相關(guān)申請的交叉引用
本申請要求2014年11月14日提交的美國臨時申請序列號62/079,977的優(yōu)先權(quán)，其通過引用以其整體并入本文中。
發(fā)明領(lǐng)域
本發(fā)明涉及可用于抗hiv的新化合物，且更具體而言，涉及可用作hiv成熟抑制劑的，衍生自樺木酸的化合物和其它結(jié)構(gòu)相關(guān)的化合物，且涉及含有這些化合物的藥物組合物以及它們的制備方法。
發(fā)明背景
hiv-1(人類免疫缺陷病毒-1)感染仍是主要醫(yī)學問題，且在2010年底全世界估計會有4500萬至5000萬人感染。hiv和艾滋病(獲得性免疫缺陷綜合征)的病例數(shù)已迅速上升。2005年，報導了約500萬例新感染且310萬人死于艾滋病。用于治療hiv的當前可用藥物包括核苷逆轉(zhuǎn)錄酶(rt)抑制劑或經(jīng)核準的單一藥丸組合：齊多夫定(或azt或retrovir(立妥威)?)、去羥肌苷(或videx?)、司他夫定(或zerit?)、拉米夫定(或3tc或epivir?)、扎昔他賓(或ddc或hivid?)、琥珀酸阿巴卡韋(或ziagen?)、替諾福韋二吡呋酯富馬酸鹽(或viread?)、恩曲他濱(或ftc-emtriva?)、combivir?(含有-3tc加azt)、trizivir?(含有阿巴卡韋、拉米夫定和齊多夫定)、epzicom?(含有阿巴卡韋和拉米夫定)、truvada?(含有viread?和emtriva?)；非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑：奈韋拉平(或viramune?)、地拉韋啶(或rescriptor?)和依法韋侖(或sustiva?)、atripla?(truvada?+sustiva?)和依曲韋林和擬肽蛋白酶抑制劑或經(jīng)核準制劑：沙奎那韋、茚地那韋、利托那韋、奈非那韋、氨普那韋、洛匹那韋、kaletra?(洛匹那韋和利托那韋)、達蘆那韋、阿扎那韋(reyataz?)和替拉那韋(aptivus?)和cobicistat，和整合酶抑制劑諸如雷特格韋(isentress?)，和進入抑制劑諸如恩夫韋地(t-20)(fuzeon?)和馬拉維若(selzentry?)。
這些藥物中的每一個若單獨使用僅可短暫性地抑制病毒復制。然而，當組合使用時，這些藥物對病毒血癥和疾病進展則具有顯著的影響。事實上，最近已有文件證明艾滋病患者中死亡率的顯著降低是組合療法廣泛應用的結(jié)果。然而，盡管有這些印象深刻的結(jié)果，但對于30至50%的患者而言，組合藥物療法最終仍可能失敗。藥物效能不足、不順從性、受限的組織穿透和某些細胞類型中的藥物特異性限制(例如，在靜息細胞中大部分核苷類似物不能磷酸化)可解釋敏感病毒不完全抑制的原因。此外，hiv-1高復制速率和快速更替與突變作用頻繁結(jié)合的組合導致當存在次佳藥物濃度時會出現(xiàn)耐藥性變體和治療失敗。因此，需要展現(xiàn)獨特抵抗模式和有利藥代動力學以及安全性特征的新抗hiv劑以提供更多治療選擇。經(jīng)改良的hiv融合抑制劑和hiv進入共同受體拮抗劑是許多研究者正進一步研究的新型抗hiv劑的兩個實例。
hiv附著抑制劑是抗病毒化合物的其它子類，這些化合物會結(jié)合至hiv表面糖蛋白gp120，且干擾表面蛋白gp120與宿主細胞受體cd4之間的相互作用。因此，其防止hiv附著至人類cd4t細胞，且阻斷hiv生命周期的第一階段中的hiv復制。已努力改良hiv附著抑制劑的特性以獲得具有最大化效用和功效的化合物作為抗病毒劑。具體而言，美國專利號7,354,924和us7,745,625說明了hiv附著抑制劑。
用于治療hiv的另一類新興化合物稱為hiv成熟抑制劑。成熟是在hiv復制或hiv生命周期中的多達10個或更多個步驟中的最后一個，在成熟步驟中由于gag蛋白中的若干hiv蛋白酶介導的裂解事件而使hiv具有傳染性，這最終導致衣殼(ca)蛋白的釋放。成熟抑制劑會阻礙hiv衣殼正確組裝和成熟，阻礙形成保護性外層或阻礙從人類細胞釋放出來。取而代之的是產(chǎn)生不具感染性的病毒，從而防止了hiv感染的后續(xù)循環(huán)。
現(xiàn)已顯示樺木酸的某些衍生物展現(xiàn)作為hiv成熟抑制劑的有效抗hiv活性。例如，us7,365,221披露單?；瘶迥灸X和二氫樺木腦衍生物和其作為抗hiv劑的用途。如于‘221參考文獻中所論述，具有某些經(jīng)取代酰基(例如3',3'-二甲基戊二?；?',3'-二甲基琥珀?；?的樺木酸(1)的酯化產(chǎn)生具有增強活性的衍生物(kashiwada,y.等人，j.med.chem.39:1016-1017(1996))。為強效抗hiv劑的經(jīng)?；臉迥舅岷投錁迥舅嵫苌镆碴U述于美國專利號5,679,828中。樺木腦的3碳中的羥基與琥珀酸的酯化也產(chǎn)生能夠抑制hiv-1活性的化合物(pokrovskii,a.g.,等人,“synthesisofderivativesofplanttriterpenesandstudyoftheirantiviralandimmunostimulatingactivity,”khimiyayinteresakhustoichivogorazvitiya,第9卷,第3期,第485-491頁(2001)(英文摘要)。
用衍生自樺木酸的化合物治療hiv感染的用途的其它參考文獻包括us2005/0239748和us2008/0207573，以及wo2006/053255、wo2009/100532和wo2011/007230。
開發(fā)中的一種hiv成熟化合物經(jīng)鑒定為貝韋立馬(bevirimat)或pa-457，其具有c36h56o6的化學式和3β-(3-羧基-3-甲基-丁酰氧基)羽扇豆-20(29)-烯-28-酸(3β-(3-carboxy-3-methyl-butanoyloxy)lup-20(29)-en-28-oicacid)的iupac名稱。
本文也參考以下申請：由bristol-myerssquibb于2011年6月2日提交的標題為“modifiedc-3betulinicacidderivativesashivmaturationinhibitors”的申請ussn13/151,706(現(xiàn)在的us8,754,068)和2011年6月2日提交的標題為“c-28amidesofmodifiedc-3betulinicacidderivativesashivmaturationinhibitors”的申請ussn13/151,722(現(xiàn)在的us8,802,661)。也參考以下申請：于2012年1月27日提交的標題為“c-28aminesofc-3modifiedbetulinicacidderivativesashivmaturationinhibitors”的申請ussn13/359,680(現(xiàn)在的us8,748,415)。此外，參考以下申請：于2012年1月27日提交的標題為“c-17andc-3modifiedtriterpenoidswithhivmaturationinhibitoryactivity”的申請ussn13/359,727(現(xiàn)在的us8,846,647)。也進一步參考于2013年2月6日提交的“c-3cycloalkenyltriterpenoidswithhivmaturationinhibitoryactivity”的申請ussn13/760,726(現(xiàn)在的us2013-0210787)以及于2014年4月11日提交的標題為“alkylhalo-substitutedc-3cycloalkenyltriterpenoidswithhivmaturationinhibitoryactivity”的申請ussn61/978,306。
現(xiàn)在本領(lǐng)域需要的是可用作hiv成熟抑制劑的新化合物以及含有這些化合物的新藥物組合物。
發(fā)明概述
本發(fā)明提供以下式i和ii的化合物，包括其藥學上可接受的鹽、其藥物制劑和其在遭受病毒(例如hiv)或?qū)Σ《久舾械幕颊咧械挠猛?。式i和ii的化合物是有效的抗病毒劑，尤其作為hiv的抑制劑。它們可用于治療hiv和艾滋病。
本發(fā)明的一個實施方案涉及化合物，包括其藥學上可接受的鹽，所述化合物選自式i和ii的化合物：
其中x選自苯基、雜芳基、c4-8環(huán)烷基、c4-8環(huán)烯基、c4-9螺環(huán)烷基、c4-9螺環(huán)烯基、c4-8氧雜環(huán)烷基、c6-8二氧雜環(huán)烯基、c6-9氧雜螺環(huán)烷基和c6-9氧雜螺環(huán)烯基環(huán)；
和進一步地其中x被a取代，其中a是選自下組的至少一個成員：-h、-鹵素、-羥基、-c1-6烷基、-c1-6烷氧基、-c1-6鹵代烷基、?cn、?nr8r9、?coor2、?conr2r2和-c1-6烷基-q；
q選自芳基、雜芳基、取代的雜芳基、?or2、?coor3、?nr2r2、?so2r7、?conhso2r3和-conhso2nr2r2；
r2是-h、?c1-6烷基、?烷基取代的c1-6烷基或-芳基取代的c1-6烷基；
y選自-coor2、?c(o)nr2so2r3、?c(o)nhso2nr2r2、?nr2so2r2、?so2nr2r2、?c3-6環(huán)烷基-coor2、?c2-6烯基-coor2、?c2-6炔基-coor2、?c1-6烷基-coor2、?烷基取代的c1-6烷基、?coor2、cf2-coor2、?nhc(o)(ch2)n-coor2、?so2nr2c(o)r2、?四唑和-conhoh，
其中n=1-6；
r3是–h、?c1-6烷基或-烷基取代的c1-6烷基；
w不存在，或是-co-或選自-c2-6烷基-、?c2-6烷基-co-、-c2-6烯基-、-c2-6烯基-co-和-雜芳基-；或選自：
u選自-nr4r5和or2，
條件是當w不存在時u不能是or2；
z選自–co-、?choh、?c=n-or2、?c=n-r24和–ch-nhr24；
r4選自-h、?c1-6烷基、?c1-6烷基-c(or3)2-c3-6環(huán)烷基、?c1-6取代的烷基、?c1-6烷基-c3-6環(huán)烷基、?c1-6烷基-q1、?c1-6烷基-c3-6環(huán)烷基-q1、芳基、雜芳基、取代的雜芳基、?cor6、?cocor6、?so2r7和-so2nr2r2；
q1選自雜芳基、取代的雜芳基、鹵素、?cf3、?or2、?coor2、?nr8r9、?conr10r11和-so2r7；
r5選自-h、?c1-6烷基、?c3-6環(huán)烷基、?c1-6烷基取代的烷基、?c1-6烷基-nr8r9、?cor10、?cor6、?cocor6、?so2r7和-so2nr2r2；
條件是當w是co時r4或r5不能是cor6或cocor6，
并且進一步的條件是r4或r5中只有一個可以選自-cor6、?cocor6、-so2r7和-so2nr2r2；
r6選自-h、?c1-6烷基、?c1-6烷基-取代的烷基、?c3-6環(huán)烷基、?c3-6取代的環(huán)烷基-q2、?c1-6烷基-q2、?c1-6烷基-取代的烷基-q2、-c3-6環(huán)烷基-q2、芳基-q2、?nr13r14和-or15；
q2選自芳基、雜芳基、取代的雜芳基、?or2、?coor2、?nr8r9、so2r7、?conhso2r3和-conhso2nr2r2；
r7選自–h、?c1-6烷基、?c1-6取代的烷基、?c3-6環(huán)烷基、?cf3、芳基和雜芳基；
r8和r9獨立地選自-h、?c1-6烷基、?c1-6取代的烷基、芳基、雜芳基、取代的芳基、取代的雜芳基、?c1-6烷基-q2和-coor3，
或r8和r9與鄰近的n一起形成選自下組的環(huán)：
條件是r8或r9中只有一個可以是-coor3；
r10和r11獨立地選自-h、?c1-6烷基、?c1-6取代的烷基和-c3-6環(huán)烷基，
或r10和r11與鄰近的n一起形成環(huán)
r12選自-c1-6烷基、?c1-6烷基-oh；-c1-6烷基、?c1-6取代的烷基、-c3-6環(huán)烷基、?cor7、?coonr22r23、?sor7和-sonr24r25；
r13和r14獨立地選自-h、?c1-6烷基、?c3-6環(huán)烷基、?c1-6取代的烷基、?c1-6烷基-q3、?c1-6烷基-c3-6環(huán)烷基-q3、c1-6取代的烷基-q3和
或r13和r14與鄰近的n一起形成選自下組的環(huán)：
q3選自雜芳基、取代的雜芳基、?nr20r21、?conr2r2、?coor2、?or2和-so2r3；
r15選自–h、?c1-6烷基、?c3-6環(huán)烷基、?c1-6取代的烷基、?c1-6烷基-q3、?c1-6烷基-c3-6環(huán)烷基-q3和-c1-6取代的烷基-q3；
r16選自-h、?c1-6烷基、?nr2r2和-coor3；
r17選自-h、?c1-6烷基、?coor3和芳基；
r18選自–h、?coor2和-c1-6烷基-coor2；
r19選自-h、?c1-6烷基、?c1-6烷基-q4、?cor3和-coor3；
q4選自-nr2r2和-or2；
r20和r21獨立地選自-h、?c1-6烷基、?c1-6取代的烷基、?c1-6取代的烷基-or2和-cor3，
或r20和r21與鄰近的n一起形成選自下組的環(huán)：
條件是r20或r21中只有一個可以是-cor3；
r22和r23獨立地選自-h、?c1-6烷基、?c1-6取代的烷基和-c1-6環(huán)烷基，
或r22和r23與鄰近的n一起形成選自下組的環(huán)：
r24和r25獨立地來自-h、?c1-6烷基、?c1-6取代的烷基、?c1-6烷基-q5、?c1-6環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基；和
q5選自鹵素和so2r3。
在一個進一步的實施方案中，提供用于治療感染病毒，尤其其中所述病毒是hiv的哺乳動物的方法，其包括向所述哺乳動物給予抗病毒有效量的選自式i和ii的化合物的化合物和一種或多種藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。任選地，可將式i和ii的化合物與抗病毒有效量的另一艾滋病治療劑組合給予，所述治療劑選自：(a)艾滋病抗病毒劑；(b)抗感染劑；(c)免疫調(diào)節(jié)劑；和(d)hiv進入抑制劑。
本發(fā)明的另一個實施方案是藥物組合物，其包含一種或多種式i和ii的化合物和一種或多種藥學上可接受的載體、賦形劑和/或稀釋劑；并任選地與另一種艾滋病治療劑組合，所述治療劑選自：(a)艾滋病抗病毒劑；(b)抗感染劑；(c)免疫調(diào)節(jié)劑；和(d)hiv進入抑制劑。
在本發(fā)明的另一個實施方案中提供一種或多種用于制備本文中的式i和ii的化合物的方法。
本文也提供可用于制備本文中的式i和ii的化合物的中間體化合物。
本發(fā)明涉及這些以及下文闡述的其它重要目的。
實施方案的詳細描述
如本文所用，單數(shù)形式一個/一種（“a”、“an”）和所述/該（“the”）包括對復數(shù)的引用，除非語境明顯給出了不同的指示。
由于本發(fā)明的化合物可具有不對稱中心且因此作為非對映異構(gòu)體的混合物存在，因此，本公開包括式i和ii的化合物的單個非對映異構(gòu)形式還有它們的混合物。
定義
除非在本申請中的其它地方另外明確說明，否則在本文中可使用以下術(shù)語中的一個或多個，且應具有以下含義：
“h”是指氫，包括諸如氘等其同位素。
在本文和權(quán)利要求中所用的術(shù)語“c1-6烷基”(除非另有說明)意指直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基等。
“c1-c4氟烷基”是指經(jīng)f取代的c1-c4烷基，其中至少一個h原子是經(jīng)f原子取代，且每一h原子可獨立地經(jīng)f原子取代。
“鹵素”或“鹵代”是指氯、溴、碘或氟。
“芳基”或“ar”基團是指具有完全共軛π電子體系的全碳單環(huán)狀或稠合環(huán)多環(huán)狀(即，共享相鄰碳原子對的環(huán))基團。芳基的實例是(但不限于)苯基、萘基和蒽基。芳基可經(jīng)取代或未經(jīng)取代。當經(jīng)取代時，取代基基團優(yōu)選是選自以下的一個或多個：烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜脂環(huán)基、羥基、烷氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜脂環(huán)基氧基、巰基、芳基硫基(thioaryloxy)、雜芳基硫基(thioheteroaryloxy)、雜脂環(huán)基硫基(thioheteroalicycloxy)、氰基、鹵素、硝基、羰基、o-氨基甲?；?、n-氨基甲?；-酰氨基、n-酰氨基、c-羧基、o-羧基、亞磺酰基、磺酰基、磺酰氨基、三鹵代甲基、脲基、氨基和-nrxry，其中rx和ry獨立地選自：氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、羰基、c-羧基、磺?；?、三鹵代甲基，且若組合，為五或六元雜脂環(huán)族環(huán)。
“雜芳基”是指在環(huán)中具有一個或多個選自氮、氧和硫的原子且此外具有完全共軛π電子體系的單環(huán)狀或稠合環(huán)(即，共享相鄰原子對的環(huán))基團。除非另外表明，雜芳基可在雜芳基內(nèi)的碳或氮原子處連接。應注意，術(shù)語雜芳基意欲涵蓋母體雜芳基的n-氧化物，如果本領(lǐng)域已知所述n-氧化物化學上是可行的話。雜芳基的實例是(但不限于)呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、苯并噻唑基、三唑基、四唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡咯基、吡喃基、四氫吡喃基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、嘌呤基、咔唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲哚基、異吲哚基、吡嗪基、二嗪基、吡嗪、三嗪基、四嗪基和四唑基。當經(jīng)取代時，所述取代基團優(yōu)選是選自以下的一個或多個：烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜脂環(huán)基、羥基、烷氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜脂環(huán)基氧基、烷硫基、巰基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜脂環(huán)基硫基、氰基、鹵素、硝基、羰基、o-氨基甲?；?、n-氨基甲?；?、c-酰氨基、n-酰氨基、c-羧基、o-羧基、亞磺?；?、磺?；⒒酋０被?、三鹵代甲基、脲基、氨基和-nrxry，其中rx和ry如上所定義。
“雜脂環(huán)基”基團是指在環(huán)中具有一個或多個選自氮、氧和硫的原子的單環(huán)狀或稠合環(huán)基團。這些環(huán)選自提供穩(wěn)定鍵布置的那些且并不意欲涵蓋不存在的體系。這些環(huán)也可具有一個或多個雙鍵。然而，這些環(huán)不具有完全共軛π電子體系。雜脂環(huán)基基團的實例是(但不限于)氮雜環(huán)丁基、哌啶基、哌嗪基、咪唑啉基、噻唑烷基、3-吡咯烷-1-基、嗎啉基、硫嗎啉基及其s氧化物和四氫吡喃基。當經(jīng)取代時，取代基團優(yōu)選是選自以下的一個或多個：烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜脂環(huán)基、羥基、烷氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜脂環(huán)基氧基、巰基、烷硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜脂環(huán)基硫基、氰基、鹵素、硝基、羰基、硫代羰基、o-氨基甲?；?、n-氨基甲酰基、o-硫代氨基甲?；?、n-硫代氨基甲?；?、c-酰氨基、c-硫代酰氨基、n-酰氨基、c-羧基、o-羧基、亞磺酰基、磺酰基、磺酰氨基、三鹵代甲烷磺酰氨基、三鹵代甲烷磺酰基、甲硅烷基、脒基、胍基、脲基、膦?；?、氨基和-nrxry，其中rx和ry如上所定義。
