本申請(qǐng)要求2014年12月19日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)序列號(hào)62/094,662和2015年6月29日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)序列號(hào)62/186,128的優(yōu)先權(quán)的權(quán)益，其全部?jī)?nèi)容據(jù)此通過(guò)引用并入。

背景

1.領(lǐng)域

本公開(kāi)涉及醫(yī)學(xué)、藥理學(xué)、化學(xué)、抗微生物活性和腫瘤學(xué)領(lǐng)域。具體而言，公開(kāi)了涉及三草癌菌素(trioxacarcin)及其衍生物的新型化合物、組合物、治療方法和合成方法。

2.相關(guān)技術(shù)

已知稱(chēng)為抗腫瘤抗生素的一類(lèi)天然產(chǎn)物及其合成衍生物是強(qiáng)大的化學(xué)治療劑。這些化合物具有各種不同的細(xì)胞毒性機(jī)制，但往往與對(duì)細(xì)胞dna的修飾相關(guān)。包括放線(xiàn)菌素(actinomycin)、博萊霉素(bleomycin)、柔紅霉素(daunorubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)和阿霉素(doxorubicin)在內(nèi)的幾種商業(yè)化學(xué)治療劑屬于這類(lèi)化合物。一種特殊的天然產(chǎn)物，三草癌菌素dc-45-a2(1，圖1)，是天然存在的抗腫瘤抗生素，其用作該家族各種其它生物活性成員，包括高度有效的dc-45-a1(2)、三草癌細(xì)菌素a(3)和ll-d49194α1(4)的生物合成前體(圖1)(tomita等，1981；tamaoki等，1981；maiese等，1990；maskey等，2004；shirahata等，1984)。具有多個(gè)含氧官能團(tuán)和許多立體中心的復(fù)雜結(jié)構(gòu)提出了限制其商業(yè)可行性的艱難合成挑戰(zhàn)(cassidy等，1993；sun等，1994；smith等，1995；maskey等，2004；fitzner等，2008；pfoh等，2008)。雖然最初通過(guò)發(fā)酵獲得這些化合物，但已經(jīng)開(kāi)發(fā)了幾種不同的合成途徑(gaoni,1968；waserman等，1969；wasserman等，1986a；wasserman等，1986b；wasserman等，1988a；wasserman等，1988b；naruse等，1988a；naruse等，1988b；evans等，1991)。不幸的是，這些方法仍然相對(duì)困難并且需要許多不同的步驟才能獲得所需最終產(chǎn)物，而不允許獲取其它衍生物。因此，三草癌菌素類(lèi)似物以及允許更容易地獲取天然產(chǎn)物及其類(lèi)似物的改良型模塊化合成方法是商業(yè)上感興趣的。

概述

因此，提供了下式的化合物：

其中：r1為氨基、羥基或巰基；烷氧基(c≤12)、環(huán)烷氧基(c≤12)、烯氧基(c≤12)、炔氧基(c≤12)、酰氧基(c≤12)、烷硫基(c≤12)、環(huán)烷硫基(c≤12)、烯硫基(c≤12)、炔硫基(c≤12)、酰硫基(c≤12)、烷氨基(c≤12)、環(huán)烷氨基(c≤12)、烯基氨基(c≤12)、炔基氨基(c≤12)、二烷氨基(c≤12)、二環(huán)烷氨基(c≤12)、二烯基氨基(c≤12)、二炔基氨基(c≤12)、酰氨基(c≤12)或這些基團(tuán)中任一個(gè)的經(jīng)取代形式；或r1為下式的基團(tuán)：-o-烷二基(c≤8)-烷氧基(c≤12)、-o-烷二基(c≤8)-烯氧基(c≤12)、-o-烷二基(c≤8)-炔氧基(c≤12)，或其經(jīng)取代形式；或r1為下式的基團(tuán)：

其中：r6、r6′、r7、r8、r8′、r9和r9′各自獨(dú)立地為氫、羥基、烷基(c≤8)、烷氧基(c≤8)、酰氧基(c≤8)、經(jīng)取代的烷基(c≤8)、經(jīng)取代的烷氧基(c≤8)或經(jīng)取代的酰氧基(c≤8)；并且r10為氫、羥基、烷基(c≤12)、烷氧基(c≤12)、?；?c≤12)、經(jīng)取代的烷基(c≤12)、經(jīng)取代的烷氧基(c≤12)、經(jīng)取代的?；?c≤12)，或下式的基團(tuán)：

其中：r11為氫、烷基(c≤8)或經(jīng)取代的烷基(c≤8)；并且r12為氫、羥基、烷氧基(c≤12)、經(jīng)取代的烷氧基(c≤12)、-o-烷二基(c≤12)-硫醇反應(yīng)基團(tuán)，或-o-烷二基(c≤12)-硫醇反應(yīng)基團(tuán)的經(jīng)取代形式；或r7和r10合在一起形成下式的雜環(huán)化合物：

其中：ra為氫、烷基(c≤6)或經(jīng)取代的烷基(c≤6)；r2和r3獨(dú)立地為氫、氨基、羥基、巰基；烷基(c≤12)、環(huán)烷基(c≤12)、烯基(c≤12)、炔基(c≤12)、烷氧基(c≤12)、環(huán)烷氧基(c≤12)、烯氧基(c≤12)、炔氧基(c≤12)、烷硫基(c≤12)、環(huán)烷硫基(c≤12)、烯硫基(c≤12)、炔硫基(c≤12)、烷氨基(c≤12)、環(huán)烷氨基(c≤12)、烯基氨基(c≤12)、炔基氨基(c≤12)或這些基團(tuán)中任一個(gè)的經(jīng)取代形式；r2和r3合在一起并且為烷氧基二基(c≤8)、烷氨基二基(c≤12)、烷硫基二基(c≤12)或這些基團(tuán)中任一個(gè)的經(jīng)取代形式；r4為氫、氨基、鹵代、羥基、巰基、烷基(c≤12)或經(jīng)取代的烷基(c≤12)；x1和x2各自獨(dú)立地為氫、羥基或烷氧基(c≤12)、烯氧基(c≤12)、炔氧基(c≤12)或這些基團(tuán)中任一個(gè)的經(jīng)取代形式；并且a為稠合環(huán)烷二基并且具有以下結(jié)構(gòu)：

其中：y1為氫、氧代、烷氧基(c≤12)或經(jīng)取代的烷氧基(c≤12)，條件是當(dāng)y1為氧代時(shí)，則與y1結(jié)合的原子是雙鍵的一部分，并且條件是當(dāng)與y1結(jié)合的原子是雙鍵的一部分時(shí)，則y1為氧代；y2為氫、羥基、烷基(c≤12)、經(jīng)取代的烷基(c≤12)、烷氧基(c≤12)、經(jīng)取代的烷氧基(c≤12)或–ox3，其中x3為羥基保護(hù)基；或下式的基團(tuán)：

其中：r6、r6′、r7、r8、r8′、r9和r9′各自獨(dú)立地為氫、羥基、烷基(c≤8)、烷氧基(c≤8)、酰氧基(c≤8)、經(jīng)取代的烷基(c≤8)、經(jīng)取代的烷氧基(c≤8)或經(jīng)取代的酰氧基(c≤8)；并且r10為氫、羥基、烷基(c≤12)、烷氧基(c≤12)、?；?c≤12)、經(jīng)取代的烷基(c≤12)、經(jīng)取代的烷氧基(c≤12)、經(jīng)取代的酰基(c≤12)，或下式的基團(tuán)：

其中：r11為氫、烷基(c≤8)或經(jīng)取代的烷基(c≤8)；并且r12為氫、羥基、烷氧基(c≤12)、經(jīng)取代的烷氧基(c≤12)、-o-烷二基(c≤12)-硫醇反應(yīng)基團(tuán)，或-o-烷二基(c≤12)-硫醇反應(yīng)基團(tuán)的經(jīng)取代形式；或r7和r10合在一起形成下式的雜環(huán)化合物：

其中：ra為氫、烷基(c≤6)或經(jīng)取代的烷基(c≤6)；并且n1為0、1、2、3、4、5或6；或a為稠合芳二基并且具有以下結(jié)構(gòu)：

其中：y3為氫、氧代、烷氧基(c≤12)或經(jīng)取代的烷氧基(c≤12)，條件是當(dāng)y3為氧代時(shí)，則與y3結(jié)合的原子是雙鍵的一部分，并且條件是當(dāng)與y3結(jié)合的原子是雙鍵的一部分時(shí)，則y3為氧代；y4為氫、羥基、氨基、巰基、烷氧基(c≤12)、經(jīng)取代的烷氧基(c≤12)、烷硫基(c≤12)、經(jīng)取代的烷硫基(c≤12)、烷氨基(c≤12)、經(jīng)取代的烷氨基(c≤12)、–ox3、–sx4或–nx5x6，其中x3為羥基保護(hù)基，其中x4為硫基保護(hù)基，其中x5或x6為一價(jià)胺保護(hù)基而另一個(gè)為氫或x5和x6合在一起并且為二價(jià)胺保護(hù)基；并且n2為0、1、2或3；或a為具有稠合雜環(huán)烷二基的稠合芳二基并且具有以下結(jié)構(gòu)：

其中：y5為氫、氧代、烷氧基(c≤12)或經(jīng)取代的烷氧基(c≤12)，條件是當(dāng)y3為氧代時(shí)，則與y3結(jié)合的原子是雙鍵的一部分，并且條件是當(dāng)與y3結(jié)合的原子是雙鍵的一部分時(shí)，則y3為氧代；y6為氫、羥基、氨基、巰基、烷氧基(c≤12)、經(jīng)取代的烷氧基(c≤12)、烷硫基(c≤12)、經(jīng)取代的烷硫基(c≤12)、烷氨基(c≤12)、經(jīng)取代的烷氨基(c≤12)、–ox3、–sx4或–nx5x6，其中x3為羥基保護(hù)基，其中x4為硫基保護(hù)基，其中x5或x6為一價(jià)胺保護(hù)基而另一個(gè)為氫或x5和x6合在一起并且為二價(jià)胺保護(hù)基；y7為氫、烷基(c≤12)或經(jīng)取代的烷基(c≤12)；n3為0或1；并且x為1、2、3或4；或a為稠合雜芳二基并且具有以下結(jié)構(gòu)：

其中：z1、z2和z3各自獨(dú)立地選自cr5r5′、nr5″、o或s；r5和r5′各自獨(dú)立地為氫、氨基、羥基、鹵代、氰基、硝基、硫酸根合基團(tuán)、磺酰氨基；烷基(c≤6)、烷氧基(c≤6)、烷氨基(c≤6)、二烷氨基(c≤12)、酰氨基(c≤6)或這些基團(tuán)中任一個(gè)的經(jīng)取代形式；并且r5″為氫、烷基(c≤12)或經(jīng)取代的烷基(c≤12)；條件是z1、z2或z3中的至少一個(gè)為nr5″、o或s；n4為1、2、3或4；或a為具有稠合環(huán)烷二基的稠合芳二基并且具有以下結(jié)構(gòu)：

其中：y8和y9各自獨(dú)立地選自氫、羥基、氨基、巰基、烷氧基(c≤12)、經(jīng)取代的烷氧基(c≤12)、烷硫基(c≤12)、經(jīng)取代的烷硫基(c≤12)、烷氨基(c≤12)、經(jīng)取代的烷氨基(c≤12)、–ox3、–sx4或–nx5x6，其中x3為羥基保護(hù)基，其中x4為硫基保護(hù)基，其中x5或x6為一價(jià)胺保護(hù)基而另一個(gè)為氫或x5和x6合在一起并且為二價(jià)胺保護(hù)基；y10為氫、氧代、羥基、氨基、巰基、烷氧基(c≤12)、經(jīng)取代的烷氧基(c≤12)、烷硫基(c≤12)、經(jīng)取代的烷硫基(c≤12)、烷氨基(c≤12)、經(jīng)取代的烷氨基(c≤12)、–ox3、–sx4或–nx5x6，其中x3為羥基保護(hù)基，其中x4為硫基保護(hù)基，其中x5或x6為一價(jià)胺保護(hù)基而另一個(gè)為氫或x5和x6合在一起并且為二價(jià)胺保護(hù)基，條件是當(dāng)y3為氧代時(shí)，則與y3結(jié)合的原子是雙鍵的一部分，并且條件是當(dāng)與y3結(jié)合的原子是雙鍵的一部分時(shí)，則y3為氧代；n5為0或1；并且y為0、1、2、3、4、5、6、7或8；a為稠合芳二基并且具有以下結(jié)構(gòu)：

其中：y11和y12各自獨(dú)立地選自氫、羥基、氨基、巰基、烷氧基(c≤12)、經(jīng)取代的烷氧基(c≤12)、烷硫基(c≤12)、經(jīng)取代的烷硫基(c≤12)、烷氨基(c≤12)、經(jīng)取代的烷氨基(c≤12)、–ox3、–sx4或–nx5x6，其中x3為羥基保護(hù)基，其中x4為硫基保護(hù)基，其中x5或x6為一價(jià)胺保護(hù)基而另一個(gè)為氫或x5和x6合在一起并且為二價(jià)胺保護(hù)基；y13為氫、羥基、氨基、巰基、烷氧基(c≤12)、經(jīng)取代的烷氧基(c≤12)、烷硫基(c≤12)、經(jīng)取代的烷硫基(c≤12)、烷氨基(c≤12)、經(jīng)取代的烷氨基(c≤12)、–ox3、–sx4或–nx5x6，其中x3為羥基保護(hù)基，其中x4為硫基保護(hù)基，其中x5或x6為一價(jià)胺保護(hù)基而另一個(gè)為氫或x5和x6合在一起并且為二價(jià)胺保護(hù)基，條件是當(dāng)y3為氧代時(shí)，則與y3結(jié)合的原子是雙鍵的一部分，并且條件是當(dāng)與y3結(jié)合的原子是雙鍵的一部分時(shí)，則y3為氧代；并且n6為0、1、2、3或4；條件是當(dāng)a為下式的稠合環(huán)烷二基時(shí)，r1不為羥基且r2或r3為甲氧基：

或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實(shí)施方案中，所述化合物進(jìn)一步定義為：

其中：r1為氨基、羥基或巰基；烷氧基(c≤12)、環(huán)烷氧基(c≤12)、烯氧基(c≤12)、炔氧基(c≤12)、酰氧基(c≤12)、烷硫基(c≤12)、環(huán)烷硫基(c≤12)、烯硫基(c≤12)、炔硫基(c≤12)、酰硫基(c≤12)、烷氨基(c≤12)、環(huán)烷氨基(c≤12)、烯基氨基(c≤12)、炔基氨基(c≤12)、二烷氨基(c≤12)、二環(huán)烷氨基(c≤12)、二烯基氨基(c≤12)、二炔基氨基(c≤12)、酰氨基(c≤12)或這些基團(tuán)中任一個(gè)的經(jīng)取代形式；或r1為下式的基團(tuán)：-o-烷二基(c≤8)-烷氧基(c≤12)、-o-烷二基(c≤8)-烯氧基(c≤12)、-o-烷二基(c≤8)-炔氧基(c≤12)，或其經(jīng)取代形式；或r1為下式的基團(tuán)：

其中：r6、r7、r8和r9各自獨(dú)立地為氫、羥基、烷基(c≤8)、烷氧基(c≤8)、經(jīng)取代的烷基(c≤8)或經(jīng)取代的烷氧基(c≤8)；并且r10為氫、羥基、烷基(c≤12)、烷氧基(c≤12)、酰基(c≤12)、經(jīng)取代的烷基(c≤12)、經(jīng)取代的烷氧基(c≤12)、經(jīng)取代的?；?c≤12)，或下式的基團(tuán)：

