shí)際上，由ER組織對(duì)ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的 缺陷性ER加工的這種細(xì)胞現(xiàn)象已經(jīng)顯示不僅是CF疾病而且還是廣泛范圍的其他獨(dú)立和遺 傳疾病的潛在基礎(chǔ)。ER組織可能功能異常的兩種方式是或者與蛋白質(zhì)的ER輸出的偶聯(lián)的 喪失（從而導(dǎo)致降解），或者這些缺陷型/錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)的ER積累[AridorM等人， NatureMed?，豆（7)，第745-751 頁(yè)（1999) ;Shastry，B.S.等人，Neurochem.International， M，第 1-7 頁(yè)（2003) ;Rutishauser，J.等人，SwissMedWkly，l翌，第 211-222 頁(yè)（2002); Morello,JP等人，TIPS，^i，第 466-469 頁(yè)（2000);BrossP.等人，HumanMut.，11，第 186-198 頁(yè)（1999)]。
[0013] (R) _1_ (2, 2_ 二氣苯并[d] [1，3]二氧雜環(huán)戊稀 _5_ 基）-N-(1_ (2, 3_ 二輕丙 基）-6-氟-2-(1-羥基-2-甲基丙-2-基）-1H-吲哚-5-基）環(huán)丙烷甲酰胺在美國(guó)公開的 專利申請(qǐng)US20090131492 (所述公開通過引用方式完整地并入本文）中公開，該化合物作為 CFTR活性的調(diào)節(jié)劑并且因此用于治療CFTR介導(dǎo)的疾病例如囊性纖維化。然而，仍需要用于 制備本文所述的環(huán)烷基甲酰胺基-吲哚化合物的經(jīng)濟(jì)的方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0014] 如本文中所述，本發(fā)明提供制備可用于治療CFTR介導(dǎo)的疾病例如囊性纖維化的 CFTR矯正劑（corrector)的方法。此類化合物包括（R)-l-(2,2-二氟苯并[d][l，3]二氧 雜環(huán)戊烯-5-基）-N- (1- (2, 3-二羥丙基）-6-氟-2- (1-羥基-2-甲基丙-2-基）-1H-吲 哚-5-基）環(huán)丙烷甲酰胺（下文"化合物1"），其具有以下結(jié)構(gòu)：
[0015]
[0016] 化合物1及其藥學(xué)上可接受的組合物可用于治療CFTR介導(dǎo)的疾病例如囊性纖維 化或減輕其嚴(yán)重性?；衔?可以幾種不同的固體形式例如基本上晶狀的形式或無定形形 式存在。
【具體實(shí)施方式】
[0017]
[0018] 如本文中所用的，除非另外說明，否則以下定義應(yīng)當(dāng)適用。
[0019] 如本文中所用的，術(shù)語(yǔ)"CFTR"意指囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)劑或能夠具有調(diào)節(jié)劑 活性的其突變體，包括但不限于AF508CFTR和G551DCFTR(對(duì)于CFTR突變，參見例如，http://www. genet, sickkids. on. ca/cftr/)〇
[0020] 如本文中所用的，術(shù)語(yǔ)"調(diào)節(jié)"意指以可測(cè)量的量增加或減少例如活性。
[0021] 如本文中所用的，術(shù)語(yǔ)"化學(xué)穩(wěn)定的"意指固體形式的化合物1在特定的時(shí)間段內(nèi) 經(jīng)歷特定的條件時(shí)不分解成一種或更多種不同的化合物，所述特定的條件例如40°C/75% 相對(duì)濕度，特定的時(shí)間段例如1天、2天、3天、1周、2周或更長(zhǎng)時(shí)間。在一些實(shí)施方案中，少 于25%的固體形式的化合物1分解，在一些實(shí)施方案中，少于約20%、少于約15%、少于約 10%、少于約5%、少于約3%、少于約1 %、少于約0. 5%的該形式的化合物1在特定的條件 下分解。在一些實(shí)施方案中，沒有可檢測(cè)量的固體形式的化合物1分解。
[0022] 如本文所用的，術(shù)語(yǔ)"物理穩(wěn)定的"意指固體形式的化合物1在特定時(shí)間段內(nèi)經(jīng) 歷特定條件時(shí)不變成一種或更多種不同物理形式的化合物1 (例如，如通過XRPD、DSC等測(cè) 定），所述特定條件例如40°C/75%相對(duì)濕度，所述特定時(shí)間段例如1天、2天、3天、1周、2 周或更長(zhǎng)時(shí)間。在一些實(shí)施方案中，少于25%的固體形式的化合物1在經(jīng)歷特定的條件時(shí) 變成一種或更多種不同的物理形式。在一些實(shí)施方案中，少于約20%、少于約15%、少于約 10%、少于約5%、少于約3%、少于約1 %、少于約0. 5%的固體形式的化合物1在經(jīng)歷特定 的條件時(shí)變成一種或更多種不同的物理形式的化合物1。在一些實(shí)施方案中，沒有可檢測(cè)量 的固體形式的化合物1變成一種或更多種物理上不同的固體形式的化合物1。