“烷基”是指包括直鏈和支鏈基團的飽和脂肪族烴。優(yōu)選地，烷基具有1至20個碳原子(每當在本文中提及數(shù)值范圍(例如，“1-20”)時，意指基團(在此情形下為烷基)可含有1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等，最多至且包括20個碳原子)。更優(yōu)選地，其是具有1至10個碳原子的中等大小的烷基。更優(yōu)選地，其是具有1至4個碳原子的低級烷基。烷基可經(jīng)取代或未經(jīng)取代。當經(jīng)取代時，取代基團優(yōu)選是單獨地選自以下的一個或多個：三鹵代烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜脂環(huán)基、羥基、烷氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜脂環(huán)基氧基、巰基、烷硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜脂環(huán)基硫基、氰基、鹵素、硝基、羰基、硫代羰基、o-氨基甲?；-氨基甲?；-硫代氨基甲?；?、n-硫代氨基甲?；?、c-酰氨基、c-硫代酰氨基、n-酰氨基、c-羧基、o-羧基、亞磺?；?、磺?；⒒酋０被?、三鹵代甲烷磺酰氨基、三鹵代甲烷磺?；胰艚M合，為五元或六元雜脂環(huán)族環(huán)。
“環(huán)烷基”是指全碳單環(huán)狀或稠合環(huán)(即共享相鄰碳原子對的環(huán))基團，其中一個或多個環(huán)不具有完全共軛π電子體系。環(huán)烷基的實例是(但不限于)環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)戊烯、環(huán)己烷、環(huán)己烯、環(huán)庚烷、環(huán)庚烯和金剛烷。環(huán)烷基可經(jīng)取代或未經(jīng)取代。當經(jīng)取代時，取代基團優(yōu)選是單獨地選自以下的一個或多個：烷基、芳基、雜芳基、雜脂環(huán)基、羥基、烷氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜脂環(huán)基氧基、巰基、烷硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜脂環(huán)基硫基、氰基、鹵素、硝基、羰基、硫代羰基、o-氨基甲?；?、n-氨基甲?；?、o-硫代氨基甲?；-硫代氨基甲?；?、c-酰氨基、c-硫代酰氨基、n-酰氨基、c-羧基、o-羧基、亞磺酰基、磺酰基、磺酰氨基、三鹵代甲烷磺酰氨基、三鹵代甲烷磺?；?、甲硅烷基、脒基、胍基、脲基、膦?；被?nrxry，且rx和ry如上所定義。
“烯基”是指具有至少兩個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵的如本文所定義的烷基。
“炔基”是指具有至少兩個碳原子和至少一個碳-碳三鍵的如本文所定義的烷基。
“羥基”是指-oh基團。
“烷氧基”是指如本文所定義的-o-烷基與-o-環(huán)烷基。
“芳基氧基”是指如本文所定義的-o-芳基與-o-雜芳基。
“雜芳基氧基”是指雜芳基-o-基團，且雜芳基如本文所定義。
“雜脂環(huán)基氧基”是指雜脂環(huán)基-o-基團，且雜脂環(huán)基如本文所定義。
“巰基”是指-sh基團。
“烷硫基”是指如本文所定義的s-烷基與-s-環(huán)烷基。
“芳基硫基”是指如本文所定義的-s-芳基與-s-雜芳基。
“雜芳基硫基”是指雜芳基-s-基團，且雜芳基如本文所定義。
“雜脂環(huán)基硫基”是指雜脂環(huán)基-s-基團，且雜脂環(huán)基如本文所定義。
“羰基”是指-c(=o)-r''基團，其中r''選自：氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基(經(jīng)由環(huán)碳鍵結(jié))和雜脂環(huán)基(經(jīng)由環(huán)碳鍵結(jié))，每一個如本文所定義。
“醛”基團是指羰基，其中r''是氫。
“硫代羰基”是指-c(=s)-r''基團，且r''如本文所定義。
“酮”基團是指-cc(=o)c-基團，其中在c=o的任一側(cè)或兩側(cè)的碳可是烷基、環(huán)烷基、芳基，或可以是雜芳基或雜脂環(huán)基基團的碳。
“三鹵代甲烷羰基”是指z3cc(=o)-基團且所述z是鹵素。
“c-羧基”是指-c(=o)o-r''基團，且r''如本文所定義。
“o-羧基”是指r''c(-o)o-基團，且r''如本文所定義。
“羧酸”基團是指c-羧基，其中r''是氫。
“三鹵代甲基”是指-cz3基團，其中z是如本文所定義的鹵素基團。
“三鹵代甲烷磺?；笔侵竮3cs(=o)2-基團，且z如上所定義。
“三鹵代甲烷磺酰氨基”是指z3cs(=o)2nrx-基團，其中z如上所定義且rx是h或(c1-6)烷基。
“亞磺?；笔侵?s(=o)-r''基團，其中r''是(c1-6)烷基。
“磺?；笔侵?s(=o)2r''基團，其中r''是(c1-6)烷基。
“s-磺酰氨基”是指-s(=o)2nrxry，其中rx和ry獨立地是h或(c1-6)烷基。
“n-磺酰氨基”是指r''s(=o)2nrx-基團，其中rx是h或(c1-6)烷基。
“o-氨基甲?；笔侵?oc(=o)nrxry基團，其中rx和ry獨立地是h或(c1-6)烷基。
“n-氨基甲?；笔侵竢xoc(=o)nry基團，其中rx和ry獨立地是h或(c1-6)烷基。
“o-硫代氨基甲?；笔侵?oc(=s)nrxry基團，其中rx和ry獨立地是h或(c1-6)烷基。
“n-硫代氨基甲?；笔侵竢xoc(=s)nry-基團，其中rx和ry獨立地是h或(c1-6)烷基。
“氨基”是指-nh2基團。
“c-酰氨基”是指-oc(=o)nrxry基團，其中rx和ry獨立地是h或(c1-6)烷基。
“c-硫代酰氨基”是指-c(=s)nrxry基團，其中rx和ry獨立地是h或(c1-6)烷基。
“n-酰氨基”是指rxc(=o)nry-基團，其中rx和ry獨立地是h或(c1-6)烷基。
“脲基”是指-nrxc(=o)nryry2基團，其中rx、ry和ry2獨立地是h或(c1-6)烷基。
“胍基”是指-rxnc(=n)nryry2基團，其中rx、ry和ry2獨立地是h或(c1-6)烷基。
“脒基”是指rxrync(=n)-基團，其中rx和ry獨立地是h或(c1-6)烷基。
“氰基”是指-cn基團。
“甲硅烷基”是指-si(r'')3，其中r''是(c1-6)烷基或苯基。
膦?；笔侵竝(=o)(orx)2，其中rx是(c1-6)烷基。
“肼基”是指-nrxnryry2基團，其中rx、ry和ry2獨立地是h或(c1-6)烷基。
“4、5或6元環(huán)環(huán)狀n-內(nèi)酰胺”基團是指
“螺(spiro)”基團是諸環(huán)通過僅一個原子相連接的二環(huán)有機基團。諸環(huán)可以是在性質(zhì)上不同的或完全相同的。連接的原子也稱作螺原子，最通常是一個季碳("螺碳")。
“氧代螺(oxospiro)”或“氧雜螺(oxaspiro)”基團是具有被包含在二環(huán)環(huán)結(jié)構(gòu)內(nèi)的氧的螺基團。“二氧代螺(dioxospiro)”或“二氧雜螺(dioxaspiro)”基團在二環(huán)環(huán)結(jié)構(gòu)內(nèi)具有兩個氧。
任意兩個相鄰r基團可組合以形成與最初攜帶那些r基團的環(huán)稠合的額外芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)狀環(huán)。
本領(lǐng)域已知雜芳基體系中的氮原子可“參與雜芳基環(huán)雙鍵”，且這是指在包含五元環(huán)雜芳基的兩個互變異構(gòu)結(jié)構(gòu)中形成雙鍵。這指示氮是否也可如本領(lǐng)域化學家所理解的那樣經(jīng)取代。本公開的公開內(nèi)容和權(quán)利要求是基于化學鍵結(jié)的已知一般原理。應理解，權(quán)利要求不涵蓋基于文獻已知不穩(wěn)定或不能存在的結(jié)構(gòu)。
本文所披露化合物的藥學上可接受的鹽和前藥是在本發(fā)明的范圍中。在本文和權(quán)利要求中所用的術(shù)語“藥學上可接受的鹽”意欲包括無毒堿加成鹽。適宜鹽包括衍生自有機酸和無機酸的那些，例如(但不限于)鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、酒石酸、乳酸、亞磺酸、檸檬酸、馬來酸、富馬酸、山梨酸、烏頭酸(aconiticacid)、水楊酸、鄰苯二甲酸等。本文所用的術(shù)語“藥學上可接受的鹽”也意欲包括酸性基團(例如羧酸根)與諸如銨、堿金屬鹽(尤其鈉或鉀)、堿土金屬鹽(尤其鈣或鎂)等抗衡離子的鹽，和與適宜有機堿(例如低級烷基胺(甲胺、乙胺、環(huán)己胺等)，或與經(jīng)取代低級烷基胺(例如經(jīng)羥基取代的烷基胺，例如二乙醇胺、三乙醇胺或三(羥基甲基)-氨基甲烷)或與諸如哌啶或嗎啉等堿的鹽。
如上所述，本發(fā)明的化合物也包括“前藥”。本文所用的術(shù)語“前藥”涵蓋術(shù)語“前藥酯”和術(shù)語“前藥醚”。
如上所述，本發(fā)明涉及化合物，包括其藥學上可接受的鹽，所述化合物選自式i和ii的化合物：
其中x選自苯基、雜芳基、c4-8環(huán)烷基、c4-8環(huán)烯基、c4-9螺環(huán)烷基、c4-9螺環(huán)烯基、c4-8氧雜環(huán)烷基、c6-8二氧雜環(huán)烯基、c6-9氧雜螺環(huán)烷基和c6-9氧雜螺環(huán)烯基環(huán)；
和進一步地其中x被a取代，其中a是選自下組的至少一個成員：-h、?鹵素、?羥基、?c1-6烷基、?c1-6烷氧基、?c1-6鹵代烷基、?cn、?nr8r9、?coor2、?conr2r2和-c1-6烷基-q；
q選自芳基、雜芳基、取代的雜芳基、?or2、-coor3、?nr2r2、?so2r7、?conhso2r3和-conhso2nr2r2；
r2是-h、?c1-6烷基、?烷基取代的c1-6烷基或-芳基取代的c1-6烷基；
y選自–coor2、?c(o)nr2so2r3、?c(o)nhso2nr2r2、?nr2so2r2、?so2nr2r2、?c3-6環(huán)烷基-coor2、?c2-6烯基-coor2、?c2-6炔基-coor2、?c1-6烷基-coor2、?烷基取代的c1-6烷基、?coor2、cf2-coor2、?nhc(o)(ch2)n-coor2、?so2nr2c(o)r2、?四唑和-conhoh，
其中n=1-6；
r3是–h、?c1-6烷基或-烷基取代的c1-6烷基；
w不存在，或是-co-或選自-c2-6烷基-、?c2-6烷基-co-、-c2-6烯基-、-c2-6烯基-co-和-雜芳基-；或選自：
u選自-nr4r5和or2，
條件是當w不存在時u不能是or2；
z選自–co-、?choh、?c=n-or2、?c=n-r24和–ch-nhr24；
r4選自-h、?c1-6烷基、?c1-6烷基-c(or3)2-c3-6環(huán)烷基、?c1-6取代的烷基、?c1-6烷基-c3-6環(huán)烷基、?c1-6烷基-q1、?c1-6烷基-c3-6環(huán)烷基-q1、芳基、雜芳基、取代的雜芳基、?cor6、?cocor6、?so2r7和-so2nr2r2；
q1選自雜芳基、取代的雜芳基、鹵素、?cf3、?or2、?coor2、?nr8r9、?conr10r11和-so2r7；
r5選自-h、?c1-6烷基、?c3-6環(huán)烷基、?c1-6烷基取代的烷基、?c1-6烷基-nr8r9、?cor10、?cor6、?cocor6、?so2r7和-so2nr2r2；
條件是當w是co時r4或r5不能是cor6或cocor6，
并且進一步的條件是r4或r5中只有一個可以選自?cor6、?cocor6、-so2r7和-so2nr2r2；
r6選自-h、?c1-6烷基、?c1-6烷基-取代的烷基、?c3-6環(huán)烷基、?c3-6取代的環(huán)烷基-q2、?c1-6烷基-q2、?c1-6烷基-取代的烷基-q2、?c3-6環(huán)烷基-q2、芳基-q2、?nr13r14和-or15；
q2選自芳基、雜芳基、取代的雜芳基、?or2、?coor2、?nr8r9、so2r7、?conhso2r3和-conhso2nr2r2；
r7選自–h、?c1-6烷基、?c1-6取代的烷基、?c3-6環(huán)烷基、?cf3、芳基和雜芳基；
r8和r9獨立地選自-h、?c1-6烷基、?c1-6取代的烷基、芳基、雜芳基、取代的芳基、取代的雜芳基、?c1-6烷基-q2和?coor3，
或r8和r9與鄰近的n一起形成選自下組的環(huán)：
條件是r8或r9中只有一個可以是-coor3；
r10和r11獨立地選自-h、?c1-6烷基、?c1-6取代的烷基和-c3-6環(huán)烷基，
或r10和r11與鄰近的n一起形成環(huán)
r12選自–h、?c1-6烷基、?c1-6烷基-oh；-c1-6烷基、?c1-6取代的烷基、-c3-6環(huán)烷基、?cor7、?coonr22r23、?sor7和-sonr24r25；
r13和r14獨立地選自-h、?c1-6烷基、?c3-6環(huán)烷基、?c1-6取代的烷基、?c1-6烷基-q3、?c1-6烷基-c3-6環(huán)烷基-q3、c1-6取代的烷基-q3和
或r13和r14與鄰近的n一起形成選自下組的環(huán)：
q3選自雜芳基、取代的雜芳基、?nr20r21、?conr2r2、?coor2、?or2和-so2r3；
r15選自–h、?c1-6烷基、?c3-6環(huán)烷基、?c1-6取代的烷基、?c1-6烷基-q3、?c1-6烷基-c3-6環(huán)烷基-q3和-c1-6取代的烷基-q3；
r16選自-h、?c1-6烷基、?nr2r2和-coor3；
r17選自-h、?c1-6烷基、?coor3和芳基；
r18選自–h、?coor2和-c1-6烷基-coor2；
r19選自-h、?c1-6烷基、?c1-6烷基-q4、?cor3和-coor3；
q4選自-nr2r2和-or2；
r20和r21獨立地選自-h、?c1-6烷基、?c1-6取代的烷基、?c1-6取代的烷基-or2和-cor3，
或r20和r21與鄰近的n一起形成選自下組的環(huán)：
條件是r20或r21中只有一個可以是-cor3；
r22和r23獨立地選自-h、?c1-6烷基、?c1-6取代的烷基和-c1-6環(huán)烷基，
或r22和r23與鄰近的n一起形成選自下組的環(huán)：
r24和r25獨立地來自-h、?c1-6烷基、?c1-6取代的烷基、?c1-6烷基-q5、?c1-6環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基；和
q5選自鹵素和so2r3。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選的實施方案中，x是苯基或是c4-8環(huán)烯基。當x是c4-8環(huán)烯基時，其優(yōu)選是c6環(huán)烯基。
還優(yōu)選y是–cooh。
進一步優(yōu)選a是-c1-6鹵代烷基。鹵素優(yōu)選是–氟。
在一個進一步的實施方案中，優(yōu)選z是–co-。
作為本發(fā)明的一部分的優(yōu)選的化合物（包括其藥學上可接受的鹽）包括以下：
上面的化合物代表非對映異構(gòu)體的混合物和兩種單獨的非對映異構(gòu)體。在某些實施方案中，可以特別地優(yōu)選一種具體的非對映異構(gòu)體。
根據(jù)以上闡述的所有多種實施方案的本發(fā)明的化合物可口服、腸胃外(包括皮下注射、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、經(jīng)胸骨內(nèi)注射或輸注技術(shù))、通過吸入噴霧或經(jīng)直腸和通過其它方式以含有對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言可用的無毒藥學上可接受的載體、賦形劑和稀釋劑的劑量單位制劑給予。也可包括一種或多種佐劑。
因此，本發(fā)明進一步提供用于治療諸如hiv感染和艾滋病等病毒感染的治療方法和藥物組合物。治療涉及向需要所述治療的患者給予藥物組合物，所述藥物組合物含有抗病毒有效量的一種或多種式i和ii的化合物以及一種或多種藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。本文所用的術(shù)語“抗病毒有效量”意指組合物和方法的每一活性組分的總量足以顯示有意義的患者益處，即以抑制hiv感染為特征的抑制、減輕或治愈急性病癥。當向個體施加單獨給予的活性成分時，所述術(shù)語是指此單獨成分。當組合施加時，術(shù)語是指引起治療效果的活性成分的組合量，不論是組合、連續(xù)或同時給予。在本文和權(quán)利要求中所用的術(shù)語“治療(treat、treating、treatment)”意指預防、抑制、減輕和/或治愈與hiv感染相關(guān)聯(lián)的疾病和病癥。
本發(fā)明的藥物組合物可以呈可口服給予的混懸劑或片劑以及鼻噴霧劑、無菌可注射制劑(例如作為無菌可注射水性或油性混懸劑)或栓劑的形式。藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑可用于藥物組合物，且是藥物制劑技術(shù)中所用的那些。
當作為混懸劑口服給予時，根據(jù)藥物配制技術(shù)中通常已知的技術(shù)制備這些組合物，且這些組合物可含有用于使體積增大的微晶纖維素、作為懸浮劑的海藻酸或海藻酸鈉、作為粘度增強劑的甲基纖維素和本領(lǐng)域已知的甜味劑/矯味劑。就立即釋放片劑而言，這些組合物可含有微晶纖維素、磷酸二鈣、淀粉、硬脂酸鎂和乳糖和/或本領(lǐng)域已知的其它賦形劑、粘合劑、膨脹劑、崩解劑、稀釋劑和潤滑劑。
可根據(jù)已知技術(shù)，使用適宜的無毒、腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑(例如甘露醇、1,3-丁二醇、水、林格溶液或等滲氯化鈉溶液)或適宜的分散或潤濕和懸浮劑(例如，包括合成甘油單酯或甘油二酯的無菌、溫和、固定油和包括油酸的脂肪酸)配制可注射溶液劑或混懸劑。
本文所述的化合物可以約1mg/kg體重至100mg/kg體重的劑量范圍以分開劑量通常經(jīng)延長時期(例如數(shù)天、數(shù)周、數(shù)月或甚至數(shù)年)口服給予人類。一個優(yōu)選劑量范圍是約1mg/kg體重至10mg/kg體重，其呈分開劑量口服給予。另一優(yōu)選劑量范圍是約1mg/kg體重至20mg/kg體重，其呈分開劑量。然而，應理解，對于任一具體患者而言，特定劑量水平和給予頻率可變化且將取決于多種因素而定，包括所用特定化合物的活性、此化合物的代謝穩(wěn)定性和作用時間長度、年齡、體重、整體健康狀況、性別、飲食、給予模式和時間、排泄速率、藥物組合、具體病癥的嚴重程度和接受治療的主體。
