發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及煙曲霉醇衍生物，并且更具體來說是膦氧化物和膦酸煙曲霉醇酯衍生物(它們是甲硫氨酸氨基肽酶2(metap2)的抑制劑)，含有其的藥物組合物，以及其用于治療與metap2有關(guān)的疾病、病癥和病狀(包括肥胖)的用途。發(fā)明背景甲硫氨酸氨基肽酶是與鈷和錳離子結(jié)合的酶。金屬酶廣泛存在于原核生物和真核生物細(xì)胞中，并且以三種形式存在，即metap1a、metap1d和metap2。參見m.leszczyniecka等人,oncogene25:3471-78(2006)。它們負(fù)責(zé)從新生蛋白中除去n-端甲硫氨酸殘基，這是蛋白質(zhì)成熟中的一個(gè)重要步驟并且很可能對(duì)于適當(dāng)?shù)墓δ苄哉{(diào)節(jié)、細(xì)胞內(nèi)靶向和蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)換是必不可少的。參見s.m.arfin等人,proc.natl.acad.sci.usa92:7714-18(1995)。metap2的已知(不可逆)抑制劑包括天然產(chǎn)物煙曲霉素以及其更有效的半合成類似物tnp-470(agm-1470)。參見d.ingber等人,nature348:555-57(1990)；還參見e.c.griffith等人,chemistry&biology4(6):461-471(1997)。兩種化合物都抑制血管生成，并且tnp-470已在許多臨床試驗(yàn)中作為用于癌癥的治療法進(jìn)行了評(píng)估。參見例如r.s.herbst等人,j.clin.oncology20(22):4440-47(2002)(非小細(xì)胞肺癌)；c.j.logothetis等人,clin.cancerres.7:1198-1203(2001)(進(jìn)行性雄激素依賴性前列腺癌)；w.m.stadler等人,j.clin.oncology17(8):2541-45(1999)(轉(zhuǎn)移性腎癌)；a.p.kudelka等人,n.engl.j.med.338:991-92(1998)(轉(zhuǎn)移性宮頸癌)；a.p.kudelka等人,clin.cancerres.3:1501-05(1997)(宮頸鱗狀細(xì)胞癌)；以及p.bhargava等人,clin.cancerres.5:1989-95(1999)(肉瘤、結(jié)腸直腸癌和黑色素瘤)。許多研究也表明metap2抑制劑可以用于治療肥胖。舉例來說，在各種小鼠肥胖模型中測試tnp-470并且顯示劑量依賴性、可逆性體重減輕和脂肪組織損失。參見m.a.rupnick等人,proc.natl.acad.sci.usa99(16):10730-35(2002)。也已顯示tnp-470會(huì)預(yù)防小鼠的飲食誘導(dǎo)的肥胖。參見e.等人,circulationresearch94(12):1579-88(2004)。已顯示用煙曲霉素進(jìn)行治療會(huì)減少小鼠的飲食誘導(dǎo)的肥胖，如通過脂肪細(xì)胞發(fā)育不良所證明，而且不會(huì)顯著影響脂肪組織血管生成。參見h.r.lijnen等人,obesity18(12):2241-46(2010)。此外，發(fā)現(xiàn)metap2抑制劑ckd-732會(huì)減少食物攝入、降低體重、脂肪量并且減小基因和飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠的脂肪細(xì)胞的大小。參見y.m.kim等人,j.mol.endocrinology，38:455-65(2007)。最近，ckd-732(半草酸貝洛拉尼(beloranibhemioxalate))已在成年肥胖患者(例如，30≤bmi≤45kg/m2)中進(jìn)行了早期臨床試驗(yàn)。metap2的一些抑制劑在wo2012/130906a1、wo2012/122264a1、us2012/004162a1、wo2010/065877a2、wo2010/065883a2、wo2009/117902a1、wo2009/073445a2、wo2003/027104a1、wo2002/042295a2、us2002/0151493a1、us6949584b2、wo99/59987a1、wo99/59986a1、wo98/56372a1、ep0359036a1和ep0354787a1中有所描述。發(fā)明概要本發(fā)明提供了煙曲霉醇衍生物和其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明還提供了含有煙曲霉醇衍生物的藥物組合物并且提供了其用于治療與metap2抑制有關(guān)的疾病、病癥和病狀(包括肥胖)的用途。本發(fā)明的一個(gè)方面提供了式1的化合物：其立體異構(gòu)體或所述化合物或立體異構(gòu)體的藥學(xué)上可接受的鹽，其中：r1和r2各自獨(dú)立地選自苯基、c3-5雜芳基、-or4和-n(r4)r5，其中每個(gè)苯基和c3-5雜芳基獨(dú)立地經(jīng)0至3個(gè)ra取代，并且每個(gè)c3-5雜芳基具有5或6個(gè)環(huán)原子，其中1或2個(gè)是獨(dú)立地選自n、o和s的雜原子；每個(gè)ra獨(dú)立地選自鹵基、-cn、r3和r4；每個(gè)r3獨(dú)立地選自-or4、-n(r4)r5、-nr4c(o)r6、-nr4c(o)or5、-c(o)or4、-c(o)n(r4)r5、-c(o)n(r4)or5、-c(o)n(r4)s(o)2r6、-n(r4)s(o)2r6、-sr4、-s(o)r6、-s(o)2r6和-s(o)2n(r4)r5；每個(gè)r4和r5獨(dú)立地選自(a)c1-6烷基、c2-6烯基和c2-6炔基，各自經(jīng)0至3個(gè)rb取代，以及(b)c3-8環(huán)烷基-(ch2)m-、c2-6雜環(huán)基-(ch2)m-、c6-14芳基-(ch2)m-和c1-9雜芳基-(ch2)m-，各自經(jīng)0至3個(gè)rc取代；每個(gè)r6獨(dú)立地選自(a)c1-6烷基，其經(jīng)0至3個(gè)rb取代，以及(b)c3-8環(huán)烷基-(ch2)m-、c2-6雜環(huán)基-(ch2)m-、c6-14芳基-(ch2)m-和c1-9雜芳基-(ch2)m-，各自經(jīng)0至3個(gè)rd取代；每個(gè)rb獨(dú)立地選自鹵基、-cn和r7；每個(gè)rc獨(dú)立地選自(a)鹵基、-cn和r7，以及(b)c1-6烷基、c2-6烯基和c2-6炔基，各自經(jīng)0至3個(gè)rb取代；每個(gè)rd獨(dú)立地選自(a)鹵基、-cn和r7，以及(b)c1-6烷基，其經(jīng)0至3個(gè)rb取代；每個(gè)r7獨(dú)立地選自-or8、-n(r8)r9、-nr8c(o)r9、-nr8c(o)or9、-c(o)or8、-c(o)n(r8)r9、-c(o)n(r8)or9、-c(o)n(r8)s(o)2r9、-n(r8)s(o)2r9、-sr8、-s(o)r8、-s(o)2r8和-s(o)2n(r8)r9；每個(gè)r8和r9獨(dú)立地選自c1-6烷基、c3-8環(huán)烷基-(ch2)m-和c2-6雜環(huán)基-(ch2)m-，各自經(jīng)0至3個(gè)獨(dú)立地選自鹵基和-cn的取代基取代；并且每個(gè)m獨(dú)立地選自0、1、2、3和4；其中r4、r5和r6中所列的每個(gè)雜芳基部分獨(dú)立地具有1至4個(gè)獨(dú)立地選自n、o和s的雜原子，并且r4、r5、r6和r8中所列的每個(gè)雜環(huán)基部分獨(dú)立地具有1至4個(gè)獨(dú)立地選自n、o和s的雜原子。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了一種化合物，其選自以下化合物：(2-(((3r,4s,5s,6r)-5-甲氧基-4-((2r,3r)-2-甲基-3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環(huán)氧乙烷-2-基)-1-氧雜螺[2.5]辛-6-基)氧基)乙基)二苯基膦氧化物；(2-(((3r,4s,5s,6r)-5-甲氧基-4-((2r,3r)-2-甲基-3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環(huán)氧乙烷-2-基)-1-氧雜螺[2.5]辛-6-基)氧基)乙基)二對(duì)甲苯基膦氧化物；(2-(((3r,4s,5s,6r)-5-甲氧基-4-((2r,3r)-2-甲基-3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環(huán)氧乙烷-2-基)-1-氧雜螺[2.5]辛-6-基)氧基)乙基)雙(4-(三氟甲基)苯基)膦氧化物；(2-(((3r,4s,5s,6r)-5-甲氧基-4-((2r,3r)-2-甲基-3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環(huán)氧乙烷-2-基)-1-氧雜螺[2.5]辛-6-基)氧基)乙基)膦酸二甲酯；(2-(((3r,4s,5s,6r)-5-甲氧基-4-((2r,3r)-2-甲基-3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環(huán)氧乙烷-2-基)-1-氧雜螺[2.5]辛-6-基)氧基)乙基)膦酸二乙酯；前述化合物中任一種的立體異構(gòu)體；以及前述化合物或立體異構(gòu)體中任一種的藥學(xué)上可接受的鹽本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了一種由以下結(jié)構(gòu)表示的化合物：本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了一種由以下結(jié)構(gòu)表示的化合物：本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了一種由以下結(jié)構(gòu)表示的化合物：本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了一種由以下結(jié)構(gòu)表示的化合物：本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了一種由以下結(jié)構(gòu)表示的化合物：本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了一種藥物組合物，其包括式1的化合物、其立體異構(gòu)體或所述化合物或立體異構(gòu)體的藥學(xué)上可接受的鹽，或先前段落中所定義的所述化合物、立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽中的任一種；以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了一種式1的化合物、其立體異構(gòu)體或所述化合物或立體異構(gòu)體的藥學(xué)上可接受的鹽，或先前段落中所定義的所述化合物、立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽中的任一種，其用作藥物。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了一種式1的化合物、其立體異構(gòu)體或所述化合物或立體異構(gòu)體的藥學(xué)上可接受的鹽，或先前段落中所定義的所述化合物、立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽中的任一種，其用于治療選自高血糖癥、糖尿病、血脂異常、肥胖、胰島素抗性、x代謝綜合征、葡萄糖耐受不良、多囊卵巢綜合征、心血管疾病、非酒精性肝脂肪變性、動(dòng)脈粥樣硬化和普拉德-威利綜合征(prader-willisyndrome)的疾病、病癥或病狀。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了一種式1的化合物、其立體異構(gòu)體或所述化合物或立體異構(gòu)體的藥學(xué)上可接受的鹽，或先前段落中所定義的所述化合物、立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽中的任一種的用途，其用于制造用于治療與metap2有關(guān)的疾病、病癥或病狀的藥物。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了一種治療與metap2有關(guān)的疾病、病癥或病狀的方法，所述方法包括向受試者施用有效量的式1的化合物、其立體異構(gòu)體或所述化合物或立體異構(gòu)體的藥學(xué)上可接受的鹽，或先前段落中所定義的所述化合物、立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽中的任一種。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了一種治療受試者的疾病、病癥或病狀的方法，所述方法包括向所述受試者施用有效量的式1的化合物、其立體異構(gòu)體或所述化合物或立體異構(gòu)體的藥學(xué)上可接受的鹽，或先前段落中所定義的所述化合物、立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽中的任一種，其中所述疾病、病癥或病狀選自高血糖癥、糖尿病、血脂異常、肥胖、胰島素抗性、x代謝綜合征、葡萄糖耐受不良、多囊卵巢綜合征、心血管疾病、非酒精性肝脂肪變性、動(dòng)脈粥樣硬化和普拉德-威利綜合征。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了有效量的式1的化合物、其立體異構(gòu)體或所述化合物或立體異構(gòu)體的藥學(xué)上可接受的鹽，或先前段落中所定義的所述化合物、立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽中的任一種；以及至少一種額外的藥理學(xué)活性劑。發(fā)明詳述除非另有指示，否則本公開使用下文所提供的定義。當(dāng)與化學(xué)取代基或部分(例如，c1-6烷基)結(jié)合使用時(shí)，“經(jīng)取代”意味著所述取代基或部分的一個(gè)或多個(gè)氫原子已經(jīng)一個(gè)或多個(gè)非氫原子或基團(tuán)置換，但條件是符合價(jià)態(tài)需求并且由所述取代產(chǎn)生化學(xué)穩(wěn)定的化合物。當(dāng)與可測量的數(shù)值變量結(jié)合使用時(shí)，“約(about)”或“約(approximately)”是指所述變量的指示值和所述變量的在指示值的實(shí)驗(yàn)誤差內(nèi)或在指示值的±10％內(nèi)的所有值，無論哪個(gè)更大。“烷基”是指直鏈和支鏈飽和烴基，其通常具有指定數(shù)目的碳原子(例如，c1-4烷基是指具有1至4(即，1、2、3或4)個(gè)碳原子的烷基，c1-6烷基是指具有1至6個(gè)碳原子的烷基，等等)。烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、戊-1-基、戊-2-基、戊-3-基、3-甲基丁-1-基、3-甲基丁-2-基、2-甲基丁-2-基、2,2,2-三甲基乙-1-基、正己基等。