以引用方式并入任何優(yōu)先權(quán)申請

例如在與本申請一起提交的申請數(shù)據(jù)表或請求中標(biāo)識了國外或國內(nèi)優(yōu)先權(quán)要求的任何和所有申請，根據(jù)37cfr1.57和細(xì)則4.18和20.6以引用方式并入本文。

背景技術(shù)：

本申請涉及化學(xué)、生物化學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。更具體地，本文公開了核苷酸類似物、包括一種或多種核苷酸類似物的藥物組合物及其合成方法。本文還公開了由核苷酸類似物單獨地或以與一種或多種其它試劑組合治療的形式治療疾病和/或病癥的方法。

說明

核苷類似物是一類已被證實既能在體外又能在體內(nèi)發(fā)揮抗病毒和抗癌活性的化合物，因此成為治療病毒感染的廣泛研究主題。核苷類似物通常是治療上無活性的化合物，其通過宿主或病毒酶轉(zhuǎn)化成其相應(yīng)的活性抗代謝物，活性抗代謝物繼而可抑制參與病毒或細(xì)胞增殖的聚合酶?；罨ㄟ^多種機(jī)制發(fā)生，諸如添加一個或多個磷酸基團(tuán)和/或與其它代謝過程組合。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本文所公開的一些實施方案涉及式(i)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。

本文所公開的一些實施方案涉及改善和/或治療c型肝炎病毒(hcv)感染的方法，所述方法可包括對鑒定為患有hcv感染的受試者施用有效量的一種或多種式(i)的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、或包括一種或多種式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物。本文所述的其它實施方案涉及將一種或多種式(i)的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制造用于改善和/或治療hcv感染的藥物。本文所述的其它實施方案還涉及可用于改善和/或治療hcv感染的一種或多種式(i)的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、或包括一種或多種式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物。

本文所公開的一些實施方案涉及改善和/或治療hcv感染的方法，所述方法可包括使由c型肝炎病毒感染的細(xì)胞與有效量的下列物質(zhì)接觸：一種或多種本文所述的化合物、或一種或多種本文所述的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、或包括一種或多種本文所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物。本文所述的其它實施方案涉及將一種或多種本文所述的化合物、或一種或多種本文所述的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽用于制造用于改善和/或治療hcv感染的藥物，所述改善和/或治療可包括使由c型肝炎病毒感染的細(xì)胞與有效量的所述化合物接觸。本文所述的其它實施方案涉及一種或多種本文所述的化合物、或一種或多種本文所述的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、或包括一種或多種本文所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物，其可用于通過使由c型肝炎病毒感染的細(xì)胞與有效量的所述化合物接觸來改善和/或治療hcv感染。

本文所公開的一些實施方案涉及抑制c型肝炎病毒的復(fù)制的方法，所述方法可包括使由c型肝炎病毒感染的細(xì)胞與有效量的下列物質(zhì)接觸：一種或多種本文所述的化合物、或一種或多種本文所述的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、或包括一種或多種本文所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物。本文所述的其它實施方案涉及將一種或多種本文所述的化合物、或一種或多種本文所述的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽用于制造用于抑制c型肝炎病毒的復(fù)制的藥物，所述抑制可包括使由c型肝炎病毒感染的細(xì)胞與有效量的所述化合物接觸。本文所述的其它實施方案涉及一種或多種本文所述的化合物、或一種或多種本文所述的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、或包括一種或多種本文所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物，其可用于通過使由c型肝炎病毒感染的細(xì)胞與有效量的所述化合物接觸來抑制c型肝炎病毒的復(fù)制。

本文所公開的一些實施方案涉及改善和/或治療hcv感染的方法，其可包括對診斷為患有hcv感染的受試者施用有效量的本文所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽(例如，一種或多種式(i)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽)、或包括本文所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與選自下列的試劑的組合的藥物組合物：干擾素、利巴韋林、hcv蛋白酶抑制劑、hcv聚合酶抑制劑、ns5a抑制劑、另一抗病毒化合物、式(aa)的化合物、式(bb)的化合物、式(cc)的化合物和式(dd)的化合物、或前述物質(zhì)中任一項所述的藥學(xué)上可接受的鹽。本文所公開的一些實施方案涉及改善和/或治療hcv感染的方法，其可使由hcv感染的細(xì)胞與有效量的下列物質(zhì)接觸：本文所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽(例如，一種或多種式(i)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽)、或包括本文所述的化合物與選自下列的試劑的組合的藥物組合物：干擾素、利巴韋林、hcv蛋白酶抑制劑、hcv聚合酶抑制劑、ns5a抑制劑、另一抗病毒化合物、式(aa)的化合物、式(bb)的化合物、式(cc)的化合物和式(dd)的化合物、或前述物質(zhì)中任一項所述的藥學(xué)上可接受的鹽。本文所公開的一些實施方案涉及一種抑制c型肝炎病毒的復(fù)制的方法，所述方法可包括對診斷為患有hcv感染的受試者施用有效量的本文所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽(例如，式(i)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽)、或包括本文所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與選自下列的試劑的組合的藥物組合物：干擾素、利巴韋林、hcv蛋白酶抑制劑、hcv聚合酶抑制劑、ns5a抑制劑、另一抗病毒化合物、式(aa)的化合物、式(bb)的化合物、式(cc)的化合物和式(dd)的化合物、或前述物質(zhì)中任一項所述的藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實施方案中，所述試劑可以為選自下列的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽：化合物1001-1016、2001-2012、3001-3014、4001-4012、5001-5011、6001-6078、7000-7027、8000-8016和9000-9105，或包括一種或多種前述化合物或前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物。在一些實施方案中，所述方法可包括施用選自下列的第二試劑：干擾素、利巴韋林、hcv蛋白酶抑制劑、hcv聚合酶抑制劑、ns5a抑制劑、另一抗病毒化合物、式(aa)的化合物、式(bb)的化合物、式(cc)的化合物和式(dd)的化合物、或前述物質(zhì)中任一項所述的藥學(xué)上可接受的鹽。

附圖說明

圖1示出了示例性hcv蛋白酶抑制劑。

圖2示出了示例性核苷hcv聚合酶抑制劑。

圖3示出了示例性非核苷hcv聚合酶抑制劑。

圖4示出了示例性ns5a抑制劑。

圖5示出了示例性其它抗病毒藥。

圖6示出式(cc)的化合物及其α-硫代磷酸鹽，其中式(cc)及其α-硫代磷酸鹽描述于本文中。

圖7示出式(aa)的化合物，其中式(aa)描述于本文。

圖8示出式(bb)的化合物，其中式(bb)描述于本文。

圖9示出式(dd)的化合物，其中式(dd)描述于本文。

具體實施方式

定義

除非另有定義，否則本文所用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語均具有與本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常所理解的相同的含義。除非另有說明，否則本文引用的所有專利、申請、已公開的申請和其它公開均以引用方式全文并入。在本文的術(shù)語存在多個定義的情況下，除非另有說明，否則以該部分中的術(shù)語為準(zhǔn)。

如本文所用，任何“r”基團(tuán)，諸如但不限于r¹、r²、r³、r⁴、r⁵、r⁶、r⁷、r⁸、r⁹、r¹⁰、r¹¹、r¹²和r¹³表示可附接到指示的原子的取代基。r基團(tuán)可以是被取代的或未被取代的。如果兩個“r”基團(tuán)被描述為“合在一起”，則r基團(tuán)和它們所連接的原子可形成環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基或雜環(huán)。例如但不限于，如果nr^ar^b基團(tuán)的r^a和r^b被表示為“合在一起”，則意味著它們彼此共價鍵合形成環(huán)：

此外，作為替代，如果兩個“r”基團(tuán)被描述為與它們所連接的原子“合在一起”形成環(huán)，則r基團(tuán)不限于前面定義的變量或取代基。

每當(dāng)基團(tuán)被描述為“任選地被取代的”時，該基團(tuán)可以是未被取代的，或者被一個或多個所指示的取代基取代。同樣，當(dāng)基團(tuán)被描述為“未被取代或被取代”，如果是被取代，則取代基可以選自一個或多個所指示的取代基。如果沒有指示取代基，則意味著所指示的“任選地被取代的”或“被取代的”基團(tuán)可被一個或多個基團(tuán)取代，該一個或多個基團(tuán)單獨且獨立地選自烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳基(烷基)、雜芳烷基、雜環(huán)烷基、羥基、烷氧基、?；?、氰基、鹵素、硫代羰基、o-氨甲?；?、n-氨甲?；?、o-硫代氨甲?；?、n-硫代氨甲?；?、c-酰胺基、n-酰胺基、s-磺酰胺基、n-磺酰胺基、c-羧基、o-羧基、異氰酸基、硫氰酸基、異硫氰酸基、硝基、甲硅烷基、亞氧硫基、亞磺?；?、磺?；?、鹵代烷基、鹵代烷氧基、三鹵甲烷磺?；?、三鹵甲烷磺酰胺基、氨基、單取代的氨基基團(tuán)和雙取代的氨基基團(tuán)。

如本文所用，“ca至cb”(其中“a”和“b”為整數(shù))是指烷基、烯基或炔基基團(tuán)中的碳原子數(shù)，或環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基基團(tuán)的環(huán)中的碳原子數(shù)。也就是說，烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基的環(huán)、環(huán)烯基的環(huán)、芳基的環(huán)、雜芳基的環(huán)或雜環(huán)基的環(huán)可含有“a”至“b”(包括“a”和“b”)個碳原子。因此，例如，“c1至c4烷基”基團(tuán)是指具有1至4個碳的所有烷基基團(tuán)，即ch3-、ch3ch2-、ch3ch2ch2-、(ch3)2ch-、ch3ch2ch2ch2-、ch3ch2ch(ch3)-和(ch3)3c-。如果沒有指定有關(guān)烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基基團(tuán)的“a”和“b”，則假定為這些定義中描述的最寬范圍。

如本文所用，“烷基”是指包含完全飽和的(無雙鍵或三鍵)烴基團(tuán)的直鏈或支鏈烴鏈。烷基基團(tuán)可具有1至20個碳原子(在本文中出現(xiàn)時，諸如“1至20”的數(shù)值范圍是指給定范圍中的每個整數(shù)；例如，“1至20個碳原子”是指該烷基基團(tuán)可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等組成，至多包含20個碳原子，但本發(fā)明的定義還涵蓋在未指定數(shù)值范圍的情況下出現(xiàn)的術(shù)語“烷基”)。烷基基團(tuán)也可以是具有1至10個碳原子的中等大小的烷基。烷基基團(tuán)也可以是具有1至6個碳原子的低級烷基?；衔锏耐榛鶊F(tuán)可被指定為“c1至c4烷基”或類似的指定。僅以舉例的方式，“c1至c4烷基”表示烷基鏈中存在一至四個碳原子，即烷基鏈選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。典型的烷基基團(tuán)包括但決不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基和己基。烷基基團(tuán)可以是被取代的或未被取代的。

如本文所用，“烯基”是指直鏈或支鏈烴鏈中含有一個或多個雙鍵的烷基基團(tuán)。烯基基團(tuán)可以是未被取代的或被取代的。

如本文所用，“炔基”是指直鏈或支鏈烴鏈中含有一個或多個三鍵的烷基基團(tuán)。炔基基團(tuán)可以是未被取代的或被取代的。

如本文所用，“環(huán)烷基”是指完全飽和的(無雙鍵或三鍵)單環(huán)或多環(huán)烴環(huán)系。當(dāng)環(huán)由兩個或更多個環(huán)構(gòu)成時，這些環(huán)可以稠合的方式結(jié)合在一起。環(huán)烷基基團(tuán)可在環(huán)中含有3至10個原子，或者在環(huán)中含有3至8個原子。環(huán)烷基基團(tuán)可以是未被取代的或被取代的。典型的環(huán)烷基基團(tuán)包括但決不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。

如本文所用，“環(huán)烯基”是指在至少一個環(huán)中含有一個或多個雙鍵的單環(huán)或多環(huán)烴環(huán)系；但是，如果存在一個以上的環(huán)，則雙鍵不能遍及所有環(huán)形成完全離域π電子體系(否則該基團(tuán)將是本文所定義的“芳基”)。當(dāng)環(huán)由兩個或更多個環(huán)構(gòu)成時，這些環(huán)可以稠合的方式連接在一起。環(huán)烯基可在環(huán)中含有3至10個原子，或者在環(huán)中含有3至8個原子。環(huán)烯基基團(tuán)可以是未被取代的或被取代的。

如本文所用，“芳基”是指具有遍及所有環(huán)的完全離域π電子體系的碳環(huán)(所有碳)單環(huán)或多環(huán)的芳環(huán)系(包括其中兩個碳環(huán)共享化學(xué)鍵的稠環(huán)系)。芳基基團(tuán)中的碳原子數(shù)可以變化。例如，芳基基團(tuán)可以是c6至c14芳基基團(tuán)、c6至c10芳基基團(tuán)或c6芳基基團(tuán)。芳基基團(tuán)的示例包括但不限于苯、萘和薁。芳基基團(tuán)可以是被取代的或未被取代的。

如本文所用，“雜芳基”是指含有一個或多個雜原子(例如，1至5個雜原子)的單環(huán)、雙環(huán)和三環(huán)芳環(huán)系(具有完全離域π電子體系的環(huán)系)，雜原子即不同于碳的元素，包括但不限于氮、氧和硫。雜芳基基團(tuán)的環(huán)中的原子數(shù)可以變化。例如，雜芳基基團(tuán)可在環(huán)中含有4至14個原子，在環(huán)中含有5至10個原子，或者在環(huán)中含有5至6個原子。另外，術(shù)語“雜芳基”包括其中兩個環(huán)(諸如，至少一個芳基環(huán)和至少一個雜芳基環(huán)，或至少兩個雜芳基環(huán))共享至少一個化學(xué)鍵的稠環(huán)系。雜芳基環(huán)的示例包括但不限于呋喃、呋咱、噻吩、苯并噻吩、酞嗪、吡咯、噁唑、苯并噁唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、苯并噻唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、異噁唑、苯并異噁唑、異噻唑、三唑、苯并三唑、噻二唑、四唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、嘌呤、蝶啶、喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉和三嗪。雜芳基基團(tuán)可以是被取代的或未被取代的。

如本文所用，“雜環(huán)基”或“雜脂環(huán)基”是指三元、四元、五元、六元、七元、八元、九元、十元、至多18元單環(huán)、雙環(huán)和三環(huán)系，其中碳原子與1至5個雜原子一起構(gòu)成所述環(huán)系。雜環(huán)可任選地含有一個或多個以完全離域π電子體系不會遍及所有環(huán)發(fā)生的這種方式定位的不飽和鍵。雜原子是不同于碳的元素，包括但不限于氧、硫和氮。雜環(huán)還可含有一個或多個羰基或硫代羰基官能團(tuán)，以便使該定義包括氧代-體系和硫代-體系，諸如內(nèi)酰胺、內(nèi)酯、環(huán)狀酰亞胺、環(huán)狀硫代酰亞胺和環(huán)狀氨基甲酸酯。當(dāng)環(huán)由兩個或更多個環(huán)構(gòu)成時，這些環(huán)可以稠合的方式結(jié)合在一起。另外，雜脂環(huán)中的任何氮可以是季銨化的。雜環(huán)基或雜脂環(huán)基基團(tuán)可以是未被取代的或被取代的。這類“雜環(huán)基”或“雜脂環(huán)基”基團(tuán)的示例包括但不限于1,3-二噁英、1,3-二噁烷、1,4-二噁烷、1,2-二氧雜環(huán)戊烷、1,3-二氧雜環(huán)戊烷、1,4-二氧雜環(huán)戊烷、1,3-氧硫雜環(huán)己烷、1,4-氧硫雜環(huán)己二烯、1,3-氧硫雜環(huán)戊烷、1,3-二硫雜環(huán)戊二烯、1,3-二硫戊環(huán)、1,4-氧硫雜環(huán)己烷、四氫-1,4-噻嗪、2h-1,2-噁嗪、馬來酰亞胺、琥珀酰亞胺、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、二氧代哌嗪、乙內(nèi)酰脲、二氫尿嘧啶、三噁烷、六氫-1,3,5-三嗪、咪唑啉、咪唑烷、異噁唑啉、異噁唑烷、噁唑啉、噁唑烷、噁唑烷酮、噻唑啉、噻唑烷、嗎啉、環(huán)氧乙烷、哌啶n-氧化物、哌啶、哌嗪、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯烷二酮、4-哌啶酮、吡唑啉、吡唑啶、2-氧代吡咯烷、四氫吡喃、4h-吡喃、四氫噻喃、噻嗎啉、噻嗎啉亞砜、噻嗎啉砜以及它們的苯并稠合類似物(例如，苯并咪唑啉酮、四氫喹啉和3,4-亞甲基二氧基苯基)。

如本文所用，“芳烷基”和“芳基(烷基)”是指通過低級亞烷基基團(tuán)連接作為取代基的芳基基團(tuán)。芳基(烷基)的低級亞烷基和芳基基團(tuán)可以是被取代的或未被取代的。示例包括但不限于芐基、2-苯基(烷基)、3-苯基(烷基)和萘基(烷基)。

如本文所用，“雜芳烷基”和“雜芳基(烷基)”是指通過低級亞烷基基團(tuán)連接作為取代基的雜芳基基團(tuán)。雜芳烷基的低級亞烷基和雜芳基基團(tuán)可以是被取代的或未被取代的。示例包括但不限于2-噻吩基(烷基)、3-噻吩基(烷基)、呋喃基(烷基)、噻吩基(烷基)、吡咯基(烷基)、吡啶基(烷基)、異噁唑基(烷基)、咪唑基(烷基)和它們的苯并稠合類似物。

“(雜脂環(huán)基)烷基”和“(雜環(huán)基)烷基”是指通過低級亞烷基基團(tuán)連接作為取代基的雜環(huán)或雜脂環(huán)基團(tuán)。雜環(huán)基的低級亞烷基和雜環(huán)基可以是被取代的或未被取代的。示例包括但不限于四氫-2h-吡喃-4-基(甲基)、哌啶-4-基(乙基)、哌啶-4-基(丙基)、四氫-2h-噻喃-4-基(甲基)和1,3-噻嗪烷-4-基(甲基)。

“低級亞烷基基團(tuán)”是形成鍵以通過其末端碳原子連接分子片段的直鏈-ch2-系鏈基團(tuán)。示例包括但不限于亞甲基(-ch2-)、亞乙基(-ch2ch2-)、亞丙基(-ch2ch2ch2-)和亞丁基(-ch2ch2ch2ch2-)。低級亞烷基基團(tuán)可通過以下方式被取代：用根據(jù)定義“被取代的”所列出的取代基來替代低級亞烷基基團(tuán)中的一個或多個氫。