本文也涵蓋本文所述的式i和ii的化合物以及一種或多種可用于治療艾滋病的其它試劑的組合。例如，無論在暴露前和/或暴露后的時期，本公開的化合物可有效地與有效量的艾滋病抗病毒劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗感染劑或疫苗組合給予，例如以下非限制性表中的那些：
此外，本文所述的本公開的化合物可與hiv進入抑制劑組合使用。這些hiv進入抑制劑的實例論述于drugsofthefuture1999,24(12)，第1355-1362頁；cell,第9卷，第243-246頁，1999年10月29日和drugdiscoverytoday，第5卷，第5期，2000年5月，第183-194頁和inhibitorsoftheentryofhivintohostcells.meanwell,nicholasa.；kadow,johnf.,currentopinionindrugdiscovery&development(2003),6(4),451-461中。特定地，化合物可與附著抑制劑、融合抑制劑和針對ccr5或cxcr4共同受體的趨化因子受體拮抗劑組合使用。hiv附著抑制劑也闡釋于us7,354,924和us7,745,625中。
應了解，本申請的化合物與艾滋病抗病毒劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗感染劑、hiv進入抑制劑或疫苗的組合的范圍并不限于上表中的列示，而是原則上包括與任何可用于治療艾滋病的藥物組合物的任何組合。
優(yōu)選組合是用本公開的化合物和hiv蛋白酶抑制劑和/或非核苷hiv逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑同時治療或交替治療。組合中任選的第四組分是hiv逆轉(zhuǎn)錄酶的核苷抑制劑，例如azt、3tc、ddc或ddi。優(yōu)選hiv蛋白酶抑制劑是reyataz?(活性成分阿扎那韋)。通常每天一次給予300mg至600mg的劑量。這可與低劑量的利托那韋(50mg至500mg)共同給予。另一優(yōu)選hiv蛋白酶抑制劑是kaletra?。另一有用的hiv蛋白酶抑制劑是茚地那韋，其是n-(2(r)-羥基-1-(s)-茚滿基)-2(r)-苯基甲基-4-(s)-羥基-5-(1-(4-(3-吡啶基-甲基)-2(s)-n'-(叔丁基甲酰氨基)-哌嗪基))-戊酰胺乙醇合物的硫酸鹽，且是根據(jù)u.s.5,413,999合成。茚地那韋通常以800mg的劑量一天3次給予。其它優(yōu)選蛋白酶抑制劑是奈非那韋和利托那韋。另一優(yōu)選hiv蛋白酶抑制劑是沙奎那韋，其以600mg或1200mg的劑量每日三次(tid)給予。優(yōu)選非核苷hiv逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑包括依法韋侖。這些組合對于限制hiv感染的散布和程度可具有意想不到的效應。優(yōu)選組合包括具有以下的那些：(1)茚地那韋與依法韋侖，和任選的azt和/或3tc和/或ddi和/或ddc；(2)茚地那韋，和azt和/或ddi和/或ddc和/或3tc中的任何藥物，具體而言，茚地那韋和azt和3tc；(3)司他夫定和3tc和/或齊多夫定；(4)替諾福韋二吡呋酯富馬酸鹽和恩曲他濱。
在這些組合中，本發(fā)明的化合物(一種或多種)和其它活性劑可單獨給予或組合給予。此外，一種成分的給予可在其它試劑(一種或多種)給予之前、同時或之后。
一般化學(合成方法)
本發(fā)明包括式i和ii的化合物、其藥物制劑和其在患有hiv感染或?qū)iv感染敏感的患者中的用途。式i和ii的化合物也包括其藥學上可接受的鹽。構(gòu)造式i和ii的化合物和可用于其合成的中間體的操作闡述于縮寫之后。
縮寫
在本公開和實施例的整個描述中可使用以下縮寫中的一個或多個，大部分縮寫是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的常規(guī)縮寫：
rt=室溫
bht=2,?6-?二叔丁基-?4-?羥基甲苯
csa=樟腦磺酸
lda=二異丙基氨基鋰
khmds=雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀
sfc=超臨界流體色譜法
quant=定量的
tbdms=叔丁基二甲基甲硅烷
ptfe=聚四氟乙烯
nmo=4-甲基嗎啉-n-氧化物
thf=四氫呋喃
tlc=薄層色譜法
dcm=二氯甲烷
dce=二氯乙烷
tfa=三氟乙酸
lcms=液相色譜-質(zhì)譜
prep=制備型
hplc=高效液相色譜法
dast=(二乙基氨基)三氟化硫
tea=三乙胺
dipea=n,n-二異丙基乙胺
hatu=[o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽]
dcc=n,n'-二環(huán)己基碳二亞胺
dmap=二甲基氨基吡啶
tms=三甲基甲硅烷基
nmr=核磁共振
dppa=二苯基磷?；B氮化物
aibn=偶氮二異丁腈
tbaf=四丁基氟化銨
dmf=二甲基甲酰胺
tbtu=o-(苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽
min(s)=分鐘
h=小時
sat.=飽和的
tea=三乙胺
etoac=乙酸乙酯
tfa=三氟乙酸
pcc=氯鉻酸吡啶
tlc=薄層色譜
tf2nph=(三氟甲基磺?；?甲烷磺酰胺
二噁烷=1,4-二噁烷
pg=保護基團
atm=大氣壓
mol=摩爾
mmol=毫摩爾
mg=毫克
μg=微克
μl=微升
μm=微米
mm=毫米
rpm=每分鐘轉(zhuǎn)數(shù)
sm=起始原料
tlc=薄層色譜法
ap=面積百分比
equiv.=當量
dmp=戴斯-馬丁高碘烷
tmscl=三甲基氯化甲硅烷
tbscl=叔丁基二甲基氯化甲硅烷
tbsotf=三氟甲烷磺酸三甲基甲硅烷酯
phme=甲苯
phntf2=n-苯基-雙(三氟甲烷磺酰亞胺)
s-phos=2-二環(huán)己基膦基-2',6'-二甲氧基聯(lián)苯
tfdo=甲基(三氟甲基)二環(huán)氧乙烷
tempo=2,2,6,6-四甲基哌啶基氧基
di=去離子水。
術(shù)語“c-3”和“c-28”是指根據(jù)iupac規(guī)則編號的三萜核心的確定的位置(下面所述的就示例性的三萜:樺木腦而言的位置)：
當提及方法的方案和一般描述中的化合物系列時維持相同的編號。
實施例
以下實施例說明如以上一般地闡述的式i和ii的化合物的典型合成。這些實施例僅用于說明的目的，且并不意欲以任何方式限制本公開。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可容易地獲得試劑和起始原料。
化學
所選實施例的典型操作和表征：
除非另有說明，否則溶劑和試劑如自商業(yè)來源所獲得直接使用，且在氮氣氛下實施反應。在硅膠60(0.040-0.063粒徑；emscience供應)上實施快速色譜。將1hnmr譜于500mhz下記錄于brukerdrx-500f上(或于brukerav400mhz、brukerdpx-300b或variangemini300(于300mhz下)上，如所述的那樣)?；瘜W位移是相對于δtms=0的δ標度以ppm報告。使用以下內(nèi)部參考用于以下溶劑中的殘余質(zhì)子：cdcl3(δh7.26)、cd3od(δh3.30)、乙酸-d4(乙酸d4)(δh11.6,2.07)、dmso混合物或dmso-d6-cdcl3(δh2.50和8.25)(比率75%:25%)和dmso-d6(δh2.50)。
采用標準首字母縮寫詞來闡述多重性模式：s(單峰)、br.s(寬單峰)、d(雙重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、b(寬峰)、app(表觀)。耦合常數(shù)(j)是以赫茲(hertz)表示。所有液相色譜(lc)數(shù)據(jù)是在shimadzulc-10as液相色譜儀上使用spd-10avuv-vis檢測器記錄，且質(zhì)譜(ms)數(shù)據(jù)是使用用于lc的micromassplatform以電噴霧模式測定的。
lc/ms方法：
方法1
起始%b=0，最終%b=100，經(jīng)2分鐘梯度，在100%b保持
流速=1ml/min
波長=220nm
溶劑a=90%水，10%乙腈，0.1%tfa
溶劑b=10%水，90%乙腈，0.1%tfa
柱=phenomenexlunac18,3μm,2.0x30mm
方法2
起始%b=0，最終%b=100，經(jīng)1分鐘梯度，在100%b保持
流速=1ml/min
波長=220nm
溶劑a=90%水，10%乙腈，0.1%tfa
溶劑b=10%水，90%乙腈，0.1%tfa
柱=phenomenexlunac18,3μm,2.0x30mm
方法3
起始%b=2，最終%b=98，經(jīng)1.5分鐘梯度，在98%b保持
流速=0.8ml/min
波長=220nm
溶劑a=100%水，0.05%tfa
溶劑b=100%乙腈，0.05%tfa
柱=watersaquityuplcbehc18,2.1x50mm,1.7μm
方法4
起始%b=20，最終%b=100，經(jīng)2分鐘梯度，在100%b保持
流速=0.8ml/min
波長=220nm
溶劑a=90%水，10%甲醇，0.1%tfa
溶劑b=10%水，90%甲醇，0.1%tfa
柱=watersxbridgephenyl,2.5μm,2.1x50mm
方法5
起始%b=0，最終%b=100，經(jīng)2分鐘梯度，在100%b保持
流速=1ml/min
波長=220nm
溶劑a=90%水，10%甲醇，0.1%tfa
溶劑b=10%水，90%甲醇，0.1%tfa
柱=phenomenexlunac18,3μm,2.0x30mm。
制備型hplc方法：
方法1
起始%b=25最終%b=100，經(jīng)15分鐘梯度，在100%b保持
流速=40ml/min
溶劑a=10%acn-90%h2o-0.1%tfa
溶劑b=90%acn-10%h2o-0.1%tfa
柱=waterssunfire30x100mm5μm
方法2
起始%b=25最終%b=100，經(jīng)20分鐘梯度，在100%b保持
流速=40ml/min
溶劑a=10%acn-90%h2o-0.1%tfa
溶劑b=90%acn-10%h2o-0.1%tfa
柱=waterssunfire30x100mm5μm。
sfc方法
第一流程
制備型柱：whelko-rr(5′50cm,10μm,#786710)
bpr壓力：100巴
溫度：30℃
流速：350ml/min
流動相：co2/2-丙醇(85/15)
檢測器波長：215nm
分離程序：疊層式注射
注射：1.46ml，循環(huán)時間：1.9min
樣品制備：180g/1000mlipa:dcm(1:1),180mg/ml
處理量：7.88g/hr。
實施例1
制備4-((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-嗎啉代乙基)氨基甲?；?-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-9-基)環(huán)己-3-烯甲酸
步驟1.制備(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-9-羥基-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-3a-甲酸
將(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-9-乙酰氧基-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-3a-甲酸(2g,3.90mmol)和氫氧化鈉(1.560g,39.0mmol)于thf(20ml)、甲醇(10ml)和水(10ml)中的混合物在rt攪拌48小時。將反應混合物用5nhcl中和并用乙酸乙酯(3x15ml)萃取。將合并的有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并在減壓下濃縮以提供標題化合物，為淺黃色固體。(1.92g,100%)。lcms:m/e471.4(m+h)+,1.90min(方法1)。
步驟2.制備(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-9-羥基-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-3a-甲酸芐酯
將(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-9-羥基-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-3a-甲酸(1.92g,4.08mmol)、(溴甲基)苯(0.533ml,4.49mmol)和碳酸鉀(1.240g,8.97mmol)于dmf(10ml)中的混合物在rt攪拌14小時。將反應混合物用水(20ml)淬滅。收集形成的固體并在減壓下干燥以提供標題化合物，為白色固體(2.2g,96%)。lcms:m/e561.4(m+h)+,2.44min(方法1)。
步驟3.制備(3ar,5ar,5br,7ar,11ar,11br,13as)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,9-二氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-3a-甲酸芐酯
將(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-9-羥基-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-3a-甲酸芐酯(2.2g,3.92mmol)和氯鉻酸吡啶(1.27g,5.88mmol)于thf(10ml)中的混合物在rt攪拌4小時。將反應混合物在減壓下濃縮并將殘余物通過快速色譜法（使用0-20%乙酸乙酯/己烷類）純化以提供標題化合物，為白色固體。(1.92g,88%)。lcms:m/e559.35(m+h)+,2.49min(方法1)。
步驟4.制備(3ar,5ar,5br,7ar,11ar,11br,13as)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-9-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-3a-甲酸芐酯
在-78℃向(3ar,5ar,5br,7ar,11ar,11br,13as)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,9-二氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-3a-甲酸芐酯(200mg,0.358mmol)和1,1,1-三氟-n-苯基-n-((三氟甲基)磺?；?甲烷磺酰胺(192mg,0.537mmol)于thf(5ml)中的溶液中加入雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰(0.859ml,0.859mmol)。將反應混合物在-78℃攪拌6小時。將反應混合物用蒸餾水(8ml)淬滅并用乙酸乙酯(3x6ml)萃取。將合并的有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并在減壓下濃縮。將得到的粗產(chǎn)物通過柱色譜法（使用0-21%乙酸乙酯/己烷類）純化以提供標題化合物，為淺黃色固體。(200mg,81%)。
步驟5.制備(3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-9-(4-(乙氧基羰基)環(huán)己-1-烯-1-基)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-3a-甲酸芐酯
將(3ar,5ar,5br,7ar,11ar,11br,13as)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-9-(((三氟甲基)磺?；?氧基)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-3a-甲酸芐酯(200mg,0.289mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)環(huán)己-3-烯甲酸乙酯(105mg,0.375mmol)(如wo2013123019中所述制備的)、碳酸鈉(153mg,1.447mmol)和四(三苯基膦)鈀(16.73mg,0.014mmol)于二噁烷(3ml)和水(1.5ml)中的混合物在80℃加熱2小時。將反應混合物用蒸餾水(4ml)淬滅并用乙酸乙酯(2x4ml)萃取。將合并的有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并在減壓下濃縮。將得到的粗產(chǎn)物通過柱色譜法（使用0-20%乙酸乙酯/己烷類）純化以提供標題化合物，為淺黃色油(156mg,78%)。lcms:m/e695.4(m+h)+,3.82min(方法1)。
步驟6.制備(3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-9-(4-(乙氧基羰基)環(huán)己-1-烯-1-基)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-3a-甲酸
將(3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-9-(4-(乙氧基羰基)環(huán)己-1-烯-1-基)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-3a-甲酸芐酯(150mg,0.216mmol)、叔丁基二甲基甲硅烷(37.6mg,0.324mmol)、三乙胺(0.060ml,0.432mmol)和乙酸鈀(12.11mg,0.054mmol)于二氯乙烷(2ml)中的混合物在60℃加熱3小時。向混合物中再次加入叔丁基二甲基甲硅烷(37.6mg,0.324mmol)、三乙胺(0.060ml,0.432mmol)和乙酸鈀(12.11mg,0.054mmol)并將反應混合物在60℃加熱另外3小時。將反應混合物在減壓下濃縮，將殘余物溶解于二氯甲烷(2ml)中并通過西萊特墊過濾。向紅色濾液中加入四正丁基氟化銨(tetra-n-butylammoniumfluoride)(527mg,1.511mmol)，將反應混合物在室溫攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮。將得到的殘余物通過柱色譜法（使用0-10%meoh/乙酸乙酯）純化以提供期望的產(chǎn)物，為淺紅色油。(100mg,77%)。lcms:m/e605.4(m+h)+,2.74min(方法1)。
步驟7.制備4-((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-3a-(氯羰基)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-9-基)環(huán)己-3-烯甲酸乙酯