其中：r11為氫、烷基(c≤8)或經(jīng)取代的烷基(c≤8)；并且r12為氫、羥基、烷氧基(c≤12)、經(jīng)取代的烷氧基(c≤12)、-o-烷二基(c≤12)-硫醇反應(yīng)基團(tuán)，或-o-烷二基(c≤12)-硫醇反應(yīng)基團(tuán)的經(jīng)取代形式；r2和r3獨(dú)立地選自氫、氨基、羥基、巰基；烷基(c≤12)、環(huán)烷基(c≤12)、烯基(c≤12)、炔基(c≤12)、烷氧基(c≤12)、環(huán)烷氧基(c≤12)、烯氧基(c≤12)、炔氧基(c≤12)、烷硫基(c≤12)、環(huán)烷硫基(c≤12)、烯硫基(c≤12)、炔硫基(c≤12)、烷氨基(c≤12)、環(huán)烷氨基(c≤12)、烯基氨基(c≤12)、炔基氨基(c≤12)或這些基團(tuán)中任一個(gè)的經(jīng)取代形式；r2和r3合在一起并且為烷氧基二基(c≤8)、烷氨基二基(c≤12)、烷硫基二基(c≤12)或這些基團(tuán)中任一個(gè)的經(jīng)取代形式；r4為氫、氨基、鹵代、羥基、巰基、烷基(c≤12)或經(jīng)取代的烷基(c≤12)；x1和x2各自獨(dú)立地為氫、羥基或烷氧基(c≤12)、烯氧基(c≤12)、炔氧基(c≤12)或這些基團(tuán)中任一個(gè)的經(jīng)取代形式；并且a為稠合環(huán)烷二基并且具有以下結(jié)構(gòu)：

其中：y1為氫、氧代、烷氧基(c≤12)或經(jīng)取代的烷氧基(c≤12)，條件是當(dāng)y1為氧代時(shí)，則與y1結(jié)合的原子是雙鍵的一部分，并且條件是當(dāng)與y1結(jié)合的原子是雙鍵的一部分時(shí)，則y1為氧代；y2為氫、羥基、烷氧基(c≤12)、經(jīng)取代的烷氧基(c≤12)或–ox3，其中x3為羥基保護(hù)基；并且n1為0、1、2、3、4、5或6；或a為稠合芳二基并且具有以下結(jié)構(gòu)：

其中：y3為氫、氧代、烷氧基(c≤12)或經(jīng)取代的烷氧基(c≤12)，條件是當(dāng)y3為氧代時(shí)，則與y3結(jié)合的原子是雙鍵的一部分，并且條件是當(dāng)與y3結(jié)合的原子是雙鍵的一部分時(shí)，則y3為氧代；y4為氫、羥基、氨基、巰基、烷氧基(c≤12)、經(jīng)取代的烷氧基(c≤12)、烷硫基(c≤12)、經(jīng)取代的烷硫基(c≤12)、烷氨基(c≤12)、經(jīng)取代的烷氨基(c≤12)、–ox3、–sx4或–nx5x6，其中x3為羥基保護(hù)基，其中x4為硫基保護(hù)基，其中x5或x6為一價(jià)胺保護(hù)基而另一個(gè)為氫或x5和x6合在一起并且為二價(jià)胺保護(hù)基；并且n2為0、1、2或3；或a為具有稠合雜環(huán)烷二基的稠合芳二基并且具有以下結(jié)構(gòu)：

其中：y5為氫、氧代、烷氧基(c≤12)或經(jīng)取代的烷氧基(c≤12)，條件是當(dāng)y3為氧代時(shí)，則與y3結(jié)合的原子是雙鍵的一部分，并且條件是當(dāng)與y3結(jié)合的原子是雙鍵的一部分時(shí)，則y3為氧代；y6為氫、羥基、氨基、巰基、烷氧基(c≤12)、經(jīng)取代的烷氧基(c≤12)、烷硫基(c≤12)、經(jīng)取代的烷硫基(c≤12)、烷氨基(c≤12)、經(jīng)取代的烷氨基(c≤12)、–ox3、–sx4或–nx5x6，其中x3為羥基保護(hù)基，其中x4為硫基保護(hù)基，其中x5或x6為一價(jià)胺保護(hù)基而另一個(gè)為氫或x5和x6合在一起并且為二價(jià)胺保護(hù)基；y7為氫、烷基(c≤12)或經(jīng)取代的烷基(c≤12)；n3為0或1；并且x為1、2、3或4；或a為稠合雜芳二基并且具有以下結(jié)構(gòu)：

其中：z1、z2和z3各自獨(dú)立地選自cr5r5′、nr5″、o或s；r5和r5′各自獨(dú)立地為氫、氨基、羥基、鹵代、氰基、硝基、硫酸根合基團(tuán)、磺酰氨基；烷基(c≤6)、烷氧基(c≤6)、烷氨基(c≤6)、二烷氨基(c≤12)、酰氨基(c≤6)或這些基團(tuán)中任一個(gè)的經(jīng)取代形式；并且r5″為氫、烷基(c≤12)或經(jīng)取代的烷基(c≤12)；條件是z1、z2或z3中的至少一個(gè)為nr5″、o或s；n4為1、2、3或4；或a為具有稠合環(huán)烷二基的稠合芳二基并且具有以下結(jié)構(gòu)：

其中：y8和y9各自獨(dú)立地選自氫、羥基、氨基、巰基、烷氧基(c≤12)、經(jīng)取代的烷氧基(c≤12)、烷硫基(c≤12)、經(jīng)取代的烷硫基(c≤12)、烷氨基(c≤12)、經(jīng)取代的烷氨基(c≤12)、–ox3、–sx4或–nx5x6，其中x3為羥基保護(hù)基，其中x4為硫基保護(hù)基，其中x5或x6為一價(jià)胺保護(hù)基而另一個(gè)為氫或x5和x6合在一起并且為二價(jià)胺保護(hù)基；y10為氫、氧代、羥基、氨基、巰基、烷氧基(c≤12)、經(jīng)取代的烷氧基(c≤12)、烷硫基(c≤12)、經(jīng)取代的烷硫基(c≤12)、烷氨基(c≤12)、經(jīng)取代的烷氨基(c≤12)、–ox3、–sx4或–nx5x6，其中x3為羥基保護(hù)基，其中x4為硫基保護(hù)基，其中x5或x6為一價(jià)胺保護(hù)基而另一個(gè)為氫或x5和x6合在一起并且為二價(jià)胺保護(hù)基，條件是當(dāng)y3為氧代時(shí)，則與y3結(jié)合的原子是雙鍵的一部分，并且條件是當(dāng)與y3結(jié)合的原子是雙鍵的一部分時(shí)，則y3為氧代；n5為0或1；并且y為0、1、2、3、4、5、6、7或8；a為稠合芳二基并且具有以下結(jié)構(gòu)：

其中：y11和y12各自獨(dú)立地選自氫、羥基、氨基、巰基、烷氧基(c≤12)、經(jīng)取代的烷氧基(c≤12)、烷硫基(c≤12)、經(jīng)取代的烷硫基(c≤12)、烷氨基(c≤12)、經(jīng)取代的烷氨基(c≤12)、–ox3、–sx4或–nx5x6，其中x3為羥基保護(hù)基，其中x4為硫基保護(hù)基，其中x5或x6為一價(jià)胺保護(hù)基而另一個(gè)為氫或x5和x6合在一起并且為二價(jià)胺保護(hù)基；y13為氫、羥基、氨基、巰基、烷氧基(c≤12)、經(jīng)取代的烷氧基(c≤12)、烷硫基(c≤12)、經(jīng)取代的烷硫基(c≤12)、烷氨基(c≤12)、經(jīng)取代的烷氨基(c≤12)、–ox3、–sx4或–nx5x6，其中x3為羥基保護(hù)基，其中x4為硫基保護(hù)基，其中x5或x6為一價(jià)胺保護(hù)基而另一個(gè)為氫或x5和x6合在一起并且為二價(jià)胺保護(hù)基，條件是當(dāng)y3為氧代時(shí)，則與y3結(jié)合的原子是雙鍵的一部分，并且條件是當(dāng)與y3結(jié)合的原子是雙鍵的一部分時(shí)，則y3為氧代；并且n6為0、1、2、3或4；條件是當(dāng)a為下式的稠合環(huán)烷二基時(shí)，r1不為羥基且r2或r3為甲氧基：

或其藥學(xué)上可接受的鹽。

在一些實(shí)施方案中，所述式進(jìn)一步定義為ia。在一些實(shí)施方案中，所述式進(jìn)一步定義為ib。在一些實(shí)施方案中，所述式進(jìn)一步定義為ic。在一些實(shí)施方案中，所述式進(jìn)一步定義為id。在一些實(shí)施方案中，所述式進(jìn)一步定義為ie。在一些實(shí)施方案中，所述式進(jìn)一步定義為if。

根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的化合物，其中r1為：

其中：r6、r6′、r7、r8、r8′、r9和r9′各自獨(dú)立地為氫、羥基、烷基(c≤8)、烷氧基(c≤8)、酰氧基(c≤8)、經(jīng)取代的烷基(c≤8)、經(jīng)取代的烷氧基(c≤8)或經(jīng)取代的酰氧基(c≤8)；并且r10為氫、羥基、烷基(c≤12)、烷氧基(c≤12)、?；?c≤12)、經(jīng)取代的烷基(c≤12)、經(jīng)取代的烷氧基(c≤12)、經(jīng)取代的?；?c≤12)，或下式的基團(tuán)：

其中：r11為氫、烷基(c≤8)或經(jīng)取代的烷基(c≤8)；并且r12為氫、羥基、烷氧基(c≤12)、經(jīng)取代的烷氧基(c≤12)、-o-烷二基(c≤12)-硫醇反應(yīng)基團(tuán)，或-o-烷二基(c≤12)-硫醇反應(yīng)基團(tuán)的經(jīng)取代形式；或r7和r10合在一起形成下式的雜環(huán)化合物：

其中：ra為氫、烷基(c≤6)或經(jīng)取代的烷基(c≤6)。在一些實(shí)施方案中，r1為：

其中：r6、r7、r8和r9各自獨(dú)立地為氫、羥基、烷基(c≤8)、烷氧基(c≤8)、經(jīng)取代的烷基(c≤8)或經(jīng)取代的烷氧基(c≤8)；并且r10為氫、羥基、烷基(c≤12)、烷氧基(c≤12)、酰基(c≤12)、經(jīng)取代的烷基(c≤12)、經(jīng)取代的烷氧基(c≤12)、經(jīng)取代的?；?c≤12)，或下式的基團(tuán)：

其中：r11為氫、烷基(c≤8)或經(jīng)取代的烷基(c≤8)；并且r12為氫、羥基、烷氧基(c≤12)、經(jīng)取代的烷氧基(c≤12)、-o-烷二基(c≤12)-硫醇反應(yīng)基團(tuán)，或-o-烷二基(c≤12)-硫醇反應(yīng)基團(tuán)的經(jīng)取代形式。在一些實(shí)施方案中，r12的硫醇反應(yīng)基團(tuán)為馬來(lái)酰亞胺。在其它實(shí)施方案中，r1為下式的基團(tuán)：-o-烷二基(c≤8)-烷氧基(c≤12)、-o-烷二基(c≤8)-烯氧基(c≤12)、-o-烷二基(c≤8)-炔氧基(c≤12)，或其經(jīng)取代形式。在一些實(shí)施方案中，r1的烷二基(c≤8)為-ch2-。在其它實(shí)施方案中，r1為烷氧基(c≤12)或經(jīng)取代的烷氧基(c≤12)。在一些實(shí)施方案中，r1為烷氧基(c≤12)。在一些實(shí)施方案中，r1為經(jīng)取代的烷氧基(c≤12)。在一些實(shí)施方案中，r1為-o(ch2)6oh或-och2ch2sh。在一些實(shí)施方案中，r1為炔氧基(c≤12)或經(jīng)取代的炔氧基(c≤12)。在一些實(shí)施方案中，r1為炔氧基(c≤12)。在一些實(shí)施方案中，r1為-ch2c≡ch。在一些實(shí)施方案中，r1為烷硫基(c≤12)或經(jīng)取代的烷硫基(c≤12)。在一些實(shí)施方案中，r1為烷硫基(c≤12)。在一些實(shí)施方案中，r1為-sch2ch3。

在一些實(shí)施方案中，r2為氫。在一些實(shí)施方案中，r2為烷基(c≤12)或經(jīng)取代的烷基(c≤12)。在一些實(shí)施方案中，r2為烷基(c≤12)。在一些實(shí)施方案中，r2為甲基。在一些實(shí)施方案中，r2為烷氧基(c≤12)或經(jīng)取代的烷氧基(c≤12)。在一些實(shí)施方案中，r2為烷氧基(c≤12)。在一些實(shí)施方案中，r2為甲氧基。在一些實(shí)施方案中，r2為烷硫基(c≤12)或經(jīng)取代的烷硫基(c≤12)。在一些實(shí)施方案中，r2為烷硫基(c≤12)。在一些實(shí)施方案中，r2為-sch3。

在一些實(shí)施方案中，r2和r3合在一起并且為烷氧基二基(c≤12)或經(jīng)取代的烷氧基二基(c≤12)。在一些實(shí)施方案中，r2和r3合在一起并且為烷氧基二基(c≤12)。在一些實(shí)施方案中，r2和r3為-och2ch2o-、-och2ch2ch2o-或-och2c(ch3)2ch2o-。在其它實(shí)施方案中，r2和r3合在一起并且為烷氧基二基(c≤12)。在一些實(shí)施方案中，r2和r3為-och2ch(ch2oh)ch2o-、-och2ch(ch2sh)ch2o-或-och2ch(ch2nhac)ch2o-。在其它實(shí)施方案中，r2和r3合在一起并且為烷硫基二基(c≤12)或經(jīng)取代的烷硫基二基(c≤12)。在一些實(shí)施方案中，r2和r3合在一起并且為烷硫基二基(c≤12)。在一些實(shí)施方案中，r2和r3為-sch2ch2ch2s-或-sch2c(ch3)2ch2s-。

在一些實(shí)施方案中，r3為氫。在一些實(shí)施方案中，r3為烷基(c≤12)或經(jīng)取代的烷基(c≤12)。在一些實(shí)施方案中，r3為烷基(c≤12)。在一些實(shí)施方案中，r3為甲基。在一些實(shí)施方案中，r3為烷氧基(c≤12)或經(jīng)取代的烷氧基(c≤12)。在一些實(shí)施方案中，r3為烷氧基(c≤12)。在一些實(shí)施方案中，r3為甲氧基。在一些實(shí)施方案中，r3為烷硫基(c≤12)或經(jīng)取代的烷硫基(c≤12)。在一些實(shí)施方案中，r3為烷硫基(c≤12)。在一些實(shí)施方案中，r3為-sch3。

在一些實(shí)施方案中，r4為鹵代。在一些實(shí)施方案中，r4為氟代、氯代或溴代。在一些實(shí)施方案中，r4為氟代。在一些實(shí)施方案中，r4為烷基(c≤12)或經(jīng)取代的烷基(c≤12)。在一些實(shí)施方案中，r4為烷基(c≤12)。在一些實(shí)施方案中，r4為甲基。在一些實(shí)施方案中，r4為經(jīng)取代的烷基(c≤12)。在一些實(shí)施方案中，r4為三氟甲基。

在一些實(shí)施方案中，x1為氫。在一些實(shí)施方案中，x1為羥基。在一些實(shí)施方案中，x1為烷氧基(c≤12)或經(jīng)取代的烷氧基(c≤12)。在一些實(shí)施方案中，x1為烷氧基(c≤12)。在一些實(shí)施方案中，x1為甲氧基。在其它實(shí)施方案中，x1為經(jīng)取代的烷氧基(c≤12)。在一些實(shí)施方案中，x1為-o(ch2)3nh2、-o(ch2)2c(o)nh2或-o(ch2)3sh。在其它實(shí)施方案中，x1為烯氧基(c≤12)。在一些實(shí)施方案中，x1為-och2chch2。在其它實(shí)施方案中，x1為炔氧基(c≤12)。在一些實(shí)施方案中，x1為-och2cch。

在一些實(shí)施方案中，x2為氫。在一些實(shí)施方案中，x2為羥基。在一些實(shí)施方案中，x2為烷氧基(c≤12)或經(jīng)取代的烷氧基(c≤12)。在一些實(shí)施方案中，x2為烷氧基(c≤12)。在一些實(shí)施方案中，x2為甲氧基。

在一些實(shí)施方案中，y1為氧代。在一些實(shí)施方案中，y2為氫。在一些實(shí)施方案中，y2為羥基。在一些實(shí)施方案中，76.1。根據(jù)權(quán)利要求1-2或12-74中任一項(xiàng)所述的化合物，其中y2為：