[0023] 如本文中所用的，術(shù)語(yǔ)"約"和"大約"在與組合物或劑型的劑量、量或成分的重量 百分比結(jié)合使用時(shí)意指本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可確認(rèn)的劑量、量或重量百分比，以提供等同 于從指定劑量、量或重量百分比獲得的藥理學(xué)效果的藥理學(xué)效果。具體而言，術(shù)語(yǔ)"約"或 "大約"意指由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所測(cè)定的特定值的可接受的誤差，這部分地取決于該值 是如何測(cè)量或測(cè)定的。在某些實(shí)施方案中，術(shù)語(yǔ)"約"或"大約"意指在1、2、3或4標(biāo)準(zhǔn)偏差 范圍內(nèi)。在某些實(shí)施方案中，術(shù)語(yǔ)"約"或"大約"意指在給定值或范圍的30%、25%、20%、 15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0. 5%、0. 1%或 0? 05%的范圍內(nèi)。
[0024] 除非另外聲明，否則本文中所述的結(jié)構(gòu)還意在包括該結(jié)構(gòu)的所有異構(gòu)體（例如， 對(duì)映異構(gòu)形式、非對(duì)映異構(gòu)形式和幾何異構(gòu)（或構(gòu)象異構(gòu)））形式；例如，每個(gè)不對(duì)稱中心的 R和S構(gòu)型、⑵和（E)雙鍵異構(gòu)體以及⑵和（E)構(gòu)象異構(gòu)體。因此，本發(fā)明化合物的單 一立體化學(xué)異構(gòu)體以及對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體（或構(gòu)象異構(gòu)體）的混合 物屬于本發(fā)明的范圍內(nèi)。本文中包括化合物1的所有互變異構(gòu)形式。例如，化合物1可以 作為互變異構(gòu)體存在，二者均包括于本文中：
[0025]
[0026]另外，除非另外聲明，否則，本文中所述的結(jié)構(gòu)還意在包括僅在一個(gè)或多個(gè)同位素 富集的原子存在方面不同的化合物。例如，化合物1，其中一個(gè)或多個(gè)氫原子由氘或氚替換， 或一個(gè)或多個(gè)碳原子由 13c-或14C富集的碳替換，屬于本發(fā)明的范圍內(nèi)。此類化合物例如可 用作生物學(xué)分析中的分析工具、探針或具有改進(jìn)的治療性能（therapeuticprofile)的化 合物、。
[0027] 如本文所用的，術(shù)語(yǔ)"保護(hù)基"（縮寫為P)指為了在后續(xù)化學(xué)反應(yīng)中獲得化學(xué)選 擇性而通過官能團(tuán)的化學(xué)改性而引入分子中的任何化學(xué)基團(tuán)。醇保護(hù)基的非限制性實(shí)例包 括乙?；ˋc)、苯甲酰基（Bz)、芐基（Bn)、0 -甲氧基乙氧基甲基醚（MEM)、二甲氧基三苯 甲基（DMT)、甲氧基甲基醚（M0M)、甲氧基三苯甲基（MMT)、對(duì)甲氧基芐基醚（PMB)、新戊?；?(Piv)、四氫吡喃基（THP)、三苯甲基（Tr)和三甲基甲硅烷基（TMS)。在一個(gè)實(shí)施方案中，保 護(hù)基是具有結(jié)構(gòu)-〇12〇^5的Bn。
[0028] 縮寫"DCM"代表二氯甲烷?？s寫"IPA"代表異丙醇?？s寫"DMS0"代表二甲基亞 砜?？s寫"MTBE"代表甲基叔丁基醚?？s寫"THF"代表四氫呋喃?？s寫"TEA"代表三乙胺。 如Pd(dba) 2中的縮寫"dba"代表二亞芐基丙酮。如Pd(dppf)C12中的縮寫"dppf"代表1， 1' -雙（二苯基膦）二茂鐵。
[0029] 在一個(gè)方面，本發(fā)明的特征是一種用于制備式I化合物的方法：
[0030]
[0031] 其中，對(duì)于每次出現(xiàn)而言獨(dú)立地：
[0032] 環(huán)A是稠合的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基環(huán)；
[0033]札獨(dú)立地選自_R\ _0R\ -N(RJ)2、_N02、鹵素、-CN、4鹵代烷基、-C丨4鹵代烷氧 基、-C(0)N(RJ) 2、-NRJC(0)RJ、-S0RJ、-S02RJ、-S02N(RJ) 2、-NRJS02RJ、-C0RJ、-C02RJ、-NRJS02N(RJ) 2、-cocorJ;