將(3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-9-(4-(乙氧基羰基)環(huán)己-1-烯-1-基)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-3a-甲酸(70mg,0.116mmol)和草酰氯(0.039ml,0.463mmol)于二氯甲烷(3ml)中的混合物在20℃攪拌3小時。將反應混合物在減壓下濃縮以提供標題化合物，為淺黃色油(60mg,83%)，其未經(jīng)進一步純化地用于下一步驟中。lcms:m/e619.4(m-cl+meoh)+,2.41min(方法2)。lcms樣品用甲醇淬滅。
步驟8.向2-嗎啉代乙胺(9.40mg,0.072mmol)、hunig氏堿(0.025ml,0.144mmol)和4-二(甲基氨基)吡啶(5.88mg,0.048mmol)于二氯甲烷(1ml)中的溶液中加入4-((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-3a-(氯羰基)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-9-基)環(huán)己-3-烯甲酸乙酯(30mg,0.048mmol)于二氯甲烷(0.5ml)中的溶液。將反應混合物在20℃攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮并將粗制的物質(zhì)通過hplc純化以提供4-((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-嗎啉代乙基)氨基甲?；?-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-9-基)環(huán)己-3-烯甲酸甲酯。將該酯中間體溶解于二噁烷(1ml)中并加入氫氧化鈉(0.481ml,0.481mmol)。將反應混合物在80℃加熱2小時。將反應混合物過濾并通過制備型hplc純化以提供標題化合物，為無色油(5.8mg,17%)。lcms:m/e689.4(m+h)+,1.78min(方法1)。
實施例2
制備4-((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-3a-((2-(1,1-二氧代硫代嗎啉代)乙基)氨基甲酰基)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-9-基)環(huán)己-3-烯甲酸
標題化合物遵循上面用于制備4-((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-嗎啉代乙基)氨基甲?；?-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-9-基)環(huán)己-3-烯甲酸所述的程序制備，只不過在步驟8中使用4-(2-氨基乙基)硫代嗎啉1,1-二氧化物而不是4-二(甲基氨基)吡啶。分離標題化合物，為無色油(7mg,19%)。lcms:m/e737.4(m+h)+,1.86min(方法1)。
實施例3
制備(3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-9-(4-羧基苯基)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-3a-甲酸
將(3ar,5ar,5br,7ar,11ar,11br,13as)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-9-(((三氟甲基)磺?；?氧基)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-3a-甲酸芐酯(10mg,0.014mmol)、(4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(3.39mg,0.019mmol)、四(三苯基膦)鈀(0.836mg,0.724μmol)和碳酸鈉(1.534mg,0.014mmol)于二噁烷(1ml)和水(0.5ml)的混合物中的混合物在80℃加熱3小時。將反應混合物用蒸餾水(2ml)淬滅并用乙酸乙酯(2x2ml)萃取。將合并的有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并在減壓下濃縮以提供(3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-1-異丙基-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-3a-甲酸。將該酯中間體溶解于二噁烷(1ml)中并加入1n氫氧化鈉(0.145ml,0.145mmol)。將反應混合物在80℃加熱2小時。將反應混合物過濾并通過制備型hplc純化以提供標題化合物，為白色固體(1.7mg,19%)。lcms:m/e573.5(m+h)+,2.15min(方法1)。
實施例4
制備(3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-9-(4-羧基環(huán)己-1-烯-1-基)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-3a-甲酸
標題化合物遵循用于制備(3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-9-(4-羧基苯基)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-3a-甲酸所述的程序制備，只不過使用4-(乙氧基羰基)環(huán)己-1-烯-1-基)硼酸而不是(4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸。分離產(chǎn)物，為無色油(2mg,29%)。lcms:m/e577.4(m+h)+,2.21min(方法1)。
實施例5
制備(3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-9-((s)-4-羧基-4-(氟甲基)環(huán)己-1-烯-1-基)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-3a-甲酸
步驟1.制備(3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-9-((s)-4-((芐基氧基)羰基)-4-(氟甲基)環(huán)己-1-烯-1-基)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-3a-甲酸芐酯
將(3ar,5ar,5br,7ar,11ar,11br,13as)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-9-(((三氟甲基)磺?；?氧基)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-3a-甲酸芐酯(320mg,0.463mmol)、(s)-1-(氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)環(huán)己-3-烯甲酸芐酯(191mg,0.510mmol)、四(三苯基膦)鈀(26.8mg,0.023mmol)和碳酸鈉(245mg,2.316mmol)于二噁烷(3ml)和水(1.500ml)的混合物中的混合物在80℃加熱2小時。將反應混合物用蒸餾水(6ml)淬滅并用乙酸乙酯(2x6ml)萃取。將合并的有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并在減壓下濃縮。將殘余物通過柱色譜法（采用0-20%乙酸乙酯/己烷類）純化以提供標題化合物，為淺黃色油(180mg,49%)。lcms:m/e789.5(m+h)+,2.73min(方法2)。
步驟2.將(3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-9-((s)-4-((芐基氧基)羰基)-4-(氟甲基)環(huán)己-1-烯-1-基)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-3a-甲酸芐酯(180mg,0.228mmol)、叔丁基二甲基甲硅烷(39.8mg,0.342mmol)、三乙胺(0.064ml,0.456mmol)和乙酸鈀(12.80mg,0.057mmol)于二氯乙烷(5ml)中的混合物在60℃加熱3小時。將反應混合物過濾并將濾液在減壓下濃縮以提供相應的甲硅烷基酯中間體。將中間體溶解于thf(5ml)中并加入四正丁基氟化銨(557mg,1.597mmol)。將反應混合物攪拌2小時并且然后在減壓下濃縮。將得到的粗制物溶解于甲醇(5ml)中并通過hplc純化以提供標題化合物，為白色固體(62mg,42%)。lcms:m/e609.3(m+h)+,2.24min(方法1)。
實施例6
制備4-((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-3a-((2-(1,1-二氧代硫代嗎啉代)乙基)氨基)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-9-基)環(huán)己-3-烯甲酸
步驟1.制備(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-乙酸3a-異氰酸根合-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-9-酯
將(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-9-乙酰氧基-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-3a-甲酸(500mg,0.975mmol)、疊氮磷酸二苯酯(0.317ml,1.463mmol)和三乙胺(0.272ml,1.950mmol)于甲苯(10ml)中的混合物在110℃回流3小時。將反應混合物在減壓下濃縮并將殘余物通過柱色譜法（使用0-16%乙酸乙酯/己烷類）純化以提供標題化合物，為白色固體(410mg,82%)。lcms:m/e510.35(m+h)+,2.72min(方法1)。
步驟2.制備(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-乙酸3a-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-9-酯
將(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-乙酸3a-異氰酸根合-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-9-酯(410mg,0.804mmol)和hcl(0.244ml,8.04mmol)于thf(10ml)中的混合物在20℃攪拌18小時。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘余物溶解于thf(10ml)中，加入三乙胺(0.336ml,2.413mmol)和二碳酸二叔丁酯(0.374ml,1.609mmol)。將反應混合物在室溫攪拌20小時。將反應混合物用蒸餾水(20ml)淬滅并用乙酸乙酯(3x15ml)萃取。將合并的有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并在減壓下濃縮以提供標題化合物，為無色油(460mg,98%)。lcms:m/e584.5(m+h)+,2.59min(方法1)。
步驟3.制備((3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-9-羥基-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-3a-基)氨基甲酸叔丁酯
將(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-乙酸3a-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-9-酯(460mg,0.788mmol)和氫氧化鈉(315mg,7.88mmol)于thf(6ml)、甲醇(2ml)和水(5ml)中的混合物在rt攪拌18小時。將反應混合物用5nhcl中和并用乙酸乙酯(3x15ml)萃取。將合并的有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并在減壓下濃縮以提供標題化合物，為淺黃色固體(400mg,94%)。lcms:m/e542.6(m+h)+,2.33min(方法1)。
步驟4.制備((3ar,5ar,5br,7ar,11ar,11br,13as)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,9-二氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-3a-基)氨基甲酸叔丁酯
將((3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-9-羥基-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-3a-基)氨基甲酸叔丁酯(400mg,0.738mmol)和氯鉻酸吡啶(239mg,1.107mmol)于thf(5ml)中的混合物在rt攪拌15小時。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘余物通過柱色譜法（使用0-50%乙酸乙酯/己烷類）純化以提供期望的產(chǎn)物，為白色固體(220mg,55%)。lcms:m/e540.5(m+h)+,2.44min(方法1)。
步驟5.制備(3ar,5ar,5br,7ar,11ar,11br,13as)-三氟甲烷磺酸3a-氨基-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-9-酯
在0℃向((3ar,5ar,5br,7ar,11ar,11br,13as)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,9-二氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-3a-基)氨基甲酸叔丁酯(70mg,0.13mmol)于1,2-二氯乙烷(2ml)中的溶液中加入2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶(53.22mg,0.26mmol)，隨后加入三氟甲烷磺酸酐(0.033ml,0.194mmol)。將反應混合物在0℃攪拌1小時，在室溫攪拌2小時并在73℃攪拌2小時。將混合物（minute）冷卻至室溫并加入三氟甲烷磺酸酐(0.016ml,0.093mmol)。將反應混合物在73℃加熱另外4小時并且然后在室溫冷卻。加入三氟甲烷磺酸酐(0.019ml,0.111mmol)并將反應混合物在73℃加熱另外2小時。將反應混合物用sat.nahco3(3ml)淬滅并用二氯甲烷(3x3ml)萃取。將合并的有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并在減壓下濃縮。粗制物通過柱色譜法（使用30-100%乙酸乙酯/己烷類）純化以提供標題化合物，為黃色油(20mg,27%)。lcms:m/e555.4(m-nh2)+,1.92min(方法1)。
步驟6.制備4-((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-3a-氨基-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-9-基)環(huán)己-3-烯甲酸乙酯
將(3ar,5ar,5br,7ar,11ar,11br,13as)-三氟甲烷磺酸3a-氨基-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-9-酯(20mg,0.035mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)環(huán)己-3-烯甲酸乙酯(14.56mg,0.052mmol)(如wo2013123019中所述制備)、碳酸鈉(3.71mg,0.035mmol)和四(三苯基膦)鈀(2.021mg,1.749μmol)于二噁烷(1ml)和水(0.5ml)中的混合物在80℃加熱3小時。將反應混合物用蒸餾水(2ml)淬滅并用乙酸乙酯(2x2ml)萃取。將合并的有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并在減壓下濃縮。將粗制物溶解于二噁烷(1ml)中，過濾并通過制備型hplc純化以提供標題化合物，為白色固體(9mg,45%)。lcms:m/e559.4(m-nh2)+,1.78min(方法1)。
步驟7.將4-((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-3a-氨基-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-9-基)環(huán)己-3-烯甲酸乙酯(4mg,6.95μmol)、4-(2-氯乙基)硫代嗎啉1,1-二氧化物(2.334mg,0.012mmol)、碘化鉀(1.153mg,6.95μmol)和磷酸鉀(4.42mg,0.021mmol)于乙腈(0.5ml)中的混合物在100℃加熱12小時。將反應混合物用蒸餾水(1ml)淬滅并用乙酸乙酯(2x1ml)萃取。將合并的有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并在減壓下濃縮。將粗制物溶解于二噁烷(0.5ml)中，然后加入氫氧化鈉(0.069ml,0.069mmol)。將反應混合物在80℃加熱1小時，過濾并通過制備型hplc純化以提供標題化合物，為無色油(1.2mg,23%)。lcms:m/e709.5(m+h)+,1.70min(方法1)。
實施例7
制備4-((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-3a-氨基-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-9-基)環(huán)己-3-烯甲酸
將4-((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-3a-氨基-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-9-基)環(huán)己-3-烯甲酸乙酯(5mg,8.68μmol)和氫氧化鈉(0.087ml,0.087mmol)于二噁烷(1ml)中的混合物在80℃加熱2小時。將反應過濾并通過制備型hplc純化以提供標題化合物，為無色油(2.3mg,45%)。lcms:m/e548.4(m+h)+,1.56min(方法1)。
實施例8
制備(s)-4-((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-3a-氨基-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-9-基)-1-(氟甲基)環(huán)己-3-烯甲酸
步驟1.制備(3ar,5ar,5br,7ar,11ar,11br,13as)-三氟甲烷磺酸3a-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-9-酯