其中：r6、r6′、r7、r8、r8′、r9和r9′各自獨(dú)立地為氫、羥基、烷基(c≤8)、烷氧基(c≤8)、酰氧基(c≤8)、經(jīng)取代的烷基(c≤8)、經(jīng)取代的烷氧基(c≤8)或經(jīng)取代的酰氧基(c≤8)；并且r10為氫、羥基、烷基(c≤12)、烷氧基(c≤12)、?；?c≤12)、經(jīng)取代的烷基(c≤12)、經(jīng)取代的烷氧基(c≤12)、經(jīng)取代的?；?c≤12)，或下式的基團(tuán)：

其中：r11為氫、烷基(c≤8)或經(jīng)取代的烷基(c≤8)；并且r12為氫、羥基、烷氧基(c≤12)、經(jīng)取代的烷氧基(c≤12)、-o-烷二基(c≤12)-硫醇反應(yīng)基團(tuán)，或-o-烷二基(c≤12)-硫醇反應(yīng)基團(tuán)的經(jīng)取代形式；或r7和r10合在一起形成下式的雜環(huán)化合物：

其中：ra為氫、烷基(c≤6)或經(jīng)取代的烷基(c≤6)。在一些實(shí)施方案中，y2為：

r6、r6′、r7、r8、r8′、r9和r9′各自獨(dú)立地為氫、羥基、烷基(c≤8)、烷氧基(c≤8)、酰氧基(c≤8)、經(jīng)取代的烷基(c≤8)、經(jīng)取代的烷氧基(c≤8)或經(jīng)取代的酰氧基(c≤8)；并且r10為氫、羥基、烷基(c≤12)、烷氧基(c≤12)、酰氧基(c≤12)、酰基(c≤12)、經(jīng)取代的烷基(c≤12)、經(jīng)取代的烷氧基(c≤12)、經(jīng)取代的酰氧基(c≤12)或經(jīng)取代的酰基(c≤12)。在一些實(shí)施方案中，y2為：

在一些實(shí)施方案中，n1為0、1、2或3。在一些實(shí)施方案中，n1為0、1或2。

在一些實(shí)施方案中，y3為羥基。在一些實(shí)施方案中，y3為烷氧基(c≤12)或經(jīng)取代的烷氧基(c≤12)。在一些實(shí)施方案中，y3為烷氧基(c≤12)。在一些實(shí)施方案中，y3為甲氧基甲氧基。在一些實(shí)施方案中，y3為經(jīng)取代的烷氧基(c≤12)。在一些實(shí)施方案中，y3為經(jīng)取代的甲氧基。在一些實(shí)施方案中，其中y4為氫。在一些實(shí)施方案中，y4為羥基。在一些實(shí)施方案中，y4為烷氧基(c≤12)或經(jīng)取代的烷氧基(c≤12)。在一些實(shí)施方案中，y4為烷氧基(c≤12)。在一些實(shí)施方案中，y4為甲氧基。在一些實(shí)施方案中，y4為烷氨基(c≤12)或經(jīng)取代的烷氨基(c≤12)。在一些實(shí)施方案中，y4為烷氨基(c≤12)。在一些實(shí)施方案中，y4為甲氨基。在一些實(shí)施方案中，n2為1、2或3。

在一些實(shí)施方案中，y5為羥基。在一些實(shí)施方案中，y5為烷氧基(c≤12)或經(jīng)取代的烷氧基(c≤12)。在一些實(shí)施方案中，y5為烷氧基(c≤12)。在一些實(shí)施方案中，y5為甲氧基。在一些實(shí)施方案中，y6為氫。在一些實(shí)施方案中，y6為羥基。在一些實(shí)施方案中，y6為烷氧基(c≤12)或經(jīng)取代的烷氧基(c≤12)。在一些實(shí)施方案中，y6為烷氧基(c≤12)。在一些實(shí)施方案中，y6為甲氧基。在一些實(shí)施方案中，y7為氫。在一些實(shí)施方案中，y7為烷基(c≤6)或經(jīng)取代的烷基(c≤6)。在一些實(shí)施方案中，x為2或3。在一些實(shí)施方案中，x為2。在一些實(shí)施方案中，x為3。在一些實(shí)施方案中，n3為0。在一些實(shí)施方案中，n3為1。

在一些實(shí)施方案中，z1為s。在一些實(shí)施方案中，z1為n。在一些實(shí)施方案中，z1為o。在一些實(shí)施方案中，z2為s。在一些實(shí)施方案中，z2為n。在一些實(shí)施方案中，z2為o。在一些實(shí)施方案中，z2為cr5″。在一些實(shí)施方案中，r5″為氫、羥基、鹵代、烷基(c≤12)、經(jīng)取代的烷基(c≤12)、烷氧基(c≤12)或經(jīng)取代的烷氧基(c≤12)。在一些實(shí)施方案中，r5″為氫。在一些實(shí)施方案中，r5″為烷氧基(c≤12)或經(jīng)取代的烷氧基(c≤12)。在一些實(shí)施方案中，r5″為甲氧基。在一些實(shí)施方案中，r5″為烷基(c≤12)或經(jīng)取代的烷基(c≤12)。在一些實(shí)施方案中，r5″為甲基。在一些實(shí)施方案中，z3為s。在一些實(shí)施方案中，z3為n。在一些實(shí)施方案中，z3為o。在一些實(shí)施方案中，z3為cr5″。在一些實(shí)施方案中，r5″為氫、羥基、鹵代、烷基(c≤12)、經(jīng)取代的烷基(c≤12)、烷氧基(c≤12)或經(jīng)取代的烷氧基(c≤12)。在一些實(shí)施方案中，r5″為氫。在一些實(shí)施方案中，r5″為烷氧基(c≤12)或經(jīng)取代的烷氧基(c≤12)。在一些實(shí)施方案中，r5″為甲氧基。在一些實(shí)施方案中，r5″為烷基(c≤12)或經(jīng)取代的烷基(c≤12)。在一些實(shí)施方案中，r5″為甲基。在一些實(shí)施方案中，n4為1、2或3。

在一些實(shí)施方案中，y8為氫。在一些實(shí)施方案中，y8為羥基。在一些實(shí)施方案中，y8為烷氧基(c≤12)或經(jīng)取代的烷氧基(c≤12)。在一些實(shí)施方案中，y8為烷氧基(c≤12)。在一些實(shí)施方案中，y8為甲氧基。在一些實(shí)施方案中，y9為氫。在一些實(shí)施方案中，y9為羥基。在一些實(shí)施方案中，y9為烷氧基(c≤12)或經(jīng)取代的烷氧基(c≤12)。在一些實(shí)施方案中，y9為烷氧基(c≤12)。在一些實(shí)施方案中，y9為甲氧基。在一些實(shí)施方案中，y10為氫。在一些實(shí)施方案中，y10為羥基。在一些實(shí)施方案中，y10為氧代。在一些實(shí)施方案中，y10為烷氧基(c≤12)或經(jīng)取代的烷氧基(c≤12)。在一些實(shí)施方案中，y10為烷氧基(c≤12)。在一些實(shí)施方案中，y10為甲氧基。在一些實(shí)施方案中，y10為烷氨基(c≤12)或經(jīng)取代的烷氨基(c≤12)。在一些實(shí)施方案中，y10為烷氨基(c≤12)。在一些實(shí)施方案中，y10為甲氨基。在一些實(shí)施方案中，n5為1。在一些實(shí)施方案中，y為1、2、3、4、5或6。

在一些實(shí)施方案中，y11為氫。在一些實(shí)施方案中，y11為羥基。在一些實(shí)施方案中，y11為烷氧基(c≤12)或經(jīng)取代的烷氧基(c≤12)。在一些實(shí)施方案中，y11為烷氧基(c≤12)。在一些實(shí)施方案中，y11為甲氧基。在一些實(shí)施方案中，y12為氫。在一些實(shí)施方案中，y12為羥基。在一些實(shí)施方案中，y12為烷氧基(c≤12)或經(jīng)取代的烷氧基(c≤12)。在一些實(shí)施方案中，y12為烷氧基(c≤12)。在一些實(shí)施方案中，y12為甲氧基。在一些實(shí)施方案中，y13為氫。在一些實(shí)施方案中，y13為羥基。在一些實(shí)施方案中，y13為氧代。在一些實(shí)施方案中，y13為烷氧基(c≤12)或經(jīng)取代的烷氧基(c≤12)。在一些實(shí)施方案中，y13為烷氧基(c≤12)。在一些實(shí)施方案中，y13為甲氧基。在一些實(shí)施方案中，y13為烷氨基(c≤12)或經(jīng)取代的烷氨基(c≤12)。在一些實(shí)施方案中，y13為烷氨基(c≤12)。在一些實(shí)施方案中，y13為甲氨基。在一些實(shí)施方案中，n6為1、2或3。在一些實(shí)施方案中，n6為2或3。

在一些實(shí)施方案中，所述化合物進(jìn)一步定義為：

或其藥學(xué)上可接受的鹽。

再一方面，本公開(kāi)提供了包含本公開(kāi)的化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。在一些實(shí)施方案中，所述組合物配制用于以下途徑施用：口服、脂肪內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、顱內(nèi)、皮內(nèi)、病灶內(nèi)、肌內(nèi)、鼻內(nèi)、眼內(nèi)、心包內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸膜內(nèi)、前列腺內(nèi)、直腸內(nèi)、鞘內(nèi)、氣管內(nèi)、腫瘤內(nèi)、臍帶內(nèi)、陰道內(nèi)、靜脈內(nèi)、囊內(nèi)、玻璃體內(nèi)、脂質(zhì)體、局部、粘膜、腸胃外、直腸、結(jié)膜下、皮下、舌下、外用、經(jīng)頰、透皮、陰道、呈乳膏、呈脂質(zhì)組合物、經(jīng)由導(dǎo)管、經(jīng)由灌洗、經(jīng)由連續(xù)輸注、經(jīng)由輸注、經(jīng)由吸入、經(jīng)由注射、經(jīng)由局部遞送或經(jīng)由局部灌注。

再一方面，本公開(kāi)提供了治療有需要的受試者的疾病或病癥的方法，其包括向所述患者施用藥物有效量的本公開(kāi)的化合物或組合物。在一些實(shí)施方案中，所述疾病或病癥為癌癥。在一些實(shí)施方案中，所述癌癥為癌瘤、肉瘤、淋巴瘤、白血病、黑素瘤、間皮瘤、多發(fā)性骨髓瘤或精原細(xì)胞瘤。在一些實(shí)施方案中，所述癌癥為膀胱癌、血癌、骨癌、腦癌、乳腺癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥、子宮頸癌、結(jié)腸癌、子宮內(nèi)膜癌、食道癌、膽囊癌、胃腸道癌、生殖器癌、泌尿生殖道癌、頭癌、腎癌、喉癌、肝癌、肺癌、肌肉組織癌癥、頸癌、口腔或鼻粘膜癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、皮膚癌、脾臟癌、小腸癌、大腸癌、胃癌、睪丸癌或甲狀腺癌。在一些實(shí)施方案中，所述方法還包括第二治療劑或方式。在一些實(shí)施方案中，所述化合物施用一次。在一些實(shí)施方案中，所述化合物施用兩次或更多次。

再一方面，本公開(kāi)提供了治療有需要的受試者的疾病或病癥的方法，其包括向所述患者施用藥物有效量的本公開(kāi)的化合物或組合物。在一些實(shí)施方案中，所述疾病或病癥為細(xì)菌感染、寄生蟲(chóng)感染或病毒感染。在一些實(shí)施方案中，所述疾病或病癥是其中細(xì)菌為革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌(grampositivebacteria)的細(xì)菌感染。在其它實(shí)施方案中，所述疾病或病癥是其中細(xì)菌為革蘭氏陰性細(xì)菌(gramnegativebacteria)的細(xì)菌感染。在一些實(shí)施方案中，所述疾病為寄生蟲(chóng)感染。在一些實(shí)施方案中，所述寄生蟲(chóng)感染引起瘧疾。

還有另一方面，本公開(kāi)提供了制備化合物的方法，其包括使下式的化合物：

其中：r1為氨基、羥基或巰基；或-ox3、–sx4或–nx5x6，其中x3為羥基保護(hù)基，其中x4為硫基保護(hù)基，其中x5或x6為一價(jià)胺保護(hù)基而另一個(gè)為氫或x5和x6合在一起并且為二價(jià)胺保護(hù)基；r2和r3獨(dú)立地選自氫、氨基、羥基、巰基；烷基(c≤12)、環(huán)烷基(c≤12)、烯基(c≤12)、炔基(c≤12)、烷氧基(c≤12)、環(huán)烷氧基(c≤12)、烯氧基(c≤12)、炔氧基(c≤12)、烷硫基(c≤12)、環(huán)烷硫基(c≤12)、烯硫基(c≤12)、炔硫基(c≤12)、烷氨基(c≤12)、環(huán)烷氨基(c≤12)、烯基氨基(c≤12)、炔基氨基(c≤12)或這些基團(tuán)中任一個(gè)的經(jīng)取代形式，或–ox7、–sx8或–nx9x10，其中x7為羥基保護(hù)基，其中x8為硫基保護(hù)基，其中x9或x10為一價(jià)胺保護(hù)基而另一個(gè)為氫或x9和x10合在一起并且為二價(jià)胺保護(hù)基；r2和r3合在一起并且為烷氧基二基(c≤8)、烷氨基二基(c≤12)、烷硫基二基(c≤12)或這些基團(tuán)中任一個(gè)的經(jīng)取代形式；r4為氫、氨基、鹵代、羥基、巰基、烷基(c≤12)或經(jīng)取代的烷基(c≤12)或–ox11、–sx12或–nx13x14，其中x11為羥基保護(hù)基，其中x12為硫基保護(hù)基，其中x13或x14為一價(jià)胺保護(hù)基而另一個(gè)為氫或x13和x14合在一起并且為二價(jià)胺保護(hù)基；r5為氫或羥基保護(hù)基；r6為氫或亞烷基(c≤12)、烷基(c≤12)、環(huán)烷基(c≤12)、烯基(c≤12)、炔基(c≤12)、烷氧基(c≤12)、環(huán)烷氧基(c≤12)、烯氧基(c≤12)、炔氧基(c≤12)、烷氨基(c≤12)、二烷氨基(c≤12)或這些基團(tuán)中任一個(gè)的經(jīng)取代形式；x1和x2各自獨(dú)立地為氫、羥基、烷氧基(c≤12)、經(jīng)取代的烷氧基(c≤12)或–ox15，其中x15為羥基保護(hù)基；或x15和r5合在一起并且為二價(jià)二醇保護(hù)基；并且a為稠合環(huán)烷二基并且具有以下結(jié)構(gòu)：

其中：y1為氫、氧代、烷氧基(c≤12)、經(jīng)取代的烷氧基(c≤12)或–ox16，其中x16為羥基保護(hù)基；條件是當(dāng)y1為氧代時(shí)，則與y1結(jié)合的原子是雙鍵的一部分，并且條件是當(dāng)與y1結(jié)合的原子是雙鍵的一部分時(shí)，則y1為氧代；y2為氫、羥基、烷氧基(c≤12)、經(jīng)取代的烷氧基(c≤12)或–ox17，其中x17為羥基保護(hù)基；并且n1為0、1、2、3、4、5或6；或a為稠合芳二基并且具有以下結(jié)構(gòu)：

其中：y3為氫、氧代、烷氧基(c≤12)、經(jīng)取代的烷氧基(c≤12)或–ox18，其中x18為羥基保護(hù)基；條件是當(dāng)y3為氧代時(shí)，則與y3結(jié)合的原子是雙鍵的一部分，并且條件是當(dāng)與y3結(jié)合的原子是雙鍵的一部分時(shí)，則y3為氧代；y4為氫、羥基、氨基、巰基、烷氧基(c≤12)、經(jīng)取代的烷氧基(c≤12)、烷硫基(c≤12)、經(jīng)取代的烷硫基(c≤12)、烷氨基(c≤12)、經(jīng)取代的烷氨基(c≤12)、–ox19、–sx20或–nx21x22，其中x19為羥基保護(hù)基，其中x20為硫基保護(hù)基，其中x21或x22為一價(jià)胺保護(hù)基而另一個(gè)為氫或x21和x22合在一起并且為二價(jià)胺保護(hù)基；并且n2為0、1、2或3；或a為具有稠合雜環(huán)烷二基的稠合芳二基并且具有以下結(jié)構(gòu)：