“烷二基”是指二價(jià)烷基，其中烷基如上文所定義，并且通常具有指定數(shù)目的碳原子(例如，c1-4烷二基是指具有1至4(即，1、2、3或4)個(gè)碳原子的烷二基，c1-6烷二基是指具有1至6個(gè)碳原子的烷二基，等等)。烷二基的實(shí)例包括亞甲基、乙-1,1-二基、乙-1,2-二基、丙-1,3-二基、丙-1,2-二基、丙-1,1-二基、丙-2,2-二基、丁-1,4-二基、丁-1,3-二基、丁-1,2-二基、丁-1,1-二基、異丁-1,3-二基、異丁-1,1-二基、異丁-1,2-二基等?！跋┗笔侵妇哂幸粋€(gè)或多個(gè)碳-碳雙鍵并且通常具有指定數(shù)目的碳原子的直鏈和支鏈烴基。烯基的實(shí)例包括乙烯基、1-丙烯-1-基、1-丙烯-2-基、2-丙烯-1-基、1-丁烯-1-基、1-丁烯-2-基、3-丁烯-1-基、3-丁烯-2-基、2-丁烯-1-基、2-丁烯-2-基、2-甲基-1-丙烯-1-基、2-甲基-2-丙烯-1-基、1,3-丁二烯-1-基、1,3-丁二烯-2-基等?！叭不笔侵妇哂幸粋€(gè)或多個(gè)碳-碳三鍵并且通常具有指定數(shù)目的碳原子的直鏈或支鏈烴基。炔基的實(shí)例包括乙炔基、1-丙炔-1-基、2-丙炔-1-基、1-丁炔-1-基、3-丁炔-1-基、3-丁炔-2-基、2-丁炔-1-基等?！胞u基”、“鹵素”和“鹵代”可互換使用并且是指氟、氯、溴和碘?！胞u烷基”、“鹵烯基”和“鹵炔基”分別是指經(jīng)一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的烷基、烯基和炔基，其中烷基、烯基和炔基如上文所定義，并且其通常具有指定數(shù)目的碳原子。鹵烷基的實(shí)例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、1-氟乙基、1,1-二氟乙基、1-氯乙基、1,1-二氯乙基、1-氟-1-甲基乙基、1-氯-1-甲基乙基等?！碍h(huán)烷基”是指通常具有組成一個(gè)環(huán)或多個(gè)環(huán)的指定數(shù)目的碳原子的飽和單環(huán)和雙環(huán)烴基(例如，c3-8環(huán)烷基是指具有3至8個(gè)碳原子作為環(huán)成員的環(huán)烷基)。雙環(huán)烴基可以包括分離環(huán)(不共用碳原子的兩個(gè)環(huán))、螺環(huán)(共用一個(gè)碳原子的兩個(gè)環(huán))、稠環(huán)(共用兩個(gè)碳原子和兩個(gè)共有碳原子之間的鍵的兩個(gè)環(huán))以及橋環(huán)(共用兩個(gè)碳原子、但無共用鍵的兩個(gè)環(huán))。環(huán)烷基可以通過任何環(huán)原子連接，除非所述連接將會(huì)違反價(jià)態(tài)需求，并且當(dāng)有所指示時(shí)，可以任選地包括一個(gè)或多個(gè)非氫取代基，除非所述取代將會(huì)違反價(jià)態(tài)需求。單環(huán)環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。稠合雙環(huán)環(huán)烷基的實(shí)例包括雙環(huán)[2.1.0]戊基(即，雙環(huán)[2.1.0]戊-1-基、雙環(huán)[2.1.0]戊-2-基和雙環(huán)[2.1.0]戊-5-基)、雙環(huán)[3.1.0]己基、雙環(huán)[3.2.0]庚基、雙環(huán)[4.1.0]庚基、雙環(huán)[3.3.0]辛基、雙環(huán)[4.2.0]辛基、雙環(huán)[4.3.0]壬基、雙環(huán)[4.4.0]癸基等。橋連環(huán)烷基的實(shí)例包括雙環(huán)[2.1.1]己基、雙環(huán)[2.2.1]庚基、雙環(huán)[3.1.1]庚基、雙環(huán)[2.2.2]辛基、雙環(huán)[3.2.1]辛基、雙環(huán)[4.1.1]辛基、雙環(huán)[3.3.1]壬基、雙環(huán)[4.2.1]壬基、雙環(huán)[3.3.2]癸基、雙環(huán)[4.2.2]癸基、雙環(huán)[4.3.1]癸基、雙環(huán)[3.3.3]十一烷基、雙環(huán)[4.3.2]十一烷基、雙環(huán)[4.3.3]十二烷基等。螺環(huán)烷基的實(shí)例包括螺[3.3]庚基、螺[2.4]庚基、螺[3.4]辛基、螺[2.5]辛基、螺[3.5]壬基等。分離的雙環(huán)環(huán)烷基的實(shí)例包括從雙(環(huán)丁烷)、環(huán)丁烷環(huán)戊烷、雙(環(huán)戊烷)、環(huán)丁烷環(huán)己烷、環(huán)戊烷環(huán)己烷、雙(環(huán)己烷)等衍生而來的那些環(huán)烷基?！皝啳h(huán)烷基”是指二價(jià)單環(huán)環(huán)烷基，其中環(huán)烷基如上文所述，其通過所述基團(tuán)的單個(gè)碳原子連接，并且通常具有組成環(huán)的指定數(shù)目的碳原子(例如，c3-6亞環(huán)烷基是指具有3至6個(gè)碳原子作為環(huán)成員的亞環(huán)烷基)。實(shí)例包括亞環(huán)丙基、亞環(huán)丁基、亞環(huán)戊基和亞環(huán)己基?！碍h(huán)烯基”是指部分不飽和的單環(huán)和雙環(huán)烴基，通常具有組成一個(gè)環(huán)或多個(gè)環(huán)的指定數(shù)目的碳原子。和環(huán)烷基一樣，雙環(huán)環(huán)烯基可以包括分離環(huán)、螺環(huán)、稠環(huán)或橋環(huán)。類似地，環(huán)烯基可以通過任何環(huán)原子連接，并且當(dāng)有所指示時(shí)，可以任選地包括一個(gè)或多個(gè)非氫取代基，除非所述連接或取代將會(huì)違反價(jià)態(tài)需求。環(huán)烯基的實(shí)例包括如上文所描述的環(huán)烷基的部分不飽和類似物，諸如環(huán)丁烯基(即，環(huán)丁烯-1-基和環(huán)丁烯-3-基)、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、雙環(huán)[2.2.1]庚-2-烯基等。“芳基”是指具有至少一個(gè)芳環(huán)的完全不飽和單環(huán)芳族烴和多環(huán)烴，單環(huán)與多環(huán)芳基都通常具有組成其環(huán)成員的指定數(shù)目的碳原子(例如，c6-14芳基是指具有6至14個(gè)碳原子作為環(huán)成員的芳基)。所述基團(tuán)可以通過任何環(huán)原子連接，并且當(dāng)有所指示時(shí)，可以任選地包括一個(gè)或多個(gè)非氫取代基，除非所述連接或取代將會(huì)違反價(jià)態(tài)需求。芳基的實(shí)例包括苯基、聯(lián)苯基、環(huán)丁次芐基、茚基、萘基、苯并環(huán)庚基、聯(lián)苯烯基、芴基、從環(huán)庚三烯陽離子衍生而來的基團(tuán)等?！皝喎蓟笔侵付r(jià)芳基，其中芳基如上文所述。亞芳基的實(shí)例包括亞苯基(即，苯-1,2-二基)?！半s環(huán)”和“雜環(huán)基”可互換使用并且是指具有由碳原子和1至4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧和硫的雜原子組成的環(huán)原子的飽和或部分不飽和單環(huán)或雙環(huán)。單環(huán)與雙環(huán)基團(tuán)通常在其一個(gè)環(huán)或多個(gè)環(huán)中具有指定數(shù)目的碳原子(例如，c2-6雜環(huán)基是指具有2至6個(gè)碳原子和1至4個(gè)雜原子作為環(huán)成員的雜環(huán)基)。和雙環(huán)環(huán)烷基一樣，雙環(huán)雜環(huán)基可以包括分離的環(huán)、螺環(huán)、稠環(huán)和橋環(huán)。雜環(huán)基可以通過任何環(huán)原子連接，并且當(dāng)有所指示時(shí)，可以任選地包括一個(gè)或多個(gè)非氫取代基，除非所述連接或取代將會(huì)違反價(jià)態(tài)需求或產(chǎn)生化學(xué)不穩(wěn)定的化合物。雜環(huán)基的實(shí)例包括環(huán)氧乙烷基、硫雜丙環(huán)基、氮丙啶基(例如，氮丙啶-1-基和氮丙啶-2-基)、氧雜環(huán)丁烷基、硫雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯烷基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、哌啶基、1,4-二噁烷基、1,4-氧硫雜環(huán)己烷基、嗎啉基、1,4-二噻烷基、哌嗪基、1,4-氮雜硫雜環(huán)己烷基、氧雜環(huán)庚烷基、硫雜環(huán)庚烷基、氮雜環(huán)庚烷基、1,4-二氧雜環(huán)庚烷基、1,4-氧雜硫雜環(huán)庚烷基、1,4-氧雜氮雜環(huán)庚烷基、1,4-二硫雜環(huán)庚烷基、1,4-硫氮雜環(huán)庚烷基、1,4-二氮雜環(huán)庚烷基、3,4-二氫-2h-吡喃基、3,6-二氫-2h-吡喃基、2h-吡喃基、1,2-二氫吡啶基、1,2,3,4-四氫吡啶基、1,2,5,6-四氫吡啶基、1,6-二氫嘧啶基、1,2,3,4-四氫嘧啶基以及1,2-二氫吡唑并[1,5-d][1,2,4]三嗪基。“雜環(huán)-二基”是指通過基團(tuán)的兩個(gè)環(huán)原子連接的雜環(huán)基，其中雜環(huán)基如上文所述。它們通常在其一個(gè)環(huán)或多個(gè)環(huán)中具有指定數(shù)目的碳原子(例如，c2-6雜環(huán)-二基是指具有2至6個(gè)碳原子和1至4個(gè)雜原子作為環(huán)成員的雜環(huán)-二基)。雜環(huán)-二基的實(shí)例包括如上文所描述的雜環(huán)基團(tuán)的多價(jià)類似物，諸如嗎啉-3,4-二基、吡咯烷-1,2-二基、1-吡咯烷基-2-亞基、1-吡啶基-2-亞基、1-(4h)-吡唑基-5-亞基、1-(3h)-咪唑基-2-亞基、3-噁唑基-2-亞基、1-哌啶基-2-亞基、1-哌嗪基-6-亞基等?！半s芳族”和“雜芳基”可互換使用并且是指不飽和單環(huán)芳族基團(tuán)和具有至少一個(gè)芳環(huán)的多環(huán)基團(tuán)，所述基團(tuán)各自具有由碳原子和1至4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧和硫的雜原子組成的環(huán)原子。單環(huán)與多環(huán)基團(tuán)都通常具有指定數(shù)目的碳原子作為環(huán)成員(例如，c1-9雜芳基是指具有1至9個(gè)碳原子和1至4個(gè)雜原子作為環(huán)成員的雜芳基)并且可以包括任何上文所列的單環(huán)雜環(huán)與苯環(huán)稠合的任何雙環(huán)基團(tuán)。所述雜芳基可以通過任何環(huán)原子(或用于稠環(huán)的環(huán)原子)連接，并且當(dāng)有所指示時(shí)，可以任選地包括一個(gè)或多個(gè)非氫取代基，除非所述連接或取代將會(huì)違反價(jià)態(tài)需求或產(chǎn)生化學(xué)不穩(wěn)定的化合物。雜芳基的實(shí)例包括單環(huán)基團(tuán)，諸如吡咯基(例如，吡咯-1-基、吡咯-2-基和吡咯-3-基)、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、異噻唑基、噻唑基、1,2,3-三唑基、1,3,4-三唑基、1-氧雜-2,3-二唑基、1-氧雜-2,4-二唑基、1-氧雜-2,5-二唑基、1-氧雜-3,4-二唑基、1-硫雜-2,3-二唑基、1-硫雜-2,4-二唑基、1-硫雜-2,5-二唑基、1-硫雜-3,4-二唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基以及吡嗪基。雜芳基的實(shí)例還包括雙環(huán)基團(tuán)，諸如苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[c]噻吩基、1h-吲哚基、3h-吲哚基、異吲哚基、1h-異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、苯并咪唑基、1h-吲唑基、2h-吲唑基、苯并三唑基、1h-吡咯并[2,3-b]吡啶基、1h-吡咯并[2,3-c]吡啶基、1h-吡咯并[3,2-c]吡啶基、1h-吡咯并[3,2-b]吡啶基、3h-咪唑并[4,5-b]吡啶基、3h-咪唑并[4,5-c]吡啶基、1h-吡唑并[4,3-b]吡啶基、1h-吡唑并[4,3-c]吡啶基、1h-吡唑并[3,4-c]吡啶基、1h-吡唑并[3,4-b]吡啶基、7h-嘌呤基、吲哚嗪基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡咯并[1,2-b]噠嗪基、咪唑并[1,2-c]嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、1,6-萘啶基、1,7-萘啶基、1,8-萘啶基、1,5-萘啶基、2,6-萘啶基、2,7-萘啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[4,3-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-b]吡嗪基、吡啶并[3,4-b]吡嗪基、嘧啶并[5,4-d]嘧啶基、吡嗪并[2,3-b]吡嗪基、嘧啶并[4,5-d]嘧啶基、1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪基、2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環(huán)己烯基、3,4-二氫-2h-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基、2,3-二氫-1h-苯并[d]咪唑基、苯并[d]噻唑基、2,3-二氫-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、2,3-二氫-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶基、四唑并[1,5-a]吡啶基、7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、4,5-二氫-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶基、2,3,6,7-四氫-1h-嘌呤基、5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、咪唑并[1,2-b]噠嗪基以及4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪基?！皝嗠s芳基”是指通過基團(tuán)的兩個(gè)環(huán)原子連接的雜芳基，其中雜芳基如上文所述。它們通常在其一個(gè)環(huán)或多個(gè)環(huán)中具有指定數(shù)目的碳原子(例如，c3-5亞雜芳基是指具有3至5個(gè)碳原子和1至4個(gè)雜原子作為環(huán)成員的亞雜芳基)。