如本文所用，“烷氧基”是指式-or，其中r是本文定義的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳基(烷基)、(雜芳基)烷基或(雜環(huán)基)烷基。烷氧基的非限制性列表包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(異丙氧基)、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、苯氧基和苯甲酰氧基。烷氧基可以是被取代的或未被取代的。

如本文所用，“?；笔侵缸鳛槿〈慕?jīng)由羰基基團(tuán)連接的氫、烷基、烯基、炔基、或芳基。示例包括甲?；?、乙?；?、丙?；?、苯甲?；捅；ｕ；梢允潜蝗〈幕蛭幢蝗〈?。

如本文所用，“羥烷基”是指其中氫原子中的一個或多個被羥基基團(tuán)替代的烷基基團(tuán)。示例性羥烷基基團(tuán)包括但不限于2-羥乙基、3-羥丙基、2-羥丙基和2,2-二羥乙基。羥烷基可以是被取代的或未被取代的。

如本文所用，“鹵代烷基”是指其中氫原子中的一個或多個被鹵素替代的烷基基團(tuán)(例如，單鹵代烷基、二鹵代烷基和三鹵代烷基)。這類基團(tuán)包括但不限于氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氯-2-氟甲基和2-氟異丁基。鹵代烷基可以是被取代的或未被取代的。

如本文所用，“鹵代烷氧基”是指其中一個或多個氫原子被鹵素替代的-o-烷基基團(tuán)(例如，單鹵代烷氧基、二鹵代烷氧基和三鹵代烷氧基)。這類基團(tuán)包括但不限于氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-氯-2-氟甲氧基和2-氟異丁氧基。鹵代烷氧基可以是被取代的或未被取代的。

“亞氧硫基”基團(tuán)是指其中r可以是氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳基(烷基)、(雜芳基)烷基或(雜環(huán)基)烷基的“-sr”基團(tuán)。亞氧硫基可以是被取代的或未被取代的。

“亞磺?；被鶊F(tuán)是指其中r可與相對于亞氧硫基所定義的相同的“-s(＝o)-r”基團(tuán)。亞磺?；梢允潜蝗〈幕蛭幢蝗〈?。

“磺?；被鶊F(tuán)是指其中r可與相對于亞氧硫基所定義的相同的“so2r”基團(tuán)。磺?；梢允潜蝗〈幕蛭幢蝗〈摹?/p>

“o-羧基”基團(tuán)是指其中r可以是本文所定義的氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳基(烷基)、(雜芳基)烷基或(雜環(huán)基)烷基的“rc(＝o)o-”基團(tuán)。o-羧基可以是被取代的或未被取代的。

術(shù)語“酯”和“c-羧基”是指其中r可與相對于o-羧基所定義的相同的“-c(＝o)or”基團(tuán)。酯和c-羧基可以是被取代的或未被取代的。

“硫代羰基”基團(tuán)是指其中r可與相對于o-羧基所定義的相同的“-c(＝s)r”基團(tuán)。硫代羰基可以是被取代的或未被取代的。

“三鹵代甲磺?；被鶊F(tuán)是指其中每個x均為鹵素的“x3cso2-”基團(tuán)。

“三鹵代甲磺酰胺基”基團(tuán)是指其中每個x均為鹵素并且ra為氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳基(烷基)、(雜芳基)烷基或(雜環(huán)基)烷基的“x3cs(o)2n(ra)-”基團(tuán)。

如本文所用，術(shù)語“氨基”是指-nh2基團(tuán)。

如本文所用，術(shù)語“羥基”是指-oh基團(tuán)。

“氰基”基團(tuán)是指“-cn”基團(tuán)。

如本文所用，術(shù)語“疊氮基”是指-n3基團(tuán)。

“異氰酸基”基團(tuán)是指“-nco”基團(tuán)。

“氰硫基”基團(tuán)是指“-cns”基團(tuán)。

“異硫氰基”基團(tuán)是指“-ncs”基團(tuán)。

“巰基”基團(tuán)是指“-sh”基團(tuán)。

“羰基”基團(tuán)是指c＝o基團(tuán)。

“s-磺酰胺基”基團(tuán)是指其中ra和rb可以獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳基(烷基)、(雜芳基)烷基、或(雜環(huán)基)烷基的“-so2n(rarb)”基團(tuán)。s-磺酰胺基可以是被取代的或未被取代的。

“n-磺酰胺基”基團(tuán)是指其中r和ra可以獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳基(烷基)、(雜芳基)烷基、或(雜環(huán)基)烷基的“rso2n(ra)-”基團(tuán)。n-磺酰胺基可以是被取代的或未被取代的。

“o-氨甲?；被鶊F(tuán)是指其中ra和rb可以獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳基(烷基)、(雜芳基)烷基、或(雜環(huán)基)烷基的“-oc(＝o)n(rarb)”基團(tuán)。o-氨甲酰基可以是被取代的或未被取代的。

“n-氨甲?；被鶊F(tuán)是指其中r和ra可以獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳基(烷基)、(雜芳基)烷基、或(雜環(huán)基)烷基的“roc(＝o)n(ra)-”基團(tuán)。n-氨甲酰基可以是被取代的或未被取代的。

“o-硫代氨甲酰基”基團(tuán)是指其中ra和rb可以獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳基(烷基)、(雜芳基)烷基、或(雜環(huán)基)烷基的“-oc(＝s)-n(rarb”基團(tuán)。o-硫代氨甲?；梢允潜蝗〈幕蛭幢蝗〈摹?/p>

“n-硫代氨甲?；被鶊F(tuán)是指其中r和ra可以獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳基(烷基)、(雜芳基)烷基、或(雜環(huán)基)烷基的“roc(＝s)n(ra)-”基團(tuán)。n-硫代氨甲?；梢允潜蝗〈幕蛭幢蝗〈摹?/p>

“c-酰胺基”基團(tuán)是指其中ra和rb可以獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳基(烷基)、(雜芳基)烷基、或(雜環(huán)基)烷基的“-c(＝o)n(rarb)”基團(tuán)。c-酰胺基可以是被取代的或未被取代的。

“n-酰氨基”基團(tuán)是指其中r和ra可以獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳基(烷基)、(雜芳基)烷基、或(雜環(huán)基)烷基的“rc(＝o)n(ra)-”基團(tuán)。n-酰胺基可以是被取代的或未被取代的。

如本文所用，術(shù)語“鹵素原子”或“鹵素”是指元素周期表第7列中放射性穩(wěn)定的原子中的任一個，諸如氟、氯、溴和碘。

當(dāng)未指定取代基(例如，鹵代烷基)的數(shù)目時，可存在一個或多個取代基。例如，“鹵代烷基”可包括一個或多個相同或不同的鹵素。又如，“c1至c3烷氧基苯基”可包括一個或多個相同或不同的含有一個、兩個或三個原子的烷氧基基團(tuán)。

如本文所用，除非另有說明，否則任何保護(hù)基團(tuán)、氨基酸和其它化合物的縮寫符合其通用用法、公認(rèn)縮寫形式或iupac-iub委員會的生物化學(xué)命名規(guī)則(參見biochem.11:942-944(1972))。

術(shù)語“核苷”以本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的普通含義用于本文，并且是指由經(jīng)由n-糖苷鍵附接到雜環(huán)堿基或其互變異構(gòu)體的(諸如經(jīng)由嘌呤堿基的9位或嘧啶堿基的1-位附接的)任選取代的戊糖部分或改性的戊糖部分組成的化合物。示例包括但不限于，包含核糖部分的核糖核苷和包含脫氧核糖部分的脫氧核糖核苷酸。改性的戊糖部分為其中氧原子已經(jīng)被碳取代和/或碳已經(jīng)被硫或氧原子取代的戊糖部分。“核苷”是可具有取代的堿基和/或糖部分的單體。另選地，核苷可結(jié)合到較大的dna和/或rna聚合物和低聚物中。在一些情況下，核苷可以為核苷類似物藥物。

術(shù)語“核苷”以本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的普通含義用于本文，并且是指具有結(jié)合到戊糖部分，例如在5’-位置處的磷酸酯的核苷。

如本文所用，術(shù)語“雜環(huán)堿基”是指可附接到任選取代的戊糖部分或改性的戊糖部分的任選取代的含氮雜環(huán)基。在一些實施方案中，雜環(huán)堿基可以選自：任選取代的嘌呤堿基、任選取代的嘧啶堿基和任選取代的三唑堿基(例如，1,2,4-三唑)。術(shù)語“嘌呤堿基”以本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的普通含義用于本文，并且包括其互變異構(gòu)體。類似地，術(shù)語“嘧啶堿基”以本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的普通含義用于本文，并且包括其互變異構(gòu)體。任選取代的嘌呤堿基的非限制性列表包括嘌呤、腺嘌呤、鳥嘌呤、次黃嘌呤、黃嘌呤、異亮氨酸、7-烷基鳥嘌呤(例如7-甲基鳥嘌呤)、可可堿、咖啡因、尿酸和異鳥嘌呤。嘧啶堿基的示例包括但不限于，胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶、5,6-二氫尿嘧啶和5-烷基胞嘧啶(例如5-甲基胞嘧啶)。任選取代的三唑堿基的示例為1,2,4-三唑-3-甲酰胺。雜環(huán)堿基的其它非限制性示例包括二氨基嘌呤，8-氧代-n⁶-烷基腺嘌呤(例如8-氧代-n⁶-甲基腺嘌呤)、7-脫氮黃嘌呤、7-脫氮鳥嘌呤、7-脫氮腺嘌呤、n⁴,n⁴-乙胞嘧啶、n⁶,n⁶-乙酰-2,6-二氨基嘌呤、5-鹵尿嘧啶(例如5-氟尿嘧啶和5-溴尿嘧啶)、假異胞嘧啶、異胞嘧啶、異鳥嘌呤，和美國專利5,432,272和7,125,855中所述的其它雜環(huán)堿基，其出于公開的附加雜環(huán)堿基的限制性目的以引用方式并入本文。在一些實施方案中，雜環(huán)堿基可被胺或烯醇保護(hù)基團(tuán)任選取代。

術(shù)語“-n-連接的氨基酸”是指通過主鏈氨基或單取代的氨基基團(tuán)連接到所表示的部分的氨基酸。當(dāng)氨基酸連接在-n-連接的氨基酸中時，作為主鏈氨基或單取代的氨基基團(tuán)的一部分的氫中的一個不存在，并且氨基酸通過氮連接。n-鍵合的氨基酸可以是被取代的或未被取代的。

術(shù)語“-n-連接的氨基酸酯衍生物”是指其中主鏈羧酸基團(tuán)已被轉(zhuǎn)換為酯基團(tuán)的氨基酸。在一些實施方案中，酯基團(tuán)具有選自烷基-o-c(＝o)-、環(huán)烷基-o-c(＝o)-、芳基-o-c(＝o)-和芳基(烷基)-o-c(＝o)-的式。酯基團(tuán)的非限制性列表包括下列基團(tuán)的取代和未取代的型式：甲基-o-c(＝o)-、乙基-o-c(＝o)-、正丙基-o-c(＝o)-、異丙基-o-c(＝o)-、正丁基-o-c(＝o)-、異丁基-o-c(＝o)-、叔丁基-o-c(＝o)-、新戊基-o-c(＝o)-、環(huán)丙基-o-c(＝o)-、環(huán)丁基-o-c(＝o)-、環(huán)戊基-o-c(＝o)-、環(huán)己基-o-c(＝o)-、苯基-o-c(＝o)-、芐基-o-c(＝o)-和萘基-o-c(＝o)-。n-鍵合的氨基酸酯衍生物可以是被取代的或未被取代的。

術(shù)語“-o-連接的氨基酸”是指通過來自其主鏈羧酸基團(tuán)的羥基連接到所表示的部分的氨基酸。當(dāng)氨基酸連接在-o-連接的氨基酸中時，作為來自其主鏈羧酸基團(tuán)的羥基的一部分的氫不存在，并且氨基酸通過氧連接。o-連接的氨基酸可以是被取代的或未被取代的。

如本文所用，術(shù)語“氨基酸”是指任何氨基酸(標(biāo)準(zhǔn)氨基酸和非標(biāo)準(zhǔn)氨基酸兩者)，包括但不限于α-氨基酸、β-氨基酸、γ-氨基酸和δ-氨基酸。合適的氨基酸的示例包括但不限于丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、絲氨酸、酪氨酸、精氨酸、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、蘇氨酸、色氨酸和纈氨酸。合適的氨基酸的另外示例包括但不限于鳥氨酸、高賴氨酸、2-氨基異丁酸、脫氫丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、β-丙氨酸、α-乙基-甘氨酸、α-丙基-甘氨酸和正亮氨酸。

術(shù)語“硫代磷酸酯”和“硫代膦酸酯”是指通式的化合物、其質(zhì)子化形式(例如，)以及其互變異構(gòu)體(諸如，)。

如本文所用，術(shù)語“磷酸酯”以本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的普通含義使用，并且包括其質(zhì)子化形式(例如，)。如本文所用，術(shù)語“單磷酸酯”、“二磷酸酯”和“三磷酸酯”以本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的普通含義使用，并且包括質(zhì)子化形式。

如本文所用，術(shù)語“保護(hù)基團(tuán)”和“多個保護(hù)基團(tuán)”是指添加到分子中以防止分子中的現(xiàn)有基團(tuán)經(jīng)受不希望的化學(xué)反應(yīng)的任何原子或原子團(tuán)。保護(hù)基團(tuán)部分的示例在“t.w.greene和p.g.m.wuts，protectivegroupsinorganicsynthesis第3版，johnwiley&sons，1999”和“j.f.w.mcomie，protectivegroupsinorganicchemistry，plenumpress，1973”中有所描述，這兩本書以引用方式并入本文用于公開合適的保護(hù)基團(tuán)的限制性目的?？梢砸欢ǚ绞竭x擇保護(hù)基團(tuán)部分，使得它們在某些反應(yīng)條件下是穩(wěn)定的，并且在方便的階段可使用本領(lǐng)域已知的方法將它們輕松移除。保護(hù)基團(tuán)的非限制性列表包括芐基、被取代的芐基、烷基羰基和烷氧基羰基(例如，叔丁氧羰基(boc)、乙酰基或異丁酰基)、芳基烷基羰基和芳基烷氧基羰基(例如，芐氧基羰基)、被取代的甲基醚(例如，甲氧基甲基醚)、被取代的乙基醚、被取代的芐基醚、四氫吡喃基醚、甲硅烷基(例如，三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、三異丙基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、三-異-丙基硅烷基氧基甲基、[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基或叔丁基二苯基甲硅烷基)、酯(例如，苯甲酸酯)、碳酸酯(例如，甲氧基甲基碳酸酯)、磺酸酯(例如，甲苯磺酸酯或甲磺酸酯)、無環(huán)縮酮(例如，二甲基縮醛)、環(huán)縮酮(例如，1,3-二噁烷、1,3-二氧雜環(huán)戊烷和本文所述的那些)、無環(huán)縮醛、環(huán)縮醛(例如，本文所述的那些)、無環(huán)半縮醛、環(huán)半縮醛、環(huán)二硫縮酮(例如，1,3-二噻烷或1,3-二硫戊環(huán))、原酸酯(例如，本文所述的那些)和三芳基甲基基團(tuán)(例如，三苯甲基、單甲氧基三苯甲基(mmtr)、4,4'-二甲氧基三苯甲基(dmtr)、4,4',4"-三甲氧基三苯甲基(tmtr)和本文所述的那些)。

術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”是指對所施用的生物體不會引起顯著刺激并且不會消除化合物的生物活性和性質(zhì)的化合物的鹽。在一些實施方案中，鹽是化合物的酸加成鹽。藥用鹽可通過使化合物與無機(jī)酸(諸如，氫鹵酸(如鹽酸或氫溴酸)、硫酸、硝酸和磷酸)反應(yīng)而獲得。藥用鹽也可通過使化合物與有機(jī)酸(諸如，脂族或芳族羧酸或磺酸，如甲酸、乙酸、琥珀酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、煙酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸或萘磺酸)反應(yīng)而獲得。藥用鹽也可通過使化合物與堿反應(yīng)形成鹽(諸如，銨鹽、堿金屬鹽(如鈉鹽或鉀鹽)、堿土金屬鹽(如鈣鹽或鎂鹽)、有機(jī)堿的鹽(如二環(huán)己胺、n-甲基-d-葡糖胺、三(羥甲基)甲胺、c1至c7烷基胺、環(huán)己胺、三乙醇胺、乙二胺)，以及具有氨基酸(如精氨酸和賴氨酸)的鹽)而獲得。

除非另有明確說明，否則本申請中所用的術(shù)語和短語以及其變型，特別是所附權(quán)利要求中所用的術(shù)語和短語以及其變型應(yīng)被解釋為與限制性相反的開放式。作為前述的示例，術(shù)語“包括(including)”應(yīng)當(dāng)被理解為“包括但沒有限制”、“包括但不限于”等；本文所用的術(shù)語“包含”與“包括”、“含有”或“其特征在于”同義并且是包括性的或開放式的，并且不排除另外的未列舉要素或方法步驟；術(shù)語“具有”應(yīng)當(dāng)被解釋為“至少具有”；術(shù)語“包括(includes)”應(yīng)當(dāng)被解釋為“包括但不限于”；術(shù)語“示例”被用來提供討論中的項的示例性實例，而不是其窮舉性或限制性列表；并且使用如“優(yōu)選地”、“優(yōu)選的”、“所需的”或“期望的”的術(shù)語以及類似含義的詞語不應(yīng)被理解為暗示某些特征對于結(jié)構(gòu)或功能是關(guān)鍵的、必要的或甚至重要的，而是僅旨在強(qiáng)調(diào)可能或可能不在具體實施方案中使用的替代或另外的特征。此外，術(shù)語“包含”應(yīng)被解釋為與短語“至少具有”或“至少包括”同義。當(dāng)在過程的上下文中使用時，術(shù)語“包含”是指該過程至少包括所列舉的步驟，但可包括另外的步驟。當(dāng)在化合物、組合物或裝置的上下文中使用時，術(shù)語“包含”是指該化合物、組合物或裝置至少包括所列舉的特征或組分，但也可包括另外的特征或組分。同樣，與連接詞“和”聯(lián)系在一起的一組項不應(yīng)被解讀為要求這些項中的每一個均存在于該分組中，而是應(yīng)被解讀為“和/或”，除非另有明確說明。類似地，與連接詞“或”聯(lián)系在一起的一組項不應(yīng)被解讀為在該組中要求相互排他性，而是應(yīng)被解讀為“和/或”，除非另有明確說明。