其中：y5為氫、烷氧基(c≤12)、經(jīng)取代的烷氧基(c≤12)或–ox23，其中x23為羥基保護(hù)基；y6為氫、羥基、氨基、巰基、烷氧基(c≤12)、經(jīng)取代的烷氧基(c≤12)、烷硫基(c≤12)、經(jīng)取代的烷硫基(c≤12)、烷氨基(c≤12)、經(jīng)取代的烷氨基(c≤12)、–ox24、–sx25或–nx26x27，其中x24為羥基保護(hù)基，其中x25為硫基保護(hù)基，其中x26或x27為一價(jià)胺保護(hù)基而另一個(gè)為氫或x26和x27合在一起并且為二價(jià)胺保護(hù)基；y7為氫、烷基(c≤12)或經(jīng)取代的烷基(c≤12)；n3為0或1；并且x為1、2、3或4；或a為稠合雜芳二基并且具有以下結(jié)構(gòu)：

其中：z1、z2和z3各自獨(dú)立地選自cr7r7′、nr8、o或s；r7和r7′各自獨(dú)立地為氫、氨基、羥基、鹵代、氰基、硝基、硫酸根合基團(tuán)、磺酰氨基；烷基(c≤6)、烷氧基(c≤6)、烷氨基(c≤6)、二烷氨基(c≤12)、酰氨基(c≤6)或這些基團(tuán)中任一個(gè)的經(jīng)取代形式；并且r8為氫、烷基(c≤12)或經(jīng)取代的烷基(c≤12)；條件是z1、z2或z3中的至少一個(gè)為nr7、o或s；n4為1、2、3或4；或a為具有稠合環(huán)烷二基的稠合芳二基并且具有以下結(jié)構(gòu)：

其中：y8和y9各自獨(dú)立地選自氫、羥基、氨基、巰基、烷氧基(c≤12)、經(jīng)取代的烷氧基(c≤12)、烷硫基(c≤12)、經(jīng)取代的烷硫基(c≤12)、烷氨基(c≤12)、經(jīng)取代的烷氨基(c≤12)、–ox28、–sx29或–nx30x31，其中x28為羥基保護(hù)基，其中x29為硫基保護(hù)基，其中x30或x31為一價(jià)胺保護(hù)基而另一個(gè)為氫或x30和x31合在一起并且為二價(jià)胺保護(hù)基；y10為氫、氧代、羥基、氨基、巰基、烷氧基(c≤12)、經(jīng)取代的烷氧基(c≤12)、烷硫基(c≤12)、經(jīng)取代的烷硫基(c≤12)、烷氨基(c≤12)、經(jīng)取代的烷氨基(c≤12)、–ox32、–sx33或–nx34x35，其中x32為羥基保護(hù)基，其中x33為硫基保護(hù)基，其中x34或x35為一價(jià)胺保護(hù)基而另一個(gè)為氫或x34和x35合在一起并且為二價(jià)胺保護(hù)基，條件是當(dāng)y10為氧代時(shí)，則與y10結(jié)合的原子是雙鍵的一部分，并且條件是當(dāng)與y10結(jié)合的原子是雙鍵的一部分時(shí)，則y10為氧代；n5為0或1；并且y為0、1、2、3、4、5、6、7或8；a為稠合芳二基并且具有以下結(jié)構(gòu)：

其中：y11和y12各自獨(dú)立地選自氫、羥基、氨基、巰基、烷氧基(c≤12)、經(jīng)取代的烷氧基(c≤12)、烷硫基(c≤12)、經(jīng)取代的烷硫基(c≤12)、烷氨基(c≤12)、經(jīng)取代的烷氨基(c≤12)、–ox36、–sx37或–nx38x39，其中x36為羥基保護(hù)基，其中x37為硫基保護(hù)基，其中x38或x39為一價(jià)胺保護(hù)基而另一個(gè)為氫或x38和x39合在一起并且為二價(jià)胺保護(hù)基；y13為氫、羥基、氨基、巰基、烷氧基(c≤12)、經(jīng)取代的烷氧基(c≤12)、烷硫基(c≤12)、經(jīng)取代的烷硫基(c≤12)、烷氨基(c≤12)、經(jīng)取代的烷氨基(c≤12)、–ox40、–sx41或–nx42x43，其中x40為羥基保護(hù)基，其中x41為硫基保護(hù)基，其中x42或x43為一價(jià)胺保護(hù)基而另一個(gè)為氫或x42和x43合在一起并且為二價(jià)胺保護(hù)基；并且n6為0、1、2、3或4；與路易斯酸(lewisacid)在足以生成下式化合物或其鹽的條件下反應(yīng)：

其中：r1、r2、r3、r4、r5、r6、x1和x2如以上所定義；a為稠合環(huán)烷二基并且具有以下結(jié)構(gòu)：

其中：y1、y2和n1如以上所定義；a為稠合芳二基并且具有以下結(jié)構(gòu)：

其中：y3、y4和n2如以上所定義；a為具有稠合雜環(huán)烷二基的稠合芳二基并且具有以下結(jié)構(gòu)：

其中：y5、y6、y7、x和n3如以上所定義；a為稠合雜芳二基并且具有以下結(jié)構(gòu)：

其中：z1、z2、z3和n4如以上所定義；a為具有稠合環(huán)烷二基的稠合芳二基并且具有以下結(jié)構(gòu)：

或

其中：y8、y9和n5如以上所定義；a為稠合芳二基并且具有以下結(jié)構(gòu)：

其中：y11、y12、y13和n6如以上所定義。在一些實(shí)施方案中，所述路易斯酸為過(guò)渡金屬或硼絡(luò)合物。在一些實(shí)施方案中，所述路易斯酸為硼絡(luò)合物。在一些實(shí)施方案中，所述路易斯酸為三氟化硼醚絡(luò)合物。在一些實(shí)施方案中，所述路易斯酸為過(guò)渡金屬絡(luò)合物。在一些實(shí)施方案中，所述路易斯酸為sncl4。在一些實(shí)施方案中，所述方法還包括溶劑。在一些實(shí)施方案中，所述溶劑為氯烷烴(c≤12)。在一些實(shí)施方案中，所述溶劑為二氯甲烷。在一些實(shí)施方案中，r6為亞烷基(c≤12)或經(jīng)取代的亞烷基(c≤12)。在一些實(shí)施方案中，所述方法還包括使所述化合物與環(huán)氧化劑在足以生成下式化合物或其鹽的條件下反應(yīng)：

其中：r1、r2、r3、r4、r5、x1和x2如以上所定義；a為稠合環(huán)烷二基并且具有以下結(jié)構(gòu)：

其中：y1、y2和n1如以上所定義；a為稠合芳二基并且具有以下結(jié)構(gòu)：

其中：y3、y4和n2如以上所定義；a為具有稠合雜環(huán)烷二基的稠合芳二基并且具有以下結(jié)構(gòu)：

其中：y5、y6、y7、x和n3如以上所定義；a為稠合雜芳二基并且具有以下結(jié)構(gòu)：

其中：z1、z2、z3和n4如以上所定義；a為具有稠合環(huán)烷二基的稠合芳二基并且具有以下結(jié)構(gòu)：

或

其中：y8、y9和n5如以上所定義；a為稠合芳二基并且具有以下結(jié)構(gòu)：

其中：y11、y12、y13和n6如以上所定義。在一些實(shí)施方案中，所述環(huán)氧化劑為四氧化鋨與對(duì)甲苯磺酰氯和堿。在一些實(shí)施方案中，將所述四氧化鋨添加到所述化合物中并且在約1小時(shí)至約24小時(shí)的時(shí)間段后，添加所述對(duì)甲苯磺酰氯和所述堿。在一些實(shí)施方案中，所述方法還包括使所述化合物與氧化劑在足以生成下式化合物或其鹽的條件下反應(yīng)：

其中：r2、r3、r4、r5、x1和x2如以上所定義；r1為o、s或nh；并且a為稠合環(huán)烷二基并且具有以下結(jié)構(gòu)：

其中：y1、y2和n1如以上所定義；a為稠合芳二基并且具有以下結(jié)構(gòu)：

其中：y3、y4和n2如以上所定義；a為具有稠合雜環(huán)烷二基的稠合芳二基并且具有以下結(jié)構(gòu)：

其中：y5、y6、y7、x和n3如以上所定義；a為稠合雜芳二基并且具有以下結(jié)構(gòu)：

其中：z1、z2、z3和n4如以上所定義；a為具有稠合環(huán)烷二基的稠合芳二基并且具有以下結(jié)構(gòu)：

或

其中：y8、y9和n5如以上所定義；a為稠合芳二基并且具有以下結(jié)構(gòu)：

其中：y11、y12、y13和n6如以上所定義。在一些實(shí)施方案中，所述氧化劑為四丙基過(guò)釕酸銨和n-甲基嗎啉n-氧化物。在一些實(shí)施方案中，所述方法還包括使所述化合物與氟源在足以生成下式化合物或其鹽的條件下反應(yīng)：

其中：r2、r3、r4、x1和x2如以上所定義；r1為氨基、羥基或巰基；烷氧基(c≤12)、環(huán)烷氧基(c≤12)、烯氧基(c≤12)、炔氧基(c≤12)、烷硫基(c≤12)、環(huán)烷硫基(c≤12)、烯硫基(c≤12)、炔硫基(c≤12)、烷氨基(c≤12)、環(huán)烷氨基(c≤12)、烯基氨基(c≤12)、炔基氨基(c≤12)、二烷氨基(c≤12)、二環(huán)烷氨基(c≤12)、二烯基氨基(c≤12)、二炔基氨基(c≤12)或這些基團(tuán)中任一個(gè)的經(jīng)取代形式；a為稠合環(huán)烷二基并且具有以下結(jié)構(gòu)：

其中：y1、y2和n1如以上所定義；a為稠合芳二基并且具有以下結(jié)構(gòu)：

其中：y3、y4和n2如以上所定義；a為具有稠合雜環(huán)烷二基的稠合芳二基并且具有以下結(jié)構(gòu)：

其中：y5、y6、y7、x和n3如以上所定義；a為稠合雜芳二基并且具有以下結(jié)構(gòu)：

其中：z1、z2、z3和n4如以上所定義；a為具有稠合環(huán)烷二基的稠合芳二基并且具有以下結(jié)構(gòu)：

其中：y8、y9和n5如以上所定義；a為稠合芳二基并且具有以下結(jié)構(gòu)：

其中：y11、y12、y13和n6如以上所定義。在一些實(shí)施方案中，所述氟源為et3n·3hf。在一些實(shí)施方案中，所述方法還包括一個(gè)或多個(gè)去保護(hù)步驟。

另一方面，本公開(kāi)提供了下式的偶聯(lián)物：

(a-l)n-x(vi)

其中：a為本文所述的化合物；l為共價(jià)鍵或接頭；n為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；并且x為細(xì)胞靶向部分。

在一些實(shí)施方案中，所述反應(yīng)的一個(gè)或多個(gè)步驟還包括在純化步驟中使所述反應(yīng)純化。在一些實(shí)施方案中，所述純化步驟為色譜法。在一些實(shí)施方案中，所述純化步驟為柱色譜法或高效液相色譜法。

考慮到本文描述的任何方法或組合物均可就本文描述的任何其它方法或組合物而論來(lái)實(shí)現(xiàn)。例如，通過(guò)一種方法合成的醛可用于根據(jù)不同的方法制備最終化合物。

詞“一”或“一種(個(gè))”在權(quán)利要求書(shū)和/或說(shuō)明書(shū)中連同術(shù)語(yǔ)“包含”一起使用時(shí)，可指“一個(gè)”，但也與“一個(gè)或多個(gè)”、“至少一個(gè)”和“一個(gè)或一個(gè)以上”的含義一致。詞“約”指規(guī)定數(shù)字的+或-5％。

本公開(kāi)的其它目的、特征和優(yōu)點(diǎn)將從以下詳細(xì)描述中變得顯而易見(jiàn)。然而，應(yīng)理解，詳細(xì)描述和具體實(shí)例雖然指出了本公開(kāi)的具體實(shí)施方案，但僅以說(shuō)明的方式給出，因?yàn)閺脑撛敿?xì)描述看本公開(kāi)精神和范圍內(nèi)的各種變化和修改將對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言變得顯而易見(jiàn)。

附圖簡(jiǎn)述

以下附圖形成本說(shuō)明書(shū)的一部分并且將其包括在內(nèi)以進(jìn)一步證明本發(fā)明的某些方面。參考這些附圖結(jié)合詳細(xì)描述可以更好地理解本發(fā)明。

圖1-三草癌菌素的分子結(jié)構(gòu)：dc-45-a2(1)、dc-45-a1(2)、a(3)和ll-d49194α1(4)。

圖2-三草癌菌素dc-45-a2(1)的逆合成分析。tbs＝叔丁基二甲基甲硅烷基，pmb＝對(duì)甲氧芐基，tms＝三甲基甲硅烷基，mom＝甲氧基甲基。

圖3a-3c-對(duì)于trox4-trox9而言在對(duì)(圖3a)messa、(圖3b)messadx和(圖3c)293t的細(xì)胞毒性測(cè)定中隨化合物濃度變化的發(fā)光圖。

圖4a-4c-對(duì)于trox12-trox16而言在對(duì)(圖4a)messa、(圖4b)messadx和(圖4c)293t的細(xì)胞毒性測(cè)定中隨化合物濃度變化的發(fā)光圖。

示例性實(shí)施方案的描述

本公開(kāi)涉及三草癌菌素dc-45-a2的模塊化合成及三草癌菌素類(lèi)似物的開(kāi)發(fā)。在一些方面中，本公開(kāi)提供了可用于治療增生性疾病如癌癥的三草癌菌素新型類(lèi)似物。不希望受任何理論約束，三草癌菌素為抗腫瘤抗生素。再一方面中，本公開(kāi)涉及并入構(gòu)造二氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷的大環(huán)重排的模塊化合成。下面更詳細(xì)地描述了本公開(kāi)的這些和其它方面。

i.化合物及其制劑

a.化合物

一方面，本公開(kāi)提供了下式的化合物：

其中：

r1為氨基、羥基或巰基；

烷氧基(c≤12)、環(huán)烷氧基(c≤12)、烯氧基(c≤12)、炔氧基(c≤12)、酰氧基(c≤12)、烷硫基(c≤12)、環(huán)烷硫基(c≤12)、烯硫基(c≤12)、炔硫基(c≤12)、酰硫基(c≤12)、烷氨基(c≤12)、環(huán)烷氨基(c≤12)、烯基氨基(c≤12)、炔基氨基(c≤12)、二烷氨基(c≤12)、二環(huán)烷氨基(c≤12)、二烯基氨基(c≤12)、二炔基氨基(c≤12)、酰氨基(c≤12)或這些基團(tuán)中任一個(gè)的經(jīng)取代形式；或

r1為下式的基團(tuán)：-o-烷二基(c≤8)-烷氧基(c≤12)、-o-烷二基(c≤8)-烯氧基(c≤12)、-o-烷二基(c≤8)-炔氧基(c≤12)，或其經(jīng)取代形式；或

r1為下式的基團(tuán)：

其中：

r6、r6′、r7、r8、r8′、r9和r9′各自獨(dú)立地為氫、羥基、烷基(c≤8)、烷氧基(c≤8)、酰氧基(c≤8)、經(jīng)取代的烷基(c≤8)、經(jīng)取代的烷氧基(c≤8)或經(jīng)取代的酰氧基(c≤8)；并且

r10為氫、羥基、烷基(c≤12)、烷氧基(c≤12)、酰基(c≤12)、經(jīng)取代的烷基(c≤12)、經(jīng)取代的烷氧基(c≤12)、經(jīng)取代的酰基(c≤12)，或下式的基團(tuán)：