亞雜芳基的實(shí)例包括如上文所描述的雜芳基的多價(jià)類似物，諸如吡啶-2,3-二基、吡啶-3,4-二基、吡唑-4,5-二基、吡唑-3,4-二基等。“氧代”是指雙鍵結(jié)合的氧(＝o)?！半x去基團(tuán)”是指在包括取代反應(yīng)、消除反應(yīng)和加成-消除反應(yīng)的碎裂過程期間離開分子的任何基團(tuán)。離去基團(tuán)可以是離核基團(tuán)，其中所述基團(tuán)與原先充當(dāng)離去基團(tuán)與分子之間的鍵的電子對(duì)一起離開，或可以是離電體基團(tuán)，其中所述基團(tuán)不與電子對(duì)一起離開。離核離去基團(tuán)的離開能力取決于其堿強(qiáng)度，其中最強(qiáng)堿是最弱離去基團(tuán)。常見離核離去基團(tuán)包括氮(例如，來自重氮鹽)；磺酸鹽，包括烷基磺酸鹽(例如，甲磺酸鹽)、氟烷基磺酸鹽(例如，三氟甲磺酸鹽、六氟乙磺酸鹽、全氟丁磺酸鹽和三氟乙磺酸鹽)以及芳基磺酸鹽(例如，甲苯磺酸鹽、對(duì)溴苯磺酸鹽、對(duì)氯苯磺酸鹽和對(duì)硝基苯磺酸鹽(nosylate))。其它基團(tuán)包括碳酸鹽、鹵離子、羧酸鹽陰離子、酚鹽離子和醇鹽。通過用酸處理可以使一些較強(qiáng)堿(諸如nh2-和oh-)成為較好的離去基團(tuán)。常見離電體離去基團(tuán)包括質(zhì)子、co2和金屬?！跋喾磳?duì)映異構(gòu)體”是指為參考分子的不可重疊鏡像的分子，其可以通過將所述參考分子的所有立體異構(gòu)中心翻轉(zhuǎn)來獲得。舉例來說，如果參考分子具有s絕對(duì)立體化學(xué)構(gòu)型，那么相反對(duì)映異構(gòu)體則具有r絕對(duì)立體化學(xué)構(gòu)型。同樣，如果參考分子具有s,s絕對(duì)立體化學(xué)構(gòu)型，那么相反對(duì)映異構(gòu)體則具有r,r立體化學(xué)構(gòu)型，等等。具有給定立體化學(xué)構(gòu)型的化合物的“立體異構(gòu)體(stereoisomer)”和“立體異構(gòu)體(stereoisomers)”是指化合物的相反對(duì)映異構(gòu)體和任何非對(duì)映異構(gòu)體，包括化合物的幾何異構(gòu)體(z/e)。舉例來說，如果化合物具有s,r,z立體化學(xué)構(gòu)型，那么其立體異構(gòu)體將會(huì)包括其具有r,s,z構(gòu)型的相反對(duì)映異構(gòu)體，并且其非對(duì)映異構(gòu)體具有s,s,z構(gòu)型、r,r,z構(gòu)型、s,r,e構(gòu)型、r,s,e構(gòu)型、s,s,e構(gòu)型和r,r,e構(gòu)型。如果化合物的立體化學(xué)構(gòu)型并未指定，那么“立體異構(gòu)體”是指化合物的可能的立體化學(xué)構(gòu)型中的任一種?！盎旧霞兊牧Ⅲw異構(gòu)體”及其變體是指含有具有特定立體化學(xué)構(gòu)型并且占樣品的至少約95％的化合物的樣品?！凹兊牧Ⅲw異構(gòu)體”及其變體是指含有具有特定立體化學(xué)構(gòu)型并且占樣品的至少約99.5％的化合物的樣品?！笆茉囌摺笔侵覆溉閯?dòng)物，包括人?！八帉W(xué)上可接受的”物質(zhì)是指適合于向受試者施用的那些物質(zhì)?！爸委?treating)”是指逆轉(zhuǎn)、緩解所述術(shù)語所應(yīng)用的疾病、病癥或病狀，抑制所述疾病、病癥或病狀的進(jìn)展，或預(yù)防所述疾病、病癥或病狀，或逆轉(zhuǎn)、緩解所述疾病、病癥或病狀的一種或多種癥狀，抑制所述一種或多種癥狀的進(jìn)展，或預(yù)防所述一種或多種癥狀。“治療(treatment)”是指如上文剛剛所定義的“治療”的行為。“藥物”、“藥物物質(zhì)”、“活性藥物成分”等是指可以用于治療需要治療的受試者的化合物(例如，式1的化合物，包括亞屬化合物和說明書中具體命名的化合物)。藥物的“有效量”、藥物的“治療有效量”等是指可以用于治療受試者的藥物量并且可能取決于受試者的重量和年齡以及施用途徑等?！百x形劑”是指用于藥物的任何稀釋劑或媒介物?！八幬锝M合物”是指一種或多種藥物物質(zhì)和一種或多種賦形劑的組合?！八幤贰?、“藥物劑型”、“劑型”、“最終劑型”等是指適合于治療需要治療的受試者并且通?？梢猿势瑒?、膠囊、含有粉末或顆粒的藥囊、液體溶液或懸浮液、貼片、膜等形式的藥物組合物。“與metap2有關(guān)的病狀”和類似短語是關(guān)于受試者的疾病、病癥或病狀，對(duì)于所述疾病、病癥或病狀來說，對(duì)metap2的抑制可以提供治療性或預(yù)防性益處。在說明書中可以使用以下縮寫詞：ac(乙酰基)；acn(乙腈)；aibn(偶氮-雙異丁腈)；api(活性藥物成分)；aq(水性)；boc(叔丁氧羰基)；cbz(芐氧羰基)；dba(二亞芐基丙酮)；dcc(1,3-二環(huán)己基碳化二亞胺)；dce(1,1-二氯乙烷)；dcm(二氯甲烷)；dipea(n,n-二異丙基乙胺、胡尼格氏堿(hünig'sbase))；dma(n,n-二甲基乙酰胺)；dmap(4-二甲基氨基吡啶)；dmard(改善病情的抗風(fēng)濕藥物)；dme(1,2-二甲氧基乙烷)；dmf(n,n-二甲基甲酰胺)；dmso(二甲亞砜)；dppf(1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵)；dtt(二硫蘇糖醇)；ec50(半數(shù)最大反應(yīng)時(shí)的有效濃度)；eda乙氧基化十二烷醇，35)；edc(n-(3-二甲基氨基丙基)-n'-乙基碳化二亞胺)；edta(乙二胺四乙酸)；ee(對(duì)映異構(gòu)體過量)；eq(當(dāng)量)；et(乙基)；et3n(三乙基-胺)；etoac(乙酸乙酯)；etoh(乙醇)；hatu(六氟磷酸2-(3h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(v))；hepes(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-乙烷磺酸)；acoh(乙酸)；hobt(1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇)；ic50(50％抑制時(shí)的濃度)；ipa(異丙醇)；ipac(乙酸異丙酯)；ipe(異丙醚)；lda(二異丙基氨基鋰)；lihmds(雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰)；mcpba(間氯過氧苯甲酸)；me(甲基)；meoh(甲醇)；mtbe(甲基叔丁醚)；mp(熔點(diǎn))；naot-bu(叔丁醇鈉)；nmm(n-甲基嗎啉)；otf(三氟甲磺酸鹽)；pe(石油醚)；ph(苯基)；pic50(-log10(ic50)，其中ic50是以摩爾(m)單位給出)；pr(丙基)；i-pr(異丙基)；ptfe(聚四氟乙烯)；rt(室溫，約20℃至25℃)；tcep(三(2-羧乙基)膦)；tfa(三氟乙酸)；tfaa(2,2,2-三氟乙酸酐)；thf(四氫呋喃)；tms(三甲基甲硅烷基)；以及tris緩沖液(2-氨基-2-羥基甲基-丙-1,3-二醇緩沖液)。如下文所描述的，本公開是關(guān)于式1的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽。本公開還關(guān)于用于制備式1的化合物的材料和方法，含有其的藥物組合物，以及式1的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽(任選地與其它藥理學(xué)活性劑的組合)用于治療與metap2有關(guān)的肥胖和其它疾病、病癥或病狀的用途。除實(shí)施例中的特定化合物以外，式1的化合物還包括那些化合物，其中：(i)r1和r2各自獨(dú)立地選自苯基和c3-5雜芳基，并且每個(gè)苯基和c3-5雜芳基獨(dú)立地經(jīng)0至3個(gè)ra取代；(ii)每個(gè)r1和r2獨(dú)立地選自苯基和c3-5雜芳基，每個(gè)c3-5雜芳基具有5個(gè)環(huán)原子，其中每個(gè)苯基和c3-5雜芳基獨(dú)立地經(jīng)0至3個(gè)ra取代；(iii)每個(gè)r1和r2獨(dú)立地選自苯基和c3-5雜芳基，每個(gè)c3-5雜芳基具有6個(gè)環(huán)原子，其中每個(gè)苯基和c3-5雜芳基獨(dú)立地經(jīng)0至3個(gè)ra取代；或(iv)每個(gè)r1和r2獨(dú)立地選自苯基和c3-5雜芳基，每個(gè)c3-5雜芳基是吡啶基，并且每個(gè)苯基和c3-5雜芳基獨(dú)立地經(jīng)0至3個(gè)ra取代。式1的化合物還包括那些化合物，其中：(v)每個(gè)r1和r2獨(dú)立地選自苯基和c3-5雜芳基，并且每個(gè)c3-5雜芳基獨(dú)立地選自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、異噻唑基、噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基，其中每個(gè)苯基和c3-5雜芳基獨(dú)立地經(jīng)0至3個(gè)ra取代。除先前段落中的實(shí)施方案(i)至(v)中的一種以外或作為其的替代方法，式1的化合物包括那些化合物，其中(vi)r1和r2都是c3-5雜芳基，并且每個(gè)c3-5雜芳基獨(dú)立地經(jīng)0至3個(gè)ra取代。式1的化合物還包括那些化合物，其中(vii)r1和r2都是苯基，并且每個(gè)苯基獨(dú)立地經(jīng)0至3個(gè)ra取代。除先前段落中的實(shí)施方案(i)至(vii)中的一種以外或作為其的替代方法，式1的化合物包括那些化合物，其中(viii)：每個(gè)ra獨(dú)立地選自鹵基、-cn、r3和r4；每個(gè)r3獨(dú)立地選自-or4、-n(r4)r5、-nr4c(o)r6和-c(o)n(r4)r5；每個(gè)r4和r5獨(dú)立地選自(a)c1-6烷基，其經(jīng)0至3個(gè)rb取代，以及(b)c6-14芳基-(ch2)m-，其經(jīng)0至3個(gè)rc取代；每個(gè)r6獨(dú)立地選自(a)c1-6烷基，其經(jīng)0至3個(gè)rb取代，以及(b)c6-14芳基-(ch2)m-，其經(jīng)0至3個(gè)rd取代；每個(gè)rb獨(dú)立地選自鹵基、-cn和r7；每個(gè)rc和rd獨(dú)立地選自(a)鹵基、-cn和r7，以及(b)c1-6烷基，其經(jīng)0至3個(gè)rb取代；每個(gè)r7獨(dú)立地選自-or8、-n(r8)r9、-nr8c(o)r9和-c(o)n(r8)r9；并且每個(gè)r8和r9獨(dú)立地選自c1-6烷基和c3-8環(huán)烷基-(ch2)m-，各自經(jīng)0至3個(gè)獨(dú)立地選自鹵基和-cn的取代基取代。除先前段落中的實(shí)施方案(i)至(vii)中的一種以外或作為其的替代方法，式1的化合物包括那些化合物，其中(ix)：每個(gè)ra獨(dú)立地選自鹵基、-cn、r3和r4；每個(gè)r3獨(dú)立地選自-or4和-n(r4)r5；每個(gè)r4和r5獨(dú)立地選自(a)c1-6烷基，其經(jīng)0至3個(gè)rb取代，以及(b)c6-14芳基-(ch2)m-，其中所述c6-14芳基部分是經(jīng)0至3個(gè)獨(dú)立地選自rb和c1-6烷基的取代基取代的苯基，并且每個(gè)c1-6烷基獨(dú)立地經(jīng)0至3個(gè)rb取代；每個(gè)rb獨(dú)立地選自鹵基、-cn和r7；每個(gè)rc獨(dú)立地選自(a)鹵基、-cn和r7，以及(b)c1-6烷基，其經(jīng)0至3個(gè)rb取代；每個(gè)r7獨(dú)立地選自-or8和-n(r8)r9；并且每個(gè)r8和r9獨(dú)立地選自c1-6烷基和c3-8環(huán)烷基-(ch2)m-，各自經(jīng)0至3個(gè)獨(dú)立地選自鹵基和-cn的取代基取代。除先前段落中的實(shí)施方案(i)至(vii)中的一種以外或作為其的替代方法，式1的化合物包括那些化合物，其中(x)：每個(gè)ra獨(dú)立地選自鹵基、-cn、r3和r4；每個(gè)r3獨(dú)立地選自-or4和-n(r4)r5；每個(gè)r4和r5獨(dú)立地選自(a)c1-6烷基，其經(jīng)0至3個(gè)rb取代，以及(b)c6-14芳基-(ch2)m-，其中所述c6-14芳基部分是經(jīng)0至3個(gè)獨(dú)立地選自rb和c1-6烷基的取代基取代的苯基，并且每個(gè)c1-6烷基獨(dú)立地經(jīng)0至3個(gè)rb取代；每個(gè)rb獨(dú)立地選自鹵基和-cn；并且每個(gè)rc獨(dú)立地選自鹵基、-cn和經(jīng)0至3個(gè)rb取代的c1-6烷基。除先前段落中的實(shí)施方案(i)至(vii)中的一種以外或作為其的替代方法，式1的化合物包括那些化合物，其中(xi)：每個(gè)ra獨(dú)立地選自鹵基、-cn、r3和r4；每個(gè)r3獨(dú)立地選自-or4和-n(r4)r5；每個(gè)r4和r5獨(dú)立地選自經(jīng)0至3個(gè)rb取代的c1-6烷基；并且每個(gè)rb獨(dú)立地選自鹵基和-cn。除先前段落中的實(shí)施方案(i)至(vii)中的一種以外或作為其的替代方法，式1的化合物包括那些化合物，其中(xii)ra不存在。式1的化合物還包括那些化合物，其中(xiii)r1和r2各自獨(dú)立地是-or4或-n(r4)r5；(xiv)r1和r2都是-or4；或(xv)r1和r2都是-n(r4)r5。除前述段落中的實(shí)施方案(xiii)至(xv)中的一種以外或作為其的替代方法，式1的化合物包括那些化合物，其中(xvi)：每個(gè)r4和r5獨(dú)立地選自(a)c1-6烷基，其經(jīng)0至3個(gè)rb取代，以及(b)c6-14芳基-(ch2)m-，其經(jīng)0至3個(gè)rc取代；每個(gè)rb獨(dú)立地選自鹵基、-cn和r7；每個(gè)rc獨(dú)立地選自(a)鹵基、-cn和r7，以及(b)經(jīng)0至3個(gè)rb取代的c1-6烷基；每個(gè)r7獨(dú)立地選自-or8、-n(r8)r9、-nr8c(o)r9和-c(o)n(r8)r9；并且每個(gè)r8和r9獨(dú)立地選自c1-6烷基和c3-8環(huán)烷基-(ch2)m-，各自經(jīng)0至3個(gè)獨(dú)立地選自鹵基和-cn的取代基取代。除前述段落中的實(shí)施方案(xiii)至(xv)中的一種以外或作為其的替代方法，式1的化合物包括那些化合物，其中(xvii)：每個(gè)r4和r5獨(dú)立地選自(a)經(jīng)0至3個(gè)rb取代的c1-6烷基，以及(b)c6-14芳基-(ch2)m-，其中所述c6-14芳基部分是經(jīng)0至3個(gè)rc取代的苯基；每個(gè)rb獨(dú)立地選自鹵基、-cn和r7；每個(gè)rc獨(dú)立地選自(a)鹵基、-cn和r7，以及(b)經(jīng)0至3個(gè)rb取代的c1-6烷基；每個(gè)r7獨(dú)立地選自-or8和-n(r8)r9；并且每個(gè)r8和r9獨(dú)立地選自c1-6烷基和c3-8環(huán)烷基-(ch2)m-，各自經(jīng)0至3個(gè)獨(dú)立地選自鹵基和-cn的取代基取代。