在-78℃向((3ar,5ar,5br,7ar,11ar,11br,13as)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,9-二氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-3a-基)氨基甲酸叔丁酯(280mg,0.519mmol)和1,1,1-三氟-n-苯基-n-((三氟甲基)磺?；?甲烷磺酰胺(241mg,0.674mmol)于thf(5ml)中的溶液中加入雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰(0.778ml,0.778mmol)。將反應混合物在-78℃攪拌18小時。將反應混合物用蒸餾水(20ml)淬滅，用乙酸乙酯(3x15ml)萃取。將合并的有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并在減壓下濃縮。將得到的粗制物使用硅膠（采用0-30%乙酸乙酯/己烷類）純化以提供標題化合物，為無色油(250mg,58%)。lcms:m/e672.4(m+h)+,2.78min(方法1)。
步驟2.制備(s)-4-((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-3a-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-9-基)-1-(氟甲基)環(huán)己-3-烯甲酸芐酯
將(3ar,5ar,5br,7ar,11ar,11br,13as)-三氟甲烷磺酸3a-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-9-酯(250mg,0.372mmol)、(s)-1-(氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)環(huán)己-3-烯甲酸芐酯(153mg,0.409mmol)、四(三苯基膦)鈀(21.50mg,0.019mmol)和碳酸氫鈉(197mg,1.861mmol)于二噁烷(3ml)和水(1.5ml)中的混合物在80℃加熱4小時。將反應混合物用蒸餾水(6ml)淬滅并用乙酸乙酯(2x6ml)萃取。將合并的有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并在減壓下濃縮。將得到的粗制物使用硅膠（采用0-25%乙酸乙酯/己烷類）純化以提供標題化合物，為淺黃色油(253mg,88%)。lcms:m/e770.6(m+h)+,3.09min(方法1)。
步驟3.制備(s)-4-((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-3a-氨基-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-9-基)-1-(氟甲基)環(huán)己-3-烯甲酸芐酯
將(s)-4-((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-3a-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-9-基)-1-(氟甲基)環(huán)己-3-烯甲酸芐酯(250mg,0.325mmol)和濃hcl(0.141ml,1.623mmol)于二噁烷(3ml)中的混合物在20℃攪拌15小時。將反應混合物在減壓下濃縮以提供標題化合物，為淺黃色油(160mg,74%)。將該物質(zhì)未經(jīng)進一步純化地用于下一步驟中。lcms:m/e653.5(m+h-17)+,2.14min(方法1)。
步驟4.將(s)-4-((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-3a-氨基-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-9-基)-1-(氟甲基)環(huán)己-3-烯甲酸芐酯(9mg,0.013mmol)和1n氫氧化鈉(0.134ml,0.134mmol)于二噁烷(1ml)中的混合物在80℃加熱2小時。將反應混合物過濾并通過制備型hplc（采用0-70hcn/水/tfa）純化以提供(s)-4-((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-3a-氨基-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-9-基)-1-(氟甲基)環(huán)己-3-烯甲酸，為無色油(4.2mg,51%)。lcms:m/e563.5(m+h-17)+,1.77min(方法1)。
實施例9和實施例10
制備(s)-4-((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-3a-((2-(1,1-二氧代硫代嗎啉代)乙基)氨基)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-9-基)-1-(氟甲基)環(huán)己-3-烯甲酸和(s)-4-((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-3a-(雙(2-(1,1-二氧代硫代嗎啉代)乙基)氨基)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-9-基)-1-(氟甲基)環(huán)己-3-烯甲酸
將(s)-4-((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-3a-氨基-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-9-基)-1-(氟甲基)環(huán)己-3-烯甲酸芐酯(40mg,0.060mmol)、4-(2-氯乙基)硫代嗎啉1,1-二氧化物(47.2mg,0.239mmol)、碘化鉀(14.87mg,0.090mmol)和磷酸鉀(50.7mg,0.239mmol)于乙腈(1ml)中的混合物在100℃加熱3天。將反應混合物用蒸餾水(1ml)淬滅并用乙酸乙酯(2x1ml)萃取。將合并的有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并在減壓下濃縮。將得到的粗制物溶解于甲醇(1ml)中并通過制備型hplc純化以提供兩種中間體：(s)-4-((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-3a-((2-(1,1-二氧代硫代嗎啉代)乙基)氨基)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-9-基)-1-(氟甲基)環(huán)己-3-烯甲酸芐酯(為無色油)(8mg,16%)。lcms:m/e831.6(m+h)+,2.13min(方法1)和(s)-4-((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-3a-(雙(2-(1,1-二氧代硫代嗎啉代)乙基)氨基)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-9-基)-1-(氟甲基)環(huán)己-3-烯甲酸芐酯(為無色油)(15mg,25%)。lcms:m/e992.6(m+h)+,2.22min(方法1)。如下將這兩種中間體獨立地用氫氧化鈉處理：
將(s)-4-((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-3a-((2-(1,1-二氧代硫代嗎啉代)乙基)氨基)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-9-基)-1-(氟甲基)環(huán)己-3-烯甲酸芐酯(8mg,9.62μmol)和1n氫氧化鈉(0.151ml,0.151mmol)于乙腈(0.5ml)和二噁烷(0.5ml)中的混合物在80℃加熱2小時。將反應混合物過濾并通過制備型hplc純化以提供(s)-4-((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-3a-((2-(1,1-二氧代硫代嗎啉代)乙基)氨基)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-9-基)-1-(氟甲基)環(huán)己-3-烯甲酸，為無色油(3mg,25%)。lcms:m/e741.6(m+h)+,1.73min(方法1)。
將(s)-4-((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-3a-(雙(2-(1,1-二氧代硫代嗎啉代)乙基)氨基)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-9-基)-1-(氟甲基)環(huán)己-3-烯甲酸芐酯以與上面所述相同的方式用naoh處理以提供(s)-4-((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-3a-(雙(2-(1,1-二氧代硫代嗎啉代)乙基)氨基)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-9-基)-1-(氟甲基)環(huán)己-3-烯甲酸，為無色油(8.1mg,56%)。lcms:m/e902.7(m+h)+,1.82min(方法10)。
實施例11和實施例12
制備(s)-1-(氟甲基)-4-((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(4-(甲基磺?；?哌啶-1-基)乙基)氨基)-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-9-基)環(huán)己-3-烯甲酸和1-(2-(((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-9-((s)-4-羧基-4-(氟甲基)環(huán)己-1-烯-1-基)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-3a-基)氨基)乙基)-4-(甲基磺酰基)-1-(2-(4-(甲基磺?；?哌啶-1-基)乙基)哌啶-1-鎓
將(s)-4-((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-3a-氨基-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-9-基)-1-(氟甲基)環(huán)己-3-烯甲酸芐酯(40mg,0.060mmol)、1-(2-氯乙基)-4-(甲基磺?；?哌啶(53.9mg,0.239mmol)、碘化鉀(14.87mg,0.090mmol)和磷酸鉀(50.7mg,0.239mmol)于乙腈(1ml)中的混合物在90℃加熱25小時。將反應混合物用蒸餾水(2ml)淬滅并用乙酸乙酯(2x2ml)萃取。將合并的有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并在減壓下濃縮。將得到的粗制物溶解于甲醇(2ml)中并通過制備型hplc純化以提供兩種中間體：(s)-1-(氟甲基)-4-((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(4-(甲基磺?；?哌啶-1-基)乙基)氨基)-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-9-基)環(huán)己-3-烯甲酸芐酯(為無色油)。(12mg,24%)。lcms:m/e859.6(m+h)+,2.13min(方法1)和1-(2-(((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-9-((s)-4-((芐基氧基)羰基)-4-(氟甲基)環(huán)己-1-烯-1-基)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-3a-基)氨基)乙基)-4-(甲基磺?；?-1-(2-(4-(甲基磺?；?哌啶-1-基)乙基)哌啶-1-鎓(為無色油)(13mg,21%)。lcms:m/e1048.7(m)+,1.49min(方法3)。如下將這兩種中間體獨立地用氫氧化鈉處理：
將(s)-1-(氟甲基)-4-((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(4-(甲基磺?；?哌啶-1-基)乙基)氨基)-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-9-基)環(huán)己-3-烯甲酸芐酯(12mg,0.014mmol)和1n氫氧化鈉(0.140ml,0.140mmol)于乙腈(0.5ml)和二噁烷(0.5ml)中的混合物在80℃加熱3小時。將反應混合物過濾并通過制備型hplc純化以提供(s)-1-(氟甲基)-4-((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基)乙基)氨基)-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-9-基)環(huán)己-3-烯甲酸，為無色油(5mg,44%)。lcms:m/e769.5(m+h)+,1.67min(方法1)。
將1-(2-(((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-9-((s)-4-((芐基氧基)羰基)-4-(氟甲基)環(huán)己-1-烯-1-基)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-3a-基)氨基)乙基)-4-(甲基磺?；?-1-(2-(4-(甲基磺?；?哌啶-1-基)乙基)哌啶-1-鎓以與上面所述相同的方式用naoh處理以提供1-(2-(((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-9-((s)-4-羧基-4-(氟甲基)環(huán)己-1-烯-1-基)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-3a-基)氨基)乙基)-4-(甲基磺酰基)-1-(2-(4-(甲基磺?；?哌啶-1-基)乙基)哌啶-1-鎓無色油(5.3mg,38%)。lcms:m/e958.6(m)+,1.68min(方法1)。
實施例13
制備(s)-4-((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-3a-(((3-(1,1-二氧代硫代嗎啉代)丙基)氨基)甲基)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-9-基)-1-(氟甲基)環(huán)己-3-烯甲酸
步驟1.制備(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-9-羥基-3a-(羥基甲基)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-2-酮
將((3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-乙酸9-乙酰氧基-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-3a-基)甲酯(1.5g,2.77mmol)和氫氧化鈉(1.109g,27.7mmol)于thf(40ml)、水(10ml)和meoh(10ml)中的混合物在20℃攪拌18小時。將反應混合物在減壓下濃縮并將殘余物用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。將萃取物合并，用鹽水(50ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮以提供標題化合物，為白色固體(1.28g,100%)。lcms:m/e457.4(m+h)+,1.94min(方法1)。
步驟2.制備((3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-苯甲酸9-羥基-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-3a-基)甲酯
將(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-9-羥基-3a-(羥基甲基)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-2-酮(1.28g,2.80mmol)、苯甲酸酐(1.268g,5.61mmol)和n,n-二甲基吡啶-4-胺(0.342g,2.80mmol)于吡啶(20ml)中的混合物在20℃攪拌3小時。將反應混合物在減壓下濃縮并將殘余物使用硅膠（采用0-20%乙酸乙酯/己烷類）純化以提供標題化合物，為白色固體(1.3g,83%)。lcms:m/e561.4(m+h)+,2.46min(方法1)。
步驟3.制備((3ar,5ar,5br,7ar,11ar,11br,13as)-苯甲酸1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,9-二氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-3a-基)甲酯
將((3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-苯甲酸9-羥基-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-3a-基)甲酯(1.3g,2.318mmol)和氯鉻酸吡啶(1.0g,4.64mmol)于thf(40ml)中的混合物在20℃攪拌15小時。將反應混合物在減壓下濃縮并將殘余物使用硅膠（采用0-40%乙酸乙酯/己烷類）純化以提供標題化合物，為白色固體。(1.1g,85%)。lcms:m/e559.4(m+h)+,2.55min(方法1)。
步驟4.制備((3ar,5ar,5br,7ar,11ar,11br,13as)-苯甲酸1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-9-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-3a-基)甲酯
在-78℃向((3ar,5ar,5br,7ar,11ar,11br,13as)-苯甲酸1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,9-二氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-3a-基)甲酯(210mg,0.376mmol)和1,1,1-三氟-n-苯基-n-((三氟甲基)磺?；?甲烷磺酰胺(161mg,0.451mmol)于thf(5ml)中的溶液中加入雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰(0.752ml,0.752mmol)。將反應混合物在-78℃攪拌18小時。將反應混合物用水(5ml)淬滅并用乙酸乙酯(3x6ml)萃取，將合并的有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并在減壓下濃縮。將得到的粗制物使用硅膠（采用0-21%乙酸乙酯/己烷類）純化以提供標題化合物，為白色固體(150mg,58%)。lcms:m/e691.4(m+h)+,3.05min(方法1)。