其中：

r11為氫、烷基(c≤8)或經(jīng)取代的烷基(c≤8)；并且

r12為氫、羥基、烷氧基(c≤12)、經(jīng)取代的烷氧基(c≤12)、-o-烷二基(c≤12)-硫醇反應(yīng)基團(tuán)，或-o-烷二基(c≤12)-硫醇反應(yīng)基團(tuán)的經(jīng)取代形式；或

r7和r10合在一起形成下式的雜環(huán)化合物：

其中：

ra為氫、烷基(c≤6)或經(jīng)取代的烷基(c≤6)；

r2和r3獨(dú)立地為氫、氨基、羥基、巰基；

烷基(c≤12)、環(huán)烷基(c≤12)、烯基(c≤12)、炔基(c≤12)、烷氧基(c≤12)、環(huán)烷氧基(c≤12)、烯氧基(c≤12)、炔氧基(c≤12)、烷硫基(c≤12)、環(huán)烷硫基(c≤12)、烯硫基(c≤12)、炔硫基(c≤12)、烷氨基(c≤12)、環(huán)烷氨基(c≤12)、烯基氨基(c≤12)、炔基氨基(c≤12)或這些基團(tuán)中任一個(gè)的經(jīng)取代形式；

r2和r3合在一起并且為烷氧基二基(c≤8)、烷氨基二基(c≤12)、烷硫基二基(c≤12)或這些基團(tuán)中任一個(gè)的經(jīng)取代形式；

r4為氫、氨基、鹵代、羥基、巰基、烷基(c≤12)或經(jīng)取代的烷基(c≤12)；

x1和x2各自獨(dú)立地為氫、羥基，或

烷氧基(c≤12)、烯氧基(c≤12)、炔氧基(c≤12)或這些基團(tuán)中任一個(gè)的經(jīng)取代形式；并且

a為稠合環(huán)烷二基并且具有以下結(jié)構(gòu)：

其中：

y1為氫、氧代、烷氧基(c≤12)或經(jīng)取代的烷氧基(c≤12)，條件是當(dāng)y1為氧代時(shí)，則與y1結(jié)合的原子是雙鍵的一部分，并且條件是當(dāng)與y1結(jié)合的原子是雙鍵的一部分時(shí)，則y1為氧代；

y2為氫、羥基、烷基(c≤12)、經(jīng)取代的烷基(c≤12)、烷氧基(c≤12)、經(jīng)取代的烷氧基(c≤12)或–ox3，其中x3為羥基保護(hù)基；或下式的基團(tuán)：

其中：

r6、r6′、r7、r8、r8′、r9和r9′各自獨(dú)立地為氫、羥基、烷基(c≤8)、烷氧基(c≤8)、酰氧基(c≤8)、經(jīng)取代的烷基(c≤8)、經(jīng)取代的烷氧基(c≤8)或經(jīng)取代的酰氧基(c≤8)；并且

r10為氫、羥基、烷基(c≤12)、烷氧基(c≤12)、?；?c≤12)、經(jīng)取代的烷基(c≤12)、經(jīng)取代的烷氧基(c≤12)、經(jīng)取代的?；?c≤12)，或下式的基團(tuán)：

其中：

r11為氫、烷基(c≤8)或經(jīng)取代的烷基(c≤8)；并且

r12為氫、羥基、烷氧基(c≤12)、經(jīng)取代的烷氧基(c≤12)、-o-烷二基(c≤12)-硫醇反應(yīng)基團(tuán)，或-o-烷二基(c≤12)-硫醇反應(yīng)基團(tuán)的經(jīng)取代形式；或

r7和r10合在一起形成下式的雜環(huán)化合物：

其中：

ra為氫、烷基(c≤6)或經(jīng)取代的烷基(c≤6)；并且

n1為0、1、2、3、4、5或6；或

a為稠合芳二基并且具有以下結(jié)構(gòu)：

其中：

y3為氫、氧代、烷氧基(c≤12)或經(jīng)取代的烷氧基(c≤12)，條件是當(dāng)y3為氧代時(shí)，則與y3結(jié)合的原子是雙鍵的一部分，并且條件是當(dāng)與y3結(jié)合的原子是雙鍵的一部分時(shí)，則y3為氧代；

y4為氫、羥基、氨基、巰基、烷氧基(c≤12)、經(jīng)取代的烷氧基(c≤12)、烷硫基(c≤12)、經(jīng)取代的烷硫基(c≤12)、烷氨基(c≤12)、經(jīng)取代的烷氨基(c≤12)、–ox3、–sx4或–nx5x6，其中x3為羥基保護(hù)基，其中x4為硫基保護(hù)基，其中x5或x6為一價(jià)胺保護(hù)基而另一個(gè)為氫或x5和x6合在一起并且為二價(jià)胺保護(hù)基；并且

n2為0、1、2或3；或

a為具有稠合雜環(huán)烷二基的稠合芳二基并且具有以下結(jié)構(gòu)：

其中：

y5為氫、氧代、烷氧基(c≤12)或經(jīng)取代的烷氧基(c≤12)，條件是當(dāng)y3為氧代時(shí)，則與y3結(jié)合的原子是雙鍵的一部分，并且條件是當(dāng)與y3結(jié)合的原子是雙鍵的一部分時(shí)，則y3為氧代；

y6為氫、羥基、氨基、巰基、烷氧基(c≤12)、經(jīng)取代的烷氧基(c≤12)、烷硫基(c≤12)、經(jīng)取代的烷硫基(c≤12)、烷氨基(c≤12)、經(jīng)取代的烷氨基(c≤12)、–ox3、–sx4或–nx5x6，其中x3為羥基保護(hù)基，其中x4為硫基保護(hù)基，其中x5或x6為一價(jià)胺保護(hù)基而另一個(gè)為氫或x5和x6合在一起并且為二價(jià)胺保護(hù)基；

y7為氫、烷基(c≤12)或經(jīng)取代的烷基(c≤12)；

n3為0或1；并且

x為1、2、3或4；或

a為稠合雜芳二基并且具有以下結(jié)構(gòu)：

其中：

z1、z2和z3各自獨(dú)立地選自cr5r5′、nr5″、o或s；

r5和r5′各自獨(dú)立地為氫、氨基、羥基、鹵代、氰基、硝基、硫酸根合基團(tuán)、磺酰氨基；

烷基(c≤6)、烷氧基(c≤6)、烷氨基(c≤6)、二烷氨基(c≤12)、酰氨基(c≤6)或這些基團(tuán)中任一個(gè)的經(jīng)取代形式；并且

r5″為氫、烷基(c≤12)或經(jīng)取代的烷基(c≤12)；

條件是z1、z2或z3中的至少一個(gè)為nr5″、o或s；

n4為1、2、3或4；或

a為具有稠合環(huán)烷二基的稠合芳二基并且具有以下結(jié)構(gòu)：

其中：

y8和y9各自獨(dú)立地選自氫、羥基、氨基、巰基、烷氧基(c≤12)、經(jīng)取代的烷氧基(c≤12)、烷硫基(c≤12)、經(jīng)取代的烷硫基(c≤12)、烷氨基(c≤12)、經(jīng)取代的烷氨基(c≤12)、–ox3、–sx4或–nx5x6，其中x3為羥基保護(hù)基，其中x4為硫基保護(hù)基，其中x5或x6為一價(jià)胺保護(hù)基而另一個(gè)為氫或x5和x6合在一起并且為二價(jià)胺保護(hù)基；

y10為氫、氧代、羥基、氨基、巰基、烷氧基(c≤12)、經(jīng)取代的烷氧基(c≤12)、烷硫基(c≤12)、經(jīng)取代的烷硫基(c≤12)、烷氨基(c≤12)、經(jīng)取代的烷氨基(c≤12)、–ox3、–sx4或–nx5x6，其中x3為羥基保護(hù)基，其中x4為硫基保護(hù)基，其中x5或x6為一價(jià)胺保護(hù)基而另一個(gè)為氫或x5和x6合在一起并且為二價(jià)胺保護(hù)基，條件是當(dāng)y3為氧代時(shí)，則與y3結(jié)合的原子是雙鍵的一部分，并且條件是當(dāng)與y3結(jié)合的原子是雙鍵的一部分時(shí)，則y3為氧代；

n5為0或1；并且

y為0、1、2、3、4、5、6、7或8；

a為稠合芳二基并且具有以下結(jié)構(gòu)：

其中：

y11和y12各自獨(dú)立地選自氫、羥基、氨基、巰基、烷氧基(c≤12)、經(jīng)取代的烷氧基(c≤12)、烷硫基(c≤12)、經(jīng)取代的烷硫基(c≤12)、烷氨基(c≤12)、經(jīng)取代的烷氨基(c≤12)、–ox3、–sx4或–nx5x6，其中x3為羥基保護(hù)基，其中x4為硫基保護(hù)基，其中x5或x6為一價(jià)胺保護(hù)基而另一個(gè)為氫或x5和x6合在一起并且為二價(jià)胺保護(hù)基；

y13為氫、羥基、氨基、巰基、烷氧基(c≤12)、經(jīng)取代的烷氧基(c≤12)、烷硫基(c≤12)、經(jīng)取代的烷硫基(c≤12)、烷氨基(c≤12)、經(jīng)取代的烷氨基(c≤12)、–ox3、–sx4或–nx5x6，其中x3為羥基保護(hù)基，其中x4為硫基保護(hù)基，其中x5或x6為一價(jià)胺保護(hù)基而另一個(gè)為氫或x5和x6合在一起并且為二價(jià)胺保護(hù)基，條件是當(dāng)y3為氧代時(shí)，則與y3結(jié)合的原子是雙鍵的一部分，并且條件是當(dāng)與y3結(jié)合的原子是雙鍵的一部分時(shí)，則y3為氧代；并且

n6為0、1、2、3或4；

條件是當(dāng)a為下式的稠合環(huán)烷二基時(shí)，r1不為羥基且r2或r3為甲氧基：

或其藥學(xué)上可接受的鹽。

另外，例如在上面的

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
部分和下面的實(shí)施例和權(quán)利要求書(shū)中示出了本公開(kāi)所提供的化合物。它們可以使用實(shí)施例部分概述的方法制備。三草癌菌素及其衍生物可根據(jù)例如下面的實(shí)施例部分中描述的方法合成。這些方法可以使用本領(lǐng)域的技術(shù)人員所應(yīng)用的有機(jī)化學(xué)原理和技術(shù)進(jìn)一步修改和優(yōu)化。例如在march’sadvancedorganicchemistry:reactions,mechanisms,andstructure(2007)中教導(dǎo)了此類(lèi)原理和技術(shù)，其通過(guò)引用并入本文。

本公開(kāi)的三草癌菌素及衍生物可含一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱(chēng)取代的碳或氮原子，并且可呈旋光性或外消旋形式分離。因此，除非特別指出了特定的立體化學(xué)或異構(gòu)體形式，否則意指化學(xué)式的所有手性、非對(duì)映體、外消旋形式、差向異構(gòu)體形式和所有幾何異構(gòu)體形式?；衔锟勺鳛橥庀锖屯庀旌衔?、單一對(duì)映體、非對(duì)映體混合物和單獨(dú)的非對(duì)映體出現(xiàn)。在一些實(shí)施方案中，獲得單一非對(duì)映體。本發(fā)明化合物的手性中心可具有s或r構(gòu)型。

用于表示本公開(kāi)的三草癌菌素及其衍生物的化學(xué)式通常將僅顯示可能的幾種不同互變異構(gòu)體之一。例如，已知許多類(lèi)型的酮基與相應(yīng)的烯醇基團(tuán)平衡存在。類(lèi)似地，許多類(lèi)型的亞胺基團(tuán)與烯胺基團(tuán)平衡存在。無(wú)論為給定化合物描繪哪種互變異構(gòu)體，并且無(wú)論其中哪一種是最普遍的，都意指給定化學(xué)式的所有互變異構(gòu)體。

本公開(kāi)的三草癌菌素及其衍生物還可具有的優(yōu)點(diǎn)是，無(wú)論是用于本文規(guī)定的適應(yīng)癥還是其它，它們可能比現(xiàn)有技術(shù)中已知的化合物更有效、毒性更低、作用時(shí)間更長(zhǎng)、效力更強(qiáng)、產(chǎn)生的副作用更少、更易吸收和/或具有更好的藥代動(dòng)力學(xué)特征(例如更高的口服生物利用度和/或更低的清除率)和/或具有其它有用的藥理學(xué)、物理或化學(xué)性質(zhì)。

另外，構(gòu)成本公開(kāi)的三草癌菌素及其衍生物的原子旨在包括此類(lèi)原子的所有同位素形式。同位素，如本文中所用，包括具有相同原子數(shù)但質(zhì)量數(shù)不同的那些原子。通過(guò)一般例子而非限制的方式，氫的同位素包括氚和氘，并且碳的同位素包括¹³c和¹⁴c。

本公開(kāi)的三草癌菌素及其衍生物還可呈前藥形式存在。因?yàn)橐阎八帟?huì)增強(qiáng)藥品的許多理想品質(zhì)(例如，可溶性、生物利用度、制造等)，所以若需要，可將本公開(kāi)的一些方法中采用的化合物呈前藥形式遞送。因此，本發(fā)明考慮到了本發(fā)明化合物的前藥以及遞送前藥的方法?？赏ㄟ^(guò)修飾化合物中存在的官能團(tuán)使得所述修飾在常規(guī)操作或體內(nèi)被裂解為母體化合物的這種方式制備本公開(kāi)中采用的三草癌菌素及其衍生物的前藥。因此，前藥包括，例如本文所述的化合物，其中羥基、氨基或羧基鍵合到將前藥施用給受試者時(shí)分別裂解形成羥基、氨基或羧酸的任何基團(tuán)。

應(yīng)認(rèn)識(shí)到，形成本文提供的化合物的任何鹽形式的一部分的特定陰離子或陽(yáng)離子并不關(guān)鍵，只要鹽作為一個(gè)整體是藥理學(xué)上可接受的。通過(guò)引用并入本文的handbookofpharmaceuticalsalts:properties,anduse(2002)中呈現(xiàn)了藥學(xué)上可接受的鹽的其它實(shí)例及其制備和使用方法。

有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，許多有機(jī)化合物可以和與之反應(yīng)或其從中沉淀或結(jié)晶的溶劑形成絡(luò)合物。將這些絡(luò)合物稱(chēng)為“溶劑化物”。例如，與水的絡(luò)合物稱(chēng)為“水合物”。本文提供的三草癌菌素及其衍生物的溶劑化物在本發(fā)明的范圍內(nèi)。有機(jī)化學(xué)技術(shù)人員還將認(rèn)識(shí)到，許多有機(jī)化合物可以呈一種以上的晶形存在。例如，晶形可隨溶劑化合物的不同而改變。因此，三草癌菌素及其衍生物或其藥學(xué)上可接受的溶劑化物的晶形是在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。

b.制劑

在本公開(kāi)的一些實(shí)施方案中，藥物制劑包括所述化合物。用于制備微球和/或微膠囊的材料是，例如生物可降解/生物可侵蝕的聚合物如聚乳酸羥基乙酸(polygalactin)、聚(氰基丙烯酸異丁酯)、聚(2-羥乙基-l-谷氨酰胺)和聚(乳酸)。在配制控釋腸胃外制劑時(shí)可使用的生物相容性載體為碳水化合物(例如，葡聚糖)、蛋白質(zhì)(例如，白蛋白)、脂蛋白或抗體。用于植入物中的材料可以是非生物可降解的(例如，聚二甲基硅氧烷)或生物可降解的(例如，聚(己內(nèi)酯)、聚(乳酸)、聚(乙醇酸)或聚(原酸酯)或其組合)。

供口服使用的制劑包括含有與無(wú)毒的藥學(xué)上可接受的賦形劑混合的活性成分(例如，三草癌菌素及其衍生物)的片劑。此類(lèi)制劑為技術(shù)人員已知。賦形劑可以是，例如惰性稀釋劑或填料(例如，蔗糖、山梨糖醇、糖、甘露糖醇、微晶纖維素、淀粉(包括馬鈴薯淀粉)、碳酸鈣、氯化鈉、乳糖、磷酸鈣、硫酸鈣或磷酸鈉)；成粒劑和崩解劑(例如，纖維素衍生物(包括微晶纖維素)、淀粉(包括馬鈴薯淀粉)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、海藻酸鹽或海藻酸)；粘合劑(例如，蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、阿拉伯膠、海藻酸、海藻酸鈉、明膠、淀粉、預(yù)膠凝淀粉、微晶纖維素、硅酸鎂鋁、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇)；和潤(rùn)滑劑、助流劑和抗結(jié)合劑(例如，硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、硬脂酸、二氧化硅、氫化植物油或滑石)。其它藥學(xué)上可接受的賦形劑可以是著色劑、調(diào)味劑、增塑劑、濕潤(rùn)劑、緩沖劑等。