除前述段落中的實(shí)施方案(xiii)至(xv)中的一種以外或作為其的替代方法，式1的化合物包括那些化合物，其中(xviii)：每個(gè)r4和r5獨(dú)立地選自(a)c1-6烷基，其經(jīng)0至3個(gè)rb取代，以及(b)c6-14芳基-(ch2)m-，其中所述c6-14芳基部分是經(jīng)0至3個(gè)rc取代的苯基；每個(gè)rb獨(dú)立地選自鹵基和-cn；并且每個(gè)rc獨(dú)立地選自鹵基、-cn和c1-6烷基，其經(jīng)0至3個(gè)rb取代。除前述段落中的實(shí)施方案(xiii)至(xv)中的一種以外或作為其的替代方法，式1的化合物包括那些化合物，其中(xix)：每個(gè)r4和r5獨(dú)立地選自經(jīng)0至3個(gè)rb取代的c1-6烷基；并且每個(gè)rb獨(dú)立地選自鹵基和-cn。除前述段落中的實(shí)施方案(xiii)至(xv)中的一種以外或作為其的替代方法，式1的化合物包括那些化合物，其中(xx)：每個(gè)r4和r5獨(dú)立地選自經(jīng)0至3個(gè)rb取代的c1-3烷基；并且每個(gè)rb獨(dú)立地選自鹵基和-cn。除前述段落中的實(shí)施方案(xiii)至(xv)中的一種以外或作為其的替代方法，式1的化合物包括那些化合物，其中(xxi)：每個(gè)r4和r5獨(dú)立地選自甲基和乙基，各自經(jīng)0至3個(gè)rb取代；并且每個(gè)rb獨(dú)立地選自鹵基和-cn。除前述段落中的實(shí)施方案(xiii)至(xv)中的一種以外或作為其的替代方法，式1的化合物包括那些化合物，其中(xxii)：每個(gè)r4和r5獨(dú)立地是經(jīng)0至3個(gè)rb取代的甲基；并且每個(gè)rb獨(dú)立地選自鹵基和-cn。除前述段落中的實(shí)施方案(xiii)至(xv)中的一種以外或作為其的替代方法，式1的化合物包括那些化合物，其中(xxiii)：每個(gè)r4和r5獨(dú)立地是經(jīng)0至3個(gè)rb取代的乙基；并且每個(gè)rb獨(dú)立地選自鹵基和-cn。除先前段落中的實(shí)施方案(i)至(viii)中的一種以外或作為其的替代方法，式1的化合物包括那些化合物，其中(xxiv)rd不存在。除先前段落中的實(shí)施方案(i)至(x)、(xiii)至(xviii)和(xxiv)中的一種以外或作為其的替代方法，式1的化合物包括那些化合物，其中(xxv)m是0、1、2或3；(xxvi)m是0、1或2；(xxvii)m是0或1；或(xxviii)m是0。除先前段落中的實(shí)施方案(i)至(x)、(xiii)至(xviii)和(xxiv)至(xxviii)中的一種以外或作為其的替代方法，式1的化合物包括那些化合物，其中(xxix)rc不存在。除先前段落中的實(shí)施方案(i)至(xxix)中的一種以外或作為其的替代方法，式1的化合物包括那些化合物，其中(xxx)rb不存在。式1的化合物包括先前段落中所描述的實(shí)施方案(i)至(xxx)以及上文和實(shí)施例中具體命名的所有化合物，并且可以鹽、復(fù)合物、溶劑合物、水合物和液晶的形式存在。同樣，作為鹽的式1的化合物可以復(fù)合物、溶劑合物、水合物和液晶的形式存在。式1的化合物可以形成藥學(xué)上可接受的復(fù)合物、鹽、溶劑合物和水合物。這些鹽包括酸加成鹽(包括二酸)和堿鹽。藥學(xué)上可接受的酸加成鹽包括從無機(jī)酸衍生而來的鹽，所述無機(jī)酸諸如鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、氫氟酸和亞磷酸；以及從有機(jī)酸衍生而來的無毒性鹽，諸如脂族單羧酸和二羧酸、經(jīng)苯基取代的鏈烷酸、羥基鏈烷酸、鏈烷二酸、芳族酸、脂族和芳族磺酸等。所述鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽、碳酸鹽、硫酸氫鹽、硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)己氨基磺酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、海苯酸鹽(hibenzate)、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、焦谷氨酸鹽、蔗糖酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽以及羥萘甲酸鹽(xinofoate)。藥學(xué)上可接受的堿鹽包括從堿衍生而來的鹽，包括金屬陽離子，諸如堿或堿土金屬陽離子，以及胺。合適的金屬陽離子的實(shí)例包括鈉、鉀、鎂、鈣、鋅和鋁。合適的胺的實(shí)例包括精氨酸、n,n'-二芐基乙二胺、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽堿、二乙胺、二乙醇胺、二環(huán)己基胺、乙二胺、甘氨酸、賴氨酸、n-甲基葡萄糖胺、乙醇胺、2-氨基-2-羥基甲基-丙-1,3-二醇以及普魯卡因。關(guān)于適用的酸加成鹽和堿鹽的討論，參見s.m.berge等人,j.pharm.sci.(1977)66:1-19；還參見stahl和wermuth,handbookofpharmaceuticalsalts:properties,selection,anduse(2002)。藥學(xué)上可接受的鹽可以使用各種方法來制備。舉例來說，可以使式1的化合物與適當(dāng)?shù)乃峄驂A反應(yīng)以產(chǎn)生所需的鹽?；蛘?，可以使式1的化合物的前體與酸或堿反應(yīng)以除去酸或堿不穩(wěn)定保護(hù)基或打開前體的內(nèi)酯或內(nèi)酰胺基團(tuán)。另外，可以通過用適當(dāng)?shù)乃峄驂A處理或通過與離子交換樹脂接觸來將式1的化合物的鹽轉(zhuǎn)化成另一種鹽(或游離形式)。在反應(yīng)之后，如果所述鹽從溶液中沉淀出來，那么可以通過過濾來將其分離，或通過蒸發(fā)回收鹽來將其分離。鹽的電離程度可以在完全電離至幾乎非電離的范圍內(nèi)變化。式1的化合物可以在范圍為完全非晶至完全結(jié)晶的連續(xù)固態(tài)存在。術(shù)語“非晶”是指物質(zhì)在分子水平上缺乏長程有序性并且視溫度可展現(xiàn)固體或液體的物理性質(zhì)的一種狀態(tài)。通常，所述物質(zhì)不會(huì)產(chǎn)生獨(dú)特的x射線衍射圖案并且當(dāng)展現(xiàn)固體性質(zhì)時(shí)更正式地被描述成液體。當(dāng)加熱后，發(fā)生了固體變成液體性質(zhì)，它的特征是狀態(tài)的變化，通常是第二級(jí)(“玻璃化轉(zhuǎn)變”)。術(shù)語“結(jié)晶”是指物質(zhì)在分子水平上具有規(guī)則有序的內(nèi)部結(jié)構(gòu)并且產(chǎn)生具有確定的峰的獨(dú)特的x射線衍射圖案的固相。所述物質(zhì)在充分加熱時(shí)也會(huì)展現(xiàn)液體性質(zhì)，但從固體變成液體的特征是相變，通常是第一級(jí)(“熔點(diǎn)”)。式1的化合物也可以未溶劑化和溶劑化形式存在。術(shù)語“溶劑合物”描述了包含化合物和一種或多種藥學(xué)上可接受的溶劑分子(例如，乙醇)的分子復(fù)合物。術(shù)語“水合物”是溶劑為水的溶劑合物。藥學(xué)上可接受的溶劑合物包括那些化合物，其中所述溶劑可以經(jīng)同位素取代(例如，d2o、丙酮-d6、dmso-d6)。用于有機(jī)化合物的溶劑合物和水合物的目前公認(rèn)的分類系統(tǒng)是在分離位點(diǎn)、通道和金屬-離子配位的溶劑合物和水合物之間進(jìn)行區(qū)分。參見例如k.r.morris(h.g.brittain編)polymorphisminpharmaceuticalsolids(1995)。分離位點(diǎn)的溶劑合物和水合物是通過干預(yù)有機(jī)化合物的分子而使溶劑(例如，水)分子從相互直接接觸中分離的那些。在通道溶劑合物中，溶劑分子位于晶格通道中，在所述通道中它們與其它溶劑分子相鄰。在金屬-離子配位的溶劑合物中，溶劑分子與金屬離子結(jié)合。當(dāng)溶劑或水緊密結(jié)合時(shí)，復(fù)合物將具有不依賴于濕度的充分明確的化學(xué)計(jì)量。然而，當(dāng)溶劑或水弱結(jié)合時(shí)，如在通道溶劑合物中和在吸濕性化合物中，水或溶劑含量將取決于濕度和干燥條件。在所述情況下，通常將觀察到非化學(xué)計(jì)量。式1的化合物也可以多組分復(fù)合物(除鹽和溶劑合物以外)形式存在，其中所述化合物(藥物)和至少一種其它組分是以化學(xué)計(jì)量或非化學(xué)計(jì)量量存在。這種類型的復(fù)合物包括包合物(藥物-主體包合復(fù)合物)和共晶。后者通常被定義為中性分子成分的結(jié)晶復(fù)合物，其是通過非共價(jià)相互作用結(jié)合在一起，但也可以是中性分子與鹽的復(fù)合物?？梢酝ㄟ^熔融結(jié)晶，通過從溶劑再結(jié)晶，或通過將組分物理研磨在一起來制備共晶。參見例如o.almarsson和m.j.zaworotko,chem.commun.(2004)17:1889-1896。關(guān)于多組分復(fù)合物的一般性綜述，參見j.k.haleblian,j.pharm.sci.(1975)64(8):1269-88。當(dāng)經(jīng)歷合適的條件時(shí)，式1的化合物可以介晶態(tài)(中間相或液晶)形式存在。介晶態(tài)處于真的結(jié)晶態(tài)與真的液態(tài)(熔體或溶液)之間。因溫度變化而產(chǎn)生的介晶性被描述成“熱致性”，而因添加第二種組分(諸如水或另一種溶劑)而產(chǎn)生的介晶性被描述成“溶致性”。具有形成溶致性中間相的可能性的化合物被描述成“兩親性”并且包括具有極性離子性部分(例如，-coo-na+、-coo-k+、-so3-na+)或極性非離子性部分(諸如-n-n+(ch3)3)的分子。參見例如n.h.hartshorne和a.stuart,crystalsandthepolarizingmicroscope(第4版,1970)。每一種式1的化合物可以多晶型物、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其一些組合的形式存在，可以進(jìn)行同位素標(biāo)記，可以因施用前藥而產(chǎn)生，或在施用之后形成代謝物?！扒八帯笔侵妇哂袠O少或無藥理學(xué)活性的化合物，當(dāng)在體內(nèi)代謝時(shí)其會(huì)經(jīng)歷向具有所需的藥理學(xué)活性的化合物的轉(zhuǎn)化?？梢酝ㄟ^用如例如h.bundgaar,designofprodrugs(1985)中所描述的“前部分”替換藥理學(xué)活性化合物中存在的適當(dāng)?shù)墓倌軋F(tuán)來制備前藥。前藥的實(shí)例包括分別具有羧酸、羥基或氨基官能團(tuán)的式1的化合物的酯、醚或酰胺衍生物。關(guān)于前藥的進(jìn)一步討論，參見例如t.higuchi和v.stella“pro-drugsasnoveldeliverysystems,”acssymposiumseries14(1975)和e.b.roche編,bioreversiblecarriersindrugdesign(1987)?！按x物”是指在施用藥理學(xué)活性化合物后體內(nèi)所形成的化合物。實(shí)例包括分別具有甲基、烷氧基、叔氨基、仲氨基、苯基和酰胺基團(tuán)的式1的化合物的羥基甲基、羥基、仲氨基、伯氨基、酚和羧酸衍生物。式1的化合物可以因存在一個(gè)或多個(gè)立體異構(gòu)中心、一個(gè)或多個(gè)雙鍵或兩者而產(chǎn)生的立體異構(gòu)體形式存在。所述立體異構(gòu)體可以是純的、基本上純的或混合物。所述立體異構(gòu)體也可以由酸加成鹽或堿鹽產(chǎn)生，其中抗衡離子具有光學(xué)活性，例如當(dāng)抗衡離子是d-乳酸鹽或l-賴氨酸時(shí)。式1的化合物可以互變異構(gòu)體形式存在，所述互變異構(gòu)體是由互變異構(gòu)化產(chǎn)生的異構(gòu)體。互變異構(gòu)體性異構(gòu)現(xiàn)象包括例如亞胺-烯胺、酮-烯醇、肟-亞硝基和酰胺-亞胺酸互變異構(gòu)現(xiàn)象。式1的化合物可以展現(xiàn)不止一種類型的異構(gòu)現(xiàn)象。可以通過諸如色譜和分級(jí)結(jié)晶的常規(guī)技術(shù)來分離幾何(順/反)異構(gòu)體。用于制備或分離具有特定立體化學(xué)構(gòu)型的化合物的常規(guī)技術(shù)包括由合適的光學(xué)純的前體進(jìn)行手性合成或使用例如手性高壓液相色譜(hplc)對(duì)外消旋體(或鹽或衍生物的外消旋體)進(jìn)行解析?；蛘撸梢允雇庀w(或外消旋前體)與合適的光學(xué)活性化合物(例如醇)反應(yīng)，或在式1的化合物含有酸性或堿性部分、酸或堿(諸如酒石酸或1-苯基乙胺)的情況下反應(yīng)。所得的非對(duì)映異構(gòu)性混合物可以通過色譜、分級(jí)結(jié)晶等來分離，并且適當(dāng)?shù)姆菍?duì)映異構(gòu)體轉(zhuǎn)化成具有必需的立體化學(xué)構(gòu)型的化合物。關(guān)于用于分離立體異構(gòu)體的技術(shù)的進(jìn)一步討論，參見e.l.eliel和s.h.wilen,stereochemistryoforganiccompounds(1994)。式1的化合物可以具有同位素變化，其中至少一個(gè)原子由具有相同原子數(shù)目、但原子質(zhì)量不同于通常在自然界中所發(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量的原子替換。適合于包含在式1的化合物中的同位素包括例如氫的同位素，諸如2h和3h；碳的同位素，諸如11c、13c和14c；氮的同位素，諸如13n和15n；氧的同位素，諸如15o、17o和18o；硫的同位素，諸如35s；氟的同位素，諸如18f；氯的同位素，諸如36cl；以及碘的同位素，諸如123i和125i。同位素變化(例如，氘、2h)的使用可以提供由較大代謝穩(wěn)定性所產(chǎn)生的某些治療優(yōu)勢，例如體內(nèi)半衰期延長或劑量需求減少。另外，所公開化合物的某些同位素變化可以結(jié)合放射性同位素(例如，氚、3h或14c)，其可適用于藥物和/或底物組織分布研究。經(jīng)正電子發(fā)射同位素(諸如11c、18f、15o和13n)取代可適用于正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描術(shù)(pet)研究以用于檢查底物受體占用?？梢酝ㄟ^類似于本公開中其它地方所描述的那些方法的方法，使用適當(dāng)?shù)耐凰貥?biāo)記試劑替代非標(biāo)記試劑來制備同位素標(biāo)記的化合物。式1的化合物可以使用下文所描述的技術(shù)來制備。流程和實(shí)施例中的一些可以省略常見反應(yīng)的細(xì)節(jié)，這些常見反應(yīng)包括氧化、還原等等，分離技術(shù)(萃取、蒸發(fā)、沉淀，色譜、過濾、研磨、結(jié)晶化等)，以及分析程序，這些反應(yīng)是有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員所已知的。