步驟5.制備((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-苯甲酸9-((s)-4-((芐基氧基)羰基)-4-(氟甲基)環(huán)己-1-烯-1-基)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-3a-基)甲酯
將(s)-1-(氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)環(huán)己-3-烯甲酸芐酯(89mg,0.239mmol)、((3ar,5ar,5br,7ar,11ar,11br,13as)-苯甲酸1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-9-(((三氟甲基)磺?；?氧基)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-3a-基)甲酯(150mg,0.217mmol)、四(三苯基膦)鈀(12.54mg,10.86μmol)和碳酸鈉(69.0mg,0.651mmol)于二噁烷(3ml)和水(1ml)中的混合物在氮氣氣氛下在80℃加熱4小時。將反應混合物用水(8ml)淬滅并用乙酸乙酯(3x6ml)萃取。將合并的有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并在減壓下濃縮以提供粗制物。將粗制物使用硅膠（采用0-27%乙酸乙酯/己烷類）純化以提供標題化合物，為無色油(120mg,70%)。lcms:m/e789.6(m+h)+,3.65min(方法1)。
步驟6.制備(s)-1-(氟甲基)-4-((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-3a-(羥基甲基)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-9-基)環(huán)己-3-烯甲酸
將((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-苯甲酸9-((s)-4-((芐基氧基)羰基)-4-(氟甲基)環(huán)己-1-烯-1-基)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-3a-基)甲酯(90mg,0.114mmol)和1n氫氧化鈉(0.684ml,0.684mmol)于thf(2ml)中的混合物在20℃攪拌3小時。將反應混合物用蒸餾水(4ml)淬滅并用乙酸乙酯(3x4ml)萃取。將萃取物合并，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并在減壓下濃縮以提供標題化合物，為白色固體(60mg,88%)。lcms:m/e595.6(m+h)+,2.25min(方法1)。
步驟7.制備(s)-1-(氟甲基)-4-((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-3a-甲?；?1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-9-基)環(huán)己-3-烯甲酸
將(s)-1-(氟甲基)-4-((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-3a-(羥基甲基)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-9-基)環(huán)己-3-烯甲酸(35mg,0.059mmol)和氯鉻酸吡啶(19.02mg,0.088mmol)于二噁烷(1ml)中的混合物在20℃攪拌3小時。將反應混合物在減壓下濃縮并使用硅膠（采用0-40%乙酸乙酯/己烷類）純化以提供標題化合物，為淺黃色油(15mg,43%)。lcms:m/e593.45(m+h)+,2.48min(方法1)。
步驟8.將(s)-1-(氟甲基)-4-((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-3a-甲酰基-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-9-基)環(huán)己-3-烯甲酸(15mg,0.025mmol)、甲硼烷-2-甲基吡啶絡合物(5.41mg,0.051mmol)和4-(3-氨基丙基)硫代嗎啉1,1-二氧化物(7.30mg,0.038mmol)于甲醇(1ml)中的混合物在20℃攪拌3小時。將反應混合物過濾并通過hplc（采用0-70乙腈/水/tfa）純化以提供(s)-4-((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-3a-(((3-(1,1-二氧代硫代嗎啉代)丙基)氨基)甲基)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-9-基)-1-(氟甲基)環(huán)己-3-烯甲酸，為無色油(4mg,20%)。lcms:m/e769.7(m+h)+,1.74min(方法1)。
制備1-(氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)環(huán)己-3-烯甲酸乙酯
步驟1.制備1-(羥基甲基)-4-((三甲基甲硅烷基)氧基)環(huán)己-3-烯甲酸乙酯
將2-(羥基甲基)丙烯酸乙酯(5.21g,40mmol)和(丁-1,3-二烯-2-基氧基)三甲基甲硅烷(8.54g,60.0mmol)于甲苯(100ml)中的溶液用氮氣吹掃，密封并在耐壓燒瓶中在150℃加熱48h。將所得到的淡黃色反應混合物冷卻至室溫并在真空中濃縮以提供粗制的產(chǎn)物（為油），將其未經(jīng)純化地用于下一步驟中。ms:m/e201.05(m+h-甲硅烷基)+,0.839min(方法4)。
步驟2.制備1-(羥基甲基)-4-氧代環(huán)己烷甲酸乙酯
向1-(羥基甲基)-4-((三甲基甲硅烷基)氧基)環(huán)己-3-烯甲酸乙酯(10.9g,40.0mmol)于thf(5ml)中的溶液中加入hcl(0.005n)(1ml,5.00μmol)。將所得到的溶液在室溫攪拌18h。將反應混合物用etoac(2x10ml)萃取，用飽和nahco3水溶液(5ml)洗滌，隨后用鹽水(10ml)洗滌。將有機萃取物經(jīng)na2so4干燥，過濾并在真空中濃縮。將粗制的產(chǎn)物通過硅膠色譜法（使用乙酸乙酯/己烷類）純化以提供標題化合物，為無色油(3g,37.4%)。ms:m/e200.95(m+h)+,0.853min(方法4)。
步驟3.制備4-氧代-1-((((三氟甲基)磺?；?氧基)甲基)環(huán)己烷甲酸乙酯
在-10℃向1-(羥基甲基)-4-氧代環(huán)己烷甲酸乙酯(1,170mg,5.84mmol)和吡啶(0.614ml,7.60mmol)于dcm(10ml)中的攪拌的混合物中逐滴加入三氟甲烷磺酸酐(7.60ml,7.60mmol)。將所得到的混合物在-10℃攪拌30min并用冰冷的1nhcl溶液和鹽水洗滌。將分離的有機層經(jīng)硫酸鈉干燥。除去溶劑并將殘余物未經(jīng)純化地原樣使用。ms:m/e333.05(m+h)+,1.969min(方法4)。
步驟4.制備1-(氟甲基)-4-氧代環(huán)己烷甲酸乙酯
在25℃向4-氧代-1-((((三氟甲基)磺?；?氧基)甲基)環(huán)己烷甲酸乙酯(1.941g,5.84mmol)于dcm(10ml)中的攪拌的混合物中逐滴加入四丁基二氟化銨(3.63ml,7.01mmol)。將所得到的混合物在25℃攪拌18小時。將反應混合物在真空下濃縮。在于50ml己烷類中攪拌得到的殘余物后形成兩層。將頂層傾析至燒瓶中并在真空下干燥以得到無色油。將該殘余物通過快速色譜法（使用12g硅膠柱和0-35%etoac(在己烷類中)梯度）純化以得到標題化合物，為無色油(0.20g,9.0%)。ms:m/e203.15(m+h)+,1.470min(方法4)。
步驟5.制備1-(氟甲基)-4-(((三氟甲基)磺?；?氧基)環(huán)己-3-烯甲酸乙酯
在-78℃將khmds(1.27ml,1.27mmol)加入1-(氟甲基)-4-氧代環(huán)己烷甲酸乙酯(0.20g,0.98mmol)和1,1,1-三氟-n-苯基-n-((三氟甲基)磺酰基)甲烷磺酰胺(0.38g,1.07mmol)于thf(20ml)中的淺黃色溶液中。將所得到的黃色溶液在-78℃攪拌2hr。將反應混合物用飽和氯化銨水溶液淬滅并用10mletoac萃取一次。將有機層用鹽水(10ml)洗滌，經(jīng)na2so4干燥，過濾并在真空中濃縮。將粗制的產(chǎn)物通過快速色譜法（使用12g硅膠柱和0-10%etoac(在己烷類中)梯度）純化以提供標題化合物，為無色油(179mg,54.7%)。
步驟6.向含有1-(氟甲基)-4-(((三氟甲基)磺?；?氧基)環(huán)己-3-烯甲酸乙酯(0.179g,0.53mmol)的燒瓶中加入雙（頻哪醇合）二硼(0.143g,0.56mmol)、乙酸鉀(0.156g,1.59mmol)和1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(ii)(0.013g,0.016mmol)。將混合物用二噁烷(8ml)稀釋，用氮氣吹掃，并加熱至70℃保持5h。在冷卻至rt后，將混合物用水(25ml)稀釋并用乙酸乙酯(2x20ml)萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌并經(jīng)硫酸鎂干燥。通過過濾除去干燥劑并將濾液在減壓下濃縮。將殘余物通過快速色譜法（使用12gisco硅膠柱和0-10%etoac(在己烷類中)梯度）純化。將含有預期的產(chǎn)物的級分合并并在減壓下濃縮以提供標題化合物，為澄清的無色油(91mg,54%)。ms:m/e313.20(m+h)+,2.299min(方法4)。
用于制備1-(氟甲基)-4-氧代環(huán)己烷甲酸乙酯的替代性的制備方法
步驟1.制備2-(氟甲基)丙烯酸乙酯
在-78℃向2-(羥基甲基)丙烯酸乙酯(5g,38.4mmol)于dcm(50ml)中的溶液中加入dast(6.60ml,49.9mmol)。將反應混合物在-78℃攪拌1小時。將混合物溫熱至25℃并繼續(xù)攪拌另外3小時。通過加入ch2cl2(20ml)和nahco3飽和水溶液(20ml)將反應混合物淬滅。分離有機層，并將水層用ch2cl2(20ml)萃取兩次。將合并的有機萃取物經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)以提供殘余的油，將其未經(jīng)純化地用于下一步驟中。
步驟2.制備1-(氟甲基)-4-((三甲基甲硅烷基)氧基)環(huán)己-3-烯甲酸乙酯
將2-(氟甲基)丙烯酸乙酯(4.7g,35.6mmol))和(丁-1,3-二烯-2-基氧基)三甲基甲硅烷(10.12g,71.1mmol)于甲苯(100ml))中的溶液用氮氣吹掃，密封并在150℃在壓力容器中加熱48h。將所得到的淺黃色溶液冷卻至室溫并在真空中濃縮以提供標題化合物（為油），其未經(jīng)進一步純化地用于下一步驟中。
步驟3.制備1-(氟甲基)-4-氧代環(huán)己烷甲酸乙酯
向1-(氟甲基)-4-((三甲基甲硅烷基)氧基)環(huán)己-3-烯甲酸乙酯(9.76g,35.6mmol)于thf(5ml)中的溶液中加入hcl(0.005n)(1ml,5.00μmol)。將所得到的溶液在攪拌室溫過夜。將反應混合物用etoac(2x10ml)萃取，用飽和nahco3水溶液(5ml)洗滌，隨后用鹽水(10ml)洗滌，經(jīng)na2so4干燥，過濾并在真空中濃縮。將粗制的產(chǎn)物通過快速色譜法（使用80g硅膠柱和0-25%etoac(在己烷類中)梯度）純化。收集含有預期的產(chǎn)物的級分并在真空中濃縮以提供標題化合物，為無色油(6.5g,90.2%)。
制備1-(氟甲基)-4-氧代環(huán)己烷甲酸芐酯
方法a.
步驟1.制備1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯.
向3l、3頸圓底燒瓶中放入4-氧代環(huán)己烷甲酸乙酯(100g,570mmol)、乙烷-1,2-二醇(0.159l,2849mmol)、((1s,4r)-7,7-二甲基-2-氧代二環(huán)[2.2.1]庚烷-1-基)甲烷磺酸(1.324g,5.70mmol)和干燥的甲苯(1.2l)。安裝dean-stark脫水器和冷凝器并將混合物在攪拌下加熱至回流。將不混溶的餾出物收集在dean-stark脫水器中并周期性地去除。在28h的總回流時間后，已經(jīng)從dean-stark脫水器中去除了總共82ml不混溶的餾出物。在將混合物冷卻至大約40℃后，在快速攪拌下將sat.nahco3(400ml)加入至反應混合物中。將混合物轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，振搖并分離各相。將有機層用水(4x500ml)洗滌，然后用5%nahco3(200ml)洗滌并且然后用鹽水(100ml)洗滌。將有機物質(zhì)經(jīng)無水mgso4干燥，過濾并在真空中濃縮以提供略微黃色的粘稠的油(118.50g,97%收率)。
步驟2:制備8-甲?；?1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯.
歷經(jīng)5min經(jīng)由插管向1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯(32.31g,151mmol)于thf(250ml)中的-78℃溶液中加入2m二異丙基氨基鋰(98ml,196mmol)于thf中的溶液。將所得到的棕色溶液在-78℃攪拌。1h后，將冷卻浴用冰浴代替并將反應混合物在0℃攪拌1h。將反應混合物再次冷凍至-78℃并用歷經(jīng)45min逐滴加入的甲酸乙酯(18.65ml,226mmol)于thf(40ml)中的溶液處理。將所得到的淡棕色反應混合物在-78℃攪拌1h。除去冷卻浴并向混合物中逐滴加入飽和nh4cl水溶液(250ml)并將混合物在環(huán)境溫度攪拌30min。將所得到的黃色混合物用etoac(3x300ml)萃取。將合并的有機相用0.5nhcl(300ml)洗滌，然后用鹽水洗滌，經(jīng)mgso4干燥，過濾并濃縮成棕色粘稠的油。將粗制的物質(zhì)通過在硅膠上的快速柱色譜法(750g二氧化硅，分步洗脫9:1己烷類/etoac和5:1己烷類/etoac)純化以提供回收的起始原料，1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯(8.6g,40.1mmol,26.6%收率)和期望的產(chǎn)物，8-甲?；?1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯(20.1g,83mmol,55.0%收率)，兩者均為粘稠的黃色油。
步驟3:制備8-(羥基甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯.
向8-甲?；?1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯(28.9g,119mmol)于乙醇(300ml)中的0℃溶液中加入硼氫化鈉(5.30g,137mmol)并將所得到的混合物在0℃攪拌。3h后，將反應混合物用經(jīng)由滴液漏斗逐滴加入的飽和的nh4cl水溶液(200ml)淬滅。除去冰浴并將所得到的漿料用h2o(150ml)緩慢地處理。將所得到的混合物過濾以除去少量的白色固體。將液體濾液濃縮以除去大部分的有機溶劑，并將剩余物用etoac(4x250ml)萃取。將合并的有機相用鹽水洗滌，經(jīng)mgso4干燥，過濾，濃縮并在真空中干燥以提供8-(羥基甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯(27.7g,113mmol,95%收率)，為澄清的粘稠的油。將來自該實驗的物質(zhì)未經(jīng)進一步純化地直接用于下一步驟中。在一個單獨的實驗中，將粗制的物質(zhì)通過快速柱色譜法(sio2,洗脫3:1己烷類:etoac)純化以以91%收率提供8-(羥基甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯。
步驟4.制備8-(羥基甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸芐酯.
向8-(羥基甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯(27.6g,113mmol)于thf(150ml)和meoh(50ml)中的溶液中加入3n氫氧化鋰水溶液(45.2ml,136mmol)并將混合物在攪拌下加熱至60℃保持17h。然后加入額外的3n氫氧化鋰水溶液(30.1ml,90mmol)并將混合物加熱至60℃保持額外的14h。將反應混合物濃縮并在真空中干燥以提供含有相應的甲酸酯(24.5g,107mmol)的殘余物，其未經(jīng)進一步純化地使用。
向于dmf(200ml)中的該殘余物中加入芐基溴(12.98ml,107mmol)并將所得到的混合物在rt攪拌17h。將反應混合物濃縮至大約一半的初始體積，用etoac(250ml)稀釋并用1nhcl(200ml)洗滌。將水相用3x250mletoac萃取。將合并的有機相用h2o(100ml)、鹽水洗滌，經(jīng)mgso4干燥，過濾并濃縮成淡黃色粘稠的油。將粗制的物質(zhì)通過快速柱色譜法(sio2,洗脫步驟梯度70:30hex:etoac，然后是1:1hex:etoac)純化并在真空中干燥以提供8-(羥基甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸芐酯(23.1g,71.6mmol,63%收率，經(jīng)3個步驟)。
步驟5.制備8-((((三氟甲基)磺?；?氧基)甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸芐酯.
在500ml圓底燒瓶中合并8-(羥基甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸芐酯(14.9g,48.6mmol)與干燥的dcm(250ml)。將溶液在冰/丙酮浴中冷凍至大約-10℃并向其中加入吡啶(5.31ml,65.7mmol)，隨后歷經(jīng)30min逐滴加入tf2o(11.09ml,65.7mmol)。將該略微黃色的混懸液在0℃(冰水浴)攪拌1.5h。將所得到的具有大量混懸的固體的深橙色混合物在真空中濃縮以留下殘余物，將其置于真空下以除去過量的三氟甲磺酸酐，然后將殘余物再溶解于dcm(150ml)中。將混合物過濾以除去大量的白色固體，將其用dcm漂洗。將該深紅色/橙色濾液濃縮并通過快速硅膠柱色譜法(330g二氧化硅，洗脫100%dcm)純化。合并產(chǎn)物級分并濃縮成稠厚的橙色油，將其在攪拌下放在高真空下過夜。顏色變成藍色/綠色。由此獲得期望的產(chǎn)物(20.94g,98%收率)，為藍色/綠色粘稠的油。
步驟6.制備8-(氟甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸芐酯.