對于本文中使用的基本上任何復(fù)數(shù)和/或單數(shù)術(shù)語，本領(lǐng)域技術(shù)人員可從復(fù)數(shù)轉(zhuǎn)換成單數(shù)和/或從單數(shù)轉(zhuǎn)換成復(fù)數(shù)，只要適合于上下文和/或應(yīng)用即可。為清楚起見，各種單數(shù)/復(fù)數(shù)置換可在本文中明確表述。不定冠詞“一”或“一個”不排除多個。單個處理器或其它單元可滿足權(quán)利要求中所列舉的若干項的功能。在相互不同的從屬權(quán)利要求中列舉某些措施這一不爭事實并不表示不能有利地使用這些措施的組合。權(quán)利要求中的任何參考標(biāo)記不應(yīng)被解釋為限制范圍。

應(yīng)當(dāng)理解，在本文所述的具有一個或多個手性中心的任何化合物中，如果沒有明確指出絕對立體化學(xué)結(jié)構(gòu)，則每個中心可獨立地具有r-構(gòu)型或s-構(gòu)型，或它們的混合物。因此，本文提供的化合物可以是對映體純的、對映體富集的、外消旋混合物、非對映體純的、非對映體富集的或立體異構(gòu)體混合物。另外，應(yīng)當(dāng)理解，在本文所述的具有一個或多個雙鍵(其產(chǎn)生可被定義為e或z的幾何異構(gòu)體)的任何化合物中，每個雙鍵可以獨立地為e或z，或它們的混合物。

同樣，應(yīng)當(dāng)理解，在所述的任何化合物中，還旨在包括所有的互變異構(gòu)形式。例如，包括磷酸酯和硫代磷酸酯基團(tuán)的所有互變異構(gòu)體。硫代磷酸酯的互變異構(gòu)體的示例包括以下各項：此外，包括本領(lǐng)域已知的雜環(huán)堿基的所有互變異構(gòu)體，包括天然和非天然嘌呤堿基和嘧啶堿基的互變異構(gòu)體。

應(yīng)當(dāng)理解，如果本文公開的化合物具有未填充的化合價時，則該化合價要用氫或其同位素(例如，氫-1(氕)和氫-2(氘))來填充。

應(yīng)當(dāng)理解，本文所述的化合物可用同位素標(biāo)記。此外，用同位素諸如氘進(jìn)行取代可提供由更大的代謝穩(wěn)定性所帶來的某些治療優(yōu)勢，例如延長體內(nèi)半衰期或降低劑量要求。在化合物結(jié)構(gòu)中表示的每種化學(xué)元素可包括所述元素的任何同位素。例如，在化合物結(jié)構(gòu)中，可明確地公開或理解氫原子存在于化合物中。在化合物中可存在氫原子的任何位置，氫原子可以是氫的任何同位素，包括但不限于氫-1(氕)和氫-2(氘)。因此，本文提及化合物包括所有潛在的同位素形式，除非上下文另有明確規(guī)定。

應(yīng)當(dāng)理解，本文所述的方法和組合包括結(jié)晶形式(也稱為多晶型，其包括化合物的相同元素組成的不同晶體堆積排列)、無定形相、鹽、溶劑化物和水合物。在一些實施方案中，本文所述的化合物與藥學(xué)上可接受的溶劑(諸如，水、乙醇等)以溶劑化形式存在。在其它實施方案中，本文所述的化合物以非溶劑化形式存在。溶劑化物含有化學(xué)計量或非化學(xué)計量的溶劑，并且可用藥學(xué)上可接受的溶劑(諸如，水、乙醇等)在結(jié)晶的過程中形成。當(dāng)溶劑為水時，形成水合物，或者當(dāng)溶劑為醇時，形成醇化物。此外，本文提供的化合物可以非溶劑化形式以及溶劑化形式存在。一般來講，出于本文提供的化合物和方法的目的，溶劑化形式被認(rèn)為等同于非溶劑化形式。

在提供值范圍的情況下，應(yīng)當(dāng)理解，上限和下限以及該范圍的上限和下限之間的每個中間值均包括在實施方案中。

化合物

本文所公開的一些實施方案涉及式(i)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽：

其中：b¹可以選自任選取代的任選取代的和任選取代的--------可以不存在或為單鍵；當(dāng)------為單鍵時，則r^p可以為并且r⁴可以為o；當(dāng)------不存在時，則r^p可以為氫或并且r⁴可以為–oh或f；r¹可以選自–o-任選取代的芳基、o^-和-oh；r²可以選自o^-、-oh、任選取代的n-鍵合的氨基酸、任選取代的n-鍵合的氨基酸酯衍生物和前提條件是當(dāng)r²為o^-或–oh時，r¹選自o^-和–oh；

r³、每個r⁶和r⁷可以獨立地為氫和氘；r⁵可以為–oh或f；r⁸、r⁹和r¹⁰可以獨立地不存在或為氫；b^1a、b^2a、b^3a和b^4a可以獨立地為氫或氘；b^5a可以為–o–任選取代的c1-6烷基或-nh2；r^p1可以選自o^-、oh、–o–任選取代的c1-6烷基、–o-任選取代的芳基、任選取代的n-鍵合的氨基酸和任選取代的n-鍵合的氨基酸酯衍生物；r^p2、r^p3、r^p5和r^p6可以獨立地選自氫、任選取代的c1-24烷基和任選取代的芳基；r^p4和r^p7可以獨立地選自氫、任選取代的c1-24烷基、任選取代的芳基、任選取代的–o–c1-24烷基、任選取代的–o–芳基、任選取代的–o–雜芳基和任選取代的–o–單環(huán)雜環(huán)基；r^p8和r^p9可以獨立地選自氫、任選取代的c1-24烷基和任選取代的芳基；n可以為0或1；r可以為1或2；u可以為3、4或5；并且z^p1可以為o或s。

在一些實施方案中，--------可以不存在，r^p可以為并且r⁴可以為–oh或f，并且式(i)的化合物可具有式(ii)的結(jié)構(gòu)，或其藥學(xué)上可接受的鹽：

其中：b¹、r¹、r²、r³、r⁴、r⁵、每個r⁶和r⁷在本文中提供。

多種基團(tuán)可附接到的磷原子。在一些實施方案中，r¹可以為–o-任選取代的芳基。例如，r¹可以為–o-任選取代的苯基。當(dāng)苯基被取代時，環(huán)可被取代1次、2次、3次或多于3次。合適的單取代的苯基基團(tuán)包括：鄰位取代的苯基、間位取代的苯基和對位取代的苯基。在一些實施方案中，r¹可以為–o-未取代的芳基。在一些實施方案中，r¹可以為–o-任選取代的萘基。在一些實施方案中，r¹可以為–o-未取代的苯基。在一些實施方案中，r¹可以為–o-未取代的萘基。

在一些實施方案中，r²可以為任選取代的n-鍵合的氨基酸或任選取代的n-鍵合的氨基酸酯衍生物。多種氨基酸是合適的，包括本文所述的那些。合適的氨基酸的示例包括但不限于丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、絲氨酸、酪氨酸、精氨酸、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、蘇氨酸、色氨酸和纈氨酸。在其它實施方案中，r²可以為任選取代的n-鍵合的氨基酸酯衍生物。合適的氨基酸酯衍生物的示例包括但不限于下列氨基酸中任一種的酯衍生物：丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、絲氨酸、酪氨酸、精氨酸、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、蘇氨酸、色氨酸和纈氨酸。n-鍵合的氨基酸酯衍生物的附加示例包括但不限于下列氨基酸中任一種的酯衍生物：α-乙基-甘氨酸、α-丙基-甘氨酸和β-丙氨酸。在一些實施方案中，n-鍵合的氨基酸酯衍生物可以選自：丙氨酸異丙基酯、丙氨酸環(huán)己基酯、丙氨酸新戊基酯、纈氨酸異丙基酯、異亮氨酸異丙基酯、甲硫氨酸異丙基酯和亮氨酸異丙基酯。

在一些實施方案中，r²可以為其中r¹¹可以選自氫、任選取代的c1-6-烷基、任選取代的c3-6環(huán)烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳基(c1-6烷基)和任選取代的鹵代烷基；r¹²可以選自氫、任選取代的c1-6烷基、任選取代的c1-6鹵代烷基、任選取代的c3-6環(huán)烷基、任選取代的c6芳基、任選取代的c10芳基和任選取代的芳基(c1-6烷基)；并且r¹³可以為氫或任選取代的c1-4-烷基；或r¹²和r¹³合在一起以形成任選取代的c3-6環(huán)烷基。

在一些實施方案中，r¹²可以被多種取代基取代。取代基的合適的示例包括但不限于n-酰胺基、巰基、烷硫基、任選取代的芳基、羥基、任選取代的雜芳基、o-羧基和氨基。在一些實施方案中，r¹²可以為氫。在一些實施方案中，r¹²可以為任選取代的c1-6烷基。在一些實施方案中，r¹³可以為氫。在一些實施方案中，r¹³可以為任選取代的c1-4烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基。在一些實施方案中，r¹³可以為甲基。在一些實施方案中，r¹¹可以為任選取代的c1-6烷基。任選取代的c1-6-烷基的示例包括下列的任選取代的變型：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基(支鏈的和直鏈的)和己基(支鏈的和直鏈的)。在一些實施方案中，r¹¹可以為甲基或異丙基。在一些實施方案中，r¹¹可以為乙基或新戊基。在一些實施方案中，r¹¹可以為任選取代的c3-6環(huán)烷基。任選取代的c3-6環(huán)烷基的示例包括下列的任選取代的變型：環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。取決于為r¹²和r¹³選擇的基團(tuán)，r¹²和r¹³所連接的碳可為手性中心。在一些實施方案中，r¹²和r¹³所連接的碳可為(r)-手性中心。在其它實施方案中，r¹²和r¹³所連接的碳可為(s)-手性中心。

合適的基團(tuán)的示例包括下列基團(tuán)：

在一些實施方案中，式(i)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽可以為亞磷酰胺前藥。例如，r¹可以為–o-任選取代的芳基，并且r²可以為任選取代的n-鍵合的氨基酸或任選取代的n-鍵合的氨基酸酯衍生物。

在一些實施方案中，r¹和/或r²可以為在一些實施方案中，r¹和r²兩者均可以為異丙基氧羰基氧甲氧基(poc)基團(tuán)，并且形成雙(poc)前藥。

在一些實施方案中，r¹和r²可以獨立地為o^-或–oh，并且式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可以為單磷酸鹽。在其它實施方案中，r¹可為其中r⁸、r⁹和r¹⁰可以獨立地不存在或為氫；n可以為0并且r²可以為o^-或-oh。本領(lǐng)域技術(shù)人員理解當(dāng)r⁸、r⁹和/或r¹⁰不存在時，締合的氧可具有負(fù)電荷。例如，當(dāng)r⁹不存在時，則締合的氧可具有負(fù)電荷，使得r¹可以為當(dāng)r¹為時；r⁹和r¹⁰獨立地不存在或為氫，n為0并且r²為o^-或-oh，式(i)的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽可以為二磷酸鹽。在其它實施方案中，r¹可為其中r⁸、r⁹和r¹⁰可以獨立地不存在或為氫；n可以為1并且r²可以為o^-或-oh。當(dāng)r¹為時；r⁸、r⁹和r¹⁰獨立地不存在或為氫，n為1并且r²為o^-或-oh，式(i)的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽可以為三磷酸鹽。

在式(i)或式(ii)的化合物，或前述兩者的藥學(xué)上可接受的鹽的一些實施方案中，r⁴為–oh。在其它實施方案中，r⁴為f。

在式(i)的一些實施方案中，--------可以為單鍵，r^p可以為并且r⁴可以為o，并且式(i)的化合物可具有式(iii)的結(jié)構(gòu)，或其藥學(xué)上可接受的鹽：

其中：b¹、r³、r⁵、每個r⁶、r⁷和r^p1在本文中提供。

在一些實施方案中，r^p1可為o^-。在其它實施方案中，r^p1可為oh。在其它實施方案中，r^p1可以為–o–任選取代的c1-6烷基。例如，r^p1可以為下列的取代或未取代的型式：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基(支鏈的或直鏈的)和己氧基(支鏈的或直鏈的)。

在一些實施方案中，r^p1可以為–o-任選取代的芳基。例如，r^p1可以為–o-任選取代的苯基。當(dāng)苯基被取代時，環(huán)可被取代1次、2次、3次或多于3次。合適的單取代的苯基基團(tuán)包括，鄰位取代的苯基、間位取代的苯基和對位取代的苯基。在一些實施方案中，r^p1可以為–o-未取代的芳基。在一些實施方案中，r^p1可以為–o-任選取代的萘基。在一些實施方案中，r^p1可以為–o-未取代的苯基。在一些實施方案中，r^p1可以為–o-未取代的萘基。

在一些實施方案中，r^p1可以為其中r^p2和r^p3可以獨立地選自氫、任選取代的c1-24烷基和任選取代的芳基；并且r^p4可以選自氫、任選取代的c1-24烷基、任選取代的芳基、任選取代的–o–c1-24烷基、任選取代的–o-芳基、任選取代的-o–雜芳基和任選取代的–o–單環(huán)雜環(huán)基。在一些實施方案中，r^p2和r^p3中的至少一個可以為氫。在其它實施方案中，r^p2和r^p3兩者均可以為氫。在其它實施方案中，r^p2和r^p3中的至少一個可以為任選取代的c1-24烷基或任選取代的芳基。在一些實施方案中，r^p4可以為任選取代的c1-24烷基。在其它實施方案中，r^p4可以為未取代的c1-4烷基。在其它實施方案中，r^p4可以為任選取代的芳基。在其它實施方案中，r^p4可以為任選取代的––o–c1-24烷基、任選取代的–o–芳基、任選取代的–o–雜芳基或任選取代的–o–單環(huán)雜環(huán)基。在一些實施方案中，r^p4可以為未取代的–o–c1-4烷基。

在一些實施方案中，r^p1可以為其中r^p5和r^p6可以獨立地選自氫、任選取代的c1-24烷基和任選取代的芳基；r^p7可以獨立地選自氫、任選取代的c1-24烷基、任選取代的芳基、任選取代的–o–c1-24烷基、任選取代的–o-芳基、任選取代的-o–雜芳基和任選取代的–o–單環(huán)雜環(huán)基；并且z^p1可以獨立地為o(氧)或s(硫)。在一些實施方案中，r^p5和r^p6中的至少一個可以為氫。在其它實施方案中，r^p5和r^p6兩者均可以為氫。在其它實施方案中，r^p5和r^p6中的至少一個可以為任選取代的c1-24烷基或任選取代的芳基。在一些實施方案中，r^p7可以為任選取代的c1-24烷基。。在一些實施方案中，r^p7可以為未取代的c1-4烷基。在其它實施方案中，r^p7可以為任選取代的芳基。在其它實施方案中，r^p7可以為任選取代的–o–c1-24烷基、任選取代的–o–芳基、任選取代的–o–雜芳基或任選取代的–o–單環(huán)雜環(huán)基。在一些實施方案中，r^p7可以為未取代的–o–c1-4烷基。在一些實施方案中，z^p1可以為o(氧)。在其它實施方案中，z^p1可以為或s(硫)。在一些實施方案中，r^p1可以為異丙基氧羰基氧甲氧基(poc)基團(tuán)。在一些實施方案中，r^p1可以為新戊酰氧基甲氧基(pom)基團(tuán)。

在一些實施方案中，r^p1可以為在一些實施方案中，r^p8可以為氫。在其它實施方案中，r^p8可以為任選取代的c1-24烷基。在其它實施方案中，r^p8可以為任選取代的芳基。在一些實施方案中，r^p8可以為c1-6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基(支鏈和直鏈)和己基(支鏈和直鏈)。在一些實施方案中，r可以為1。在其它實施方案中，r可以為2。

在一些實施方案中，r^p1可以為在一些實施方案中，r^p9可以為氫。在其它實施方案中，r^p9可以為任選取代的c1-24烷基。在其它實施方案中，r^p9可以為任選取代的芳基，例如，任選取代的苯基。在一些實施方案中，r^p9可以為任選取代的c1-6烷基。在一些實施方案中，r^p9可以為未取代的c1-6烷基。在一些實施方案中，u可以為3。在其它實施方案中，u可以為4。在其它實施方案中，u可以為5。在一些實施方案中，r^p1可以為s-?；虼已趸?sate)基團(tuán)并且形成sate酯前藥。

在一些實施方案中，r^p1可以為任選取代的n-鍵合的氨基酸或任選取代的n-鍵合的氨基酸酯衍生物。例如，r^p1可以為下列的任選取代的型式：丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸鹽、半胱氨酸、戊二酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、絲氨酸、酪氨酸、精氨酸、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、蘇氨酸、色氨酸、纈氨酸及其衍生物。在一些實施方案中，r^p1可以選自n-丙氨酸異丙酯、n-丙氨酸環(huán)己酯、n-丙氨酸新戊酯、n-纈氨酸異丙酯和n-亮氨酸異丙酯。在一些實施方案中，r^p1可具有結(jié)構(gòu)其中r^p10可以選自氫、任選取代的c1-6-烷基、任選取代的c3-6環(huán)烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳基(c1-6烷基)和任選取代的鹵代烷基；r^p11可以選自氫、任選取代的c1-6烷基、任選取代的c1-6鹵代烷基、任選取代的c3-6環(huán)烷基、任選取代的c6芳基、任選取代的c10芳基和任選取代的芳基(c1-6烷基)；并且r^p12可以為氫或任選取代的c1-4-烷基；或r^p11和r^p12可以合在一起以形成任選取代的c3-6環(huán)烷基。