所述反應(yīng)和技術(shù)的細(xì)節(jié)可見于許多論文中，包括richardlarock,comprehensiveorganictransformations(1999)，和由michaelb.smith和其他人所編輯的大型叢書,compendiumoforganicsyntheticmethods(1974以及下列等等)。起始物質(zhì)和試劑可以從商業(yè)來源獲得或可以使用文獻(xiàn)方法來制備。一些反應(yīng)流程可以忽略由化學(xué)轉(zhuǎn)變所產(chǎn)生的次要產(chǎn)物(例如，來自酯水解反應(yīng)的醇、來自二酸脫羧基反應(yīng)的co2等)。另外，在一些情況下，反應(yīng)中間物可以用于后續(xù)步驟而無需分離或純化(即，原位)。在以下反應(yīng)流程和實(shí)施例中的一些中，某些化合物可以使用保護(hù)基來制備，這防止了別的反應(yīng)位點(diǎn)上的不合需要的化學(xué)反應(yīng)。保護(hù)基也可以用于增強(qiáng)化合物的溶解性或另外改變物理性質(zhì)。關(guān)于保護(hù)基策略的討論，用于安裝和除去保護(hù)基的材料和方法的描述，以及適用于常見官能團(tuán)(包括胺、羧酸、醇、酮、醛等等)的保護(hù)基的匯編，參見t.w.greene和p.g.wuts,protectinggroupsinorganicchemistry(1999)和p.kocienski,protectivegroups(2000)。通常，在整個(gè)說明書中所描述的化學(xué)轉(zhuǎn)變可以使用基本上化學(xué)計(jì)量量的反應(yīng)物來進(jìn)行，但某些反應(yīng)可以由使用過量的一種或多種反應(yīng)物而受益。另外，在整個(gè)說明書中所公開的許多反應(yīng)可以在大約室溫(rt)和周圍溫度下進(jìn)行，但視反應(yīng)動(dòng)力學(xué)、產(chǎn)量等等而定，一些反應(yīng)可以在高壓下進(jìn)行或使用較高溫度(例如，回流條件)或較低溫度(例如，-78℃至0℃)。在本公開和權(quán)利要求中對(duì)化學(xué)計(jì)量范圍、溫度范圍、ph范圍等的任何提及，無論是否明確地使用詞語“范圍”，都包括所指示的端點(diǎn)。許多化學(xué)轉(zhuǎn)變也可以使用一種或多種相容性溶劑，所述溶劑可能會(huì)影響反應(yīng)速率和產(chǎn)量。視反應(yīng)物的性質(zhì)而定，一種或多種溶劑可以是極性質(zhì)子性溶劑(包括水)、極性非質(zhì)子性溶劑、非極性溶劑或一些組合。代表性溶劑包括飽和脂族烴(例如，正戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷)；芳族烴(例如，苯、甲苯、二甲苯)；鹵代烴(例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)；脂族醇(例如，甲醇、乙醇、丙-1-醇、丙-2-醇、丁-1-醇、2-甲基-丙-1-醇、丁-2-醇、2-甲基-丙-2-醇、戊-1-醇、3-甲基-丁-1-醇、己-1-醇、2-甲氧基-乙醇、2-乙氧基-乙醇、2-丁氧基-乙醇、2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙醇、2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙醇、2-(2-丁氧基-乙氧基)-乙醇)；醚(例如，二乙醚、二異丙醚、二丁醚、1,2-二甲氧基-乙烷、1,2-二乙氧基-乙烷、1-甲氧基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙烷、1-乙氧基-2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙烷、四氫呋喃、1,4-二噁烷)；酮(例如，丙酮、甲基乙基酮)；酯(乙酸甲酯、乙酸乙酯)；含氮溶劑(例如，甲酰胺、n,n-二甲基甲酰胺、乙腈、n-甲基-吡咯烷酮、吡啶、喹啉、硝基苯)；含硫溶劑(例如，二硫化碳、二甲亞砜、四氫-噻吩-1,1,-二氧化物)；以及含磷溶劑(例如，六甲基磷三酰胺)。在以下流程中，取代基標(biāo)識(shí)符(例如，r1、r2、r3等)如上文對(duì)于式1所定義。然而，如先前所提到的，起始物質(zhì)和中間物中的一些可以包括保護(hù)基，在最終產(chǎn)物之前除去所述保護(hù)基。在所述情況下，取代基標(biāo)識(shí)符是指式1中所定義的部分和具有適當(dāng)保護(hù)基的那些部分。舉例來說，流程中的起始物質(zhì)或中間物可以包括具有潛在反應(yīng)性胺的r2取代基。在所述情況下，r2將包括如boc或cbz基團(tuán)連接于胺或無boc或cbz基團(tuán)連接于胺的部分。流程a展示用于制備式1的化合物的通用方法。根據(jù)所述方法，使煙曲霉醇(a1)與以下物質(zhì)反應(yīng)：乙烯基膦氧化物(a2，其中r1和r2獨(dú)立地是苯基或c3-5雜芳基，各自任選地經(jīng)1-3個(gè)ra取代)，次膦酸對(duì)乙烯基酯或?qū)σ蚁┗戊⑺狨０?a2，其中分別r1和r2中的一個(gè)是苯基或c3-5雜芳基，各自任選地經(jīng)取代，而另一個(gè)是-or4或-n(r4)r5)，膦酸對(duì)乙烯基酯或乙烯基膦酸二酰胺(a2，其中分別r1和r2都是-or4或-n(r4)r5)，或膦酰胺對(duì)乙烯基酯(a2，其中r1和r2中的一個(gè)是-or4而另一個(gè)是-n(r4)r5)。在強(qiáng)堿(例如，koh、naoh、lioh、nah等)存在下和在一種或多種相容性溶劑(dmf、甲苯、甲基環(huán)己烷等)中，通常在室溫下進(jìn)行氧雜邁克爾加成(oxa-michaeladdition)。煙曲霉醇(a1)可以通過煙曲霉素的堿水解反應(yīng)來制備。舉例來說，可以在室溫下使以二環(huán)己基胺鹽形式商購獲得的煙曲霉素與氫氧化鈉水溶液接觸以產(chǎn)生a1。乙烯基反應(yīng)物(a2)可以使用本領(lǐng)域中已知的方法來制備，例如通過使適當(dāng)經(jīng)取代的次膦酰氯、氯膦酸酯(phosphonochloridate)、膦酰氯(phosphonamidicchloride)、氯磷酸酯(phosphorochloridate)、次磷酰氯(phosphorodiamidicchloride)或磷酰氯(phosphoramidochloridate)與格氏試劑(grignardreagent)(例如，ch2＝chmgbr)在相容性溶劑(例如，et2o，thf)中反應(yīng)以產(chǎn)生a2。流程b展示用于制備流程a中的乙烯基反應(yīng)物(a2)的另一種方法。根據(jù)所述方法，使乙烯基鹵化物或三氟甲磺酸鹽(b2，其中x＝br、i、otf)與以下物質(zhì)反應(yīng)：必需的膦氧化物(b1，其中r1和r2獨(dú)立地是苯基或c3-5雜芳基，各自任選地經(jīng)取代)，次膦酸酯或次膦酸酰胺(b1，其中r1和r2中的一個(gè)是苯基或c3-5雜芳基，各自任選地經(jīng)取代，而另一個(gè)是-or4或-n(r4)r5)，膦酸酯或膦酸二酰胺(b1，其中r1和r2都是-or4或-n(r4)r5)，或膦酰胺酯(b1，其中r1和r2中的一個(gè)是-or4而另一個(gè)是-n(r4)r5)。所述反應(yīng)是在鈀催化劑(例如，pd(pph3)4)和堿(et3n、na2co3、k2co3、cs2co3、k3po4等)的存在下，在相容性溶劑(thf、dmf、二噁烷、甲苯等)中，通常在高溫下進(jìn)行。參見例如xu等人,synthesis8:691-92(1986)(使二苯基膦氧化物和溴乙烯與pd(ph3p)4和et3n在甲苯中在60℃下反應(yīng)8小時(shí)，產(chǎn)生二苯基(乙烯基)膦氧化物)；還參見kalek等人,organicletters10(20):4637-40(2008)(使膦酸二乙酯和溴乙烯與pd(ph3p)4和cs2co3在thf中在120℃下在微波反應(yīng)器中反應(yīng)10分鐘，產(chǎn)生乙烯基膦酸二乙酯)。流程中所敘述的方法可以按需要改變。舉例來說，可以添加或除去保護(hù)基并且可以通過例如烷基化、?；⑺?、氧化、還原、酰胺化、磺酸化、炔基化等來進(jìn)一步加工產(chǎn)物，以產(chǎn)生所需的最終產(chǎn)物。此外，包含立體異構(gòu)體混合物的任何中間物或最終產(chǎn)物可以任選地通過手性柱色譜(例如，超臨界流體色譜)或通過用如上文所描述的光學(xué)純的試劑進(jìn)行衍生來純化，以產(chǎn)生所需的立體異構(gòu)體。應(yīng)對(duì)包括上文所命名的化合物和其藥學(xué)上可接受的復(fù)合物、鹽、溶劑合物和水合物的式1的化合物評(píng)估其生物藥學(xué)性質(zhì)，諸如在ph范圍內(nèi)的溶解性和溶液穩(wěn)定性、滲透性等，以選擇適當(dāng)?shù)膭┬秃褪┯猛緩?。意圖用于藥學(xué)用途的化合物可以結(jié)晶或非晶產(chǎn)物形式施用，并且可以例如通過諸如沉淀、結(jié)晶化、冷凍干燥、噴霧干燥、蒸發(fā)干燥、微波干燥或射頻干燥的方法以固體栓塞、粉末或膜形式獲得。式1的化合物可以單獨(dú)施用或相互組合或與不同于式1的化合物的一種或多種藥理學(xué)活性化合物組合施用。通常，這些化合物中的一種或多種是以藥物組合物(制劑)形式與一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑結(jié)合施用。賦形劑的選擇取決于特定施用模式、賦形劑對(duì)溶解性和穩(wěn)定性的作用以及劑型性質(zhì)等。適用的藥物組合物和其制備方法可例如見于a.r.gennaro(編)，remington:thescienceandpracticeofpharmacy(第20版,2000)。式1的化合物可以經(jīng)口施用。經(jīng)口施用可以涉及吞咽，在這種情況下化合物通過胃腸道進(jìn)入血流?；蛘呋蛄硗猓?jīng)口施用可以涉及經(jīng)粘膜施用(例如，經(jīng)頰、舌下、舌上施用)以使得化合物通過口腔粘膜進(jìn)入血流。適合于經(jīng)口施用的制劑包括固體、半固體和液體系統(tǒng)，諸如片劑；含有多顆?；蚣{米顆粒、液體或粉末的軟或硬膠囊；可填充有液體的錠劑；咀嚼片；凝膠；快速分散劑型；膜；卵形劑(ovules)；噴霧；以及經(jīng)頰或粘膜粘性貼片。液體制劑包括懸浮液、溶液、糖漿和酏劑。所述制劑可以用作軟或硬膠囊(例如由明膠或羥丙基甲基纖維素制成)中的填充劑并且通常包含載劑(例如，水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素、或合適的油)和一種或多種乳化劑、助懸劑或兩者。液體制劑也可以通過對(duì)固體(例如，來自藥囊)進(jìn)行復(fù)水來制備。式1的化合物也可以用于快速溶解、快速崩解劑型，諸如liang和chen,expertopinionintherapeuticpatents(2001)11(6):981-986中所描述的那些劑型。對(duì)于片劑劑型來說，視劑量而定，活性藥物成分(api)可以占劑型的約1wt％至約80wt％或更通常是劑型的約5wt％至約60wt％。除api以外，片劑可以包括一種或多種崩解劑、粘結(jié)劑、稀釋劑、表面活性劑、助流劑、潤滑劑、抗氧化劑、著色劑、調(diào)味劑、防腐劑和掩味劑。崩解劑的實(shí)例包括羧甲基淀粉鈉(sodiumstarchglycolate)、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纖維素、微晶纖維素、經(jīng)c1-6烷基取代的羥丙基纖維素、淀粉、預(yù)膠凝化淀粉和海藻酸鈉。通常，崩解劑將占劑型的約1wt％至約25wt％或約5wt％至約20wt％。粘結(jié)劑通常用于賦予片劑制劑凝聚特質(zhì)。合適的粘結(jié)劑包括微晶纖維素、明膠、糖、聚乙二醇、天然和合成樹膠、聚乙烯基吡咯烷酮、預(yù)膠凝化淀粉、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素。片劑也可以含有稀釋劑，諸如乳糖(單水合物、噴霧干燥的單水合物、無水)、甘露糖醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纖維素、淀粉和二元磷酸鈣二水合物。片劑還可以包括諸如月桂基硫酸鈉和聚山梨醇酯80的表面活性劑，和諸如二氧化硅和滑石的助流劑。當(dāng)存在時(shí)，表面活性劑可以占片劑的約0.2wt％至約5wt％，并且助流劑可以占片劑的約0.2wt％至約1wt％。片劑也可以含有潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酰富馬酸鈉以及硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉的混合物。潤滑劑可以占片劑的約0.25wt％至約10wt％或約0.5wt％至約3wt％。片劑摻合物可以直接壓制或通過輥壓來形成片劑。在制成片劑之前片劑摻合物或摻合物的部分可以可選地為濕式、干式或熔融制粒，熔融凝固，或擠壓。必要時(shí)，在摻合組分中的一種或多種之前，可以通過篩選或研磨或兩者來確定尺寸。最終劑型可以包含一個(gè)或多個(gè)層并且可以包衣，未包衣，或經(jīng)過囊封。示例性片劑可以含有高達(dá)約80wt％api、約10wt％至約90wt％粘結(jié)劑、約0wt％至約85wt％稀釋劑、約2wt％至約10wt％崩解劑和約0.25wt％至約10wt％潤滑劑。關(guān)于摻合、制粒、研磨、篩選、制片、包衣的討論，以及用于制備藥品的替代性技術(shù)的描述，參見a.r.gennaro(編),remington:thescienceandpracticeofpharmacy(第20版,2000)；h.a.lieberman等人(編),pharmaceuticaldosageforms:tablets,第1-3卷(第2版,1990)；和d.k.parikh和c.k.parikh,handbookofpharmaceuticalgranulationtechnology,第81卷(1997)。用于人或獸醫(yī)學(xué)用途的可消耗口服膜是柔軟的水溶性或遇水膨脹性薄膜劑型，其可以快速溶解或具有粘膜粘性。除api以外，典型的膜包括一種或多種膜形成聚合物、粘結(jié)劑、溶劑、保濕劑、增塑劑、穩(wěn)定劑或乳化劑、粘度改變劑和溶劑。其它膜成分可以包括抗氧化劑、著色劑、調(diào)味劑和風(fēng)味增強(qiáng)劑、防腐劑、唾液刺激劑、冷卻劑、共溶劑(包括油)、軟化劑、膨松劑、消泡劑、表面活性劑以及掩味劑。制劑的一些組分可以執(zhí)行一種以上功能。除給藥需求以外，膜中api的量可以取決于其溶解性。如果具有水溶性，則api通常將占膜中非溶劑組分(溶質(zhì))的約1wt％至約80wt％或膜中溶質(zhì)的約20wt％至約50wt％。難溶性api可以占組合物的較大比例，通常高達(dá)膜中非溶劑組分的約88wt％。膜形成聚合物可以選自天然多糖、蛋白質(zhì)或合成水膠體并且通常占膜的約0.01wt％至約99wt％或約30wt％至約80wt％。通常通過對(duì)包覆于可剝離的背襯支持物或紙上的薄水性膜進(jìn)行蒸發(fā)干燥來制備膜劑型，這可以在烘爐或烘道中(例如，在組合型包衣-干燥設(shè)備中)，在凍干裝置中，或在真空烘箱中進(jìn)行。適用于經(jīng)口施用的固體制劑可以包括立即釋放制劑和改良釋放制劑。