在500ml圓底燒瓶中在氮氣氣氛下合并8-((((三氟甲基)磺酰基)氧基)甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸芐酯(20.76g,47.4mmol)與經(jīng)由插管引入的無水thf(150ml)。經(jīng)由加料漏斗向該藍色溶液中歷經(jīng)15min逐滴加入于thf(71.0ml,71.0mmol)中的tbaf(1.0m)。當加入tbaf時該混合物立即變成淡黃色。將混合物在rt攪拌1h。將粗制的混合物濃縮以留下稠厚的油，將其用乙酸乙酯(700ml)稀釋并用水(2x250ml)和用鹽水(100ml)洗滌。有機相經(jīng)mgso4干燥，過濾并濃縮成稠厚的黃色殘余物。通過快速硅膠柱色譜法(330g二氧化硅，洗脫梯度100%己烷類至2:1己烷類:etoac)純化得到期望的產(chǎn)物，為黃色油(13.73g,94%收率)。lcms:m/e309.2(m+h)+,1.27min(方法3)。
步驟7.在于冰浴中冷卻的2l圓底燒瓶中合并8-(氟甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸芐酯(13.72g,44.5mmol)與thf(500ml)并且然后歷經(jīng)2min緩慢地加入鹽酸(1.5m水溶液)(534ml,801mmol)。除去冰浴并將混合物在rt攪拌15h。將混合物在真空中濃縮以除去有機溶劑并將殘留物用乙酸乙酯(300ml)萃取。將乙酸乙酯相用水(2x200ml)洗滌和用鹽水(50ml)洗滌。在真空中濃縮提供期望的產(chǎn)物(12.13g,定量的)，為黃色油。lcms:m/e265.3(m+h)+,1.19min(方法3)。
方法b
步驟1.制備2-(羥基甲基)丙烯酸芐酯
在1-l燒瓶中放入丙烯酸芐酯(44.6ml,292mmol)、二噁烷(290ml)、1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(32.7g,292mmol)和水(270ml)。將混合物在rt劇烈攪拌，形成乳液。向攪拌的混合物中加入甲醛(37%,23.9ml,321mmol)的水溶液并將攪拌在rt持續(xù)14小時。將粗制的反應混合物用二氯甲烷(3x150ml)萃取。將有機層分離，合并并用飽和氯化銨水溶液和hcl(0.2n)的50:50混合物洗滌。在45℃蒸發(fā)并在真空中濃縮(2cmhg)得到49.1g的自由流動的漿液。將粗制的產(chǎn)物在用etoac/己烷類的梯度混合物洗脫的硅膠柱上純化以提供標題化合物，為澄清的無色漿液(27g,141mmol,48%)。lcms:m/e193.05(m+h)+,1.78min(方法5)。
步驟2.制備2-(氟甲基)丙烯酸芐酯
在氮氣下將2-(羥基甲基)丙烯酸芐酯(13.7g,71.3mmol)溶解于干燥的二氯甲烷(100ml)中并將混合物在-78℃冷卻。向該攪拌的溶液中并使用聚乙烯吸量管，歷經(jīng)5分鐘的時段分4部分加入二乙基氨基三氟化硫(dast,13.0ml,98mmol)。淺橙色溶液形成。一旦加入完畢，除去干冰浴并使反應溫度升高至rt。攪拌在rt持續(xù)總共4小時。將反應混合物逐滴轉(zhuǎn)移至冷凍的(~4℃)飽和碳酸氫鈉水溶液和水的50:50混合物中。一旦所有的粗制的反應混合物都被轉(zhuǎn)移之后，將其用bht-穩(wěn)定的乙醚(3x150ml)萃取。將有機層合并，并用水(50ml)洗滌一次。將來自有機相的溶劑在真空中在亞環(huán)境溫度(~15℃)除去至達到恒重(14.2g,定量的)。將粗制的物質(zhì)立即用于下一步驟中。
步驟3-制備1-(氟甲基)-4-((三甲基甲硅烷基)氧基)環(huán)己-3-烯甲酸芐酯
向500ml可重復密封的壓力容器中加入粗制的起始原料2-(氟甲基)丙烯酸芐酯(14.2g,73.1mmol)和(丁-1,3-二烯-2-基氧基)三甲基甲硅烷(sigmaaldrich物質(zhì)按供應的原樣使用，18.73g,132mmol)(于甲苯(200ml)中)。在-78℃將容器抽空至80微米hg，隨后用氮氣凈化。將該過程重復兩次。將燒瓶密封，并溫熱至rt，然后將其浸入在125℃的油浴中保持22小時。使混合物冷卻至rt。從粗制的反應中取出一個小的等分試樣(25μl)，在rt真空干燥以用于1h和19f的nmr分析。nmr結(jié)果與標題化合物和少量的相應的diels-alder位置異構(gòu)體的形成相一致。
將粗制的物質(zhì)蒸發(fā)并在真空下(20微米hg)在~35℃干燥直至恒重(24.6g,定量的)。將該粗制的物質(zhì)未經(jīng)進一步純化地原樣用于下一步驟中。
步驟4.在rt將來自先前的步驟中的粗制的物質(zhì)(24.6gm,73mmol)溶解于thf(200ml)中以形成澄清的溶液。加入1nhcl水溶液(2ml,2mmol)和水4ml。將該澄清的溶液在rt攪拌總共16小時。將粗制物反應混合物用150ml的飽和銨碳酸氫鈉水溶液和水的50:50混合物淬滅。將有機層用etoac(3x75ml)萃取。將有機層合并，并蒸發(fā)至干以提供18.8g的稠厚的漿液。將粗制的殘余物使用用0-25%v/v的乙酸乙酯(在己烷類中)的梯度混合物(以~25柱體積)洗脫的330g硅膠柱純化以提供標題化合物(15.6g,81.0%)。lcms:m/e265.15(m+h)+,1.60min(方法1)。
制備(r)-1-(氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)環(huán)己-3-烯甲酸芐酯和(s)-1-(氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)環(huán)己-3-烯甲酸芐酯.
步驟1.制備1-(氟甲基)-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)環(huán)己-3-烯甲酸芐酯.
在500ml圓底燒瓶中合并1-(氟甲基)-4-氧代環(huán)己烷甲酸芐酯(12.65g,47.9mmol)和n,n-雙(三氟甲基磺?；?苯胺(18.81g,52.7mmol)(于無水四氫呋喃(250ml)中)。將溶液在干冰/丙酮浴中冷卻至-78℃。歷經(jīng)30min向該冷卻的溶液中逐滴加入六甲基二硅基氨基鉀(0.5m在甲苯中)(105ml,52.7mmol)。將混合物在-78℃攪拌總共2.5h并且然后從冷卻浴中取出并在rt攪拌額外的20min。將混合物再放置于-78℃浴中并在攪拌下向其中加入125ml飽和氯化銨水溶液。將所得到的混懸液從冷卻浴中取出并使其在攪拌下達到rt。將混合物在真空中濃縮以除去有機溶劑，然后向混合物中加入乙酸乙酯(600ml)和水(300ml)并振搖混合物和分離各相。將有機層用水(2x200ml)和用鹽水(50ml)洗滌。將有機層經(jīng)mgso4干燥，過濾并在真空中濃縮以留下黃色/橙色油。將粗制的殘余物通過快速硅膠柱色譜法(800g二氧化硅，等度洗脫3:2己烷類:dcm)純化。合并產(chǎn)物級分并在真空中濃縮以提供期望的產(chǎn)物(17.43g,92%收率)，為極淡黃色的油。
步驟2.制備1-(氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)環(huán)己-3-烯甲酸芐酯.
在500ml圓底燒瓶中合并1-(氟甲基)-4-(((三氟甲基)磺?；?氧基)環(huán)己-3-烯甲酸芐酯(17.42g,44.0mmol)、乙酸鉀(0.030g,0.307mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷)(11.72g,46.1mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(ii)(3.03mg,3.69μmol)和無水二噁烷(200ml)。將燒瓶放在氮氣氣氛下并加熱至70℃。5h后，使混合物冷卻至rt并放置過夜。將反應混合物在真空中濃縮并將粗制的深紅色殘余物用乙酸乙酯(600ml)和水(300ml)稀釋。將混合物振搖并分離各相。將有機相用水(250ml)洗滌并且然后用鹽水(100ml)洗滌。將有機相經(jīng)無水mgso4干燥，過濾并在真空中濃縮成深紅色粘稠的油。將粗制的混合物通過快速硅膠柱色譜法(800g二氧化硅；分步洗脫1:3己烷類:dcm4l，然后是100%dcm5l。將2g來自第一次純化的混合的級分的物質(zhì)在80g硅膠上再次純化，洗脫梯度100%己烷類至100%dc,)純化以提供期望的產(chǎn)物，為無色稠厚的油(13.06g,79.4%收率)。lcms:m/e375.3(m+h)+,1.52min(方法3)。
步驟3.通過超臨界流體色譜法(sfc方法)純化外消旋的1-(氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)環(huán)己-3-烯甲酸芐酯(11.15g,0.0298mmol)以提供分離的單個異構(gòu)體標題化合物：
(r)-1-(氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)環(huán)己-3-烯甲酸芐酯。其為從sfc手性分離洗脫的第一種異構(gòu)體。分離產(chǎn)物，為黃色油(5.45g,98%sfc回收，99.2%手性純度)。
(s)-1-(氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)環(huán)己-3-烯甲酸芐酯。其為從sfc手性分離洗脫的第二種異構(gòu)體。分離產(chǎn)物，為黃色油(4.94g,89%sfc回收，99.3%手性純度)。
中間體1
制備(3ar,5ar,5br,7ar,11ar,11br,13as)-三氟甲烷磺酸1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(環(huán)氧乙烷-2-基)-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-9-酯
步驟1.制備(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-9-羥基-3a-(羥基甲基)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-2-酮
向((3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-乙酸9-乙酰氧基-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-3a-基)甲酯(2.00g,3.70mmol)于1,4-二噁烷(30ml)和甲醇(10ml)中的溶液中加入氫氧化鈉(1n)(18.49ml,18.49mmol)。將混懸液溫熱至50℃保持六小時，然后冷卻至rt并攪拌18h。將混合物在減壓下部分地濃縮，然后用1nhcl酸化。通過過濾收集固體并用水洗滌以提供標題化合物(1.7g,3.7mmol,100%收率)，為灰白色固體。lc/ms:m/e457.4(m+h)+,1.86分鐘(方法1)。
步驟2.制備(3ar,5ar,5br,7ar,11ar,11br,13as)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,9-二氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-3a-甲醛
歷經(jīng)15分鐘向(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-9-羥基-3a-(羥基甲基)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-2-酮(1.69g,3.7mmol)于二氯甲烷(40ml)中的混懸液中分兩部分加入pcc(1.994g,9.25mmol)。將混合物在rt攪拌。5h后加入額外的0.5gpcc并將混合物在rt攪拌。在6.5h的攪拌(總計)后，將混合物穿過硅膠和西萊特塞子(用二氯甲烷洗滌，然后用1:1乙酸乙酯:己烷類洗滌)。將濾液在減壓下濃縮以提供標題產(chǎn)物(1.52g,3.36mmol,91%收率)，為灰白色泡沫。lc/ms:m/e453.4(m+h)+,3.06分鐘(方法1)。
步驟3.(3as,5ar,5br,7ar,11ar,11br,13as)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-乙烯基-3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,10,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-2,9(3h)-二酮
將甲基三苯基溴化鏻(1.559g,4.37mmol)于thf(15ml)中的混懸液冷卻至0℃并加入叔丁醇鉀(1m于thf中)(4.70ml,4.70mmol)。將混合物從冰浴中取出并在rt攪拌30分鐘。將混合物再次冷卻至0℃并將(3ar,5ar,5br,7ar,11ar,11br,13as)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,9-二氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-3a-甲醛(1.52g,3.36mmol)于thf(15ml)中的溶液加入至冷卻的溶液中并將混合物在0℃攪拌30分鐘。將混合物用水(50ml)稀釋并在減壓下部分地濃縮。將混合物用乙酸乙酯(3x50ml)萃取，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將殘余物通過快速色譜法（使用0-20%乙酸乙酯(于己烷類中)梯度和80g硅膠柱）純化以提供標題化合物(1.15g,2.55mmol,76%收率)，為灰白色固體。
步驟4.制備(3as,5ar,5br,7ar,11ar,11br,13as)-三氟甲烷磺酸1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3a-乙烯基-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-9-酯
將含有(3as,5ar,5br,7ar,11ar,11br,13as)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-乙烯基-3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,10,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-2,9(3h)-二酮(1.15g,2.55mmol)和n,n-雙(三氟甲基磺?；?苯胺(1.094g,3.06mmol)于thf(20ml)中的溶液的燒瓶冷卻至-78℃。向冷卻的溶液中加入lihmds(1m于thf中)(5.61ml,5.61mmol)。將混合物在-78℃攪拌1h，然后從冰浴中取出并溫熱至rt和通過tlc監(jiān)測。45分鐘后，tlc顯示僅剩余痕量的起始原料。將混合物用sat.氯化銨水溶液(40ml)稀釋并用乙酸乙酯(3x30ml)萃取。將有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將殘余物通過快速色譜法（使用0-8%丙酮(于己烷類中)梯度和80g硅膠柱）純化。將殘余物通過快速色譜法（使用0-7%丙酮(于己烷類中)梯度）再次純化以提供標題化合物(1.02g,1.750mmol,69%收率)，為白色泡沫。
步驟5.向含有(3as,5ar,5br,7ar,11ar,11br,13as)-三氟甲烷磺酸1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3a-乙烯基-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-9-酯(0.1g,0.172mmol)和甲基三氧化錸(vii)(2.138mg,8.58μmol)的燒瓶中加入二氯甲烷(2ml)、吡啶(1.665μl,0.021mmol)和。
實施例14
制備4-((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-3a-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-1-羥基乙基)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-9-基)苯甲酸
步驟1.制備4-((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(環(huán)氧乙烷-2-基)-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-9-基)苯甲酸甲酯
向含有(3ar,5ar,5br,7ar,11ar,11br,13as)-三氟甲烷磺酸1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(環(huán)氧乙烷-2-基)-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-9-酯(0.03g,0.050mmol)的可密封的小瓶中加入(4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(0.018g,0.100mmol)、磷酸,鉀鹽(0.032g,0.150mmol)、2-二環(huán)己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯(lián)苯(s-phos)(1.543mg,3.76μmol)和乙酸鈀(ii)(0.562mg,2.505μmol)。將混合物用1,4-二噁烷(1ml)和水(0.2ml)稀釋，然后用氮氣吹掃并將小瓶密封和加熱至70℃。在加熱3h后，將混合物冷卻至rt。將混合物用水(3ml)稀釋并用二氯甲烷(3x4ml)萃取。將有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將殘余物通過快速色譜法（使用0-20%乙酸乙酯(于己烷類中)梯度和24g硅膠柱）純化以提供標題化合物和較少的雜質(zhì)，將其運用到下一步驟中而不進行額外的純化(總計18mg)。lc/ms:m/e585.3(m+h)+,2.95分鐘(方法1)。
步驟2.制備4-((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-3a-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-1-羥基乙基)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-9-基)苯甲酸甲酯
向4-((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(環(huán)氧乙烷-2-基)-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-9-基)苯甲酸甲酯(0.018g,0.031mmol)于t-buoh(0.5ml)中的溶液中加入n,n-二甲基乙二胺(0.034ml,0.308mmol)。將混合物加熱至75℃保持9h并且然后冷卻至rt。將粗制的反應混合物用甲醇稀釋并通過制備型hplc(方法1)純化以提供標題化合物的tfa鹽(0.008g,10.17μmol,33%收率)，為透明的薄膜。lc/ms:m/e673.5(m+h)+,1.82分鐘(方法1)。
步驟3.向4-((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-3a-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-1-羥基乙基)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-9-基)苯甲酸甲酯,tfa(0.008g,10.17μmol)于1,4-二噁烷(1ml)中的溶液中加入naoh(1n)(0.051ml,0.051mmol)并將混合物加熱至70℃。在加熱4h后，將混合物冷卻至rt并攪拌過夜。
將混合物再次加熱至70℃保持23.5h并且然后將其冷卻至rt。加入額外的0.051ml的1nnaoh并將混合物加熱至70℃保持4h。將混合物冷卻至rt并通過制備型hplc(方法2)純化以提供4-((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-3a-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-1-羥基乙基)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-9-基)苯甲酸的二tfa鹽(0.0043g,0.0048mmol,47%收率)，為白色固體。lc/ms:m/e659.4(m+h)+,1.54分鐘(方法1)。
實施例15
制備4-((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-3a-(2-((4-氯芐基)(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-1-羥基乙基)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-9-基)環(huán)己-3-烯甲酸
步驟1.制備4-((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(環(huán)氧乙烷-2-基)-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-9-基)環(huán)己-3-烯甲酸乙酯
向含有(3ar,5ar,5br,7ar,11ar,11br,13as)-三氟甲烷磺酸1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(環(huán)氧乙烷-2-基)-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-9-酯(0.07g,0.117mmol)的小瓶中加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)環(huán)己-3-烯甲酸乙酯(0.033g,0.117mmol)(如wo20131230822中所述制備)、磷酸,鉀鹽(0.074g,0.351mmol)、乙酸鈀(ii)(1.312mg,5.85μmol)和2-二環(huán)己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯(lián)苯(s-phos)(3.60mg,8.77μmol)。將混合物用氮氣吹掃，然后將小瓶密封并加熱至65-70℃。在加熱10h后，將混合物冷卻至rt。將混合物用水(7ml)稀釋并用二氯甲烷(3x10ml)萃取。將有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將殘余物通過快速色譜法（使用0-25%etoac(在己烷類中)梯度和12g硅膠柱）純化以提供0.057g的標題化合物，為異構(gòu)體的混合物。lc/ms:m/e603.5(m+h)+,3.28分鐘(方法1)。