當(dāng)r^p11被取代時，r^p11可被一個或多個選自以下基團(tuán)的取代基取代：n-酰胺基、巰基、烷硫基、任選取代的芳基、羥基、任選取代的雜芳基、o-羧基和氨基。在一些實施方案中，r^p11可以為未取代的c1-6-烷基，諸如本文所述的那些。在一些實施方案中，r^p11可以為氫。在其它實施方案中，r^p11可以為甲基。在一些實施方案中，r^p10可以為任選取代的c1-6烷基。任選取代的c1-6-烷基的示例包括下列的任選取代的變型：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基(支鏈的和直鏈的)和己基(支鏈的和直鏈的)。在一些實施方案中，r^p10可以為甲基或異丙基。在一些實施方案中，r^p10可以為乙基或新戊基。在其它實施方案中，r^p10可以為任選取代的c3-6環(huán)烷基。任選取代的c3-6環(huán)烷基的示例包括下列的任選取代的變型：環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。在一些實施方案中，r^p10可以為任選取代的環(huán)己基。在其它實施方案中，r^p10可以為任選取代的芳基，諸如苯基和萘基。在其它實施方案中，r^p10可以為任選取代的芳基(c1-6烷基)。在一些實施方案中，r^p10可以為任選取代的苯基。在一些實施方案中，r^p10可以為任選取代的c1-6鹵代烷基，例如cf3。在一些實施方案中，r^p12可以為氫。在其它實施方案中，r^p12可以為任選取代的c1-4烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基。在一些實施方案中，r^p12可以為甲基。在一些實施方案中，r^p11和r^p12可以合在一起以形成任選取代的c3-6環(huán)烷基。任選取代的c3-6環(huán)烷基的示例包括下列的任選取代的變型：環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。取決于為r^p11和r^p12選擇的基團(tuán)，r^p11和r^p12所附接的碳可以為手性中心。在一些實施方案中，r^p11和r^p12所附接的碳可以為(r)-手性中心。在其它實施方案中，r^p11和r^p12所附接的碳可以為(s)-手性中心。

合適的基團(tuán)的示例包括下列基團(tuán)：

附接到本文所述的化合物的戊糖環(huán)的3’-碳的r³可以有所不同。在一些實施方案中，r³可以為氫。在其它實施方案中，r³可以為氘。

同樣，各種取代基可以在戊糖環(huán)的2’-碳處附接。在一些實施方案中，r⁵可以為-oh。在其它實施方案中，r⁵可以為f。

在一些實施方案中，2’-甲基基團(tuán)的至少一個r⁶取代基可以為氫。在其它實施方案中，至少兩個r⁶可以為氫。在其它實施方案中，每個r⁶可以為氫。在一些實施方案中，至少一個r⁶可以為氘。在其它實施方案中，至少兩個r⁶可以為氘。在其它實施方案中，每個r⁶可以為氘。

在一些實施方案中，r⁷可以為氫。在其它實施方案中，r⁷可以為氘。

本文所述的化合物的核堿基可以有所不同。在一些實施方案中，核堿基可以為任選取代氘代的核堿基。例如，b¹可以為任選氘代的尿嘧啶。在一些實施方案中，b¹可以為任選取代的在一些實施方案中，b^1a和b^2a中的至少一個可以為氫。在一些實施方案中，b^1a和b^2a兩者可以為氫。在其它實施方案中，b^1a和b^2a中的至少一個可以為氘。在其它實施方案中，b^1a和b^2a兩者可以為氘。

在一些實施方案中，b¹可以為任選氘代的鳥嘌呤或6-氧保護(hù)的鳥嘌呤。例如，b¹可以為任選取代的在一些實施方案中，b^3a可以為氫。在其它實施方案中，b^3a可以為氘。在其它實施方案中，b¹可以為任選取代的其中b^5a可以為-o-任選取代的c1-6烷基。在該段的一些實施方案中，b^4a可以為氫。在該段的其它實施方案中，b^4a可以為氘。在一些實施方案中，b^5a可以為任選取代的甲氧基、任選取代的乙氧基、任選取代的正丙氧基、任選取代的異丙氧基、任選取代的正丁氧基、任選取代的異丁氧基、任選取代的叔丁氧基、任選取代的戊氧基(支鏈的和直鏈的)或任選取代的己氧基(支鏈的和直鏈的)。在一些實施方案中，b^5a可以為-och2ch3。

在一些實施方案中，b¹可以為任選氘代的2,6-二氨基嘌呤。在一些實施方案中，b¹可以為任選取代的其中b^5a可以為–nh2。在該段的一些實施方案中，b^4a可以為氫。在該段的其它實施方案中，b^4a可以為氘。

式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的示例包括以下各項：

式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的附加示例包括以下各項：

表1

在式(ia)、(ib)和/或式(ic)，或前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽的一些實施方案中，r³可以為氫。在式(ia)、(ib)和/或式(ic)，或前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽的其它實施方案中，r³可以為氘。在式(ia)、(ib)和/或式(ic)，或前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽的一些實施方案中，每個r⁶可以獨立地為氫或氘。在式(ia)、(ib)和/或式(ic)，或前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽的一些實施方案中，至少一個r⁶可以為氫。在式(ia)、(ib)和/或式(ic)，或前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽的一些實施方案中，至少兩個r⁶可以為氫。在式(ia)、(ib)和/或式(ic)，或前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽的一些實施方案中，每個r⁶可以為氫。在式(ia)、(ib)和/或式(ic)，或前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽的其它實施方案中，至少一個r⁶可以為氘。在式(ia)、(ib)和/或式(ic)，或前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽的其它實施方案中，至少兩個r⁶可以為氘。在式(ia)、(ib)和/或式(ic)，或前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽的其它實施方案中，每個r⁶可以為氘。在式(ia)、(ib)和/或式(ic)，或前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽的一些實施方案中，r⁷可以為氫。在式(ia)、(ib)和/或式(ic)，或前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽的其它實施方案中，r⁷可以為氘。在式(ia)和/或式(ic)，或前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽的一些實施方案中，b^4a可以為氫。在式(ia)和/或式(ic)，或前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽的其它實施方案中，b^4a可以為氘。在式(ia)和/或式(ic)，或前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽的一些實施方案中，b^5a可以為–o-任選取代的烷基。在式(ia)和/或式(ic)，或前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽的其它實施方案中，b^5a可以為–nh2。在式(ib)，或其藥學(xué)上可接受的鹽的一些實施方案中，b^1a和b^2a中的至少一個可以為氫。在式(ib)，或其藥學(xué)上可接受的鹽的其它些實施方案中，b^1a和b^2a兩者均可以為氫。在式(ib)，或其藥學(xué)上可接受的鹽的其它實施方案中，b^1a和b^2a中的至少一個可以為氘。在式(ib)，或其藥學(xué)上可接受的鹽的其它實施方案中，b^1a和b^2a兩者均可以為氘。

式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的其它示例包括：

表2

在表2的式，或前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽的一些實施方案中，r³可以為氫。在表2的式，或前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽的其它實施方案中，r³可以為氘。在表2的式，或前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽的一些實施方案中，每個r⁶可以獨立地為氫或氘。在表2的式，或前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽的一些實施方案中，至少一個r⁶可以為氫。在表2的式，或前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽的一些實施方案中，至少兩個r⁶可以為氫。在表2的式，或前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽的一些實施方案中，每個r⁶可以為氫。在表2的式，或前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽的其它實施方案中，至少一個r⁶可以為氘。在表2的式，或前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽的其它實施方案中，至少兩個r⁶可以為氘。在表2的式，或前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽的其它實施方案中，每個r⁶可以為氘。在表2的式，或前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽的一些實施方案中，r⁷可以為氫。在表2的式，或前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽的其它實施方案中，r⁷可以為氘。在式(ik)、(il)、(iu)、(iw)、(iy)、(iz)、(iaa)、(ibb)、(icc)和/或(iee)的一些實施方案中，b^4a可以為氫。在式(ik)、(il)、(iu)、(iw)、(iy)、(iz)、(iaa)、(ibb)、(icc)和/或(iee)的其它實施方案中，b^4a可以為氘。在式(ik)、(il)、(iu)、(iw)、(iy)、(iz)、(iaa)、(ibb)、(icc)和/或(iee)，或前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽的一些實施方案中，b^5a可以為–o-任選取代的烷基。在式(ik)、(il)、(iu)、(iw)、(iy)、(iz)、(iaa)、(ibb)、(icc)和/或(iee)，或前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽的其它實施方案中，b^5a可以為–nh2。在式(id)、(ig)、(ih)、(ii)、(ij)、(im)、(io)、(ip)、(iq)、(ir)、(is)和(it)，或前述藥學(xué)上可接受的鹽的一些實施方案中，b^1a和b^2a中的至少一個可以為氫。在式(id)、(ig)、(ih)、(ii)、(ij)、(im)、(io)、(ip)、(iq)、(ir)、(is)和(it)，或前述藥學(xué)上可接受的鹽的其它實施方案中，b^1a和b^2a兩者均可以為氫。在式(id)、(ig)、(ih)、(ii)、(ij)、(im)、(io)、(ip)、(iq)、(ir)、(is)和(it)，或前述藥學(xué)上可接受的鹽的其它實施方案中，b^1a和b^2a中的至少一個可以為氘。在式(id)、(ig)、(ih)、(ii)、(ij)、(im)、(io)、(ip)、(iq)、(ir)、(is)和(it)，或前述藥學(xué)上可接受的鹽的其它實施方案中，b^1a和b^2a兩者均可以為氘。在式(ie)、(if)、(in)、(iv)和(idd)，或前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽的一些實施方案中，b^3a可以為氫。在式(ie)、(if)、(in)、(iv)和(idd)，或前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽的一些實施方案中，b^3a可以為氘。

本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解式(ia)-(idd)的結(jié)構(gòu)或前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽可以與制備其相應(yīng)的非氘代類似物的相似方式來制備，如pct公開wo2014/100505中所述的，該文獻(xiàn)全文以引用方式并入本文。

如本文所述，為氫的式(i)，或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及式(ia)-(idd)的化合物的任何位置可由氫的同位素取代，諸如氫-2(氘)。式(i)，或其藥學(xué)上可接受的鹽的一些實施方案在表3的每一行中提供。

表3

p^a：--------不存在并且r^p為

p¹：r¹為其中r⁸、r⁹和r¹⁰獨立地不存在或為氫，n為0或1，并且r²為-oh或o^-；或r¹和r²獨立地為-oh或o^-；

ph：–o-任選取代的苯基；

naph：–o-任選取代的萘基；

poc：

n-aa：n-鍵合的氨基酸或n-鍵合的氨基酸酯衍生物；

u¹：g¹：

g²：

在表3的化合物的一些實施方案中，r¹可以為–o-任選取代的苯基或–o-任選取代的萘基，并且r²可以為其中r¹¹可以選自氫、任選取代的c1-6-烷基、任選取代的c3-6環(huán)烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳基(c1-6烷基)和任選取代的鹵代烷基；r¹²可以選自氫、任選取代的c1-6烷基、任選取代的c1-6鹵代烷基、任選取代的c3-6環(huán)烷基、任選取代的c6芳基、任選取代的c10芳基和任選取代的芳基(c1-6烷基)；并且r¹³可以為氫或任選取代的c1-4-烷基；或r¹²和r¹³合在一起以形成任選取代的c3-6環(huán)烷基。本文描述了的示例。

在表3的化合物的一些實施方案中，r¹和r²兩者均可以獨立地為–oh或o^-，并且形成單磷酸鹽。在表3的化合物的其它實施方案中，r¹可以為r⁹和r¹⁰可以獨立地不存在或為氫；n可以為0，并且r²可以為–oh或o^-，并且形成二磷酸鹽。在表3的化合物的其它實施方案中，r¹可以為r⁸、r⁹和r¹⁰可以獨立地不存在或為氫；n可以為1，并且r²可以為–oh或o^-，并且形成三磷酸鹽。

式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的示例包括以下各項：

或前述藥學(xué)上可接受的鹽。

式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的附加示例包括以下各項：

或前述藥學(xué)上可接受的鹽。

通過中和式(i)的磷酸鹽部分或其藥學(xué)上可接受的鹽上的電荷，由于化合物的親油性增加，可以促進(jìn)細(xì)胞膜的滲透。一旦在細(xì)胞內(nèi)吸收和獲取，附接到磷的基團(tuán)就可容易地通過酯酶、蛋白酶和/或其它酶移除。在一些實施方案中，附接到磷的基團(tuán)可通過簡單水解移除。在細(xì)胞內(nèi)，由此釋放的磷酸鹽可被細(xì)胞酶代謝為二磷酸鹽或活性的三磷酸鹽。此外，在一些實施方案中，改變本文所述的化合物(諸如式(i)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽)上的取代基，可有助于通過減少不可取的效應(yīng)來維持化合物的功效。

在一些實施方案中，改變本文所述的化合物(諸如式(i)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽)上的取代基，可導(dǎo)致5’-o-磷為手性中心。在一些實施方案中，5’-o-磷可以呈(r)-構(gòu)型。在一些實施方案中，5’-o-磷可以呈(s)-構(gòu)型。兩種構(gòu)型的示例為：

以及

在一些實施方案中，式(i)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽可以富含關(guān)于5’-o-磷的(r)或(s)構(gòu)型。例如，關(guān)于5’-o-磷原子的(r)和(s)構(gòu)型中的一個可以相比于關(guān)于5’-o-磷原子的(r)和(s)構(gòu)型中的另一個的量，>50％、≥75％、≥90％、≥95％或≥99％的量存在。

在一些實施方案中，式(i)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽可用作hcv復(fù)制的鏈終止子。例如，在2’-碳位置處具有–c(r⁶)3部分的式(i)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽可結(jié)合到hcv的rna鏈中，然后沒有觀察到發(fā)生進(jìn)一步伸長。

在一些實施方案中，式(i)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽可具有增加的代謝和/或血漿穩(wěn)定性。在一些實施方案中，式(i)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽可更耐水解和/或更耐酶轉(zhuǎn)化。例如，與在結(jié)構(gòu)上相同但在5’-位置上使兩個氫代替兩個氘的化合物相比，式(i)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽可具有增加的代謝穩(wěn)定性，增加的血漿穩(wěn)定性，可以更耐水解和/或可以更耐酶促轉(zhuǎn)化。在一些實施方案中，式(i)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽可具有改善的特性。示例性特性的非限制性列表包括但不限于，增加的生物學(xué)半衰期、增加的生物利用率、增加的效能、持續(xù)的體內(nèi)反應(yīng)、增加的給藥間隔、減小的給藥量、減小的細(xì)胞毒性、用于治療病癥所需的量減少、病毒載量減少、血清轉(zhuǎn)化時間減少(即病毒血清中檢測不到病毒)、增加的持續(xù)病毒反應(yīng)、臨床結(jié)果的發(fā)病率或死亡率降低、增加的受試者依從性、減少的肝臟病癥(諸如肝纖維化、肝硬化和/或肝癌)和與其它藥物的相容性。在一些實施方案中，式(i)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽可具有大于24小時的生物半衰期。在一些實施方案中，式(i)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽可具有大于在結(jié)構(gòu)上相同但兩個氫取代在5’-位置處的兩個氘的化合物的生物半衰期。在一些實施方案中，相比于目前的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)，式(i)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽可具有更強(qiáng)的抗病毒活性(例如，hcv復(fù)制子測定中的較低ec50)。在一些實施方案中，式(i)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽不顯著抑制線粒體rna聚合酶的線粒體功能。例如，相比于具有相同b¹的天然5’-三磷酸核苷，式(i)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽結(jié)合入人線粒體rna聚合酶中少于10％。

此外，在一些實施方案中，磷酰胺酯或雙(poc)存在于式(i)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽中可通過抑制其降解來增加化合物的穩(wěn)定性。另外，在一些實施方案中，磷酰胺酯或雙(poc)的存在可使得化合物更加抗體內(nèi)裂解并且提供持續(xù)的延長的功效。在一些實施方案中，磷酰胺酯或雙(poc)可通過使化合物更親脂來促進(jìn)細(xì)胞膜被式(i)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽滲透。在一些實施方案中，磷酰胺酯或雙(poc)可具有改善的口服生物利用率、改善的含水穩(wěn)定性和/或減少的副產(chǎn)物相關(guān)毒性的風(fēng)險。在一些實施方案中，出于比較的目的，式(i)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽可與在結(jié)構(gòu)上相同但兩個氫取代在5’-位置處的兩個氘的化合物進(jìn)行比較。

合成

式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，和本文所述的那些可以各種方式制備。式(i)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽的一般合成路線，和用于合成式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的原料的一些示例示于方案1和2中，并描述于本文。本文所示和所述的路徑僅是說明性的，并且不旨在也不應(yīng)被解釋為以任何方式限制權(quán)利要求的范圍。本領(lǐng)域技術(shù)人員將能夠意識到本發(fā)明所公開的合成的修改并基于本文的公開內(nèi)容的設(shè)想另選的路徑；所有此類修改和另選的路徑在權(quán)利要求的范圍內(nèi)。

式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種方法來制備。方法的示例示于方案1和2中。適宜的含磷前體可商購獲得或通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的合成方法制備。含磷前體的通式結(jié)構(gòu)的示例示于方案1和2中，并且涉及使用氯代磷酸酯。適宜的氯代磷酸酯可商購獲得和/或可合成制備。

方案1

用于形成式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的一種方法示于方案1中。在方案1中，r^1a、r^2a、r^3a、r^4a、r^5a、r^6a、r^7a和b^1a可與本文對于式(i)所述的r¹、r²、r³r⁴、r⁵、r⁶、r⁷和b¹相同。在一些實施方案中，式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可使用有機(jī)金屬試劑，諸如格氏試劑由式(a)的化合物和式(b)的化合物產(chǎn)生。適宜的格氏試劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員所已知的并且包括但不限于烷基氯化鎂和烷基溴化鎂。在其它實施方案中，可將適當(dāng)?shù)膲A用于形成式(i)的化合物。適宜的堿的示例包括但不限于胺堿，諸如烷基胺(包括單烷基胺、二烷基胺和三烷基胺(例如，三乙胺)、任選取代的吡啶(例如，可力丁)以及任選取代的咪唑(例如，n-甲基咪唑))。

方案2

含磷前體可偶聯(lián)到核苷，例如式(a)的化合物。在含磷前體偶聯(lián)之后，任何離去基團(tuán)可在適宜條件(諸如水解)下裂解。在方案2中，r^1a、r^2a、r^3a、r^4a、r^5a、r^6a、r^7a、r^8a、r^9a、r^10a和b^1a可與本文對于式(i)所述的r¹、r²、r³、r⁴、r⁵、r⁶、r⁷、r⁸、r⁹、r¹⁰和b¹相同?？墒褂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法添加其它含磷基團(tuán)，例如使用焦磷酸鹽。如果需要，可在添加每種含磷基團(tuán)期間使用一種或多種堿。適宜堿的示例如本文所述。