改良釋放制劑包括延遲、持續(xù)、脈沖、控制、標(biāo)靶和程序化釋放。關(guān)于合適的改良釋放制劑的一般描述，參見美國專利申請(qǐng)no.6,106,864。關(guān)于其它適用的釋放技術(shù)的細(xì)節(jié)，諸如高能分散和滲透性和包衣顆粒，參見verma等人,pharmaceuticaltechnologyon-line(2001)25(2):1-14。式1的化合物也可以直接施用于受試者的血流、肌肉或內(nèi)臟中。適合于腸胃外施用的技術(shù)包括靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、腹腔內(nèi)、鞘內(nèi)、心室內(nèi)、尿道內(nèi)、胸骨內(nèi)、顱內(nèi)、肌肉內(nèi)、滑膜內(nèi)和皮下施用。適合于腸胃外施用的裝置包括針注射器，包括微針注射器、無針注射器和輸液裝置。腸胃外制劑通常是水性溶液，其可以含有諸如鹽、碳水化合物和緩沖劑(例如，約3至約9的ph)的賦形劑。然而，對(duì)于一些應(yīng)用來說，式1的化合物可能更適合配制成無菌非水性溶液或干燥形式以與合適的媒介物(諸如無菌、無熱原水)結(jié)合使用。在無菌條件下(例如，通過凍干)制備腸胃外制劑可以容易地使用標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)技術(shù)來實(shí)現(xiàn)。用于制備腸胃外溶液的化合物的溶解性可以通過適當(dāng)?shù)呐渲萍夹g(shù)來提高，諸如并入溶解性增強(qiáng)劑。用于腸胃外施用的制劑可以配制成立即或改良釋放。改良釋放制劑包括延遲、持續(xù)、脈沖、控制、靶向和程序化釋放。因此，式1的化合物可以配制成懸浮液、固體、半固體或觸變性液體以用于以植入式儲(chǔ)存器形式施用，從而提供活性化合物的改良釋放。所述制劑的實(shí)例包括涂有藥物的支架和包含載有藥物的聚(dl-乳酸-共乙醇)酸(pgla)微球的半固體和懸浮液。式1的化合物也可以局部、皮內(nèi)或經(jīng)皮施用于皮膚或粘膜。用于這種目的的典型的制劑包括凝膠、水凝膠、洗液、溶液、乳膏、軟膏、撒布粉、敷料、泡沫、膜、皮膚貼片、薄片、植入物、海綿、纖維、繃帶和微乳液。也可以使用脂質(zhì)體。典型的載劑可以包括醇、水、礦物油、液體礦脂、白礦脂、甘油、聚乙二醇和丙二醇。局部用制劑還可以包括滲透增強(qiáng)劑。參見例如finnin和morgan,j.pharm.sci.88(10):955-958(1999)。局部施用的其它方式包括通過電穿孔、離子電滲法、聲波導(dǎo)入法、超聲波導(dǎo)入法和微針或無針(例如powderjecttm和biojecttm)注射來遞送。用于局部施用的制劑可以如上文所描述的配制成立即或改良釋放。式1的化合物也可以經(jīng)鼻或通過吸入來施用，通常以干粉、氣溶膠噴霧或滴鼻劑形式。吸入器可以用于施用干粉，其包含單獨(dú)api，api與稀釋劑(諸如乳糖)的粉末摻合物，或包括api和磷脂(諸如磷脂酰膽堿)的混合組分顆粒。對(duì)于經(jīng)鼻使用來說，粉末可以包括生物粘附劑，例如殼聚糖或環(huán)糊精。增壓容器、泵、噴灑器、霧化器或噴霧器可以用于由包含以下物質(zhì)的溶液或懸浮液產(chǎn)生氣溶膠噴霧：api，一種或多種用于分散、溶解api(例如，含水或不含水的etoh)或延長其釋放的試劑，一種或多種充當(dāng)推進(jìn)劑的溶劑(例如，1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)，以及任選的表面活性劑(諸如脫水山梨醇三油酸酯、油酸或寡乳酸)。使用電水動(dòng)力學(xué)的霧化器可以用于產(chǎn)生細(xì)霧。在用于干粉或懸浮液制劑之前，通常將藥品粉碎成適合于通過吸入遞送的粒度(通常，以體積計(jì)90％的顆粒具有小于5微米的最大尺寸)。這可以通過任何適當(dāng)?shù)某叽缈s減方法來實(shí)現(xiàn)，諸如螺旋氣流研磨、流化床氣流研磨、超臨界流體處理、高壓均質(zhì)化或噴霧干燥。用于吸入器或吹入器的膠囊、泡罩和藥筒(例如由明膠或羥丙基甲基纖維素制成)可以配制成含有活性化合物、合適的粉末基質(zhì)(諸如乳糖或淀粉)和性能改良劑(諸如l-亮氨酸、甘露糖醇或硬脂酸鎂)的粉末混合物。乳糖可以是無水或單水合物。其它合適的賦形劑包括葡聚糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。適合用于使用電水動(dòng)力學(xué)來產(chǎn)生細(xì)霧的霧化器的溶液制劑可以含有每驅(qū)動(dòng)一次約1μg至約20mgapi并且驅(qū)動(dòng)體積可以在約1μl至約100μl范圍內(nèi)變化。典型的制劑可以包含一種或多種式1的化合物、丙二醇、無菌水、etoh和nacl?？捎脕硖娲嫉奶娲匀軇┌ǜ视秃途垡叶?。用于吸入施用、經(jīng)鼻施用或兩者的制劑可以使用例如pgla來配制成立即或改良釋放。合適的諸如薄荷醇和左薄荷腦(levomenthol)的香味劑或諸如糖精或糖精鈉的甜味劑可以添加至意圖用于吸入/經(jīng)鼻施用的制劑中。在干粉吸入器和氣溶膠的情況下，借助于遞送所計(jì)量的量的閥門來確定劑量單位。通常將單位安排成施用所計(jì)量的劑量或含有約10μg至約1000μgapi的“一噴”?？?cè)談┝客ǔ⒃诩s100μg至約10mg范圍內(nèi)，這可以單次劑量施用或更通常在一整天內(nèi)以分次劑量施用?；钚曰衔锟梢越?jīng)直腸或經(jīng)陰道施用，例如以栓劑、陰道栓劑或灌腸劑的形式?？煽芍且环N傳統(tǒng)的栓劑基質(zhì)，但可以酌情使用各種替代物。用于經(jīng)直腸或陰道施用的制劑可以如上文所描述的配制成立即或改良釋放。式1的化合物也可以直接施用于眼睛或耳朵，通常以微粉化懸浮液或溶液于等張、經(jīng)過ph調(diào)節(jié)的無菌生理鹽水中的滴劑的形式。適合于經(jīng)眼和經(jīng)耳施用的其它制劑包括乳膏、凝膠、生物可降解性植入物(例如可吸收性凝膠海綿、膠原蛋白)、非生物可降解性植入物(例如硅酮)、薄片、晶體和顆?；蚰遗菹到y(tǒng)(諸如類脂囊泡(niosomes)或脂質(zhì)體)。制劑可以包括一種或多種聚合物和防腐劑，諸如苯扎氯銨。典型的聚合物包括交聯(lián)聚丙烯酸、聚乙烯基醇、透明質(zhì)酸、纖維素聚合物(例如，羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素)和雜多糖聚合物(例如，結(jié)冷膠(gelangum))。所述制劑也可以通過離子電滲法來遞送。用于經(jīng)眼或經(jīng)耳施用的制劑可以如上文所描述的配制成立即或改良釋放。為改良其溶解性、溶解速率、掩味、生物利用度或穩(wěn)定性，可以將式1的化合物與可溶性大分子實(shí)體組合，包括環(huán)糊精和其衍生物以及含有聚乙二醇的聚合物。舉例來說，api-環(huán)糊精復(fù)合物通常適用于大多數(shù)劑型和施用途徑?？梢允褂冒吓c非包合復(fù)合物。作為與api直接復(fù)合的替代方法，可以使用環(huán)糊精作為輔助添加劑，即作為載劑、稀釋劑或增溶劑。α-、β-和γ-環(huán)糊精常用于這些目的。參見例如wo91/11172、wo94/02518和wo98/55148。如上文所指出，一種或多種式1的化合物，包括上文具體命名的化合物和其藥學(xué)活性復(fù)合物、鹽、溶劑合物和水合物，可以相互組合或與一種或多種其它活性藥學(xué)活性化合物組合以治療各種疾病、病狀和病癥。在所述情況下，活性化合物可以如上文所描述的組合成單一劑型或可以試劑盒形式提供，所述試劑盒適合于組合物的共施用。試劑盒包括(1)兩種或更多種不同藥物組合物，其中至少一種含有式1的化合物；以及(2)用于分開保存兩種藥物組合物的裝置，諸如分次瓶或分次鋁箔包。所述試劑盒的實(shí)例是用于片劑或膠囊包裝的熟悉的泡罩包裝。試劑盒適合于施用不同類型的劑型(例如，口服和腸胃外)或以獨(dú)立的給藥時(shí)間間隔施用不同藥物組合物，或相互滴定不同的藥物組合物。為了在患者順應(yīng)性上給予幫助，試劑盒通常包括施用指導(dǎo)并且可以提供記憶輔助。對(duì)于向人患者施用來說，所要求保護(hù)和所公開的化合物的總?cè)談┝客ǔＴ诩s0.1mg至約3000mg范圍內(nèi)，這取決于施用途徑。舉例來說，經(jīng)口施用可能需要約1mg至約3000mg的總?cè)談┝浚o脈內(nèi)劑量可能只需要約0.1mg至約300mg的總?cè)談┝??？側(cè)談┝靠梢詥未位蚍执蝿┝渴┯貌⑶以卺t(yī)師的指導(dǎo)下可以在上文所給出的典型范圍外。盡管這些劑量是基于具有約60kg至約70kg質(zhì)量的人受試者平均值，但醫(yī)師仍將能夠確定用于質(zhì)量在這一重量范圍外的患者(例如，嬰兒)的適當(dāng)劑量。如上文所指出，式1的化合物可以用于治療指示metap2的抑制的疾病、病癥和病狀。所述疾病、病癥和病狀通常與受試者的任何不健康或反常狀態(tài)有關(guān)，對(duì)于所述狀態(tài)，metap2的抑制提供了一種治療性益處。更具體來說是，式1的化合物可以用于治療受試者的肥胖或超重病狀，或治療與肥胖或超重病狀有關(guān)的疾病、病癥或病狀，包括心血管疾病、高血壓、糖尿病、高血糖癥、胰島素抗性、x代謝綜合征、葡萄糖耐受不良、非酒精性肝脂肪變性、血脂異常(包括高總膽固醇或高甘油三酯水平)、動(dòng)脈粥樣硬化、中風(fēng)、睡眠呼吸暫停、骨關(guān)節(jié)炎、不孕不育、多囊卵巢綜合征和普拉德-威利綜合征。根據(jù)2000年由美國國家心肺血研究所(nationalheart,lung,andbloodinstitute)公布的thepracticalguide:identification,evaluation,andtreatmentofoverweightandobesityinadults，基于受試者的身體質(zhì)量指數(shù)(bmi)，可以將成年人類分類為超重或肥胖。通過將受試者的質(zhì)量(以kg計(jì))除以受試者身高(以米計(jì))的平方來計(jì)算bmi。根據(jù)guide，將25-29.9kg/m2的bmi分類為超重，并且將30-34.9kg/m2、35-39.9kg/m2和≥40kg/m2的身體質(zhì)量指數(shù)分別分類為1類肥胖、2類肥胖和3類(極度)肥胖?？梢詫⑺蟊Ｗo(hù)和所公開的化合物與一種或多種其它藥理學(xué)活性化合物或療法組合以治療一種或多種指示metap2的病癥、疾病或病狀，包括肥胖。舉例來說，式1的化合物，包括上文具體命名的化合物和其藥學(xué)上可接受的復(fù)合物、鹽、溶劑合物和水合物，可以與一種或多種化合物或療法組合同時(shí)、依序或分開施用以用于治療心血管疾病、高血壓、糖尿病、高血糖癥、胰島素抗性、x代謝綜合征、葡萄糖耐受不良、非酒精性肝脂肪變性、血脂異常、動(dòng)脈粥樣硬化、中風(fēng)、睡眠呼吸暫停、骨關(guān)節(jié)炎、不孕不育、多囊卵巢綜合征和普拉德-威利綜合征。所述組合可以提供顯著治療優(yōu)勢，包括極少副作用、治療底層患者群體的能力得到提高或協(xié)同作用活性。舉例來說，可以將式1的化合物與一種或多種用于治療肥胖、糖尿病、高血糖癥、胰島素抗性、x代謝綜合征、葡萄糖耐受不良和非酒精性肝脂肪變性的藥劑組合。這些藥劑包括胰脂肪酶抑制劑(例如，奧利司他(orlistat))；胰島素；胰島素敏化劑，包括雙胍(例如，丁雙胍(buformin)、二甲雙胍(metformin)和苯乙雙胍(phenformin))和格列酮(glitazone)(例如，吡格列酮(pioglitazone)和羅格列酮(rosiglitazone))；胰島素促分泌物，包括磺酰脲(例如，醋磺環(huán)己脲(acetohexamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、妥拉磺脲(tolazamide)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、格列齊特(gliclazide)、格列美脲(glimepiride)、格列吡嗪(glipizide)和格列本脲(glyburide))和美格列奈(meglitinide)(例如，那格列奈(nateglinide)和瑞格列奈(repaglinide))；α-葡萄糖苷酶抑制劑(例如，阿卡波糖(acarbose)和米格列醇(miglitol))；胰高血糖素樣肽類似物和激動(dòng)劑(例如，艾塞那肽(exenatide)、利拉魯肽(liraglutide)和他司魯肽(taspoglutide))；二肽基肽酶-4抑制劑(例如，阿洛利停(alogliptin)、利拉利汀(linagliptin)、沙克列汀(saxagliptin)、西他列汀(sitagliptin)和維格列汀(vildagliptin))；以及胰淀素(amylin)類似物(例如，普蘭林肽(pramlinitide))。另外，式1的化合物可以與一種或多種用于治療骨關(guān)節(jié)炎的藥劑組合，包括非類固醇消炎藥(nsaid)(例如，阿扎丙宗(apazone)、阿司匹林(aspirin)、塞來昔布(celecoxib)、雙氯芬酸(diclofenac)(含和不含米索前列醇(misoprostol))、雙氟尼酸(diflunisal)、依托度酸(etodolac)、非諾洛芬(fenoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、酮洛芬(ketoprofen)、甲氯芬那酸鈉(meclofenamatesodium)、甲芬那酸(mefenamicacid)、美洛昔康(meloxicam)、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、奧沙普秦(oxaprozin)、保泰松(phenylbutazone)、吡羅昔康(piroxicam)、水楊酸膽堿和水楊酸鎂、雙水楊酸酯(salsalate)和舒林酸(sulindac))；止痛藥(例如，撲熱息痛(acetaminophen)和硫酸嗎啡)，以及可待因(codeine)、氫可酮(hydrocodone)、羥考酮(oxycodone)、丙氧酚(propoxyphene)和曲馬多(tramadol)，全部都含或不含撲熱息痛)；皮質(zhì)類固醇(例如，倍他米松(betamethasone)、乙酸可的松(cortisoneacetate)、地塞米松(dexamethasone)、氫化可的松(hydrocortisone)、甲潑尼龍(methylprednisolone)、氫化潑尼松(prednisolone)和潑尼松(prednisone))；以及骨質(zhì)疏松藥(例如，阿侖膦酸鹽(alendronate)、氯膦酸鹽(clodronate)、依替膦酸鹽(etidronate)、伊班膦酸鹽(ibandronate)、奈立膦酸鹽(neridronate)、奧帕膦酸鹽(olpadronate)、帕米膦酸鹽(pamidronate)、利塞膦酸鹽(risedronate)、替魯膦酸鹽(tiludronate)和唑來膦酸鹽(zoledronate))。