片劑可不加包衣或通過(guò)已知技術(shù)加包衣，任選地以延遲在胃腸道內(nèi)的甭解和吸收并因此在更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)提供持續(xù)作用。包衣可能適于以預(yù)定模式釋放活性藥物(例如，以便獲得控釋制劑)或者可能不適于釋放活性藥物，直至通過(guò)胃部(腸溶包衣)。包衣可以是是糖衣、薄膜包衣(例如，基于羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、甲羥基乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、丙烯酸酯共聚物、聚乙二醇和/或聚乙烯吡咯烷酮)或腸溶包衣(例如，基于甲基丙烯酸共聚物、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、聚醋酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯、蟲(chóng)膠和/或乙基纖維素)。此外，可采用延時(shí)材料，例如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。

ii.細(xì)菌感染

在本公開(kāi)的一些方面，本文公開(kāi)的化合物可用于治療細(xì)菌感染。雖然人類(lèi)在其體表和體內(nèi)含有許多不同的細(xì)菌，但是細(xì)菌水平的不平衡或致病菌的引入可引起有癥狀的細(xì)菌感染。致病菌引起許多不同的疾病，包括但不限于許多食物傳染性疾病、傷寒、肺結(jié)核、肺炎、梅毒和麻風(fēng)。

另外，不同細(xì)菌與身體具有各種相互作用并且那些相互作用可以調(diào)節(jié)細(xì)菌引起感染的能力。例如，細(xì)菌可以是條件性致病的，以致其僅在特定條件下引起感染。例如，葡萄球菌屬(staphylococcus)和鏈球菌屬(streptococcus)存在于正常人類(lèi)細(xì)菌生物群落中，但這些細(xì)菌在允許其定殖于身體的其它部分時(shí)，引起皮膚感染、肺炎或膿毒癥。其它細(xì)菌稱(chēng)為機(jī)會(huì)病原體并且僅在具有弱化免疫系統(tǒng)或另一種疾病或病癥的患者中引起疾病。

細(xì)菌也可以是細(xì)胞內(nèi)病原體，其可以在宿主生物的細(xì)胞內(nèi)生長(zhǎng)和繁殖。此類(lèi)細(xì)菌可以分成專(zhuān)性細(xì)胞內(nèi)寄生物或兼性細(xì)胞內(nèi)寄生物兩大類(lèi)。專(zhuān)性細(xì)胞內(nèi)寄生物需要宿主細(xì)胞才能繁殖并且包括諸如但不限于嗜衣原體屬(chlamydophila)、立克次氏體屬(rickettsia)和埃里希氏體屬(ehrlichia)等細(xì)菌，已知其會(huì)引起肺炎、尿路感染、斑疹傷寒和落基山斑疹熱(rockymountainspottedfever)。兼性細(xì)胞內(nèi)寄生物可在細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞外繁殖。兼性細(xì)胞內(nèi)寄生物的一些非限制性實(shí)例包括沙門(mén)氏菌屬(salmonella)、李斯特氏菌屬(listeria)、軍團(tuán)菌屬(legionella)、分枝桿菌屬(mycobacterium)和布魯氏菌屬(brucella)，已知其會(huì)引起食物中毒、傷寒、膿毒癥、腦膜炎、軍團(tuán)病(legionnaire’sdisease)、肺結(jié)核、麻風(fēng)和布魯氏菌病。

最后，細(xì)菌感染可靶向體內(nèi)或體表的特定位置。例如，如果僅暴露于特定器官，細(xì)菌可以是無(wú)害的，但是當(dāng)其接觸特定器官或組織時(shí)，細(xì)菌可以開(kāi)始復(fù)制并引起細(xì)菌感染。

a.革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌

在本公開(kāi)的一些方面，本文公開(kāi)的化合物可用于治療由革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌引起的細(xì)菌感染。革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌在細(xì)胞壁內(nèi)含有厚肽聚糖層，其在用結(jié)晶紫染色時(shí)防止細(xì)菌釋放染料。不希望受理論約束，革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌往往對(duì)抗生素更敏感。通常，除厚肽聚糖層以外，革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌還包含脂單層并且含有磷壁酸，磷壁酸與脂質(zhì)反應(yīng)形成可用作螯合劑的脂磷壁酸。另外，在革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌中，肽聚糖層是細(xì)菌的外表面。已知許多革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌會(huì)引起疾病，包括但不限于鏈球菌屬、葡萄球菌屬(straphylococcus)、棒狀桿菌屬(corynebacterium)、腸球菌屬(enterococcus)、李斯特氏菌屬(listeria)、芽孢桿菌屬(bacillus)、梭菌屬(clostridium)、rathybacter、雷夫松氏菌屬(leifsonia)和棍狀桿菌屬(clavibacter)。

b.革蘭氏陰性細(xì)菌

在本公開(kāi)的一些方面，本文公開(kāi)的化合物可用于治療由革蘭氏陰性細(xì)菌引起的細(xì)菌感染。革蘭氏陰性細(xì)菌在用醇洗滌之后未保留結(jié)晶紫染料。另一方面，革蘭氏陰性細(xì)菌具有薄肽聚糖層與脂多糖和磷脂的外膜以及介于肽聚糖和細(xì)胞外膜之間的間隙，稱(chēng)為細(xì)胞周質(zhì)間隙。革蘭氏陰性細(xì)菌通常在其外部包衣中沒(méi)有磷壁酸或脂磷壁酸。通常，革蘭氏陰性細(xì)菌也釋放一些內(nèi)毒素并含有用作特定化合物的分子轉(zhuǎn)運(yùn)單元的朊病毒。大多數(shù)細(xì)菌為革蘭氏陰性。革蘭氏陰性細(xì)菌的一些非限制性實(shí)例包括鮑特氏菌屬(bordetella)、疏螺旋體屬(borrelia)、布魯氏菌屬(burcelia)、彎曲菌屬(campylobacteria)、埃希氏菌屬(escherichia)、弗朗西斯氏菌屬(francisella)、嗜血桿菌屬(haemophilus)、螺桿菌屬(helicobacter)、軍團(tuán)菌屬(legionella)、鉤端螺旋體屬(leptospira)、奈瑟氏球菌屬(neisseria)、假單胞菌屬(pseudomonas)、立克次氏體屬(rickettsia)、沙門(mén)氏菌屬(salmonella)、志賀氏菌屬(shigella)、密螺旋體屬(treponema)、弧菌屬(vibrio)和耶爾森氏菌屬(yersinia)。

c.革蘭氏不定細(xì)菌

在本公開(kāi)的一些方面，本文公開(kāi)的化合物可用于治療由革蘭氏不定細(xì)菌引起的細(xì)菌感染。革蘭氏不定細(xì)菌在暴露于結(jié)晶紫時(shí)不全染色或部分染色。不希望受理論約束，革蘭氏不定細(xì)菌可表現(xiàn)出革蘭氏陽(yáng)性和革蘭氏陰性細(xì)菌的一些性質(zhì)。革蘭氏不定細(xì)菌的非限制性實(shí)例包括結(jié)核分枝桿菌(mycobacteriumtuberculosis)或麻風(fēng)分枝桿菌(mycobacteriumleprae)。

iii.過(guò)度增生性疾病

a.癌癥和其它過(guò)度增生性疾病

雖然過(guò)度增生性疾病可與引起細(xì)胞開(kāi)始不可控繁殖的任何疾病相關(guān)，但原型實(shí)例為癌癥。癌癥的關(guān)鍵要素之一是細(xì)胞的正常凋亡周期被阻斷并且因此阻斷細(xì)胞生長(zhǎng)的試劑作為治療這些疾病的治療劑是重要的。在本公開(kāi)中，三草癌菌素及其衍生物可用于導(dǎo)致細(xì)胞計(jì)數(shù)減少并且因而可潛在地用于治療各種類(lèi)型的癌細(xì)胞系。在一些方面，預(yù)計(jì)本公開(kāi)的三草癌菌素及其衍生物可用于治療幾乎任何惡性腫瘤。

可用本公開(kāi)的化合物治療的癌細(xì)胞包括但不限于膀胱癌、血癌、骨癌、骨髓癌、腦癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、食道癌、胃腸癌、牙齦癌、頭癌、腎癌、肝癌、肺癌、鼻咽癌、頸癌、卵巢癌、前列腺癌、皮膚癌、胃癌、胰腺癌、睪丸癌、舌癌、子宮頸癌或子宮癌。另外，盡管不限于此，但癌癥可能具體為以下組織學(xué)類(lèi)型：贅生物，惡性；癌瘤；癌瘤，未分化的；巨細(xì)胞和梭形細(xì)胞癌；小細(xì)胞癌；乳頭狀癌；鱗狀細(xì)胞癌；淋巴上皮癌；基底細(xì)胞癌；毛母質(zhì)癌；移行細(xì)胞癌；乳頭狀移行細(xì)胞癌；腺癌；胃泌素瘤，惡性；膽管癌；肝細(xì)胞癌；混合型肝細(xì)胞癌和膽管癌；小梁腺癌；腺樣囊性癌；腺瘤性息肉腺癌；腺癌，家族性結(jié)腸息肉；實(shí)體癌；類(lèi)癌腫瘤，惡性；細(xì)支氣管肺泡腺癌；乳頭狀腺癌；嫌色細(xì)胞癌；嗜酸細(xì)胞癌；嗜酸性腺癌；嗜堿細(xì)胞癌；透明細(xì)胞腺癌；顆粒細(xì)胞癌；濾泡腺癌；乳頭狀和濾泡腺癌；非包圍性硬化性癌；腎上腺皮質(zhì)癌；子宮內(nèi)膜樣癌(endometroidcarcinoma)；皮膚附屬器癌；大汗腺癌；皮脂腺癌；耵聹腺腺癌；粘液表皮樣癌；囊腺癌；乳頭狀囊腺癌；乳頭狀漿液性囊腺癌；粘液性囊腺癌；粘液性腺癌；印戒細(xì)胞癌；浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌；髓樣癌；小葉癌；炎性癌；佩吉特病(paget'sdisease)，乳房；腺泡細(xì)胞癌；腺鱗癌；腺癌伴鱗狀化生；胸腺瘤，惡性；卵巢間質(zhì)腫瘤，惡性；泡膜細(xì)胞瘤，惡性；粒膜細(xì)胞瘤，惡性；男性母細(xì)胞瘤(androblastoma)，惡性；塞爾托利細(xì)胞癌(sertolicellcarcinoma)；萊迪希細(xì)胞瘤(leydigcelltumor)，惡性；脂質(zhì)細(xì)胞瘤，惡性；副神經(jīng)節(jié)瘤，惡性；乳腺外副神經(jīng)節(jié)瘤，惡性；嗜鉻細(xì)胞瘤；血管球肉瘤；惡性黑素瘤；不含黑色素的黑素瘤；淺表擴(kuò)散性黑素瘤；巨大色素痣惡性黑素瘤；上皮樣細(xì)胞黑素瘤；藍(lán)色痣，惡性；肉瘤；纖維肉瘤；纖維組織細(xì)胞瘤，惡性；粘液肉瘤；脂肪肉瘤；平滑肌肉瘤；橫紋肌肉瘤；胚胎橫紋肌肉瘤；泡狀橫紋肌肉瘤；間質(zhì)性肉瘤；混合瘤，惡性；苗勒管混合瘤(mullerianmixedtumor)；腎母細(xì)胞瘤；肝母細(xì)胞瘤；癌肉瘤；間質(zhì)瘤，惡性；布倫納瘤(brennertumor)，惡性；葉狀腫瘤，惡性；滑膜肉瘤；間皮瘤，惡性；無(wú)性細(xì)胞瘤；胚胎癌；畸胎瘤，惡性；卵巢甲狀腺瘤，惡性；絨毛膜癌；中腎瘤，惡性；血管肉瘤；血管內(nèi)皮瘤，惡性；卡波西肉瘤(kaposi'ssarcoma)；血管外皮細(xì)胞瘤，惡性；淋巴管肉瘤；骨肉瘤；皮質(zhì)旁骨肉瘤；軟骨肉瘤；成軟骨細(xì)胞瘤，惡性；間質(zhì)軟骨肉瘤；骨巨細(xì)胞腫瘤；尤因氏肉瘤(ewing'ssarcoma)；牙源性腫瘤，惡性；成釉細(xì)胞牙肉瘤；成釉細(xì)胞瘤，惡性；成釉細(xì)胞纖維肉瘤；松果體瘤，惡性；脊索瘤；膠質(zhì)瘤，惡性；室管膜瘤；星形細(xì)胞瘤；原漿性星形細(xì)胞瘤；纖維性星形細(xì)胞瘤；星形母細(xì)胞瘤；成膠質(zhì)細(xì)胞瘤；少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤；成少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤；原始神經(jīng)外胚層瘤；小腦肉瘤；成神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤；成神經(jīng)細(xì)胞瘤；成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤；嗅神經(jīng)源性腫瘤；腦膜瘤，惡性；神經(jīng)纖維肉瘤；神經(jīng)鞘瘤，惡性；粒細(xì)胞瘤，惡性；惡性淋巴瘤；霍奇金病(hodgkin'sdisease)；副肉芽腫；惡性淋巴瘤，小淋巴細(xì)胞性；惡性淋巴瘤，大細(xì)胞，彌漫性；惡性淋巴瘤，濾泡性；蕈樣霉菌??；其它指定的非霍奇金淋巴瘤；惡性組織細(xì)胞增多癥；多發(fā)性骨髓瘤；肥大細(xì)胞肉瘤；免疫增生性小腸疾?。话籽。涣馨图?xì)胞性白血??；漿細(xì)胞白血??；紅白血??；淋巴肉瘤細(xì)胞白血病；骨髓性白血病；嗜堿細(xì)胞性白血??；嗜酸細(xì)胞性白血病；單核細(xì)胞性白血??；肥大細(xì)胞白血病；成巨核細(xì)胞白血??；骨髓肉瘤；和毛細(xì)胞白血病。在某些方面，所述腫瘤可以包括骨肉瘤、血管肉瘤、橫紋肌肉瘤、平滑肌肉瘤、尤因肉瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤或白血病。

iv.細(xì)胞靶向部分

在一些方面，本公開(kāi)提供了直接或通過(guò)接頭與細(xì)胞靶向部分偶聯(lián)的化合物。在一些實(shí)施方案中，化合物與細(xì)胞靶向部分的偶聯(lián)增加了所述化合物治療疾病或病癥的功效。根據(jù)所述實(shí)施方案的細(xì)胞靶向部分可以是，例如抗體、生長(zhǎng)因子、激素、肽、適配體、小分子如激素、顯影劑或輔因子或細(xì)胞因子。例如，根據(jù)所述實(shí)施方案的細(xì)胞靶向部分可與肝癌細(xì)胞如hep3b細(xì)胞結(jié)合。已經(jīng)證明，gp240抗原在多種黑素瘤中表達(dá)，但在正常組織中不表達(dá)。因此，在一些實(shí)施方案中，本公開(kāi)的化合物可以呈與在癌細(xì)胞中表達(dá)但在正常組織中不表達(dá)的特定抗原的抗體的偶聯(lián)物使用。

在某些另外的實(shí)施方案中，設(shè)想癌細(xì)胞靶向部分與多種類(lèi)型的癌細(xì)胞結(jié)合。例如，8h9單克隆抗體和源自其的單鏈抗體與在乳腺癌、肉瘤和成神經(jīng)細(xì)胞瘤上表達(dá)的糖蛋白結(jié)合(onda等，2004)。另一個(gè)實(shí)例是美國(guó)專(zhuān)利公開(kāi)第2004/005647號(hào)和winthrop等人(2003)描述的細(xì)胞靶向劑，其結(jié)合muc-1，一種在多種癌癥類(lèi)型上表達(dá)的抗原。因此，應(yīng)理解在某些實(shí)施方案中，根據(jù)所述實(shí)施方案的細(xì)胞靶向構(gòu)建體可靶向多種癌癥或腫瘤類(lèi)型。