為減少副產(chǎn)物的形成，可用一個或多個適宜的保護(hù)基團(tuán)保護(hù)附接到戊糖環(huán)的一個或多個基團(tuán)。例如，如果r^4a和/或r^5a為羥基基團(tuán)，則所述羥基基團(tuán)可由適宜的保護(hù)基團(tuán)，諸如三芳基甲基和/或甲硅烷基基團(tuán)來保護(hù)。三芳基甲基基團(tuán)的示例包括但不限于，三苯甲基、一甲氧基三苯甲基(mmtr)、4,4'-二己氧基三苯甲基(dmtr)、4,4',4"-三甲氧基三苯甲基(tmtr)。4,4',4"-三-(苯甲酰氧基)三苯甲基(tbtr)、4,4',4"-三(4,5-二氯苯二酰亞氨基)三苯甲基(cptr)、4,4',4"-三(levulinyloxy)三苯甲基(tltr)、對甲氧基芐基-1-萘基苯基甲基、二鄰甲氧基芐基-1-萘基甲基、對-甲苯基二苯基甲基、3-(咪唑基甲基)-4,4'-二甲氧基三苯甲基、9-苯基呫噸-9-基(pixyl)、9-(對甲氧基苯基)呫噸-9-基(mox),4-癸氧基三苯甲基、4-十六烷氧基三苯甲基、4,4'-二十八烷基三苯甲基、9-(4-十八烷氧基苯基)呫噸-9-基、1,1'-雙-(4-甲氧基苯基)-1'-芘基甲基、4,4',4"-三-(叔丁基苯基)甲基(tttr)和4,4'-二-3,5-己二烯氧基三苯甲基。適宜的甲硅烷基基團(tuán)的示例如本文所述，并且包括三甲基甲硅烷基(tms)、叔丁基二甲基甲硅烷基(tbdms)、三異丙基甲硅烷基(tips)、叔丁基二苯基甲硅烷基(tbdps)、三異丙基甲硅烷氧基甲基和[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基。另選地，r^4a和/或r^5a可受單個非手性或手性保護(hù)基團(tuán)保護(hù)，例如通過形成原酸酯、環(huán)狀縮醛或環(huán)狀縮酮。適宜的原酸酯包括甲氧基亞甲基縮醛、乙氧基亞甲基縮醛、2-氧雜環(huán)戊烯原酸酯、二甲氧基亞甲基原酸酯、1-甲氧基亞乙基原酸酯、1-乙氧基亞乙基原酸酯、亞甲基原酸酯、苯酞原酸酯、1,2-二甲氧基亞乙基原酸酯和α-甲氧基亞芐基原酸酯；合適的環(huán)狀縮醛包括亞甲基縮醛、亞乙基縮醛、叔丁基亞甲基縮醛、3-(芐氧基)丙基縮醛、亞芐基縮醛、3,4-二甲氧基亞芐基縮醛和對乙酰氧基亞芐基縮醛；并且適宜的環(huán)狀縮酮包括1-叔丁基乙縮酮、1-苯基亞乙基縮酮、異亞丙基縮酮、環(huán)戊叉基縮酮、亞環(huán)己基縮酮、環(huán)庚叉基縮酮和1-(4-甲氧基苯基)亞乙基縮酮。

藥物組合物

本文所述的一些實施方案涉及藥物組合物，所述藥物組合物可包含有效量的一種或多種本文所述的化合物(例如，式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽)以及藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑、賦形劑或它們的組合。在一些實施方案中，藥物組合物可包含式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的單非對映體(例如，相比于其它非對映體的總濃度，所述單非對映體以大于99％的濃度存在于藥物組合物中)。在其它實施方案中，藥物組合物可包括式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的非對映體的混合物。例如，相比于其它非對映體的總濃度，藥物組合物可包含>50％、≥60％、≥70％、≥80％、≥90％、≥95％或≥98％的一種非對映體的濃度。在一些實施方案中，藥物組合物包括式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的兩種非對映體的1:1混合物。

術(shù)語“藥物組合物”是指本文公開的一種或多種化合物與其它化學(xué)組分(諸如，稀釋劑或載體)的混合物。藥物組合物有助于將化合物施用于生物體。藥物組合物也可通過使化合物與無機(jī)或有機(jī)酸(諸如，鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸和水楊酸)反應(yīng)而獲得。一般將根據(jù)特定的預(yù)期施用途徑來調(diào)整藥物組合物。藥物組合物適用于人和/或獸醫(yī)應(yīng)用。

術(shù)語“生理上可接受的”定義為不消除化合物的生物活性和性質(zhì)的載體、稀釋劑或賦形劑。

如本文所用，“載體”是指促進(jìn)化合物并入細(xì)胞或組織中的化合物。例如但不限于，二甲基亞砜(dmso)是促進(jìn)許多有機(jī)化合物攝入受治療者的細(xì)胞或組織中的常用載體。

如本文所用，“稀釋劑”是指藥物組合物中缺乏藥理活性但可能是藥學(xué)上必需或需要的成分。例如，稀釋劑可用于增加對于制備和/或施用而言質(zhì)量太小的強(qiáng)效藥物的體積。稀釋劑還可以是用于溶解待通過注射、攝入或吸入而施用的藥物的液體。本領(lǐng)域中稀釋劑的常見形式是緩沖水溶液，諸如但不限于模擬人類血液組成的磷酸鹽緩沖鹽水。

如本文所用，“賦形劑”是指添加到藥物組合物中以為組合物提供(但不限于)體積、稠度、穩(wěn)定性、結(jié)合能力、潤滑性、崩解能力等的惰性物質(zhì)。“稀釋劑”是一種類型的賦形劑。

本文所述的藥物組合物可按原樣或以藥物組合物施用于人類患者，在以藥物組合物施用時，它們與其它活性成分(如在聯(lián)合治療中)或載體、稀釋劑、賦形劑或它們的組合混合。合適的制劑取決于所選擇的施用途徑。本文所述的化合物的配制和施用技術(shù)是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。

本文公開的藥物組合物可以本身已知的方式(例如，通過常規(guī)混合、溶解、制粒、制糖衣、研磨、乳化、包封、包埋或制錠方法)制備。此外，含有有效量的活性成分以實現(xiàn)其預(yù)期的目的。用于本文公開的藥物組合中的許多化合物可作為鹽與藥學(xué)上相容的抗衡離子一起提供。

本領(lǐng)域存在多種施用化合物的技術(shù)，包括但不限于口服遞送、直腸遞送、局部遞送、氣霧劑遞送、注射遞送和腸胃外遞送，腸胃外遞送包括肌內(nèi)注射、皮下注射、靜脈內(nèi)注射、髓內(nèi)注射、囊內(nèi)注射、直接心室內(nèi)注射、腹膜內(nèi)注射、鼻內(nèi)注射和眼內(nèi)注射。

還可以局部方式而非系統(tǒng)方式施用化合物，例如通常通過將化合物以貯庫或持續(xù)釋放制劑的形式直接注射到感染區(qū)域中。此外，可以靶向藥物遞送系統(tǒng)(例如，以用組織特異性抗體包覆的脂質(zhì)體)施用化合物。脂質(zhì)體將被靶向器官并且被器官選擇性攝取。

如果需要，組合物可存在于包裝或分配器裝置中，該包裝或分配器裝置可包含一種或多種含有活性成分的單位劑量。包裝可例如包括金屬或塑料箔，諸如泡罩包裝。包裝或分配器裝置可附有施用說明書。包裝或分配器裝置還可附有與管理藥物的生產(chǎn)、使用或銷售的政府機(jī)構(gòu)所規(guī)定的形式的容器有關(guān)的注意事項，其中注意事項反映了該機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)藥物施用于人類或獸類的形式。此類注意事項例如可以是經(jīng)美國食品與藥物管理局批準(zhǔn)的處方藥的標(biāo)簽或批準(zhǔn)的產(chǎn)品插頁。還制備了在相容的藥物載體中配制的包含本文所述的化合物的組合物，將該組合物放置在合適的容器中并且標(biāo)記用于治療指定的病癥。

使用方法

本文所公開的一些實施方案涉及治療和/或改善疾病或病癥的方法，所述方法可包括對受試者施用有效量的一種或多種本文所述的化合物，諸如式(i)的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、或包括本文所述的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物。本文所公開的其它實施方案涉及治療和/或改善疾病或病癥的方法，所述方法可包括對鑒定為患有疾病或病癥的受試者施用有效量的一種或多種本文所述的化合物，諸如式(i)的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、或包括本文所述的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物。

本文所公開的一些實施方案涉及改善或治療hcv感染的方法，所述方法可包括對鑒定為患有hcv感染的受試者施用有效量的一種或多種本文所述的化合物(例如，式(i)的化合物)，或包括一種或多種本文所述的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物。本文所述的其它實施方案涉及將一種或多種本文所述的化合物、或本文所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽用于制造用于改善和/或治療hcv感染的藥物，所述改善和/或治療可包括對鑒定為患有hcv感染的受試者施用有效量的一種或多種本文所述的化合物。本文所述的其它實施方案涉及一種或多種本文所述的化合物、或本文所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，其可用于通過對鑒定為患有hcv感染的患者施用有效量的一種或多種本文所述的化合物改善和/或治療hcv感染。

本文所公開的一些實施方案涉及改善和/或治療hcv感染的方法，所述方法可包括使由c型肝炎病毒感染的細(xì)胞與有效量的下列物質(zhì)接觸：一種或多種本文所述的化合物、或本文所述的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、或包括一種或多種本文所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物。本文所述的其它實施方案涉及將一種或多種本文所述的化合物、或本文所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽用于制造用于改善和/或治療hcv感染的藥物，所述改善和/或治療可包括使由c型肝炎病毒感染的細(xì)胞與有效量的所述化合物接觸。本文所述的其它實施方案涉及一種或多種本文所述的化合物、或本文所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，其用于通過使由c型肝炎病毒感染的細(xì)胞與有效量的所述化合物接觸來改善和/或治療hcv感染。

本文所公開的一些實施方案涉及抑制c型肝炎病毒的復(fù)制的方法，所述方法可包括使由c型肝炎病毒感染的細(xì)胞與有效量的下列物質(zhì)接觸：一種或多種本文所述的化合物、或本文所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、或包括一種或多種本文所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物。本文所述的其它實施方案涉及將一種或多種本文所述的化合物、或本文所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽用于制造用于抑制c型肝炎病毒的復(fù)制的藥物，所述抑制可包括使由c型肝炎病毒感染的細(xì)胞與有效量的所述化合物接觸。本文所述的其它實施方案涉及本文所述的化合物、或本文所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，其可用于通過使由c型肝炎病毒感染的細(xì)胞與有效量的所述化合物接觸來抑制c型肝炎病毒的復(fù)制。

在一些實施方案中，化合物可以為式(i)的化合物，其中式(i)的化合物為單磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯，或前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實施方案中，化合物可以為式(i)的化合物，其中式(i)的化合物為氨基磷酸酯、或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實施方案中，化合物可以為式(i)的化合物，其中式(i)的化合物為雙(poc)、或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實施方案中，可用于改善和/或治療病毒感染(例如，hcv感染)和/或抑制病毒(諸如hcv病毒)復(fù)制的式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可以為表1、2和/或3中所述的實施方案中的任一個。

hcv為黃病毒科家族中的包膜正鏈rna病毒。存在hcv的多種非結(jié)構(gòu)蛋白，諸如ns2、ns3、ns4、ns4a、ns4b、ns5a和ns5b。據(jù)信ns5b為參與hcvrna復(fù)制的rna依賴性ran聚合酶。

本文所述的一些實施方案涉及抑制ns5b聚合酶活性的方法，所述方法可包括使由c型肝炎病毒感染的細(xì)胞與有效量的式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽接觸。本文所述的一些實施方案涉及抑制ns5b聚合酶活性的方法，所述方法可包括對由c型肝炎病毒感染的受試者施用有效量的式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實施方案中，式(i)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽可抑制rna依賴性rna聚合酶，因此抑制hcvrna的復(fù)制。在一些實施方案中，式(i)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽可抑制hcv聚合酶(例如，ns5b聚合酶)。

本文所述的一些實施方案涉及治療選自下列的病癥的方法：患有一種或多種上述肝臟病癥的受試者的肝纖維變性、肝硬化癥、和肝癌，所述方法可包括對受試者施用有效量的本文所述的化合物或藥物組合物(例如，式(i)的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽)，其中肝臟病癥由hcv感染引起。本文所述的一些實施方案涉及增加具有hcv感染的受試者的肝臟功能的方法，所述方法可包括對受試者施用有效量的本文所述的化合物或藥物組合物(例如，式(i)的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽)。還設(shè)想了用于減少或消除具有hcv感染的患者中的其它病毒引起的肝損傷的方法，其通過對受試者施用有效量的本文所述的化合物或藥物組合物(例如，式(i)的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽)來進(jìn)行。在一些實施方案中，該方法可包括減慢或停止肝臟疾病的進(jìn)展。在其它實施方案中，可逆轉(zhuǎn)疾病的過程，并且設(shè)想肝功能的停滯或改善。在一些實施方案中，通過使由c型肝炎病毒感染的細(xì)胞與有效量的本文所述的化合物(例如，式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽)接觸，可治療肝纖維變性、肝硬化癥和/或肝癌；可增加肝功能；可減少或消除病毒引起的肝損傷；可減慢或停止肝臟疾病的進(jìn)程；可逆轉(zhuǎn)肝臟疾病的過程和/或可改善或維持肝功能。

存在多種基因型的hcv，和每種基因型內(nèi)的多種亞型。例如，目前已知存在十一種(編號1至11)hcv的主要基因型，但其他人將基因型分成6種主要基因型。這些基因型中的每一個進(jìn)一步細(xì)分成亞型(1a-1c；2a-2c；3a-3b；4a-4e；5a；6a；7a-7b；8a-8b；9a；10a和11a)。在一些實施方案中，式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或包括有效量的式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物可有效治療hcv的至少一種基因型。在一些實施方案中，本文所述的化合物(例如，式(i)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽)可有效治療hcv的全部11種基因型。在一些實施方案中，本文所述的化合物(例如，式(i)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽)可有效治療hcv的3種或更多種、5種或更多種、7種或更多種、9種或更多種基因型。在一些實施方案中，式(i)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽比標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理可更有效地對抗更大量的hcv基因型。在一些實施方案中，式(i)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽比標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理可更有效地對抗特定hcv基因型(諸如基因型1、2、3、4、5和/或6)。

用于確定治療hcv感染的方法的有效性的各種指標(biāo)是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。適宜的指標(biāo)的示例包括但不限于病毒負(fù)荷的減少、病毒復(fù)制的減少、血清轉(zhuǎn)化時間的減少(患者血清中未檢測到病毒)、對治療的持續(xù)病毒反應(yīng)的增加、臨床結(jié)果的發(fā)病率或死亡率的降低，肝功能下降率的減少；肝功能停滯；肝功能改善；肝功能障礙的一種或多種標(biāo)志物(包括丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素、結(jié)合膽紅素、γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶和/或疾病反應(yīng)的其它指標(biāo))的減少。類似地，利用有效量本文所述的化合物或藥物組合物(例如，式(i)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽)的成功治療可減低hcv感染的受試者的肝癌發(fā)病率。

在一些實施方案中，式(i)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽的有效量是將hcv病毒滴度有效降低至不可檢測的水平，例如降低到約100至約500，到約50至約100，到約10至約50，或到約15至約25國際單位/ml血清的量。在一些實施方案中，式(i)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽的有效量，是相比于施用式(i)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽之前的hcv病毒載量，有效降低hcv病毒載量的量。例如，其中在施用式(i)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽之前測量hcv病毒載量，并且在完成利用式(i)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽的治療方案之后(例如，完成之后1個月)再次測量hcv病毒載量。在一些實施方案中，式(i)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽的有效量，可以為將hcv病毒載量減少至低于約25國際單位/ml血清的量。在一些實施方案中，式(i)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽的有效量是，與施用本文所述的式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽之前的病毒載量相比，有效實現(xiàn)受治療者血清中的病毒滴度的降低在約1.5-log至約2.5-log、約3-log至約4-log或大于約5-log的范圍內(nèi)的量。例如，可在施用式(i)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽之前測量hcv病毒載量，并且在完成利用式(i)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽的治療方案之后(例如，完成之后1個月)再次測量hcv病毒載量。

在一些實施方案中，相對于受試者的治療前水平，式(i)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽可導(dǎo)致c型肝炎病毒的復(fù)制減少至少1、2、3、4、5、10、15、20、25、50、75、100倍或更多，如在完成治療方案之后(例如完成之后1個月)所測定的。在一些實施方案中，相對于治療前的水平，式(i)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽可導(dǎo)致c型肝炎病毒的復(fù)制的減少在約2至約5倍、約10至約20倍、約15至約40倍或約50至約100倍的范圍內(nèi)。在一些實施方案中，相比于根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理施用的由聚乙二醇化干擾素與利巴韋林組合實現(xiàn)的c型肝炎病毒復(fù)制的減少，式(i)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽可導(dǎo)致c型肝炎病毒復(fù)制的減少在1log至1.5log、1.5log至2log、2log至2.5log、2.5log至3log、3log至3.5log或3.5log至4log以上的范圍內(nèi)，或相比于利用利巴韋林和聚乙二醇化干擾素進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理治療六個月之后實現(xiàn)的減少，可在較短時間段內(nèi)，例如在一個月內(nèi)、兩個月內(nèi)、或三個月內(nèi)，實現(xiàn)與標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理治療相同的減少。

在一些實施方案中，式(i)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽的有效量是有效實現(xiàn)持續(xù)病毒反應(yīng)的量，例如在治療停止之后，不可檢測或基本上不可檢測的hcvrna(例如，小于約500、小于約200、小于約100、小于約25、或小于約15國際單位/毫升血清)存在于受試者的血清中并持續(xù)至少約一個月、至少約兩個月、至少約三個月、至少約四個月、至少約五個月、或至少約六個月。