式1的化合物也可以與一種或多種用于治療心血管疾病、高血壓、血脂異常、動(dòng)脈粥樣硬化和中風(fēng)的藥劑組合，包括鈣通道阻斷劑(例如，氨氯地平(amlodipine)、阿雷地平(aranidipine)、阿折地平(azelnidipine)、巴尼地平(barnidipine)、芐普地爾(bepridil)、貝尼地平(benidipine)、西尼地平(cilnidipine)、氯維地平(clevidipine)、硫氮卓酮(diltiazem)、伊拉地平(isradipine)、依福地平(efonidipine)、非洛地平(felodipine)、芬地林(fendiline)、氟司必林(fluspirilene)、拉西地平(lacidipine)、樂卡地平(lercanidipine)、馬尼地平(manidipine)、米貝拉地爾(mibefradil)、尼卡地平(nicardipine)、硝苯地平(nifedipine)、尼伐地平(nilvadipine)、尼莫地平(nimodipine)、尼索地平(nisoldipine)、尼群地平(nitrendipine)、普拉地平(pranidipine)和維拉帕米(verapamil))；他汀(statin)(例如，阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、美伐他汀(mevastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、普伐他汀(pravastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)和辛伐他汀(simvastatin))；pparα活化劑(例如，貝特(fibrate)，諸如苯扎貝特(bezafibrate)、環(huán)丙貝特(ciprofibrate)、氯貝特(clofibrate)、非諾貝特(fenofibrate)和吉非羅齊(gemfibrozil))；膽酸螯合劑(例如，消膽胺(cholestyramine)、考來維侖(colesevelam)和考來替泊(colestipol))；其它降脂藥(例如，煙酸(niacin)和依替米貝(ezetimibe))；β-阻斷劑(例如，阿普洛爾(alprenolol)、阿替洛爾(atenolol)、倍他洛爾(betaxolol)、比索洛爾(bisoprolol)、布新洛爾(bucindolol)、卡替洛爾(carteolol)、卡維地洛(carvedilol)、塞利洛爾(celiprolol)、艾司洛爾(esmolol)、杜仲(eucommiabark)、拉貝洛爾(labetalol)、美托洛爾(metoprolol)、納多洛爾(nadolol)、奈必洛爾(nebivolol)、氧烯洛爾(oxprenolol)、噴布洛爾(penbutolol)、品多洛爾(pindolol)、普萘洛爾(propranolol)、索他洛爾(sotalol)和噻嗎洛爾(timolol))；血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ace)抑制劑(貝那普利(benazepril)、卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、咪達(dá)普利(imidapril)、賴諾普利(lisinopril)、培哚普利(perindopril)、喹那普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)、群多普利(trandolapril)和佐芬普利(zofenopril))；以及血小板聚集抑制劑(阿昔單抗(abciximab)、阿司匹林、西洛他唑(cilostazol)、氯吡格雷(clopidogrel)、雙嘧達(dá)莫(dipyridamole)、雙嘧達(dá)莫、依替巴肽(eptifibatide)、伊菲曲班(ifetroban)、匹考他胺(picotamide)、普拉格雷(prasugrel)、特魯曲班(terutroban)、替卡格雷(ticagrelor)、噻氯匹定(ticlopidine)和替羅非班(tirofiban))。生物學(xué)活性式1的化合物的生物學(xué)活性可以使用各種體外和體內(nèi)方法來確定。以下體外測定測量測試化合物抑制metap2的能力。體內(nèi)測定測量測試化合物誘導(dǎo)體重減輕或降血糖活性的能力。metap2蛋白純化編碼人metap2酶的全長序列的dna通過pcr擴(kuò)增并且克隆至pfastbac表達(dá)載體(invitrogen)中。通過使用bac-to-bac系統(tǒng)(invitrogen)進(jìn)行轉(zhuǎn)座來產(chǎn)生合并了metap2構(gòu)建體的重組桿狀病毒。通過在5l波動(dòng)生物反應(yīng)器(wavebioreactors)(wavebiotech)中進(jìn)行草地貪夜蛾(spodopterafrugiperda)sf9細(xì)胞(invitrogen)的感染來進(jìn)行重組蛋白的表達(dá)。通過與sphitrapfastflow或spsepharose(sigma)柱結(jié)合來從細(xì)胞提取物中分離出重組蛋白，并且使用nacl梯度洗脫所述蛋白。通過aktafplc在superdex-200柱(ge)上進(jìn)一步純化metap2的部分純化提取物。在變性sds-page凝膠上確定metap2蛋白的純度。將純化的metap2蛋白濃縮至17mg/ml或2.5mg/ml的最終濃度。將蛋白在-78℃下貯存于含有10mmhepes(ph7.4)、150mmnacl和1mmcocl2的緩沖液中或含有20mmhepes(ph7.4)、120mmnacl和5mmmncl2的緩沖液中。酶測定：metap2的抑制使用黑色384孔板格式在以下反應(yīng)條件下確定metap2的抑制：50mmhepes(ph7.5)、100mmnacl、10μmmncl2或10μmcocl2、0.005％1mmtcep、1％dmso。為了開始所述測定，將4μl5至50nmmetap2酶溶液(酶最終濃度是2至20nm)添加至每一個(gè)孔中，隨后添加在含有5％dmso的緩沖溶液中的2μl測試化合物(2.5倍連續(xù)稀釋液，用于各測試化合物的11個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn))。接著，將4μl底物溶液(2.5xkmmet-amc)添加至所述板的每一個(gè)孔中(在km值下的最終底物濃度)。通過使用熒光板讀取器在460nm下用330nm激發(fā)波長讀取熒光監(jiān)測反應(yīng)速率，歷時(shí)10至30分鐘。將每一個(gè)孔的結(jié)果表示為抑制百分比并使用以下等式進(jìn)行計(jì)算：其中是在測試化合物不存在下板上所有速率的平均值，是使用10μm工具化合物的速率(metap2活性是100％得到抑制)，并且x是在測試化合物存在下的速率(原始數(shù)據(jù))。通過使用標(biāo)準(zhǔn)4參數(shù)等式擬合抑制百分比數(shù)據(jù)來獲得各測試化合物的ic50并且報(bào)道成pic50，即-log(ic50)，其中ic50是50％抑制時(shí)的摩爾濃度。metap2細(xì)胞活性：nmet-14-3-3γ的蛋白質(zhì)印跡(westernblotting)將huvec細(xì)胞(lonza)接種于96孔組織培養(yǎng)微板中并且培養(yǎng)24小時(shí)，隨后添加測試化合物(11點(diǎn)系列的連續(xù)稀釋液)或dmso媒介物。24小時(shí)后，通過在含有蛋白酶和磷酸酶抑制劑(calbiochem)的細(xì)胞提取緩沖液(cellsignaling)中溶解細(xì)胞來制備全細(xì)胞提取物。通過離心除去不溶性物質(zhì)并稀釋樣品以及在sds-page緩沖液中煮沸。通過sds-page解析蛋白并且轉(zhuǎn)移至pvdf膜上。對(duì)膜進(jìn)行封閉，接著與適當(dāng)?shù)囊豢?、nmet-14-3-3γ(novus)和β-肌動(dòng)蛋白(sigma)一起孵育，隨后與irdye680-或800cw-綴合的二抗(li-cor)一起孵育。在odyssey(li-cor)上對(duì)膜進(jìn)行掃描并且使用licor軟件對(duì)對(duì)應(yīng)于n-met14-3-3γ和β-肌動(dòng)蛋白的信號(hào)進(jìn)行定量。通過使用xlfit4microsoftexcel曲線擬合軟件對(duì)未加工的n-met14-3-3γ蛋白信號(hào)相對(duì)于β-肌動(dòng)蛋白蛋白信號(hào)的比率進(jìn)行曲線擬合來獲得化合物ec50并且報(bào)道成pec50，即-log(ec50)，其中ec50是50％有效(最大)反應(yīng)時(shí)的摩爾濃度。體重減輕從商業(yè)供應(yīng)商獲得十至十二周齡雄性c57bl/6小鼠，并且使其處于高脂肪飲食(60％千卡脂肪)至少15周。當(dāng)平均體重達(dá)到約50g時(shí)開始用metap2抑制劑處理。在0.5％甲基纖維素水溶液中配制metap2抑制劑并且通過口服管飼法來施用。對(duì)照動(dòng)物接受等體積的不含metap2抑制劑的0.5％甲基纖維素水溶液。每日記錄體重(bw)和食物攝入，并且單獨(dú)地將功效計(jì)算成相對(duì)于處理前值的bw減輕百分比。視研究設(shè)計(jì)而定，處理持續(xù)12、14或28天。在一些研究中，在處理結(jié)束時(shí)確定間接測熱法或身體組成。降血糖活性從商業(yè)供應(yīng)商獲得六周齡雄性kkay小鼠并且使其處于標(biāo)準(zhǔn)飼料。在適應(yīng)環(huán)境8天后，開始用metap2抑制劑處理。在0.5％甲基纖維素水溶液中配制metap2抑制劑，通過口服管飼法將其每日施用一次。用等體積的不含所述化合物的0.5％甲基纖維素水溶液處理對(duì)照動(dòng)物。4周后，從每一只小鼠的尾靜脈收集血液。使用tosohhlc-723g8自動(dòng)糖化血紅蛋白分析儀來測量糖化血紅蛋白水平，并且使用hitachi型號(hào)7180自動(dòng)葡萄糖分析儀來測量血漿葡萄糖水平。對(duì)于metap2抑制劑的降血糖活性的評(píng)估，使用威廉姆斯單尾檢驗(yàn)(one-tailedwilliamstest)分析對(duì)照組與化合物處理組之間的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。實(shí)施例以下實(shí)施例意圖是說明性和非限制性的，并且代表本發(fā)明的特定實(shí)施方案。在以下實(shí)施例中對(duì)于許多化合物獲得1h核磁共振(nmr)光譜。特征性化學(xué)位移(δ)以處于四甲基硅烷低磁場的百萬分之份數(shù)給出，使用常規(guī)縮寫詞來指示主要峰值，包括s(單峰)、d(雙峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)和br(寬峰)。對(duì)于常見溶劑使用以下縮寫詞：cdcl3(氘代氯仿)、dmso-d6(氘代二甲亞砜)、cd3od(氘代甲醇)、cd3cn(氘代乙腈)和thf-d8(氘代四氫呋喃)。使用電噴霧電離(esi-ms)或大氣壓力化學(xué)電離(apci-ms)質(zhì)譜法來記錄質(zhì)譜(對(duì)于[m+h]+是m/z)。當(dāng)有所指示時(shí)，通過質(zhì)量觸發(fā)hplc(泵：waterstm2525；ms：zqtm；軟件：masslynxtm)、快速色譜或制備型薄層色譜(tlc)來純化某些制備和實(shí)施例的產(chǎn)物。通常在柱(例如，geminitm5μc18110a，axiatm，30x75mm，5μ)上，在酸性條件下(“酸模式”)，分別用含有0.035％和0.05％三氟乙酸(tfa)的ch3cn和水流動(dòng)相洗脫，或在堿性條件下(“堿性模式”)，用都含有10mmnh4hco3的水和20/80(v/v)水/乙腈流動(dòng)相洗脫來進(jìn)行反相色譜。通常在硅膠60f254板上進(jìn)行制備型tlc。通過色譜分離后，除去溶劑并且通過在離心蒸發(fā)器(例如，genevactm)、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器、真空燒瓶等中干燥來獲得產(chǎn)物。通常在約1個(gè)大氣壓(14.7psi)的壓力下在惰性(例如，氮?dú)?或反應(yīng)性(例如，h2)氣氛中進(jìn)行反應(yīng)。制備1：(3r,4s,5s,6r)-5-甲氧基-4-((2r,3r)-2-甲基-3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環(huán)氧乙烷-2-基)-1-氧雜螺[2.5]辛-6-醇向1-l3頸圓底燒瓶中裝入1.5mnaoh水溶液(263ml，395mmol)，隨后是(2e,4e,6e,8e)-10-(((3r,4s,5s,6r)-5-甲氧基-4-((2r,3r)-2-甲基-3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環(huán)氧乙烷-2-基)-1-氧雜螺[2.5]辛-6-基)氧基)-10-氧代癸-2,4,6,8-四烯酸二環(huán)己基胺(79g，123mmol)。在室溫下攪拌所得混合物過夜，在此期間形成棕色固體沉淀物。tlc顯示標(biāo)題化合物是主要產(chǎn)物。添加乙酸乙酯(200ml)并在室溫下攪拌混合物10分鐘。在添加期間形成黃色沉淀物并將所聚集的固體破碎成較小顆粒。添加氯化鈉(35.6g，609mmol)并再攪拌混合物10分鐘。過濾混合物并用etoac(160ml)洗滌濾餅。分離有機(jī)層和水層并用etoac(2x200ml)萃取水層。合并有機(jī)層并接著用水(96ml)、0.4nh2so4(含硫酸銨，13g/l)(2x200ml)和鹽水(160ml)洗滌。經(jīng)na2so4干燥有機(jī)相，過濾，并使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮。用丙酮(2x40ml)稀釋殘余物并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮至干，產(chǎn)生呈淡橘色糖漿狀的粗產(chǎn)物。用丙酮(4.0ml)和3％nahco3水溶液(72ml)依序稀釋殘余物并接著在冰浴中冷卻。用上一批的產(chǎn)物對(duì)混合物進(jìn)行接種并在冰浴中攪拌2小時(shí)。過濾混合物并用冰水(100ml)洗滌濾餅。將濾餅風(fēng)干4小時(shí)并接著在室溫下在高度真空下干燥過夜，產(chǎn)生呈灰白色固體狀的標(biāo)題化合物(21.8g，62.5％)。c16h27o4的[m+h]+計(jì)算值，283.19；實(shí)驗(yàn)值283.3。制備2：二苯基(乙烯基)膦氧化物在裝備有磁性攪拌棒的500ml3頸圓底燒瓶中，將二苯基膦氧化物(19.2g，95mmol)、溴乙烯(1mthf)(86ml，86mmol)、et3n(39.7ml，285mmol)和pd(ph3p)4(4.99g，4.32mmol)混合于甲苯(150ml)中，產(chǎn)生黃色懸浮液。用氮?dú)鈨艋旌衔锊⒃趎2下加熱至60℃，歷時(shí)24小時(shí)。接著冷卻混合物并過濾。濃縮濾液并通過快速色譜(240g柱)，用含50-100％etoac的庚烷洗脫來純化。合并純的級(jí)分并濃縮，產(chǎn)生呈淡黃色固體狀的標(biāo)題化合物(10g，51％)。c14h14op的[m+h]+計(jì)算值，229.08；實(shí)驗(yàn)值229.1。制備3：二對(duì)甲苯基(乙烯基)膦氧化物在裝備有磁性攪拌棒的40ml小瓶中，將二對(duì)甲苯基膦氧化物(930mg，4.04mmol)、溴乙烯(1mthf)(3.67ml，3.67mmol)、et3n(1.689ml，12.12mmol)和pd(ph3p)4(424mg，0.367mmol)混合于甲苯(10ml)中，產(chǎn)生黃色懸浮液。