此外，某些細(xì)胞表面分子在腫瘤細(xì)胞中高度表達(dá)，包括激素受體如人體絨毛膜促性腺激素受體和促性腺激素釋放激素受體(nechushtan等，1997)。因此，相應(yīng)的激素可在癌癥治療中用作細(xì)胞特異性靶向部分。因此，可以使用的細(xì)胞靶向部分可包括輔因子、糖、藥物分子、顯影劑或熒光染料。已知許多癌細(xì)胞會(huì)過(guò)度表達(dá)葉酸受體并且因此葉酸或其它葉酸衍生物可用作偶聯(lián)物以觸發(fā)本公開(kāi)偶聯(lián)物與細(xì)胞之間的細(xì)胞特異性相互作用(campbell等，1991；weitman,等，1992)。

因?yàn)橐呀?jīng)在各種譜系的造血細(xì)胞中鑒定出大量的細(xì)胞表面受體，所以對(duì)這些受體有特異性的配體或抗體可用作細(xì)胞特異性靶向部分。il-2也可用作嵌合蛋白中的細(xì)胞特異性靶向部分以靶向il-2r+細(xì)胞?？蛇x地，其它分子如b7-1、b7-2和cd40可用于特異性靶向活化t細(xì)胞(theleucocyteantigenfactsbook,1993,barclay等人(編輯)，academicpress)。此外，b細(xì)胞表達(dá)cd19、cd40和il-4受體并且可以被結(jié)合這些受體的部分靶向，如cd40配體、il-4、il-5、il-6和cd28。消除免疫細(xì)胞如t細(xì)胞和b細(xì)胞在對(duì)淋巴瘤的治療中特別有用。

可用于靶向特定細(xì)胞亞群的其它細(xì)胞因子包括白細(xì)胞介素(il-1至il-15)、粒細(xì)胞集落刺激因子、巨噬細(xì)胞集落刺激因子、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子、白血病抑制因子、腫瘤壞死因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子、表皮生長(zhǎng)因子、胰島素樣生長(zhǎng)因子和/或成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(thompson(編輯),1994,thecytokinehandbook,academicpress,sandiego)。在一些方面，靶向多肽是與fn14受體如tweak結(jié)合的細(xì)胞因子(參見(jiàn)，例如，winkles,2008；zhou等，2011和burkly等，2007，其通過(guò)引用并入本文)。

技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到存在各種已知的細(xì)胞因子，包括促紅細(xì)胞生成素(四螺旋束)(如epo(紅細(xì)胞生成素)、il-2(t細(xì)胞生長(zhǎng)因子)、il-3(多集落csf)、il-4(bcgf-1、bsf-1)、il-5(bcgf-2)、il-6il-4(ifn-β2、bsf-2、bcdf)、il-7、il-8、il-9、il-11、il-13(p600)、g-csf、il-15(t細(xì)胞生長(zhǎng)因子)、gm-csf(粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子)、osm(om，抑瘤素m)和lif(白血病抑制因子))；干擾素(如ifn-γ、ifn-α和ifn-β)；免疫球蛋白(immunoglobin)超家族(如b7.1(cd80)和b7.2(b70,cd86))；tnf家族(如tnf-α(惡病質(zhì)素)、tnf-β(淋巴毒素、lt、lt-α)、lt-β、cd40配體(cd40l)、fas配體(fasl)、cd27配體(cd27l)、cd30配體(cd30l)和4-1bbl))；和未指定為特定家族的那些(如tgf-β、il1α、il-1β、il-1ra、il-10(細(xì)胞因子合成抑制劑f)、il-12(nk細(xì)胞刺激因子)、mif、il-16、il-17(mctla-8)和/或il-18(igif，干擾素-γ誘導(dǎo)因子))。此外，抗體重鏈的fc部分可用于靶向表達(dá)fc受體的細(xì)胞，如使用ige抗體的fc部分靶向肥大細(xì)胞和嗜堿細(xì)胞。

此外，在一些方面，細(xì)胞靶向部分可以是肽序列或環(huán)狀肽。例如，在各自通過(guò)引用并入本文的美國(guó)專(zhuān)利第6,232,287、6,528,481、7,452,964、7,671,010、7,781,565、8,507,445和8,450,278號(hào)中提供了可根據(jù)所述實(shí)施方案使用的實(shí)例、細(xì)胞和組織靶向肽。

因此，在一些實(shí)施方案中，細(xì)胞靶向部分是抗體或avimer。以對(duì)幾乎任何細(xì)胞表面標(biāo)志物產(chǎn)生抗體和avimer，從而提供一種向幾乎任何感興趣的細(xì)胞群靶向遞送grb的方法。下面詳述了產(chǎn)生可用作細(xì)胞靶向部分的抗體的方法。在各自通過(guò)引用并入本文的美國(guó)專(zhuān)利公開(kāi)第2006/0234299和2006/0223114號(hào)中詳述了產(chǎn)生與給定細(xì)胞表面標(biāo)志物結(jié)合的avimer的方法。

v.療法

a.藥物制劑和施用途徑

考慮到臨床應(yīng)用時(shí)，有必要以適合于預(yù)期應(yīng)用的形式制備藥物組合物。在一些實(shí)施方案中，考慮到具有本公開(kāi)化合物的此類(lèi)制劑。通常，這將需要制備基本上不含熱原，以及可能對(duì)人或動(dòng)物有害的其它雜質(zhì)的組合物。

人們通常希望采用適當(dāng)?shù)柠}和緩沖液來(lái)使遞送載體穩(wěn)定并允許靶細(xì)胞攝取。向患者引入重組細(xì)胞時(shí)也會(huì)采用緩沖液。本發(fā)明的水性組合物包含有效量的溶解或分散在藥學(xué)上可接受的載體或水性介質(zhì)中的細(xì)胞的載體。此類(lèi)組合物也稱(chēng)為接種物。短語(yǔ)“藥學(xué)上或藥理學(xué)上可接受的”是指分子實(shí)體和組合物在施用給動(dòng)物或人類(lèi)時(shí)不產(chǎn)生不利的、變應(yīng)性或其它不良的反應(yīng)。如本文中所用，“藥學(xué)上可接受的載體”包括任何及所有溶劑、分散介質(zhì)、包衣、抗菌和抗真菌劑、等滲和吸收延遲劑等。此類(lèi)介質(zhì)和試劑對(duì)藥物活性物質(zhì)的用途在本領(lǐng)域中是公知的。除了任何常規(guī)介質(zhì)或試劑與發(fā)明的載體或細(xì)胞不相容外，還考慮到了其在治療性組合物中的用途。也可將補(bǔ)充活性成分摻入到所述組合物中。

本發(fā)明的活性組合物可包括典型的藥物制劑。這些根據(jù)本發(fā)明的組合物的施用將通過(guò)任何常見(jiàn)途徑，只要靶組織經(jīng)由該途徑可用。此類(lèi)途徑包括口服、鼻、頰、直腸、陰道或局部途徑?？蛇x地，施用可通過(guò)常位、皮內(nèi)、皮下、肌肉內(nèi)、瘤內(nèi)、腹膜內(nèi)或靜脈注射。此類(lèi)組合物通常將作為如上所述的藥學(xué)上可接受的組合物施用。

活性化合物也可經(jīng)腸胃外或腹膜內(nèi)施用?？梢栽谶m當(dāng)混有表面活性劑如羥丙基纖維素的水中制備呈游離堿的活性化合物或藥理學(xué)上可接受的鹽的溶液。也可以在甘油、液體聚乙二醇及其混合物中和在油中制備分散體。在一般的儲(chǔ)存和使用條件下，這些制劑含有防腐劑以防微生物生長(zhǎng)。

適于注射用的藥物形式包括無(wú)菌水溶液或分散體和用于臨時(shí)制備無(wú)菌注射液或分散體的無(wú)菌粉末。在所有情況下，該形式必須是無(wú)菌的并且必須是達(dá)到易于注射的程度的流體。在制造和儲(chǔ)存條件下必須是穩(wěn)定的并且必須防止微生物如細(xì)菌和真菌的污染作用。載體可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇等)、其合適的混合物和植物油的溶劑或分散介質(zhì)。例如，通過(guò)使用包衣如卵磷脂，在分散體的情況下通過(guò)維持所需粒度并且通過(guò)使用表面活性劑，可以維持適當(dāng)?shù)牧鲃?dòng)性。可以通過(guò)各種抗菌劑和抗真菌劑，例如對(duì)羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等來(lái)進(jìn)行對(duì)微生物作用的預(yù)防。在許多情況下，優(yōu)選包括等滲劑，例如糖或氯化鈉?？勺⑸浣M合物的延長(zhǎng)吸收可以通過(guò)在組合物中使用延遲吸收的試劑來(lái)實(shí)現(xiàn)，例如單硬脂酸鋁和明膠。

無(wú)菌注射液是通過(guò)根據(jù)需要將所需量的活性化合物與以上列舉的各種其它成分一起摻入適當(dāng)溶劑中，接著過(guò)濾滅菌來(lái)制備的。通常，通過(guò)將各種滅菌的活性成分摻入無(wú)菌媒介物中制備分散體，所述無(wú)菌媒介物含有堿性分散介質(zhì)和來(lái)自以上列舉的那些的所需其它成分。在用于制備無(wú)菌注射液的無(wú)菌粉末的情況下，優(yōu)選的制備方法是真空干燥和冷凍干燥技術(shù)，從其先前無(wú)菌過(guò)濾的溶液中產(chǎn)生活性成分粉末和任何另外的所需成分。

如本文中所用，“藥學(xué)上可接受的載體”包括任何及所有溶劑、分散介質(zhì)、包衣、抗菌和抗真菌劑、等滲和吸收延遲劑等。此類(lèi)介質(zhì)和試劑對(duì)藥物活性物質(zhì)的用途在本領(lǐng)域中是公知的。除了任何常規(guī)介質(zhì)或試劑與活性成分不相容外，還考慮到了其在治療性組合物中的用途。也可將補(bǔ)充活性成分摻入到所述組合物中。

對(duì)于口服施用，本公開(kāi)的三草癌菌素及其衍生物可隨賦形劑摻入并且呈不可攝取的嗽口水和牙膏的形式使用?？梢酝ㄟ^(guò)將所需量的活性成分摻入適當(dāng)溶劑，如硼酸鈉溶液(多貝耳氏溶液(dobell'ssolution))中制備嗽口水?？蛇x地，可將活性成分摻入到含硼酸鈉、甘油和碳酸氫鉀的殺菌洗劑中。也可以使活性成分分散在牙膏中，其包括：凝膠、糊劑、粉劑和漿料?？砂粗委熡行Я繉⒒钚猿煞痔砑拥胶隣钛栏嘀?，其可包括水、粘合劑、研磨劑、調(diào)味劑、起泡劑和濕潤(rùn)劑。

本公開(kāi)的組合物可以配制成中性或鹽形式。藥學(xué)上可接受的鹽包括酸加成鹽(由蛋白質(zhì)的游離氨基形成)，并且由無(wú)機(jī)酸，例如鹽酸或磷酸，或諸如乙酸、草酸、酒石酸、扁桃酸等的有機(jī)酸形成。由游離羧基形成的鹽也可以衍生自無(wú)機(jī)堿，例如鈉、鉀、銨、鈣或氫氧化鐵，以及諸如異丙胺、三甲胺、組氨酸、普魯卡因(procaine)等有機(jī)堿。

配制后，將以與劑量配方相容的方式并且以治療有效的量施用溶液。制劑可以容易地以各種劑型施用，例如注射液、藥物釋放膠囊等。為了在水溶液中腸胃外施用，例如，如有必要，溶液應(yīng)適當(dāng)緩沖，并且液體稀釋劑首先與足夠的鹽水或葡萄糖等滲。這些特定的水溶液特別適于靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下和腹膜內(nèi)施用藥。就此而言，根據(jù)本公開(kāi)內(nèi)容，可以采用的無(wú)菌水性介質(zhì)將為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知。例如，一個(gè)劑量可以溶解在1ml等滲nacl溶液中，并加入到1000ml的皮下灌注液中或者在建議的輸注部位注射(參見(jiàn)例如“remington'spharmaceuticalsciences,”第15版，第1035-1038和1570-1580頁(yè))。必然會(huì)根據(jù)所治療的受試者的狀況而發(fā)生一些劑量的變化。無(wú)論如何，負(fù)責(zé)施用的人員將確定個(gè)體受試者的適當(dāng)劑量。而且，對(duì)于人類(lèi)施用，制劑應(yīng)符合fda生物制劑標(biāo)準(zhǔn)辦公室(fdaofficeofbiologicsstandards)所要求的無(wú)菌性、致熱性、一般安全性和純度標(biāo)準(zhǔn)。

b.治療方法

具體而言，本文公開(kāi)了可用于治療受試者(例如人類(lèi)受試者)的微生物感染和癌癥的組合物。上述組合物優(yōu)選按有效量，即能夠在所治受試者中產(chǎn)生預(yù)期結(jié)果(例如，引起癌細(xì)胞凋亡或殺傷細(xì)菌細(xì)胞)的量，施用給哺乳動(dòng)物(例如，嚙齒動(dòng)物、人、非人靈長(zhǎng)類(lèi)、犬、牛、羊、馬、貓等)?？赏ㄟ^(guò)標(biāo)準(zhǔn)藥物程序測(cè)定本發(fā)明方法中所利用的組合物的毒性和治療功效。正如醫(yī)學(xué)和獸醫(yī)領(lǐng)域中所公知的，任何一種動(dòng)物的劑量都取決于許多因素，包括受試者的大小、體表面積、體重、年齡、要施用的特定組合物、施用時(shí)間和途徑、總體健康狀況、感染或癌癥的臨床癥狀及同時(shí)施用的其它藥物。正如通過(guò)鑒定血液參數(shù)(全血計(jì)數(shù)-cbc)或癌細(xì)胞生長(zhǎng)或增殖的降低所測(cè)定的，通常按抑制細(xì)菌細(xì)胞生長(zhǎng)或增殖，抑制生物膜生長(zhǎng)，或誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡(例如，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡)的劑量施用如本文所述的組合物。在一些實(shí)施方案中，用于抑制細(xì)菌生長(zhǎng)或誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡的三草癌菌素衍生物的量經(jīng)計(jì)算為約0.01mg至約10,000mg/日。在一些實(shí)施方案中，所述量為約1mg至約1,000mg/日。在一些實(shí)施方案中，可根據(jù)特定患者的生物因素，如藥物的代謝分解增加或降低或者如果是口服施用，消化道的攝取量降低來(lái)增加或減小這些劑量。另外，三草癌菌素的新衍生物可能更有效并且因此達(dá)到類(lèi)似的效果需要的劑量更小。此類(lèi)劑量通常每天施用一次，持續(xù)幾周或直至實(shí)現(xiàn)癌細(xì)胞充分減少。

本發(fā)明的治療方法(包括預(yù)防性治療)通常包括向有需要的受試者，包括哺乳動(dòng)物，特別是人，施用治療有效量的本文所述的組合物。將向患有、具有、易患疾病或病癥或其癥狀或處于其風(fēng)險(xiǎn)中的受試者，特別是人，適當(dāng)?shù)厥┯么祟?lèi)治療。確定那些受試者“處于風(fēng)險(xiǎn)中”可以通過(guò)受試者或衛(wèi)生保健提供者的診斷試驗(yàn)或意見(jiàn)(例如，遺傳試驗(yàn)、酶或蛋白質(zhì)標(biāo)志物、標(biāo)志物(如本文所定義)、家族史等)，通過(guò)任何主觀或客觀判定來(lái)進(jìn)行。