在一些實施方案中，相比于未治療的受試者或安慰劑治療的受試者的標(biāo)記物水平，有效量的式(i)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽可將肝臟纖維變性的標(biāo)記物水平減少至少約10％、至少約20％、至少約25％、至少約30％、至少約35％、至少約40％、至少約45％、至少約50％、至少約55％、至少約60％、至少約65％、至少約70％、至少約75％、或至少約80％或更多。測量血清標(biāo)記物的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的并且包括基于免疫學(xué)的方法，例如酶聯(lián)免疫吸附測定(elisa)、放射免疫測定等，其使用給定血清標(biāo)記物的特異性抗體。標(biāo)記物示例的非限制性列表包括使用已知方法測量血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alt)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ast)、堿性磷酸酶(alp)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(ggt)和總膽紅素(tbil)的含量。一般來講，認(rèn)為alt含量小于約45iu/l(國際單位/升)、10-34iu/l范圍內(nèi)的asl、44-147iu/l范圍內(nèi)的alp、0-51iu/l范圍內(nèi)的ggt，0.3-1.9mg/dl范圍內(nèi)的tbil是正常的。在一些實施方案中，式(i)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽的有效量可以為將alt、ast、alp、ggt和/或tbil含量有效降低至被認(rèn)為是正常的含量的量。

臨床診斷具有hcv感染的患者包括“初始”受試者(例如，以前未治療hcv的受試者，具體地以前未接受基于ifn-α的和/或基于利巴韋林的治療的那些)以及先前對hcv治療失敗的個體(“治療失敗”受試者)。治療失敗受試者包括“無反應(yīng)者”(即，其中通過先前對hcv的治療(例如先前的ifn-α單一療法，先前的ifn-α和利巴韋林聯(lián)合治療、或先前的聚乙二醇化ifn-α和利巴韋林聯(lián)合治療)不顯著降低或不充分降低hcv滴度的受試者(≤0.5logiu/ml))；和“復(fù)發(fā)者”(即先前對hcv進(jìn)行治療的受試者，例如，接受了先前的ifn-α單一療法，先前的ifn-α和利巴韋林聯(lián)合治療或先前的聚乙二醇化ifn-α和利巴韋林聯(lián)合治療的受試者，其hcv滴度降低，并且隨后增加)。

在一些實施方案中，式(i)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽可施用于患有hcv的治療失敗受試者。在一些實施方案中，式(i)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽可施用于患有hcv的無反應(yīng)受試者。在一些實施方案中，式(i)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽可施用于患有hcv的復(fù)發(fā)受試者。

一段時間后，感染劑可對一種或多種治療劑形成抗性。本文所用的術(shù)語“抗性”是指病毒株對治療劑表現(xiàn)出延遲、減弱和/或無效的應(yīng)答。例如，在用抗病毒劑治療后，與已感染非抗性病毒株的受治療者所表現(xiàn)出的病毒載量減少量相比，已感染抗性病毒的受治療者的病毒載量可降低至更小的程度。在一些實施方案中，式(i)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽可施用于被hcv菌株感染的受試者，所述hcv菌株耐受一種或多種不同的抗hcv試劑(例如，用于常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理的試劑)。在一些實施方案中，相比于耐受其它hcv藥物(諸如用于常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理的試劑)的hcv菌株的發(fā)展，當(dāng)用式(i)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽治療受試者時，耐hcv菌株的發(fā)展延遲。

在一些實施方案中，可將有效量的式(i)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽可施用于禁用其它抗hcv藥物的受試者。例如，聚乙二醇化干擾素α與利巴韋林組合的給藥禁用于具有血紅蛋白病(例如，地中海貧血癥、鐮狀細(xì)胞性貧血)的受試者和處于當(dāng)前療法的血液學(xué)副作用風(fēng)險的其他受試者。在一些實施方案中，式(i)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽可提供給對干擾素和/或利巴韋林高度過敏的受試者。

正在治療hcv的一些受試者經(jīng)歷病毒載量回彈。如本文所用，病毒載量回彈是指在治療結(jié)束之前病毒載量高于最低點的持續(xù)≥0.5logiu/ml增加，其中最低點為從基線降低≥0.5logiu/ml。在一些實施方案中，式(i)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽可施用于經(jīng)歷病毒載量回彈的受試者，或可在用于治療患者時預(yù)防此類病毒載量回彈。

治療hcv的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)與多種副作用相關(guān)(不良事件)。在一些實施方案中，式(i)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽可減少可在根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理利用利巴韋林和聚乙二醇化的干擾素治療的hcv患者中觀察到的副作用數(shù)和/或嚴(yán)重性。副作用的示例包括但不限于發(fā)燒、不適、心動過速、發(fā)冷、頭痛、關(guān)節(jié)痛、肌痛、疲勞、冷漠、食欲不振、惡心、嘔吐、認(rèn)知變化、虛弱、嗜睡、主動性、煩躁不安、混亂、抑郁、嚴(yán)重抑郁癥、自殺意念、貧血、低白細(xì)胞計數(shù)和毛發(fā)稀疏。在一些實施方案中，式(i)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽可提供于由于與這一種或多種其它hcv試劑(例如，用于常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理的試劑)相關(guān)的一種或多種不良反應(yīng)或副作用不持續(xù)hcv治療的受試者。

表4提供相比于標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理，使用式(i)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽獲得的百分比改善的一些實施方案。示例包括以下：在一些實施方案中，式(i)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽導(dǎo)致無反應(yīng)者的百分比比接受標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理的無反應(yīng)者的百分比小10％。在一些實施方案中，式(i)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽導(dǎo)致副作用數(shù)在比由接受標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理的受試者所經(jīng)歷的副作用數(shù)少約10％或約30％的范圍內(nèi)；并且在一些實施方案中，式(i)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽導(dǎo)致副作用(如本文所述的那些中的一種)的嚴(yán)重性比由接受標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理的受試者所經(jīng)歷的副作用數(shù)少25％。用于定量副作用的嚴(yán)重性的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。

表4

如本文所用，“受試者”是指為治療、觀察或?qū)嶒灥膶ο蟮膭游??！皠游铩卑ɡ溲蜏匮棺祫游锖蜔o脊椎動物，諸如魚、貝類、爬行動物，并且具體地哺乳動物?！安溉閯游铩卑ǖ幌抻谛∈?、大鼠、兔、豚鼠、狗、貓、綿羊、山羊、牛、馬、靈長類動物如猴子、黑猩猩和猿，并且具體地人。在一些實施方案中，受試者是人。

如本文所用，術(shù)語“治療”或“治療性的”不一定是指疾病或病癥的完全治愈或消除。疾病或病癥的任何不希望病征或癥狀的任何程度的減輕都可被認(rèn)為是治療。此外，治療可包括可能使患者的整體健康或外貌感覺惡化的行為。

術(shù)語“治療有效量”和“有效量”用來指示引起所指示的生物或藥物應(yīng)答的活性化合物或藥劑的量。例如，化合物的有效量可以是預(yù)防、減輕或改善疾病癥狀或者延長被治療的受治療者的生存所需的量。這種應(yīng)答可發(fā)生在組織、系統(tǒng)、動物或人類中，并且包括減輕被治療的疾病的病征或癥狀。鑒于本文提供的公開內(nèi)容，有效量的確定完全在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)。作為劑量所需的本文公開的化合物的有效量將取決于施用途徑、被治療的動物(包括人)的類型以及所考慮的特定動物的身體特征?？烧{(diào)整劑量以獲得期望的效果，但劑量將取決于多種因素，諸如體重、飲食、并行藥物和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到的其它因素。

對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，待施用的有用體內(nèi)劑量和具體的施用方式將根據(jù)年齡、體重、病痛的嚴(yán)重性和被治療的哺乳動物種類、所使用的具體化合物以及使用這些化合物的特定用途而變化。有效劑量水平(即實現(xiàn)所需效果所需的劑量水平)的確定可由本領(lǐng)域技術(shù)人員使用常規(guī)方法(例如，人類臨床試驗和體外研究)來完成。

劑量的范圍可比較廣泛，取決于所需效果和治療適應(yīng)證。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解，劑量另選地可基于患者的表面積并且根據(jù)患者的表面積計算而得。盡管精確的劑量將基于各個藥物來確定，但在大多數(shù)情況下，可對劑量進(jìn)行一些概括。成人患者的每日劑量方案可為例如每種活性成分介于0.01mg和3000mg之間、優(yōu)選地介于1mg和700mg之間(例如，5至200mg)的口服劑量。根據(jù)受治療者的需要，劑量可以是在一天或多天的過程中給予的單一劑量或一系列的兩個或更多個劑量。在一些實施方案中，化合物將被施用一個連續(xù)治療周期，例如一周或多周，或者數(shù)月或數(shù)年。在一些實施方案中，相比于在標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理中的試劑的給藥頻率，式(i)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽以更少頻率給藥。在一些實施方案中，式(i)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽可以每天給藥一次。例如，式(i)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽可每天一次給藥于患有hcv感染的受試者。在一些實施方案中，利用式(i)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽的治療方案的總時間可以少于利用標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理的治療方案的總時間。

在已經(jīng)針對至少一些病癥建立化合物的人類劑量的情況下，可使用那些相同的劑量，或者介于所建立的人類劑量的約0.1％和500％之間、更優(yōu)選地介于約25％和250％之間的劑量。在未建立人類劑量的情況下(如新發(fā)現(xiàn)的藥物組合物的情況)，合適的人類劑量可根據(jù)ed50或id50值或者來源于體外或體內(nèi)研究的其它適當(dāng)值推斷而得，以上值通過在動物中進(jìn)行毒性研究和功效研究獲得。

在施用藥學(xué)上可接受的鹽的情況下，劑量可以游離堿計算。如本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，在某些情況下，可能需要以超過或甚至遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過上述優(yōu)選劑量范圍的量施用本文公開的化合物，以便有效且積極地治療尤其是具有侵襲性疾病或感染。

可單獨調(diào)節(jié)劑量和間隔，以提供足以維持調(diào)節(jié)作用或最低有效濃度(mec)的活性部分血漿水平。每種化合物的mec將發(fā)生變化，但可根據(jù)體外數(shù)據(jù)估算而得。實現(xiàn)mec所需的劑量將取決于個體特征和施用途徑。然而，hplc測定或生物測定可用于確定血漿濃度。劑量間隔也可使用mec值確定。應(yīng)當(dāng)使用保持血漿水平高于mec持續(xù)10％至90％、優(yōu)選地30％至90％、最優(yōu)選地50％至90％的時間的方案施用組合物。在局部施用或選擇性攝取的情況下，藥物的有效局部濃度可能與血漿濃度無關(guān)。

應(yīng)當(dāng)注意，主治醫(yī)師將知道如何以及何時因毒性或器官功能障礙而終止、中斷或調(diào)節(jié)施用。相反，如果臨床應(yīng)答不充分(排除毒性)，主治醫(yī)師也將知道將治療調(diào)節(jié)至更高水平。在控制所關(guān)注的病癥中施用的劑量大小將隨待治療的病癥的嚴(yán)重性和施用途徑而變化。病癥的嚴(yán)重性可例如部分地通過標(biāo)準(zhǔn)預(yù)后評估方法進(jìn)行評估。此外，劑量和可能的劑量頻率也將根據(jù)個體患者的年齡、體重和應(yīng)答而變化。與上面討論的程序相當(dāng)?shù)某绦蚩捎糜讷F醫(yī)學(xué)。

可使用已知方法來評估本文公開的化合物的功效和毒性。例如，可通過測定對細(xì)胞系(諸如，哺乳動物細(xì)胞系、并且優(yōu)選人類細(xì)胞系)的體外毒性來建立共享某些化學(xué)部分的具體化合物或化合物子集的毒理學(xué)。這類研究的結(jié)果通常會預(yù)測在動物(諸如，哺乳動物，或更具體地人類)中的毒性。另選地，可使用已知方法來測定具體化合物在動物模型(諸如，小鼠、大鼠、兔或猴)中的毒性?？墒褂枚喾N公認(rèn)的方法(諸如，體外方法、動物模型或人類臨床試驗)來確定具體化合物的功效。當(dāng)選擇模型來確定功效時，本領(lǐng)域技術(shù)人員可通過現(xiàn)有技術(shù)水平的指導(dǎo)來選擇合適的模型、劑量、施用途徑和/或方案。

組合療法

在一些實施方案中，本文所公開的化合物，諸如式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或包括式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物可與一種或多種附加試劑組合使用?？捎糜谂c式(i)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或包括式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物組合的附加試劑的示例包括但不限于目前用于治療hcv的常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理中的試劑，hcv蛋白酶抑制劑、hcv聚合酶抑制劑、ns5a以自己、其它抗病毒化合物、式(aa)的化合物(包括藥學(xué)上可接受的鹽和可包括式(aa)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物)、式(bb)的化合物(包括藥學(xué)上可接受的鹽和可包括式(bb)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物)、式(cc)的化合物(包括藥學(xué)上可接受的鹽和可包括式(cc)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物)、式(dd)的化合物(包括藥學(xué)上可接受的鹽和可包括式(dd)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物)、和/或它們的組合。在一些實施方案中，式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或包括式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物可與本文所用的一種、兩種、三種或更多種附加試劑一起使用。

在一些實施方案中，式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或包括式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物可與目前用于護(hù)理治療的常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)的試劑組合使用。例如，為治療hcv，本文所公開的化合物可與聚乙二醇化的干擾素-α-2a(商品名)和利巴韋林，聚乙二醇化的干擾素-α-2b(商品名)和利巴韋林、聚乙二醇化的干擾素-α-2a、聚乙二醇化的干擾素-α-2b或利巴韋林組合使用。

在一些實施方案中，式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或包括式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物可替代目前用于護(hù)理治療的常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)的試劑。例如，為治療hcv，式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或包括式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物可用于替代利巴韋林。

在一些實施方案中，式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或包括式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物可與干擾素(諸如聚乙二醇化的干擾素)組合使用。合適的干擾素的示例包括但不限于，聚乙二醇化的干擾素-α-2a(商品名)、聚乙二醇化的干擾素-α-2b(商品名)、干擾素alfacon-1(商品名)、聚乙二醇化的干擾素λ和/或它們的組合。

在一些實施方案中，式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或包括式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物可與hcv蛋白酶抑制劑組合使用。示例性蛋白抑制劑的非限制性列表包括以下各項：vx-950mk-5172,abt-450、biln-2061、bi-201335、bms-650032、sch503034gs-9256,gs-9451、idx-320、ach-1625、ach-2684、tmc-435itmn-191和/或它們的組合。示例性蛋白抑制劑的非限制性列表包括圖1中編號為1001-1016的化合物。

在一些實施方案中，式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或包括式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物可與hcv聚合酶抑制劑組合使用。在一些實施方案中，hcv聚合酶抑制劑可以為核苷抑制劑。在其它實施方案中，hcv聚合酶抑制劑可以為非核苷抑制劑。適宜的核苷抑制劑的示例包括但不限于，rg7128、psi-7851、psi-7977、tnx-189、psi-352938、psi-661、4’-疊氮基尿苷(包括疊氮基尿苷的已知前藥)、gs-6620、idx-184和tmc649128、和/或它們的組合。示例性核苷抑制劑的非限制性列表包括圖2中編號為2001-2012的化合物。適宜的非核苷抑制劑的示例包括但不限于，abt-333、ana-598、vx-222、hcv-796、bi-207127、gs-9190、pf-00868554vx-497和/或它們的組合。示例性非核苷抑制劑的非限制性列表包括圖3中編號為3001-3014的化合物。適用于與式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或包括式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物組合使用的其它hcv聚合酶抑制劑包括vx-500、vx-813、vby-376、tmc-435350、ez-058、ez-063、gs-9132、ach-1095、idx-136、idx-316、itmn-8356、itmn-8347、itmn-8096、itmn-7587、vx-985、vp-19744、psi-879、vch-759/vx-759、hcv-371、idx-375、gl-60667、jtk-109、psi-6130、r1479、r-1626、r-7128、mk-0608、inx-8014、inx-8018、a-848837、a-837093、bilb-1941、vch-916、vch-716、gsk-71185、gsk-625433、xtl-2125和公開于pct公布wo2012/142085中的那些，所述專利公布出于對其hcv蛋白酶抑制劑、hcv聚合酶抑制劑和ns5a抑制劑的公開內(nèi)容的限制性目的，以引用方式并入本文。

在一些實施方案中，式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或包括式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物可與ns5a抑制劑組合使用。ns5a抑制劑的示例包括bms-790052ppi-461、ach-2928、gs-5885、bms-824393、abt267、ach-3102、azd-7295、idx719、ppi-668、mk8742、gsk2336805和/或它們的組合。示例性ns5a抑制劑的非限制性列表包括圖4中編號為4001-4012的化合物。適用于與式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或包括式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物組合使用的附加ns5a抑制劑包括a-832、ppi-1301和公開于pct公布wo2012/142085中的那些。

在一些實施方案中，式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或包括式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物可與其它抗病毒化合物組合使用。其它抗病毒化合物的示例包括但不限于debio-025、mir-122抑制劑、環(huán)孢菌素a和/或它們的組合。示例性其它抗病毒化合物的非限制性列表包括圖5中編號為5001-5011的化合物。

在一些實施方案中，式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或包括式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物可與式(aa)的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、或包括式(aa)的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物(參見，2013年6月27日公布的美國專利公布2013/0164261，其內(nèi)容全文以引用方式并入本文)組合使用：

其中：b^aa1可以為任選取代的雜環(huán)堿基或具有保護(hù)性氨基基團(tuán)的任選取代的雜環(huán)堿基；r^aa1可以選自o^-、oh、任選取代的n-鍵合的氨基酸和任選取代的n-鍵合的氨基酸酯衍生物；r^aa2可以不存在或選自氫、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜環(huán)基和其中r^aa6、r^aa7和r^aa8可以獨立地不存在或為氫，并且n^aa可以為0或1；前提條件是當(dāng)r^aa1為o^-或oh時，則r^aa2為不存在、氫或r^aa3可以選自氫、鹵素、-or^aa9和-oc(＝o)r^aa10；r^aa4可以選自鹵素、-or^aa11和-oc(＝o)r^aa12；或者r^aa3和r^aa4兩者均可以為氧原子，其通過羰基基團(tuán)連接在一起；r^aa5可以選自任選取代的c2-6烷基、任選取代的c2-6烯基、任選取代的c2-6炔基和任選取代的c3-6環(huán)烷基；r^aa4和r^aa5一起可形成–(c1-6烷基)-o–或–o-(c1-6烷基)–；r^aa9和r^aa11可以獨立地為氫或任選取代的c1-6烷基；并且r^aa10和r^aa12可以獨立地為任選取代的c1-6烷基或任選取代的c3-6環(huán)烷基。式(aa)的化合物的示例的非限制性列表包括圖7中編號為7000-7027的化合物。

在一些實施方案中，式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或包括式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物可與式(bb)的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、或包括式(bb)的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物(參見，2012年6月28日公布的美國專利公布2012/0165286，其內(nèi)容全文以引用方式并入本文)組合使用：