用n2凈化混合物，密封所述小瓶并加熱至60℃，歷時(shí)18小時(shí)。接著冷卻混合物并過濾。濃縮濾液并通過快速色譜(25g柱)，用含50-100％etoac的庚烷洗脫來純化。合并純的級(jí)分并濃縮，產(chǎn)生呈透明糖漿狀的標(biāo)題化合物(400mg，42.5％)。c16h18op的[m+h]+計(jì)算值，257.11，實(shí)驗(yàn)值257.1。制備4：雙(4-(三氟甲基)苯基)(乙烯基)膦氧化物在裝備有磁性攪拌棒的40ml小瓶中，將雙(4-(三氟甲基)苯基)膦氧化物(930mg，2.75mmol)、溴乙烯(1mthf)(2.500ml，2.500mmol)、et3n(1.150ml，8.25mmol)和pd(ph3p)4(289mg，0.250mmol)混合于甲苯(10ml)中，產(chǎn)生黃色懸浮液。用n2凈化混合物，密封所述小瓶并加熱至80℃，歷時(shí)18小時(shí)。接著冷卻混合物并過濾。濃縮濾液并通過快速色譜(25g柱)，用含50-100％etoac的庚烷洗脫來純化。合并純的級(jí)分并濃縮，產(chǎn)生呈棕色糖漿狀的標(biāo)題化合物(320mg，35.1％)。c16h12f6op的[m+h]+計(jì)算值，365.05，實(shí)驗(yàn)值365.1。實(shí)施例1：(2-(((3r,4s,5s,6r)-5-甲氧基-4-((2r,3r)-2-甲基-3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環(huán)氧乙烷-2-基)-1-氧雜螺[2.5]辛-6-基)氧基)乙基)二苯基膦氧化物在裝備有磁性攪拌棒的8ml小瓶中，將(3r,4s,5s,6r)-5-甲氧基-4-((2r,3r)-2-甲基-3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環(huán)氧乙烷-2-基)-1-氧雜螺[2.5]辛-6-醇(250mg，0.885mmol)、二苯基(乙烯基)膦氧化物(202mg，0.885mmol)和koh(24.84mg，0.443mmol)混合于甲苯(3ml)中，產(chǎn)生褐色溶液。在室溫下使混合物攪拌1.5小時(shí)并接著過濾和濃縮。將少量et2o(約1.5ml)添加至濃縮混合物中，將其渦旋直至它成為棕色溶液。用上一批的產(chǎn)物晶體對(duì)溶液進(jìn)行接種。約1分鐘后晶體開始形成。將小瓶蓋上蓋子并使其在室溫下靜置過夜。在早上，將殘余et2o用移液管移至一個(gè)單獨(dú)的小瓶中并用et2o(2x)沖洗晶體。所述單獨(dú)小瓶中的et2o顯示晶體形成并將其添加回母瓶中，與另外一些et2o一起渦旋，并且用移液管移出透明黃色et2o溶液。在n2流下干燥剩余晶體。接著將水(約8ml)添加至小瓶中，并將混合物渦旋和過濾。用水將固體洗滌多次以除去任何殘余koh。用少量et2o洗滌所得晶體并使其干燥。將晶體轉(zhuǎn)移至小瓶中并在真空下干燥，產(chǎn)生呈褐色固體狀的標(biāo)題化合物(320mg，70.8％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm0.66-0.74(m,1h),1.13(s,3h),1.41-1.55(m,1h),1.59-1.70(m,5h),1.77(s,4h),2.15-2.25(m,1h),2.25-2.36(m,1h),2.40(d,j＝4.29hz,1h),2.44-2.51(m,1h),2.69(ddt,1h),2.83(d,j＝4.29hz,1h),2.93(dtd,j＝15.32,8.38,8.38,6.82hz,1h),3.32-3.42(m,3h),3.42-3.50(m,1h),3.83-4.03(m,3h),5.21-5.27(m,1h),7.49-7.60(m,6h),7.72-7.86(m,4h)。c30h40o5p的[m+h]+計(jì)算值，511.26；實(shí)驗(yàn)值511.4。實(shí)施例2：(2-(((3r,4s,5s,6r)-5-甲氧基-4-((2r,3r)-2-甲基-3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環(huán)氧乙烷-2-基)-1-氧雜螺[2.5]辛-6-基)氧基)乙基)二對(duì)甲苯基膦氧化物在裝備有磁性攪拌棒的50ml圓底燒瓶中，將(3r,4s,5s,6r)-5-甲氧基-4-((2r,3r)-2-甲基-3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環(huán)氧乙烷-2-基)-1-氧雜螺[2.5]辛-6-醇(441mg，1.561mmol)、二對(duì)甲苯基(乙烯基)膦氧化物(400mg，1.561mmol)和koh(26.3mg，0.468mmol)混合于甲苯(3ml)中，產(chǎn)生無色懸浮液。使混合物攪拌2小時(shí)。通過制備型hplc，用含45-85％ch3cn的10mmnh4hco3水溶液洗脫來純化產(chǎn)物。合并純的級(jí)分并濃縮，產(chǎn)生呈粘性白色泡沫狀的標(biāo)題化合物(225mg，27％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm0.67-0.73(m,1h),1.13(s,3h),1.18(t,j＝7.07hz,1h),1.43-1.53(m,1h),1.58-1.67(m,2h),1.69(s,3h),1.77(s,3h),1.79-1.85(m,1h),2.17-2.25(m,1h),2.29-2.36(m,1h),2.36-2.42(m,7h),2.42-2.47(m,1h),2.58-2.68(m,1h),2.82-2.85(m,1h),2.85-2.91(m,1h),3.37(s,3h),3.46-3.49(m,1h),3.49-3.52(m,1h),3.79-3.89(m,1h),3.93-4.02(m,2h),5.22-5.28(m,1h),7.31-7.36(m,4h),7.58-7.65(m,2h),7.65-7.72(m,2h)。c32h44o5p的[m+h]+計(jì)算值，539.29；實(shí)驗(yàn)值539.4。實(shí)施例3：(2-(((3r,4s,5s,6r)-5-甲氧基-4-((2r,3r)-2-甲基-3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環(huán)氧乙烷-2-基)-1-氧雜螺[2.5]辛-6-基)氧基)乙基)雙(4-(三氟甲基)苯基)膦氧化物在裝備有磁性攪拌棒的20ml圓底燒瓶中，將(3r,4s,5s,6r)-5-甲氧基-4-((2r,3r)-2-甲基-3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環(huán)氧乙烷-2-基)-1-氧雜螺[2.5]辛-6-醇(248mg，0.879mmol)、雙(4-(三氟甲基)苯基)(乙烯基)膦氧化物(320mg，0.879mmol)和koh(14.79mg，0.264mmol)混合于甲苯(3ml)中，產(chǎn)生無色懸浮液。使混合物攪拌2小時(shí)。通過制備型hplc，用含45-85％ch3cn的10mmnh4hco3水溶液洗脫來純化產(chǎn)物。合并純的級(jí)分并凍干，產(chǎn)生呈白色松軟固體狀的標(biāo)題化合物(127.6mg，22.46％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm0.64(d,j＝13.14hz,1h),1.13(s,3h),1.36(dd,j＝13.52,4.17hz,1h),1.44-1.53(m,2h),1.68(s,3h),1.75-1.81(m,4h),2.18(d,j＝6.82hz,1h),2.29-2.36(m,2h),2.36-2.41(m,1h),2.75(s,1h),2.81(d,j＝4.29hz,1h),3.06-3.16(m,1h),3.39(s,3h),3.49(dd,j＝11.37,2.53hz,1h),3.91-4.12(m,3h),5.19-5.25(m,1h),7.85(dt,j＝5.56,2.78hz,4h),8.00(dd,j＝11.37,8.08hz,2h),8.09(dd,j＝11.49,7.96hz,2h)。c32h38f6o5p的[m+h]+計(jì)算值，647.24；實(shí)驗(yàn)值647.4。實(shí)施例4：(2-(((3r,4s,5s,6r)-5-甲氧基-4-((2r,3r)-2-甲基-3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環(huán)氧乙烷-2-基)-1-氧雜螺[2.5]辛-6-基)氧基)乙基)膦酸二甲酯在裝備有磁性攪拌棒的20ml小瓶中，將(3r,4s,5s,6r)-5-甲氧基-4-((2r,3r)-2-甲基-3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環(huán)氧乙烷-2-基)-1-氧雜螺[2.5]辛-6-醇(835mg，2.96mmol)、乙烯基膦酸二甲酯(523mg，3.84mmol)和koh(1161mg，20.70mmol)混合于dmf中，產(chǎn)生無色懸浮液。在室溫下使混合物攪拌20分鐘。將產(chǎn)物從未溶解的koh中輕輕倒出并在水(70ml)與乙酸乙酯(75ml)之間分配。分離各層并用乙酸乙酯(75ml)重新萃取水層。合并有機(jī)層，用鹽水(30ml)洗滌，并濃縮有機(jī)層，產(chǎn)生黃色糖漿。通過制備型hplc，用含35-75％ch3cn的10mmnh4hco3水溶液洗脫來純化產(chǎn)物。合并純的級(jí)分并用et2o(2x200ml)萃取。濃縮合并的有機(jī)萃取物，產(chǎn)生黃色液體，將其溶解于ch3cn/水(1:1)中并接著凍干，產(chǎn)生呈灰白色吸濕性固體狀的標(biāo)題化合物(380mg，30.7％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm0.92-0.98(m,1h),1.18(s,3h),1.61-1.68(m,4h),1.75(s,3h),1.99-2.05(m,2h),2.11-2.26(m,4h),2.26-2.35(m,1h),2.52(d,j＝4.29hz,1h),2.60(t,j＝6.32hz,1h),2.94(d,j＝4.04hz,1h),3.36-3.45(m,3h),3.48(s,1h),3.59(dd,j＝11.24,2.40hz,1h),3.74(dd,j＝10.99,1.64hz,6h),3.77-3.84(m,2h),4.11(brs,1h),5.21-5.26(m,1h)。c20h36o7p的[m+h]+計(jì)算值，419.22；實(shí)驗(yàn)值419.3。實(shí)施例5：(2-(((3r,4s,5s,6r)-5-甲氧基-4-((2r,3r)-2-甲基-3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環(huán)氧乙烷-2-基)-1-氧雜螺[2.5]辛-6-基)氧基)乙基)膦酸二乙酯在裝備有磁性攪拌棒的干燥100ml圓底燒瓶中，將(3r,4s,5s,6r)-5-甲氧基-4-((2r,3r)-2-甲基-3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環(huán)氧乙烷-2-基)-1-氧雜螺[2.5]辛-6-醇(6.55g，23.20mmol)混合于dmf(50ml)中，產(chǎn)生無色溶液。添加乙烯基膦酸二乙酯(4.28ml，27.8mmol)和koh(3.90g，69.6mmol)并在室溫下使反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。接著將產(chǎn)物從未溶解的koh中輕輕倒出，用水(200ml)稀釋并用etoac(2x300ml)萃取。濃縮合并的萃取物并通過制備型hplc，用含35-75％ch3cn的10mmnh4oh水溶液洗脫來純化。合并純的級(jí)分，濃縮至約原始體積的一半，并接著用et2o(2x500ml)萃取。用水洗滌有機(jī)物并濃縮，產(chǎn)生呈粘稠透明油狀物的標(biāo)題化合物(5g，48％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm0.90-1.03(m,1h),1.19(s,3h),1.32(td,j＝7.07,1.26hz,6h),1.62-1.69(m,4h),1.76(s,3h),1.97-2.08(m,2h),2.12-2.25(m,4h),2.31(d,j＝7.07hz,1h),2.53(d,j＝4.29hz,1h),2.60(t,j＝6.32hz,1h),2.95(d,j＝4.29hz,1h),3.44(s,3h),3.60(dd,j＝11.12,2.53hz,1h),3.74-3.89(m,2h),4.07-4.16(m,5h),5.20-5.27(m,1h)。c22h40o7p的[m+h]+計(jì)算值，447.25；實(shí)驗(yàn)值447.4。表1列出了實(shí)施例中所示的一些化合物的metap2抑制，其中較大pic50和pec50值表示較高效力。根據(jù)說明書中從第35頁開始所描述的酶測定(pic50)，其中metap2酶與鈷或錳離子復(fù)合，并且根據(jù)說明書中從第36頁開始所描述的細(xì)胞測定(pec50)來測試表1中所示的化合物。表1：metap2抑制表2列出了在用實(shí)施例中所示的一些化合物處理后小鼠的體重減輕(bwl)。根據(jù)說明書中從第36頁開始所描述的bwl方案，使用表格中所指示的劑量、給藥方案(頻率)和處理持續(xù)時(shí)間來測試表2中所示的化合物。表2：小鼠的體重減輕(bwl)實(shí)施例編號(hào)劑量頻率持續(xù)時(shí)間bwl％13mg/kg每天一次28天1851mg/kg每天一次28天18表3列出了在用實(shí)施例1中所示的化合物處理4周后kkay小鼠的糖化血紅蛋白(ghb)和血漿葡萄糖(pg)水平。根據(jù)說明書中從第37頁開始所描述的方案，使用表格中所指示的劑量來進(jìn)行研究。通過每組8只動(dòng)物的平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差來指示各值。表3：小鼠的降血糖活性根據(jù)威廉姆斯單尾檢驗(yàn)，相對(duì)于對(duì)照組p<0.025。如本說明書和隨附權(quán)利要求中所使用，除非上下文另外明確指出，否則諸如“一個(gè)(a)”、“一個(gè)(an)”和“所述”的單數(shù)冠詞可以指單一物體或多種物體。因此，舉例來說，對(duì)含有“化合物”的組合物的提及可以包括單一化合物或兩種或更多種化合物。以上描述意圖是說明性的并且無限制性。許多實(shí)施方案將為本領(lǐng)域的技術(shù)人員在閱讀以上描述后所顯而易見。因此，本發(fā)明的范圍應(yīng)參考隨附權(quán)利要求來確定并且包括所述權(quán)利要求享有權(quán)利的等效物的完整范圍。本公開中所引用的所有文章和參考文獻(xiàn)(包括專利、專利申請(qǐng)和出版物)的公開內(nèi)容都以引用的方式并且出于所有目的整體并入本文中。當(dāng)前第1頁12當(dāng)前第1頁12