[0034] 是氫或C: 6脂族基團(tuán)；
[0035]X是CN或C02R;
[0036] R是Q6脂族基團(tuán)或芳基；并且
[0037] m是0至3的整數(shù)（包括端點(diǎn)）；
[0038] 所述方法包括以下步驟：
[0039]a)在第一有機(jī)溶劑中使式IA的化合物
[0040]
[0041] 其中，對(duì)于每次出現(xiàn)而言獨(dú)立地：
[0042] 環(huán)A是稠合的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基環(huán)；
[0043]札獨(dú)立地選自_R\ _0R\ -N(RJ)2、_N02、鹵素、-CN、4鹵代烷基、-C丨4鹵代烷氧 基、-C(0)N(RJ) 2、-NRJC(0)RJ、-S0RJ、-S02RJ、-S02N(RJ) 2、-NRJS02RJ、-C0RJ、-C02RJ、-NRJS02N(RJ) 2、-cocorJ;
[0044] 是氫或C: 6脂族基團(tuán)；
[0045] m是0至3的整數(shù)（包括端點(diǎn)）；并且
[0046]Hal是鹵素；
[0047] 與式IB的化合物反應(yīng)：
[0048]
[0049]其中，RJ是氫或C丨6脂族基團(tuán)，
[0050] 以形成式1C的化合物：
[0051]
[0052] 其中，對(duì)于每次出現(xiàn)而言獨(dú)立地：
[0053] 環(huán)A是稠合的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基環(huán)；
[0054] 札獨(dú)立地選自_R\ _0R\ -N(RJ)2、_N02、鹵素、-CN、4鹵代烷基、-C丨4鹵代烷氧 基、-C(0)N(RJ) 2、-NRJC(0)RJ、-S0RJ、-S02RJ、-S02N(RJ) 2、-NRJS02RJ、-C0RJ、-C02RJ、-NRJS02N(RJ) 2、-cocorJ;
[0055] 是氫或C丨6脂族基團(tuán)；
[0056] X是CN或C02R;
[0057] R是Q6脂族基團(tuán)或芳基；并且
[0058] m是0至3的整數(shù)（包括端點(diǎn)）；并且
[0059] b)在第二有機(jī)溶劑中從化合物1C除去-C02W基團(tuán)以形成式I的化合物。
[0060] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的特征是以上方法，其中環(huán)A是稠合的雜環(huán)烷基或 雜芳基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，環(huán)A選自

[0061] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的特征是以上方法，其中X是CN。在另一個(gè)實(shí)施方案 中，X是C02Et。
[0062] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的特征是以上方法，其中m是0。
[0063] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的特征是以上方法，其中W是C16脂族基團(tuán)。在另一 個(gè)實(shí)施方案中，W是-ch2ch3。
[0064] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的特征是以上方法，其中Hal是Br。
[0065] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的特征是以上方法，其中第一有機(jī)溶劑是疏質(zhì)子溶 劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，第一有機(jī)溶劑選自1，2-二甲氧基乙烷、二噁烷、乙腈、甲苯、苯、 二甲苯、甲基叔丁基醚、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基 乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙酸乙酯、二氯甲烷或二甲基亞砜。在另一個(gè)實(shí)施方案中，第一 有機(jī)溶劑選自乙腈、甲苯、苯或二甲苯。在另一個(gè)實(shí)施方案中，第一有機(jī)溶劑是甲苯。