其中b^bb1可以為任選取代的雜環(huán)堿基或具有保護(hù)性氨基基團(tuán)的任選取代的雜環(huán)堿基；x^bb可以為o(氧)或s(硫)；r^bb1可以選自–z^bb–r^bb9、任選取代的n-鍵合的氨基酸和任選取代的n-鍵合的氨基酸酯衍生物；z^bb可以選自o(氧)、s(硫)和n(r^bb10)；r^bb2和r^bb3可以獨立地選自氫、任選取代的c1-6烷基、任選取代的c2-6烯基、任選取代的c2-6炔基、任選取代的c1-6雜烷基和任選取代的芳基(c1-6烷基)；或r^bb2和r^bb3可以合在一起以形成選自下列的基團(tuán)：任選取代的c3-6環(huán)烷基、任選取代的c3-6環(huán)烯基、任選取代的c3-6芳基和任選取代的c3-6雜芳基；r^bb4可以選自氫、鹵素、疊氮基、氰基、任選取代的c1-6烷基、任選取代的c2-6烯基、任選取代的c2-6炔基和任選取代的丙二烯基；r^bb5可以為氫或任選取代的c1-6烷基；r^bb6可以選自氫、鹵素、疊氮基、氰基、任選取代的c1-6烷基、-or^bb11和-oc(＝o)r^bb12；r^bb7可以選自氫、鹵素、疊氮基、氰基、任選取代的c1-6烷基、-or^bb13和-oc(＝o)r^bb14；r^bb8可以選自氫、鹵素、疊氮基、氰基、任選取代的c1-6烷基、-or^bb15和-oc(＝o)r^bb16；r^bb9可以選自任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烯基、任選取代的環(huán)炔基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基(c1-6烷基)、任選取代的雜芳基(c1-6烷基)和任選取代的雜環(huán)基(c1-6烷基)；r^bb10可以選自氫、選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烯基、任選取代的環(huán)炔基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基(c1-6烷基)、任選取代的雜芳基(c1-6烷基)和任選取代的雜環(huán)基(c1-6烷基)；r^bb11、r^bb13和r^bb15可以獨立地為氫或任選取代的c1-6烷基；并且r^bb12、r^bb14和r^bb16可以獨立地為任選取代的c1-6烷基或任選取代的c3-6環(huán)烷基。在一些實施方案中，r^bb2和r^bb3中的至少一個不為氫。示例性式(bb)的化合物的非限制性列表包括圖8中編號為8000-8016的化合物。

在一些實施方案中，式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或包括式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物可與式(cc)的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、或包括式(cc)的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物(參見，2012年3月22日公布的美國專利公布2012/0071434，其內(nèi)容全文以引用方式并入本文)組合使用：

其中b^cc1可以為任選取代的雜環(huán)堿基或具有保護(hù)性氨基基團(tuán)的任選取代的雜環(huán)堿基；r^cc1可以選自o^-、oh、任選取代的n-鍵合的氨基酸和任選取代的n-鍵合的氨基酸酯衍生物；r^cc2可以選自任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜環(huán)基和其中r^cc19、r^cc20和r^cc21可以獨立地不存在或為氫，并且n^cc可以為0或1；前提條件是當(dāng)r^cc1為o^-或oh時，則r^cc2為r^cc3a和r^cc3b可以獨立地選自氫、氘、任選取代的c1-6烷基、任選取代的c2-6烯基、任選取代的c2-6炔基、任選取代的c1-6鹵代烷基和芳基(c1-6烷基)；或者r^cc3a和r^cc3b可以合在一起以形成任選取代的c3-6環(huán)烷基；r^cc4可以選自氫、疊氮基、任選取代的c1-6烷基、任選取代的c2-6烯基和任選取代的c2-6炔基；r^cc5可以選自氫、鹵素、疊氮基、氰基、任選取代的c1-6烷基、-or^cc10和-oc(＝o)r^cc11；r^cc6可以選自氫、鹵素、疊氮基、氰基、任選取代的c1-6烷基、-or^cc12和-oc(＝o)r^cc13；r^cc7可以選自氫、鹵素、疊氮基、氰基、任選取代的c1-6烷基-or^cc14和-oc(＝o)r^cc15；或者r^cc6和r^cc7兩者均可以為氧原子并且通過羰基基團(tuán)連接在一起；r^cc8可以選自氫、鹵素、疊氮基、氰基、任選取代的c1-6烷基、-or^cc16和-oc(＝o)r^cc17；r^cc9可以選自氫、疊氮基、氰基、任選取代的c1-6烷基和–or^cc18；r^cc10、r^cc12、r^cc14、r^cc16和r^cc18可以獨立地選自氫和任選取代的c1-6烷基；并且r^cc11、r^cc13、r^cc15和r^cc17可以獨立地選自c1-6烷基和任選取代的c3-6環(huán)烷基。在一些實施方案中，當(dāng)r^cc3a、r^cc3b、r^cc4、r^cc5、r^cc7、r^cc8和r^cc9全部為氫時，則r^cc6不為疊氮基。在一些實施方案中，當(dāng)r^cc3a為氫，r^cc3b為氫，r^cc4為h，r^cc5為oh或h，r^cc6為氫、oh或–oc(＝o)ch3，r^cc7為氫、oh、och3或–oc(＝o)ch3，r^cc8為氫、oh或och3，r^cc9為h并且b^cc1為任選取代的腺嘌呤、任選取代的鳥嘌呤、任選取代的尿嘧啶或任選取代的次黃嘌呤時，r^cc2不能為在一些實施方案中，r^cc2不能為式(cc)的化合物的示例的非限制性列表包括圖6中編號為6000-6078的化合物。

在一些實施方案中，式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或包括式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物可與式(dd)的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、或包括式(dd)的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物(參見，2014年6月26日公布的美國專利公布2014/100505，其內(nèi)容全文以引用方式并入本文)組合使用：

其中：b^dd可以選自任選取代的任選取代的任選取代的任選取代的任選取代的和任選取代的r^dd1可以選自任選取代的c1-6烷基、任選取代的c2-6烯基、任選取代的c2-6炔基和任選取代的c3-6環(huán)烷基；每個--------可以不存在或為單鍵，前提條件是兩個--------各自不存在或兩個--------各自為單鍵；當(dāng)兩個------各自為單鍵時，則r^dd2可以為鹵素、n3、–or^dd7a或–n(r^dd7br^dd7c)；r^dd4可以不存在；r^dd3可以為氧(o)；并且r^ddp可以為其中z^ddp可以為氧(o)或硫(s)并且r^ddp1可以選自o^-、oh、–o–任選取代的c1-6烷基、任選取代的n-鍵合的氨基酸和任選取代的n-鍵合的氨基酸酯衍生物；當(dāng)兩個------各自存在時，則r^ddp可以不存在；r^dd2可以為鹵素、n3、–or^dd7a或–n(r^dd7br^dd7c)；r^dd3可以為–oh或–oc(＝o)r^dd8；或者r^dd2和r^dd3可以得自為通過羰基一團(tuán)連接在一起的氧原子；并且r^dd4可以為氫或r^dd5a可以選自o^-、oh、任選取代的n-鍵合的氨基酸和任選取代的n-鍵合的氨基酸酯衍生物、r^dd5b可以選自o^-、oh、–o–任選取代的芳基、–o–任選取代的雜芳基、–o–任選取代的雜環(huán)基、任選取代的n-鍵合的氨基酸、任選取代的n-鍵合的氨基酸酯衍生物r^dd6a可以為任選取代的c1-6烷基或任選取代的c3-6環(huán)烷基；r^dd6b和r^dd6c可以獨立地選自氫、未取代的c3-6烯基、未取代的c3-6炔基和未取代的c3-6環(huán)烷基；r^dd6d可以為nhr^dd6g；r^dd6e可以為氫、鹵素或nhr^dd6h；r^dd6f可以為nhr^dd6i；r^dd6g可以選自氫、任選取代的c1-6烷基、任選取代的c3-6烯基、任選取代的c3-6環(huán)烷基、–c(＝o)r^dda1和–c(＝o)or^dda2；r^dd6h可以選自氫、任選取代的c1-6烷基、任選取代的c3-6烯基、任選取代的c3-6環(huán)烷基、–c(＝o)r^dda3和–c(＝o)or^dda4；r^dd6i可以選自氫、任選取代的c1-6烷基、任選取代的c3-6烯基、任選取代的c3-6環(huán)烷基、–c(＝o)r^dda5和–c(＝o)or^dda6；x^dd可以為n(氮)或-cr^dd6j，r^dd6可以選自氫、鹵素、任選取代的c1-6烷基、任選取代的c2-6烯基和任選取代的c2-6炔基；r^dda1、r^dda2、r^dda3、r^dda4、r^dda5和r^dda6可以獨立地選自c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-6環(huán)烷基、c3-6環(huán)烯基、c6-10芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳基(c1-6烷基)、雜芳基(c1-6烷基)和雜環(huán)基(c1-6烷基)；r^dd7a可以為氫或–c(＝o)r^dd12；r^dd7b和r^dd7c可以獨立地為氫或任選取代的c1-6烷基；r^dd8和r^dd12可以獨立地為任選取代的c1-6烷基或任選取代的c3-6環(huán)烷基；r^dd9、r^dd10和r^dd11可以獨立地不存在或為氫；r^dd8a、r^dd9a、r^dd11a、r^dd12a、r^dd8b、r^dd9b、r^dd11b、r^dd12b、r^ddp2、r^ddp3、r^ddp5和r^ddp6可以獨立地選自氫、任選取代的c1-24烷基和任選取代的芳基；r^dd10a、r^dd10b、r^dd13a、r^dd13b、r^ddp4和r^ddp7可以獨立地選自氫、任選取代的c1-24烷基、任選取代的芳基、任選取代的–o–c1-24烷基、任選取代的–o–芳基、任選取代的–o–雜芳基和任選取代的–o–單環(huán)雜芳基；r^dd14a、r^dd14b、r^dd15a、r^dd15b、r^ddp8和r^ddp9可以獨立地選自氫、任選取代的c1-24烷基和任選取代的芳基；n^dd可以為0或1；p^dd、q^dd和r^dd可以獨立地為1或2；s^dd、t^dd和u^dd可以獨立地為3、4或5；z^dd、z^dda1、z^ddb1和z^ddp1可以獨立地為o(氧)或s(硫)；并且前提條件是當(dāng)r^dd4為并且r^dd5a為o^-或oh時，則r^dd5b為o^-、oh、任選取代的n-鍵合的氨基酸或任選取代的n-鍵合的氨基酸酯衍生物。示例性式(dd)的化合物的非限制性列表包括圖9中編號為9000-9105的化合物。

本文所述的一些實施方案涉及一種改善或治療hcv感染的方法，其包括使由hcv感染的細(xì)胞與有效量的式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與選自下列的一種或多種試劑的組合進(jìn)行接觸：干擾素、病毒唑、hcv蛋白酶抑制劑、hcv聚合酶抑制劑、ns5a抑制劑、抗病毒化合物、式(aa)的化合物、式(bb)的化合物、式(cc)的化合物和式(dd)的化合物，或前述化合物中任一種的藥學(xué)上可接受的鹽。

本文所述的一些實施方案涉及一種改善或治療hcv感染的方法，其包括使對患有hcv感染的受試者施用有效量的式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與選自下列的一種或多種試劑的組合：干擾素、病毒唑、hcv蛋白酶抑制劑、hcv聚合酶抑制劑、ns5a抑制劑、抗病毒化合物、式(aa)的化合物、式(bb)的化合物、式(cc)的化合物和式(dd)的化合物，或前述化合物中任一種的藥學(xué)上可接受的鹽。

本文所述的一些實施方案涉及一種抑制c型肝炎病毒復(fù)制的方法，其包括使由c型肝炎病毒感染的細(xì)胞與有效量的式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與選自下列的一種或多種試劑的組合進(jìn)行接觸：干擾素、病毒唑、hcv蛋白酶抑制劑、hcv聚合酶抑制劑、ns5a抑制劑、抗病毒化合物、式(aa)的化合物、式(bb)的化合物、式(cc)的化合物和式(dd)的化合物，或前述化合物中任一種的藥學(xué)上可接受的鹽。

本文所述的一些實施方案涉及一種抑制c型肝炎病毒復(fù)制的方法，其包括對由c型肝炎病毒感染的患者施用有效量的式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與選自下列的一種或多種試劑的組合進(jìn)行接觸：干擾素、病毒唑、hcv蛋白酶抑制劑、hcv聚合酶抑制劑、ns5a抑制劑、抗病毒化合物、式(aa)的化合物、式(bb)的化合物、式(cc)的化合物和式(dd)的化合物，或前述化合物中任一種的藥學(xué)上可接受的鹽。

在一些實施方案中，式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可與一種或多種附加試劑一起以單一藥物組合物形式施用。在一些實施方案中，式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可與一種或多種附加試劑以兩種或更多種單獨的藥物組合物形式施用。例如，式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可以一種藥物組合物形式施用，而附加試劑中的至少一種可以第二藥物組合物形式施用。如果存在至少兩種附加試劑，則附加試劑中的一種或多種可以在包括式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的第一藥物組合物中，并且其它附加試劑中的至少一種可以在第二藥物組合物中。

當(dāng)使用式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或包括式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、和一種或多種附加試劑的藥物組合物時，給藥量和給藥方案在本領(lǐng)域技術(shù)人員的知識范圍內(nèi)。例如，當(dāng)使用本領(lǐng)域公認(rèn)的給藥量和給藥方案進(jìn)行常規(guī)護(hù)理治療標(biāo)準(zhǔn)時，除了所述治療之外，還可使用如本文所述的有效量或給藥方案施用式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或包括式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物，或替代組合療法的一種試劑。

式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與一種或多種附加試劑的給藥順序可改變。在一些實施方案中，式(i)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽可在所有附加試劑之前施用。在其它實施方案中，式(i)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽可在至少一種附加試劑之前施用。在其它實施方案中，式(i)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽可與一種或多種附加試劑同時施用。在其它實施方案中，式(i)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽可在施用至少一種附加試劑之后施用。在一些實施方案中，式(i)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽可在施用所有附加試劑之后施用。

在一些實施方案中，式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與圖1-9中的一種或多種附加試劑(包括其藥學(xué)上可接受的鹽和前藥)的組合可導(dǎo)致加成效應(yīng)。在一些實施方案中，式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與圖1-9中的一種或多種附加試劑(包括其藥學(xué)上可接受的鹽和前藥)的組合可導(dǎo)致協(xié)同效應(yīng)。在一些實施方案中，式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與圖1-9中的一種或多種附加試劑(包括其藥學(xué)上可接受的鹽和前藥)的組合可導(dǎo)致強(qiáng)協(xié)同效應(yīng)。在一些實施方案中，式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與圖1-9中的一種或多種附加試劑(包括其藥學(xué)上可接受的鹽和前藥)的組合是不拮抗的。

如本文所用，術(shù)語“拮抗的”是指相比于單獨測定每種化合物的活性時(即，作為單一化合物)組合中的化合物的總和，化合物的組合的活性較低。如本文所用，術(shù)語“協(xié)同效應(yīng)”是指化合物的組合的活性大于在單獨測定每種化合物的活性時組合中化合物的單獨活性的總和。如本文所用，術(shù)語“加成效應(yīng)”是指化合物的組合的活性約等于在單獨測定每種化合物的活性時組合中的化合物的單獨活性的總和。

利用式(i)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽與圖1-9中的一種或多種附加試劑(包括其藥學(xué)上可接受的鹽)的組合的潛在優(yōu)點可以為，相比于在不具有式(i)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽的情況下，施用圖1-9的一種或多種化合物(包括其藥學(xué)上可接受的鹽)時實現(xiàn)相同治療效果所需的量，有效治療本文所公開的病癥(例如，hcv)所需的圖1-9的一種或多種化合物(包括其藥學(xué)上可接受的鹽)量減少。例如，當(dāng)以單一療法施用時，相比于圖1-9的化合物(包括其藥學(xué)上可接受的鹽)的量，實現(xiàn)相同病毒載量所需的圖1-9的一種或多種化合物(包括其藥學(xué)上可接受的鹽)的量可更少。利用式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與圖1-9的一種或多種附加試劑(包括其藥學(xué)上可接受的鹽)的組合的另一潛在優(yōu)點是，與作為單一療法施用一種化合物時產(chǎn)生的屏障相比，使用具有不同作用機(jī)制的兩種或更多種化合物可產(chǎn)生針對抗性病毒株發(fā)展的更高屏障。

利用式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與圖1-9的一種或多種附加試劑(包括其藥學(xué)上可接受的鹽)的組合的附加有點可包括式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與圖1-9的一種或多種附加試劑(包括其藥學(xué)上可接受的鹽)之間的很少至無交叉抗性；消除式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與圖1-9的一種或多種附加試劑(包括其藥學(xué)上可接受的鹽)的不同路徑；式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與圖1-9的一種或多種附加試劑(包括其藥學(xué)上可接受的鹽)之間的很少至無重疊毒性；對細(xì)胞色素p450沒有顯著影響；式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與圖1-9的一種或多種附加試劑(包括其藥學(xué)上可接受的鹽)之間很少至無藥代動力學(xué)相互作用；與當(dāng)作為單一療法施用一種化合物時相比，實現(xiàn)持續(xù)病毒反應(yīng)的更大受試者百分比和/或與當(dāng)作為單一療法施用一種化合物時相比，實現(xiàn)持續(xù)病毒反應(yīng)的治療時間減少。

實施例

在以下實施例中進(jìn)一步詳細(xì)公開了其它實施方案，這些實施例不旨在以任何方式限制權(quán)利要求的范圍。

實施例1

化合物1

根據(jù)上文提供的方案制備化合物1。在3l的三頸燒瓶中裝入2'-甲基尿苷(129g，500mmol，1.0當(dāng)量)、三苯基膦(196.5g，750mmol，1.5當(dāng)量)、咪唑(51g，750mmol，1.5當(dāng)量)和無水thf(750ml)。在氬氣氛下攪拌的情況下，作為thf的溶液(～300ml)添加碘(143.4g，565mmol，1.13當(dāng)量)，同時將溫度保持在低于25℃。將混合物在室溫(rt)下攪拌過夜。在減壓下由meoh代替thf。從甲醇中沉淀化合物1-1。在0℃下將固體老化過夜、濾出、用冷meoh洗滌并在45-50℃和減壓下干燥以產(chǎn)生1-1(114.6g，62％)。