步驟2:制備4-((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-3a-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-1-羥基乙基)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-9-基)環(huán)己-3-烯甲酸乙酯
向4-((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(環(huán)氧乙烷-2-基)-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-9-基)環(huán)己-3-烯甲酸乙酯(0.057g,0.095mmol)于t-buoh(1ml)中的溶液中加入n,n-二甲基乙二胺(0.104ml,0.945mmol)并將混合物加熱至75℃。在加熱23h后，將混合物冷卻至rt，用甲醇稀釋，并通過制備型hplc純化(方法2)。合并含有產(chǎn)物的級分并在減壓下濃縮。將殘余物用二氯甲烷(15ml)溶解并用sat.nahco3水溶液洗滌。將有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，并在減壓下濃縮以提供標題化合物的非對映異構(gòu)體混合物(0.029g,0.042mmol,44%收率)，為澄清的無色薄膜。lc/ms:m/e691.6(m+h)+,1.90分鐘(方法1)。
步驟3.制備4-((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-3a-(2-((4-氯芐基)(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-1-羥基乙基)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-9-基)環(huán)己-3-烯甲酸乙酯
向4-((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-3a-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-1-羥基乙基)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-9-基)環(huán)己-3-烯甲酸乙酯(0.029g,0.042mmol)于二氯甲烷(1ml)中的溶液中加入4-氰基苯甲醛(8.25mg,0.063mmol)，隨后加入氰基硼氫化鈉(5.27mg,0.084mmol)。將混合物在rt攪拌16h，然后將額外的4mg4-氰基苯甲醛以及隨后的5mg氰基硼氫化鈉加入至混合物中。將混合物在rt攪拌5h并且然后用水(10ml)稀釋并用二氯甲烷(3x10ml)萃取。將有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將殘余物通過制備型hplc(方法1)純化以提供標題化合物的非對映異構(gòu)體混合物的二tfa鹽(0.015g,0.014mmol,34%收率)，為透明的無色薄膜。lc/ms:m/e815.6(m+h)+,2.30分鐘(方法1)。
步驟4.向4-((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-3a-(2-((4-氯芐基)(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-1-羥基乙基)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-9-基)環(huán)己-3-烯甲酸乙酯,2tfa(0.015g,0.014mmol)于1,4-二噁烷(1ml)和甲醇(0.5ml)中的溶液中加入氫氧化鈉(1n)(0.092ml,0.092mmol)。將混合物加熱至75℃保持16h然后冷卻至rt并通過制備型hplc(方法1)純化以提供4-((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-3a-(2-((4-氯芐基)(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-1-羥基乙基)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-9-基)環(huán)己-3-烯甲酸的二tfa鹽(0.007g,6.89μmol,49%收率)，為白色薄膜。lc/ms:m/e787.6(m+h)+,1.90分鐘(方法1)。非對映異構(gòu)體混合物的一些特征性化學位移如下：1hnmr
實施例16
制備(s)-4-((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-3a-(((3-(1,1-二氧代硫代嗎啉代)丙基)氨基)甲基)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-苯基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十四氫-3ah-環(huán)戊二烯并[a]?-9-基)-1-(氟甲基)環(huán)己-3-烯甲酸
步驟1.制備(s)-1-(氟甲基)-4-((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-3a-(羥基甲基)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-9-基)環(huán)己-3-烯甲酸芐酯
將((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-苯甲酸9-((s)-4-((芐基氧基)羰基)-4-(氟甲基)環(huán)己-1-烯-1-基)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-3a-基)甲酯(350mg,0.444mmol)和氫氧化鈉(2.218ml,2.218mmol)于thf(6ml)、水(3ml)和meoh(3ml)中的混合物在20℃攪拌15h。將反應混合物用蒸餾水(10ml)淬滅并用乙酸乙酯(3x10ml)萃取。有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并在減壓下濃縮以提供粗制的中間體。
向于dmf(8ml)中的該粗制物中加入碳酸鉀(184mg,1.331mmol)和芐基溴(0.079ml,0.665mmol)。將反應混合物攪拌36h。將反應混合物用10ml蒸餾水淬滅并用乙酸乙酯(3x10ml)萃取。有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并在減壓下濃縮。將粗制物在硅膠（采用0-47%乙酸乙酯/己烷類）中純化以提供期望的產(chǎn)物，為白色固體(200mg,66%)。lcms:m/e685.7(m+h)+,3.03min(方法1)。
步驟2.制備(s)-1-(氟甲基)-4-((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-3a-甲酰基-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-9-基)環(huán)己-3-烯甲酸芐酯
將(s)-1-(氟甲基)-4-((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-3a-(羥基甲基)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-9-基)環(huán)己-3-烯甲酸芐酯(200mg,0.292mmol)溶解于二氯甲烷(8ml)中并加入氯鉻酸吡啶(126mg,0.584mmol)并將混合物在室溫攪拌3h。將反應混合物在減壓下濃縮并將殘余物在硅膠（采用0-45%乙酸乙酯/己烷類）中純化以提供期望的產(chǎn)物，為白色固體(180mg,90%)。lcms:m/e683.7(m+h)+,3.50min(方法1)。
步驟3.制備(s)-4-((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-3a-(((3-(1,1-二氧代硫代嗎啉代)丙基)氨基)甲基)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-9-基)-1-(氟甲基)環(huán)己-3-烯甲酸芐酯
將(s)-1-(氟甲基)-4-((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-3a-甲?；?1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-9-基)環(huán)己-3-烯甲酸芐酯(180mg,0.264mmol)、4-(3-氨基丙基)硫代嗎啉1,1-二氧化物(65.9mg,0.343mmol)和甲硼烷-2-甲基吡啶絡合物(56.4mg,0.527mmol)于甲醇(4ml)和乙酸(1ml)中的混合物在20℃攪拌18h。將反應混合物在減壓下濃縮并將殘余物在硅膠（采用0-90%丙酮/二氯甲烷）中純化以提供期望的產(chǎn)物，為淺黃色固體(190mg,84%)。lcms:m/e859.9(m+h)+,2.20min(方法1)。
步驟4.制備(s)-4-((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-3a-(((3-(1,1-二氧代硫代嗎啉代)丙基)氨基)甲基)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十四氫-3ah-環(huán)戊二烯并[a]?-9-基)-1-(氟甲基)環(huán)己-3-烯甲酸芐酯
在0℃向(s)-4-((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-3a-(((3-(1,1-二氧代硫代嗎啉代)丙基)氨基)甲基)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-9-基)-1-(氟甲基)環(huán)己-3-烯甲酸芐酯(190mg,0.221mmol)于1,2-二氯乙烷(6ml)中的溶液中加入2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶(114mg,0.553mmol)，隨后加入三氟甲烷磺酸酐(0.112ml,0.663mmol)。將反應混合物在室溫攪拌15小時，然后用sat.碳酸氫鈉(5ml)淬滅并用二氯甲烷(3x4ml)萃取。將合并的有機相用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并在減壓下濃縮。將殘余物在硅膠（采用0-80%乙酸乙酯/己烷類）中純化以提供產(chǎn)物，為無色油(100mg,46%)。lcms:m/e991.9(m+h)+,2.54min(方法1)。
步驟5.制備(s)-4-((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-3a-(((3-(1,1-二氧代硫代嗎啉代)丙基)氨基)甲基)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-苯基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十四氫-3ah-環(huán)戊二烯并[a]?-9-基)-1-(氟甲基)環(huán)己-3-烯甲酸芐酯
將(s)-4-((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-3a-(((3-(1,1-二氧代硫代嗎啉代)丙基)氨基)甲基)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-(((三氟甲基)磺?；?氧基)-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十四氫-3ah-環(huán)戊二烯并[a]?-9-基)-1-(氟甲基)環(huán)己-3-烯甲酸芐酯(80mg,0.081mmol)、苯基硼酸(11.81mg,0.097mmol)、四(三苯基膦)鈀(4.66mg,4.04μmol)和碳酸氫鈉(33.9mg,0.404mmol)于甲苯(4ml)和水(2ml)中的混合物在80℃加熱3小時。將反應混合物用水(6ml)淬滅并用乙酸乙酯(3x8ml)萃取。將合并的有機相用鹽水洗滌并經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并在減壓下濃縮。將殘余物在硅膠（采用0-20%乙酸乙酯/己烷類）中純化以提供標題化合物，為無色油(40mg,52%)。lcms:m/e919.9(m+h)+,2.52min(方法1)。
步驟6.將(s)-4-((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-3a-(((3-(1,1-二氧代硫代嗎啉代)丙基)氨基)甲基)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-苯基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十四氫-3ah-環(huán)戊二烯并[a]?-9-基)-1-(氟甲基)環(huán)己-3-烯甲酸芐酯(15mg,0.016mmol)和四丁基氫氧化銨(30.8mg,0.065mmol)于四氫呋喃(1ml)和水(0.3ml)中的混合物在20℃攪拌3h。將反應混合物在減壓下濃縮并將殘余物通過制備型hplc（采用0-80乙腈/水/tfa，在phenomenexlunac1830x100s10中）純化以提供(s)-4-((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-3a-(((3-(1,1-二氧代硫代嗎啉代)丙基)氨基)甲基)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-苯基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十四氫-3ah-環(huán)戊二烯并[a]?-9-基)-1-(氟甲基)環(huán)己-3-烯甲酸，為白色固體(2.5mg,18%)。lcms:m/e829.60(m+h)+,2.78min(方法1)。
實施例17
制備(s)-4-((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-3a-((2-(1,1-二氧代硫代嗎啉代)乙基)氨基)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-苯基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十四氫-3ah-環(huán)戊二烯并[a]?-9-基)-1-(氟甲基)環(huán)己-3-烯甲酸
步驟1.制備(s)-4-((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-3a-((2-(1,1-二氧代硫代嗎啉代)乙基)氨基)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-9-基)-1-(氟甲基)環(huán)己-3-烯甲酸芐酯
將(s)-4-((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-3a-氨基-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-9-基)-1-(氟甲基)環(huán)己-3-烯甲酸芐酯(320mg,0.478mmol)、4-(2-氯乙基)硫代嗎啉1,1-二氧化物(189mg,0.955mmol)、碘化鉀(119mg,0.716mmol)和磷酸鉀(406mg,1.911mmol)于乙腈(10ml)中的混合物在100℃加熱18h。將反應混合物用蒸餾水(10ml)淬滅并用乙酸乙酯(2x15ml)萃取。將合并的有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并在減壓下濃縮。將殘余物用硅膠（采用0-40%丙酮/二氯甲烷）純化以提供標題化合物(240mg,61%)。lcms:m/e831.6(m+h)+,2.22min(方法1)。
步驟2.制備(s)-4-((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-3a-((2-(1,1-二氧代硫代嗎啉代)乙基)氨基)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十四氫-3ah-環(huán)戊二烯并[a]?-9-基)-1-(氟甲基)環(huán)己-3-烯甲酸芐酯
在0℃向(s)-4-((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-3a-((2-(1,1-二氧代硫代嗎啉代)乙基)氨基)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-9-基)-1-(氟甲基)環(huán)己-3-烯甲酸芐酯(240mg,0.289mmol)于1,2-二氯乙烷(6ml)中的溶液中加入2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶(148mg,0.722mmol)，隨后加入三氟甲烷磺酸酐(0.098ml,0.577mmol)。將反應混合物溫熱至室溫并且然后在70℃加熱1h。將反應混合物用sat.碳酸氫鈉(5ml)淬滅并用二氯甲烷(3x4ml)萃取。將合并的有機相用鹽水洗滌并經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并在減壓下濃縮。將殘余物在硅膠（采用0-100%乙酸乙酯/己烷類）中純化以提供標題化合物，為無色油(110mg,40%)。lcms:m/e963.5(m+h)+,2.42min(方法1)。
步驟3.將(s)-4-((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-3a-((2-(1,1-二氧代硫代嗎啉代)乙基)氨基)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-(((三氟甲基)磺?；?氧基)-3a,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十四氫-4h-環(huán)戊二烯并[a]?-9-基)-1-(氟甲基)環(huán)己-3-烯-1-甲酸芐酯(24mg,0.025mmol)、苯基硼酸(3.59mg,0.029mmol)、四(三苯基膦)鈀(1.419mg,1.228μmol)和碳酸氫鈉(10.32mg,0.123mmol)于甲苯(1ml)和水(0.5ml)中的混合物在80℃加熱3。將反應混合物用水(2ml)淬滅并用乙酸乙酯(3x2ml)萃取。將合并的有機相用鹽水洗滌并經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并在減壓下濃縮。將殘余物通過硅膠墊（使用50%乙酸乙酯/己烷類）過濾以提供中間體甲硅烷基酯，為黃色油。
將甲硅烷基酯中間體溶解于四氫呋喃(1ml)和水(0.3ml)中并用四丁基氫氧化銨(25.4mg,0.054mmol)處理。將反應混合物在20℃攪拌3h并且然后通過制備型hplc（采用0-80%乙腈/水/tfa，在phenomenexlunac1830x100s10中）純化以提供(s)-4-((3ar,5ar,5br,7ar,11as,11br,13as)-3a-(((2-(1,1-二氧代硫代嗎啉代)乙基)氨基)甲基)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-苯基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十四氫-3ah-環(huán)戊二烯并[a]?-9-基)-1-(氟甲基)環(huán)己-3-烯甲酸芐酯，為白色固體(1.5mg,7%)。lcms:m/e801.8(m+h)+,2.15min(方法1)。
hiv細胞培養(yǎng)分析-自nihaidsresearchandreferencereagentprogram獲得mt-2細胞和293t細胞。使mt-2細胞在補充有10%熱滅活胎牛血清、100μg/ml青霉素g和至多100單位/ml鏈霉素的rpmi1640培養(yǎng)基中繁殖。使293t細胞在補充有10%熱滅活胎牛血清(fbs)、100單位/ml青霉素g和100μg/ml鏈霉素的dmem培養(yǎng)基中繁殖。自nihaidsresearchandreferencereagentprogram獲得nl4-3的前病毒dna克隆。將重組nl4-3病毒用作參考病毒，在所述重組nl4-3病毒中來自nl4-3的nef基因片段經(jīng)海腎熒光素酶（renillaluciferase）基因替代。此外，將殘基gagp373轉(zhuǎn)化成p373s。簡而言之，通過轉(zhuǎn)染nl4-3的經(jīng)改變的前病毒克隆制備重組病毒。根據(jù)制造商的說明書，使用來自invitrogen(carlsbad,ca)的lipofectamineplus在293t細胞中實施轉(zhuǎn)染。在mt-2細胞中使用熒光素酶酶活性作為標記滴定病毒。使用來自promega(madison,wi)的雙重熒光素酶試劑盒并對制造商的方案進行修改來量化熒光素酶。將經(jīng)稀釋的被動裂解溶液與重懸浮的熒光素酶分析試劑和重懸浮的stop&glo底物(2:1:1比率)預混合。將五十(50)μl混合物添加至分析板上的每一通氣孔(aspiratedwell)且立即在wallactrilux(perkin-elmer)上量測熒光素酶活性。通過測量在抑制劑的連續(xù)稀釋液存在下經(jīng)nlrluc重組體感染4-5天的細胞中的熒光素酶活性來量化抑制劑針對重組病毒的抗病毒活性?；衔锏膃c50數(shù)據(jù)顯示于表1中。
ec50的生物學數(shù)據(jù)說明(key)
以上描述僅是說明性的且不應理解為以任何方式限制本發(fā)明的范圍或基本原理。實際上，除本文所顯示和所闡述的那些之外，自以下實施例和上述描述，本發(fā)明的多種修改對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言將變得顯而易見。這些修改也意欲屬于所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。