[0066] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的特征是以上方法，其中步驟a)在過渡金屬催化劑 存在下進(jìn)行。在另一個(gè)實(shí)施方案中，步驟a)在鈀催化劑存在下進(jìn)行。在另一個(gè)實(shí)施方案中， 步驟3)在選自乙酸鈀（11)、？(1((^口〇(：1 2、？(1(此&)2、四（三苯基膦）合鈀（0)或三（二亞 芐基丙酮）合二鈀（〇)的鈀催化劑存在下進(jìn)行。在另一個(gè)實(shí)施方案中，步驟a)在Pd(dba)2 存在下進(jìn)行。
[0067] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的特征是以上方法，其中步驟a)在約50°C至90°C進(jìn) 行。在另一個(gè)實(shí)施方案中，步驟a)在約60 °C至80 °C下進(jìn)行。在另一個(gè)實(shí)施方案中，步驟a) 在約70 °C下進(jìn)行。
[0068] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的特征是以上方法，其中第二有機(jī)溶劑是疏質(zhì)子溶 劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，第二有機(jī)溶劑選自1，2-二甲氧基乙烷、二噁烷、乙腈、甲苯、苯、 二甲苯、甲基叔丁基醚、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基 乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙酸乙酯、二氯甲烷或二甲基亞砜。在另一個(gè)實(shí)施方案中，第二 有機(jī)溶劑是二甲基亞砜。
[0069] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的特征是以上方法，其中步驟b)在無機(jī)酸存在下進(jìn) 行。在另一個(gè)實(shí)施方案中，步驟b)在選自鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸或硼酸的無機(jī)酸存在下進(jìn) 行。在另一個(gè)實(shí)施方案中，步驟b)在鹽酸存在下進(jìn)行。
[0070] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的特征是以上方法，其中步驟b)在約55°C至95°C進(jìn) 行。在另一個(gè)實(shí)施方案中，步驟b)在約65°C至85°C進(jìn)行。在另一個(gè)實(shí)施方案中，步驟b) 在約75 °C進(jìn)行。
[0071] 在另一個(gè)方面，本發(fā)明的特征是一種用于制備式II化合物的方法：
[0072]
[0073] 其中，對(duì)于每次出現(xiàn)而言獨(dú)立地：
[0074] 環(huán)A是稠合的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基環(huán)；
[0075]Hal是鹵素；
[0076]札獨(dú)立地選自_R\ _0R\ -N(RJ)2、_N02、鹵素、-CN、4鹵代烷基、-C丨4鹵代烷氧 基、-C(0)N(RJ) 2、-NRJC(0)RJ、-S0RJ、-S02RJ、-S02N(RJ) 2、-NRJS02RJ、-C0RJ、-C02RJ、-NRJS02N(RJ) 2、-cocorJ;
[0077] 是氫或C丨6脂族基團(tuán)；
[0078] m是0至3的整數(shù)（包括端點(diǎn)）；并且
[0079]n是1至4的整數(shù)（包括端點(diǎn)）；
[0080] 所述方法包括以下步驟：
[0081]a)在第一有機(jī)溶劑中使式IIA的化合物
[0082]
[0083] 其中，對(duì)于每次出現(xiàn)而言獨(dú)立地：
[0084] 環(huán)A是稠合的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基環(huán)；
[0085]札獨(dú)立地選自_R\ _0R\ -N(RJ)2、_N02、鹵素、-CN、4鹵代烷基、-C丨4鹵代烷氧 基、-C(0)N(RJ) 2、-NRJC(0)RJ、-S0RJ、-S02RJ、-S02N(RJ) 2、-NRJS02RJ、-C0RJ、-C02RJ、-NRJS02N(RJ) 2、-cocorJ;
[0086] 是氫或Ci6脂族基團(tuán)；
[0087] m是0至3的整數(shù)（包括端點(diǎn)）；并且
[0088]Hal是鹵素；
[0089] 與式IIB的化合物反應(yīng)：
[0090]
[0091] 其中
[0092]X是CN或C02R;
[0093]R是Q6脂族基團(tuán)或芳基；并且
[0094]R1是氫或C: 6脂族基團(tuán)，
[0095] 以形成式IIC的化合物：
[0096]
[0097] 其中，對(duì)于每次出現(xiàn)而言獨(dú)立地：