向1-1(114.2g，310mmol，1當(dāng)量)在meoh(350ml)中的懸浮液中加入甲醇鈉(176ml，25％的meoh溶液，775mmol，2.5當(dāng)量)。將混合物在60℃下加熱并持續(xù)3h。hplc示出1-1完全轉(zhuǎn)化成1-2。將混合物冷卻至室溫，并且利用乙酸(～30ml)將過量甲醇鈉中和至ph～5-7，同時將溫度維持在低于25℃。在添加乙酸期間沉淀化合物1-2。在0℃下將固體老化過夜、通過過濾分離、用冷meoh洗滌并在45℃和減壓下干燥以產(chǎn)生1-2(60.9g，80.8％)。

向1-2(28.8g，120mmol，1.0當(dāng)量)在ch3cn(240ml)中在0℃下攪拌的漿液中，添加et3n·3hf(9.77ml，60mmol，0.5當(dāng)量，1.5當(dāng)量的hf)，之后添加n-碘琥珀酰亞胺(35.1g，156mmol，1.3當(dāng)量)。移除冷卻，并且將混合物在室溫下攪拌2h。沉淀化合物1-3。濾出化合物1-3，用dcm洗滌直至濾液變成無色(3x)并且在真空下干燥，以獲得為淡黃色粉末的1-3(27.7g，59.8％)。將母液(83％hplc，13％β-異構(gòu)體)在減壓下濃縮成油狀物。用dcm(～100ml)稀釋油狀物。將溶液加入攪拌的10％碳酸氫鉀水溶液(150ml)中，之后加入硫代硫酸鈉(以五水合物計，～5g)。形成了沉淀物。通過過濾分離沉淀，用水之后用冷ipa洗滌，并在減壓下干燥以產(chǎn)生第二批化合物c(8.0g，17％)。1-3的總收率為(35.7g，76.8％)。

途徑1：利用三甲基氯硅烷(33.5ml，200mmol，2.5當(dāng)量)處理1-3(30.88g，80mmol，1.0當(dāng)量)和咪唑(19.0g，280mmol，3.5當(dāng)量)的dmf(140ml)溶液，同時將溫度維持在低于25℃。過夜攪拌之后，將混合物混入水(250ml)和ipac(250ml)中。分離有機(jī)相，用水洗滌，并且在減壓下濃縮成黃色固體，～59g粗制品重量。1l三頸燒瓶配備有磁性攪拌棒、加液漏斗和ph電極。燒瓶用四丁基氫氧化銨(114ml，55％水溶液，240mmol，3當(dāng)量)填充。在攪拌下，緩慢添加tfa(18.4ml，240mmol，3當(dāng)量)至ph3.5，同時維持溫度低于20-25℃。將粗制1-4以dcm溶液(250ml)的形式加入燒瓶中。將混合物劇烈攪拌。在～15min內(nèi)分批加入mcpba(99g，70％，400mmol，5當(dāng)量)。將反應(yīng)溫度維持低于25℃。混合物逐漸變成酸性(ph<1.5，在～1h內(nèi))，并且通過逐滴添加2n含水naoh將ph維持在1.8-2之間。6h之后，使ph到3.5，并且將混合物攪拌過夜(總計：40ml，80mmol，1當(dāng)量的naoh)。

反應(yīng)通過添加硫代硫酸鈉(119g，以五水合物計，480mmol，對mcpba為1.2當(dāng)量)同時將溫度維持低于25℃來淬滅。對所得混合物進(jìn)行減壓以移除dcm。添加mtbe(～200ml)。攪拌混合物并持續(xù)～10min。將混合物過濾，并分離有機(jī)層。用mtbe(3×50ml)洗滌水相。用10％含水碳酸氫鉀(150ml)之后水洗滌組合的mtbe萃取物。通過硅膠塞(60g，15×95mm)過濾有機(jī)溶液，并且使用附加的mtbe(～150ml)洗脫化合物。將組合的有機(jī)溶液濃縮至濃漿液(～77g，～40mlmtbe)，其利用己烷(325ml)稀釋。稀釋的漿液在回流下攪拌15min，冷卻至室溫，并在0℃下保留過夜。通過過濾分離化合物1-5(24.4g，60.5％)，用冷己烷洗滌并在減壓下干燥。母液(～20g)通過柱層析(350g，30％至50％乙酸乙酯-己烷的逐步梯度)分離。將期望的級分濃縮，并且通過從己烷(50ml)中結(jié)晶來分離1-5以產(chǎn)生第二批1-5(3.3g(8.2％))。

途徑2：如對于途徑1所述的，將化合物1-3(9.65g，25mmol，1.0當(dāng)量)甲硅烷基化以得到粗三乙基甲硅烷基醚(20g)。配備有磁性攪棒和ph計電極的250ml三頸燒瓶用四丁基硫酸氫銨(9.3g，27.5mmol，1.1當(dāng)量)、二-酒石酸氫鉀(9.6g，55mmol，2.2當(dāng)量)、3-氯苯甲酸(4.3g，27.5mmol，1.1當(dāng)量)和水(30ml)填充。將粗制雙-三乙基甲硅烷基醚1-4以dcm溶液(60ml)的形式加入燒瓶中。在攪拌下，在～5min內(nèi)分批加入mcpba(27.7g，70％，112.5mmol，4.5當(dāng)量)。攪拌反應(yīng)同時將溫度保持低于25℃。ph逐漸減小，并且使用磷酸氫二鉀(4g，24mmol，～1當(dāng)量)將ph維持在約3.5-4.5。將混合物攪拌過夜。

添加硫酸鈉(17g，135mmol，對mcpba為1.2當(dāng)量)同時溫度保持低于25℃。加入碳酸鉀(10g)的水(～30ml)溶液至ph～8。將沉淀濾出并用dcm(～50ml)洗滌。將雙相濾液轉(zhuǎn)移到分液漏斗。分離有機(jī)層并用dcm(3×15ml)洗滌水層。將混合的有機(jī)溶液濃縮呈半結(jié)晶殘余物，其在ipac(60ml)和10％碳酸氫鉀(50ml)之間分配。分離有機(jī)相，用水洗滌，并且在減壓下濃縮以獲得結(jié)晶殘余物(18g)。

在冷卻下，使用旋轉(zhuǎn)振蕩攪拌將粗制化合物溶于正丁胺(20ml)在真空下濃縮溶液，并將殘余物溶于mtbe(～50ml)中。添加2n含水hcl至ph～2(～40ml)。分離有機(jī)層，并且隨后用水、半飽和碳酸氫鈉和水洗滌。在減壓下用acn替代mtbe。使用acn將該溶液的體積調(diào)節(jié)至～60ml。溶液用1-5結(jié)晶接種。沉淀的1-5在0℃下老化過夜，通過過濾分離，用少量冷acn洗滌并在真空下干燥以獲得化合物d(7.09g，55％)。母液通過柱層析(100g，25％至50％乙酸乙酯-己烷的逐步梯度)分離。將期望的級分濃縮，并且通過從己烷(～30ml)中結(jié)晶來分離1-5以產(chǎn)生第二批1-5(2.6g，20.6％)。

使用pcc將化合物1-5氧化成1-6。將5’-位二氘代并且還原以提供1-7?；衔?使用iprmgcl和hcl/acn，由1-7和所示氯代磷酸酯的偶聯(lián)獲得。ms546.1[m-h]⁺。

實施例2

化合物2

根據(jù)上文提供的方案制備化合物2。使用pcc將化合物2-1氧化成2-2。使用酸移除附接到3’-氧和堿基的保護(hù)基團(tuán)以獲得2-3。將5’-位二氘代并且還原以提供2-4?；衔?由2-4和所示氯代磷酸酯的偶聯(lián)獲得。ms617.2[m-h]⁺。

實施例3

三磷酸鹽

將干燥的核苷(0.05mmol)溶于po(ome)3(0.7ml)和吡啶(0.3ml)的混合物中。在浴溫(42℃)下，將混合物在真空中蒸發(fā)15分鐘，然后冷卻至室溫。加入n-甲基咪唑(0.009ml，0.11mmol)，然后加入pocl3(9μl，0.11mmol)，將混合物在室溫下保持20-40min。反應(yīng)通過lcms控制，并通過出現(xiàn)相應(yīng)的5'-單磷酸核苷來監(jiān)測。在完成之后，加入焦磷酸鹽的四丁基銨鹽(150mg)，然后加入dmf(0.5ml)，以得到均勻溶液。在環(huán)境溫度下進(jìn)行1.5小時后，將反應(yīng)物用水(10ml)稀釋并加載到具有q瓊脂糖凝膠高性能(qsepharosehighperformance)的hiload16/10柱上。在溶于50mmtris-緩沖液(ph7.5)的0n至1nnacl的線性梯度中進(jìn)行分離。用75％至80％b洗脫三磷酸鹽。濃縮相應(yīng)的級分。通過rphplc在synergy4微米hydro-rp柱(phenominex)上實現(xiàn)脫鹽。使用溶于50mm三乙基乙酸銨緩沖液(ph7.5)的0％至30％甲醇的線性梯度進(jìn)行洗脫。合并相應(yīng)的級分，濃縮并凍干3次，以除去過量的緩沖液。

實施例a

hcv復(fù)制子測定

細(xì)胞

將包含自復(fù)制亞基因組hcv復(fù)制子與穩(wěn)定熒光素酶(luc)報告基因的huh-7細(xì)胞在dulbecco的改良的eagle培養(yǎng)基(dmem)中培養(yǎng)，所述培養(yǎng)基包含2mml-谷氨酰胺，并補(bǔ)充有10％熱滅活的胎牛血清(fbs)、1％青霉素-鏈霉菌素、1％非必需氨基酸和0.5mg/mlg418。

抗hcv活性的測定

通過以下程序進(jìn)行hcv復(fù)制子細(xì)胞中化合物的50％抑制濃度(ec50)的測定。第一天，hcv復(fù)制子細(xì)胞按照每孔5,000個接種在96孔板中。第二天，將測試化合物溶解在100％dmso中，達(dá)到100×所需的最終測試濃度。然后，將每種化合物連續(xù)稀釋(1:3)至多達(dá)9種不同濃度。通過在細(xì)胞培養(yǎng)基中以1:10稀釋，將溶于100％dmso的化合物稀釋為溶于10％dmso的化合物。用細(xì)胞培養(yǎng)基將化合物稀釋到10％dmso中，其用于在96孔板中計量hcv復(fù)制子細(xì)胞。最終的dmso濃度為1％。hcv復(fù)制子細(xì)胞在37℃下培養(yǎng)72h。在72h時，當(dāng)細(xì)胞仍然亞融合時處理細(xì)胞。通過bright-glo熒光素酶測定(promega，madison，wi)來確定降低luc信號的化合物。確定每個化合物濃度相對于對照細(xì)胞(未處理的hcv復(fù)制子)的抑制％以計算ec50?；衔?和2兩者的ec50值均小于<1μm。

實施例b

ns5b抑制測定

在將氚化nmp摻入酸不溶性rna產(chǎn)物中時，測量ns5b570-con1(δ-21)的酶活性。使用互補(bǔ)ires(cires)rna序列作為模板，其對應(yīng)于來自con-1菌株的hcv(–)鏈rna的3'末端的377個核苷，具有21％ade、23％ura、28％cyt和28％gua的堿基含量。使用t7轉(zhuǎn)錄試劑盒(ambion,inc.)，在體外轉(zhuǎn)錄ciresrna，并使用qiagenrneasymaxi試劑盒進(jìn)行純化。hcv聚合酶反應(yīng)包含50nmns5b570-con1、50nmciresrna、約0.5μci氘代ntp、1μm的競爭性冷ntp、20mmnacl、40mmtris-hcl(ph8.0)、4mm二硫蘇糖醇和4mmmgcl2。在37℃下，在濃度漸增的抑制劑存在下，將標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)溫育2小時。在反應(yīng)結(jié)束時，用10％tca沉淀rna，并在尺寸排除96孔板上過濾酸不溶性rna產(chǎn)物。在洗滌板之后，添加閃爍液，并且根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)程序利用triluxtopcount閃爍計數(shù)器檢測放射性標(biāo)記的rna產(chǎn)物。通過將數(shù)據(jù)擬合成非線性回歸(sigmoidal)來計算酶催化速率降低50％的化合物濃度(ic50)。

實施例c

測定人肝細(xì)胞中的化合物半衰期

將測試化合物溶于二甲基亞砜(dmso)中以形成10mm原液。將原代人肝細(xì)胞在6孔板中培養(yǎng)并維持在包含lifetech的專有補(bǔ)充劑混合物的williamse.培養(yǎng)基中。細(xì)胞濃度為每孔約1.5-2百萬個細(xì)胞。在37℃，5％co2的細(xì)胞培養(yǎng)箱中，每孔3ml培養(yǎng)基中的接種的人肝細(xì)胞馴化過夜(>18h)。將試驗化合物原液的等分試樣(15μl)加入每個孔中以達(dá)到50μm的最終濃度。在37℃，5％co2下孵育24小時后，抽出包含測試化合物的培養(yǎng)基，并用3ml空白培養(yǎng)基代替。然后在0小時時間點的收集之后，將細(xì)胞放回培養(yǎng)箱中。ntp穩(wěn)定性測定的時間點為：0、3、6、10、24和48h。使用細(xì)胞數(shù)(每孔150萬或200萬個細(xì)胞)將測試化合物濃度從微摩爾濃度歸一化為pmol/百萬個細(xì)胞。

在每個指定的時間點下，將板從培養(yǎng)箱中取出，并將培養(yǎng)基從指定的孔中移出。細(xì)胞用700μl的冷0.9％nacl的水洗滌兩次，洗滌后抽出洗滌緩沖液。然后通過向孔中加入700μl甲醇/水(70/30)來裂解細(xì)胞。使用細(xì)胞鏟將細(xì)胞從板中移出來收獲細(xì)胞。將細(xì)胞裂解物轉(zhuǎn)移到eppendorf管中并在-20℃下儲存至少3小時。在將eppendorf管渦旋1分鐘后以14,000rpm離心10分鐘，將上清液轉(zhuǎn)移到干凈的eppendorf管中，并在speed-vac中干燥。殘余物用500μl的1mm磷酸銨重構(gòu)，渦旋1分鐘，并以14,000rpm離心10min。將內(nèi)標(biāo)(n6-苯甲酰基腺苷)加入上清液的50μl等分試樣中并轉(zhuǎn)移到自動取樣器小瓶中并進(jìn)行l(wèi)c-ms/ms分析。對于ntp定量，將水中3mm的ntp原液用水稀釋以獲得一組校準(zhǔn)加標(biāo)溶液。將加標(biāo)溶液的等分試樣加入對照細(xì)胞樣品中(在不具有測試制品情況下溫育并以與研究樣品相同的方式處理的人肝細(xì)胞)，并加入內(nèi)標(biāo)以形成ntp細(xì)胞校準(zhǔn)基準(zhǔn)。通過lc-ms/ms分析經(jīng)處理研究樣品和校準(zhǔn)基準(zhǔn)，以確定ntp濃度。使用軟件在連接到具有l(wèi)eaptechnologieshtcpal自動進(jìn)樣器的lc-20adhplc系統(tǒng)的api3200三極串聯(lián)四極質(zhì)譜計上進(jìn)行來自原代人肝細(xì)胞的ntp的定量。hplc柱是phenomenexgeminic18(3-μm粒度，50×2mm)柱。流動相a由3mm甲酸銨和10mm二甲基己胺(dmha)的水溶液組成。流動相b由3mm甲酸銨和10mmdmha的1:1水/乙腈溶液組成。每個樣品的運行時間為10或20分鐘，使用梯度lc分離與ntp的負(fù)離子ms/ms檢測結(jié)合。

實施例d

化合物的組合

組合測試

使用具有穩(wěn)定的熒光素酶(luc)報告基因的huh7細(xì)胞中攜帶的hcv基因型1bhcv復(fù)制子，彼此組合地測試兩種或更多種測試化合物。細(xì)胞在標(biāo)準(zhǔn)條件下在dulbecco的改良的eagle培養(yǎng)基(dmem；mediatechinc，herndon，va)中培養(yǎng)，所述培養(yǎng)基包含10％熱滅活的胎牛血清(fbs；mediatechinc，herndon，va)、2mml-谷氨酰胺和非必需氨基酸(jrhbiosciences)。將hcv復(fù)制子細(xì)胞以每孔10⁴個細(xì)胞(在具有10％fbd的dmem中)的密度接種在96孔板中。在第二天，培養(yǎng)基用不含作為對照的化合物的dmem替代，在2％fbs和0.5％dmso存在下連續(xù)稀釋的測試化合物，或者在2％fbs和0.5％dmso存在下連續(xù)稀釋化合物18與一種或多種測試化合物的組合。將細(xì)胞在無化合物(作為對照)情況下、與測試化合物、或與化合物的組合一起溫育72小時。使用基于熒光素酶(luc)的報告基因檢查測試化合物的組合的直接作用，如由bright-glo熒光素酶測定(promega，madison，wi)所測定的。測定單獨化合物和固定比率組合的兩種或更多種測試化合物的劑量-響應(yīng)曲線。

用于評估組合效果的方法使用被稱為macsynergyii的程序。macsynergyii軟件由密歇根大學(xué)的m.prichard博士友情提供。prichard模型允許對藥物相互作用的三維檢查并計算由使用兩個或更多個抑制劑的棋盤組合運行復(fù)制子測定而產(chǎn)生的協(xié)同量(單位：μm²％)。協(xié)同量(正量)或拮抗量(負(fù)量)代表根據(jù)兩種藥物濃度變化的協(xié)同作用或拮抗作用的相對量。協(xié)同量和拮抗量基于bliss獨立模型來限定。在該模型中，小于-25的協(xié)同量表示拮抗相互作用，-25－25范圍內(nèi)的量表示加成行為，25-100范圍內(nèi)的量表示協(xié)同作用，量>100表示強(qiáng)協(xié)同作用?；衔锝M合的體外加成行為、協(xié)同相同和強(qiáng)協(xié)同行為的測定可用于預(yù)測對感染的患者體內(nèi)施用化合物的組合的治療有益效果。

雖然為了清楚和理解的目的，已經(jīng)通過說明和實施例相當(dāng)詳細(xì)地描述了前述內(nèi)容，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，在不脫離本公開的實質(zhì)的前提下可進(jìn)行多種和各種修改。因此，應(yīng)當(dāng)清楚地理解，本文公開的形式僅為示例性的并且不旨在限制本公開的范圍，而是還覆蓋與本發(fā)明的真實范圍和實質(zhì)一起出現(xiàn)的所有修改和替代形式。