在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了監(jiān)測(cè)治療進(jìn)展的方法。該方法包括在患有或易患癌癥相關(guān)病癥或其癥狀(例如，白血病)的受試者中以細(xì)胞表面蛋白作為診斷標(biāo)志物(其可以包括，例如但不限于cd34、cd38、cd90和cd117)或診斷測(cè)量(例如，篩選、測(cè)定)，測(cè)定血液參數(shù)的變化水平和/或癌癥干細(xì)胞(csc)分析的步驟，其中所述受試者已施用治療量的如本文所述的組合物。在該方法中測(cè)定的標(biāo)志物水平可以與健康正常對(duì)照或其它受影響的患者的已知標(biāo)志物水平水平進(jìn)行比較，以確定受試者的疾病狀態(tài)。在優(yōu)選實(shí)施方案中，在比測(cè)定第一水平晚的時(shí)間點(diǎn)測(cè)定受試者中的第二標(biāo)志物水平，并且比較兩個(gè)水平以監(jiān)測(cè)疾病過(guò)程或治療功效。在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，根據(jù)本文所述的方法，在開(kāi)始治療前測(cè)定受試者治療前的標(biāo)志物水平；然后可以將這種治療前的標(biāo)志物水平與治療開(kāi)始后受試者的標(biāo)志物水平進(jìn)行比較，以確定治療功效。

c.組合療法

設(shè)想到本文所述的三草癌菌素衍生物可與附加抗微生物劑如抗生素或減輕患者所經(jīng)歷的一種或多種副作用的化合物一起用于組合療法中。

此外，在癌癥治療領(lǐng)域中非常常見(jiàn)的是組合治療方式。以下是對(duì)可以連同本公開(kāi)的療法使用的療法的一般討論。

為了使用本公開(kāi)的方法和組合物治療癌癥，通常使腫瘤細(xì)胞或受試者接觸化合物和至少一種其它療法。這些療法將以有效實(shí)現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)疾病參數(shù)減小的組合量提供。這個(gè)過(guò)程可以涉及使細(xì)胞/受試者同時(shí)與兩種試劑/療法接觸，例如使用包括兩種試劑的單一組合物或藥理制劑，或通過(guò)使細(xì)胞/受試者同時(shí)與兩種不同組合物或制劑接觸，其中一種組合物包括所述化合物，而另一種包括另一種試劑。

可選地，本公開(kāi)的三草癌菌素衍生物可以先于或后于其它治療數(shù)分鐘至數(shù)周的間隔。通常可以確保在每次遞送間期，一段相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間不會(huì)過(guò)期，使得治療將仍然能夠?qū)?xì)胞/受試者發(fā)揮有利的組合效應(yīng)。在這種情況下，考慮到使細(xì)胞接觸兩種方式，彼此間隔約12-24小時(shí)以?xún)?nèi)，彼此間隔約6-12小時(shí)以?xún)?nèi)，或僅延遲約12小時(shí)。在某些情況下，可能需要顯著地延長(zhǎng)治療時(shí)間；然而，在各自施用之間間隔幾天(2、3、4、5、6或7天)到幾周(1、2、3、4、5、6、7或8周)。

也可想而知，將需要施用所述化合物或其它療法一次以上?？梢圆捎酶鞣N組合，其中本公開(kāi)的化合物是“a”，另一種療法是“b”，如下所例示：

適合與根據(jù)本公開(kāi)的試劑一起用于針對(duì)感染性疾病的組合療法中的試劑或因子包括抗生素如青霉素(penicillin)、頭孢菌素類(lèi)(cephalosporin)、碳青霉烯類(lèi)(carbapenem)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)(macrolide)、氨基糖苷類(lèi)(aminoglycoside)、喹諾酮類(lèi)(quinolone)(包括氟喹諾酮(fluoroquinolone))、磺胺類(lèi)(sulfonamide)和四環(huán)素類(lèi)(tetracylcine)。考慮到了其它組合。以下是對(duì)可以與本公開(kāi)的化合物組合使用的抗生素、抗病毒劑和癌癥療法的一般性討論。

1.抗生素

術(shù)語(yǔ)“抗生素”是可用于通過(guò)抑制細(xì)菌生長(zhǎng)或殺傷細(xì)菌來(lái)治療細(xì)菌感染的藥物。不希望受理論約束，據(jù)信抗生素可分為兩大類(lèi)：殺傷細(xì)菌的殺菌劑或減緩或防止細(xì)菌生長(zhǎng)的抑菌劑。

20世紀(jì)30年代發(fā)布了首例可商購(gòu)的抗生素。其后，開(kāi)發(fā)了許多不同的抗生素并且被廣泛使用。2010年，平均每5名美國(guó)人中有4人每年服用抗生素。鑒于抗生素的普遍，細(xì)菌開(kāi)始對(duì)特定抗生素和抗生素機(jī)制發(fā)展抗性。不受理論的約束，抗生素與另一種抗生素組合使用可調(diào)節(jié)抗性并增強(qiáng)一種或兩種試劑的功效。

在一些實(shí)施方案中，抗生素可屬于各種類(lèi)別。在一些實(shí)施方案中，本公開(kāi)的化合物可連同另一種抗生素一起使用。在一些實(shí)施方案中，所述組合物可連同靶向特定細(xì)菌類(lèi)型的窄譜抗生素一起使用。在殺菌性抗生素的一些非限制性實(shí)例中包括青霉素、頭孢菌素、多粘菌素(polymyxin)、利福霉素(rifamycin)、閏年霉素(lipiarmycin)、喹諾酮和磺胺。在抑菌抗生素的一些非限制性實(shí)例中包括大環(huán)內(nèi)酯、林可酰胺(lincosamide)或四環(huán)素類(lèi)。在一些實(shí)施方案中，抗生素為氨基糖苷類(lèi)如卡那霉素(kanamycin)和鏈霉素(streptomycin)，袢霉素(ansamycin)如利福昔明(rifaximin)和格爾德霉素(geldanamycin)，碳頭孢烯類(lèi)如氯碳頭孢(loracarbef)，碳青霉烯類(lèi)如厄他培南(ertapenem)、亞胺培南(imipenem)，頭孢菌素如頭孢氨芐(cephalexin)、頭孢克肟(cefixime)、頭孢吡肟(cefepime)和頭孢比普(ceftobiprole)，糖肽如萬(wàn)古霉素(vancomycin)或替考拉寧(teicoplanin)，林可酰胺如林可霉素(lincomycin)和克林霉素(clindamycin)，脂肽如達(dá)托霉素(daptomycin)，大環(huán)內(nèi)酯如克拉霉素(clarithromycin)、螺旋霉素(spiramycin)、阿奇霉素(azithromycin)和泰利霉素(telithromycin)，單環(huán)內(nèi)酰胺如氨曲南(aztreonam)，硝基呋喃如呋喃唑酮(furazolidone)和呋喃妥英(nitrofurantoin)，噁唑烷酮(oxazolidonone)如利奈唑胺(linezolid)，青霉素如阿莫西林(amoxicillin)、阿洛西林(azlocillin)、氟氯西林(flucloxacillin)和青霉素g，抗生素多肽如桿菌肽(bacitracin)、多粘菌素b和粘菌素(colistin)，喹諾酮如環(huán)丙沙星(ciprofloxacin)、左氧氟沙星(levofloxacin)和加替沙星(gatifloxacin)，磺胺如磺胺嘧啶銀、磺胺米隆(mefenide)、磺胺二甲氧嘧啶(sulfadimethoxine)或柳氮磺吡啶(sulfasalazine)，或四環(huán)素類(lèi)如地美環(huán)素(demeclocycline)、強(qiáng)力霉素(doxycycline)、米諾環(huán)素(minocycline)、氧四環(huán)素(oxytetracycline)或四環(huán)素。在一些實(shí)施方案中，所述化合物可以與對(duì)分枝桿菌作用的藥物組合，如環(huán)絲氨酸(cycloserine)、卷曲霉素(capreomycin)、乙硫異煙酰胺(ethionamide)、利福平(rifampicin)、利福布丁(rifabutin)、利福噴丁(rifapentine)和鏈霉素?？紤]用于組合療法的其它抗生素可包括胂凡納明(arsphenamine)、氯霉素(chloramphenicol)、磷霉素(fosfomycin)、梭鏈孢酸(fusidicacid)、甲硝噠唑(metronidazole)、莫匹羅星(mupirocin)、平板霉素(platensimycin)、奎奴普丁(quinupristin)、達(dá)福普丁(dalfopristin)、甲砜霉素(thiamphenicol)、替加環(huán)素(tigecycline)、替硝唑(tinidazole)或甲氧芐啶(trimethoprim)。

2.化療

術(shù)語(yǔ)“化療”是指使用藥物治療癌癥?！盎瘜W(xué)治療劑”用于意指在癌癥治療中施用的化合物或組合物。這些試劑或藥物按其在細(xì)胞內(nèi)的活性模式分類(lèi)，例如，它們是否及在什么階段影響細(xì)胞周期?？蛇x地，可以基于其直接交聯(lián)dna，插入dna或通過(guò)影響核酸合成來(lái)誘導(dǎo)染色體和有絲分裂畸變的能力來(lái)表征試劑。大多數(shù)化學(xué)治療劑分為以下幾類(lèi)：烷化劑、抗代謝藥、抗腫瘤抗生素、有絲分裂抑制劑和亞硝基脲。

化學(xué)治療劑的實(shí)例包括烷化劑如噻替哌(thiotepa)和環(huán)磷酰胺(cyclosphosphamide)；烷基磺酸鹽，如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)和哌泊舒凡(piposulfan)；氮雜環(huán)丙烷(aziridine)如苯佐替哌(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、美妥替哌(meturedopa)和烏瑞替哌(uredopa)；乙烯亞胺類(lèi)和甲基蜜胺類(lèi)，包括六甲蜜胺(altretamine)、三亞乙基蜜胺、三亞乙基磷酰胺、三亞乙基硫代磷酰胺和三羥甲蜜胺；多聚乙酰(特別是布拉它辛(bullatacin)和布拉它辛酮(bullatacinone))；喜樹(shù)堿(camptothecin)(包括合成類(lèi)似物拓?fù)涮婵?topotecan))；苔蘚抑素(bryostatin)；海綿他汀(callystatin)；cc-1065(包括其合成類(lèi)似物阿多來(lái)新(adozelesin)、卡折來(lái)新(carzelesin)和比折來(lái)新(bizelesin))；念珠藻素(cryptophycin)(特別是念珠藻素1和念珠藻素8)；多拉司他汀(dolastatin)；倍癌霉素(duocarmycin)(包括合成類(lèi)似物，kw-2189和cb1-tm1)；艾榴塞洛素(eleutherobin)；水鬼蕉堿(pancratistatin)；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海綿抑素(spongistatin)；氮芥，如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、氯磷酰胺(cholophosphamide)、雌莫司汀(estramustine)、異環(huán)磷酰胺(ifosfamide)、二氯甲二乙胺(mechlorethamine)、鹽酸氧氮芥、美法侖(melphalan)、新氮芥(novembichin)、苯芥膽甾醇(phenesterine)、潑尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracilmustard)；亞硝基脲如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)和雷莫司汀(ranimnustine)；抗生素如烯二炔類(lèi)抗生素(例如加利車(chē)霉素(calicheamicin)，特別是加利車(chē)霉素γ1i和加利車(chē)霉素ωi1；達(dá)內(nèi)霉素(dynemicin)，包括達(dá)內(nèi)霉素auncialamycin及其衍生物；二膦酸鹽類(lèi)(bisphosphonates)，如氯膦酸鹽(clodronate)；埃斯波霉素(esperamicin)；以及新制癌菌素(neocarzinostatin)生色團(tuán)和相關(guān)色素蛋白烯二炔類(lèi)抗生素生色團(tuán)、阿克拉霉素(aclacinomysins)、放線(xiàn)菌素(actinomycin)、蒽霉素(authrarnycin)、偶氮絲氨酸(azaserine)、博來(lái)霉素(bleomycins)、放線(xiàn)菌素c(cactinomycin)、卡柔比星(carabicin)、洋紅霉素(carminomycin)、嗜癌霉素(carzinophilin)、色霉素(chromomycinis)、放線(xiàn)菌素d(dactinomycin)、柔紅霉素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮-5-氧代-l-正亮氨酸、阿霉素(doxorubicin)(包括嗎啉代阿霉素(morpholino-doxorubicin)、氰基嗎啉代阿霉素(cyanomorpholino-doxorubicin)、2-吡咯啉-阿霉素(2-pyrrolino-doxorubicin)和脫氧阿霉素(deoxydoxorubicin))、表柔比星、依索比星(esorubicin)、伊達(dá)比星(idarubicin)、麻西羅霉素(marcellomycin)、絲裂霉素類(lèi)(mitomycins)如絲裂霉素c、麥考酚酸(mycophenolicacid)、諾拉霉素(nogalarnycin)、橄欖霉素(olivomycins)、培洛霉素(peplomycin)、泊非霉素(potfiromycin)、嘌呤霉素(puromycin)、三鐵阿霉素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑霉素(streptonigrin)、鏈佐星(streptozocin)、殺結(jié)核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、凈司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代謝藥類(lèi)，如甲氨碟呤(methotrexate)和5-氟尿嘧啶(5-fu)；葉酸類(lèi)似物，如二甲葉酸(denopterin)、甲氨碟呤(methotrexate)、蝶羅呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤呤類(lèi)似物，如氟達(dá)拉濱(fludarabine)、6-疏基嘌呤(6-mercaptopurine)、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鳥(niǎo)嘌呤(thioguanine)；嘧啶類(lèi)似物，如環(huán)胞苷(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-氮尿苷(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、雙脫氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依諾他濱(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；雄激素類(lèi)，如卡魯睪酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolonepropionate)、環(huán)硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睪內(nèi)酯(testolactone)；抗腎上腺藥(anti-adrenals)，如氨魯米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；葉酸補(bǔ)償劑，如亞葉酸(frolinicacid)；醋葡醛內(nèi)酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷；氨基酮戊酸(aminolevulinicacid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；貝他布昔(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；依達(dá)曲沙(edatraxate)；地磷酰胺(defofamine)；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；依氟鳥(niǎo)氨酸(elformithine)；依利醋銨(elliptiniumacetate)；埃博霉素(epothilone)；依托格魯(etoglucid)；硝酸嫁(galliumnitrate)；羥基脲(hydroxyurea)；香菇多糖(lentinan)；氯尼達(dá)明(lonidainine)；美登木素生物堿(maytansinoids)，如美登素(maytansine)和安絲菌素(ansamitocins)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌；莫哌達(dá)醇(mopidanmol)；二胺硝吖啶(nitraerine)；噴司他丁(pentostatin)；苯來(lái)美特(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼酸(podophyllinicacid)；2-乙基酰肼(2-ethylhydrazide)；丙卡巴肼(procarbazine)；psk多糖復(fù)合物)；雷佐生(razoxane)；利索新(rhizoxin)；西佐喃(sizofiran)；鍺螺胺(spirogermanium)；細(xì)交鏈孢菌酮酸(tenuazonicacid)；三亞胺醌(triaziquone)；2,2’,2”-三氯三乙胺；單端孢霉烯(trichothecenes)(尤其t-2毒素、疣孢菌素a(verracurina)、桿孢菌素a(roridina)和蛇形菌素(anguidine))；烏拉坦(urethan)；長(zhǎng)春地辛(vindesine)；達(dá)卡巴嗪(dacarbazine)；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴衛(wèi)矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；蓋托新(gacytosine)；阿糖胞苷(arabinoside)("ara-c")；環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide)；噻替哌(thiotepa)；紫杉烷類(lèi)(taxoids)，例如紫杉醇(paclitaxel)和多西他賽(docetaxel)；苯丁酸氮芥(chlorambucil)；吉西他濱(gemcitabine)；6-硫鳥(niǎo)嘌呤(thioguanine)；巰基嘌呤(mercaptopurine)；甲氨蝶呤(methotrexate)；鉑配位絡(luò)合物，例如順鉑(cisplatin)、奧克賽鉑(oxaliplatin)和卡鉑(carboplatin)；長(zhǎng)春堿；鉑；依托泊苷(etoposide)(vp-16)；異環(huán)磷酰胺；米托蒽醌；長(zhǎng)春新堿(vincristine)；長(zhǎng)春瑞濱(vinorelbine)；諾消靈(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；依達(dá)曲沙(edatrexate)；道諾霉素(daunomycin)；氨基蝶呤(aminopterin)；希羅達(dá)(xeloda)；伊班膦酸鹽(ibandronate)；伊立替康(irinotecan)(例如，cpt-11)；拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑rfs2000；二氟甲基鳥(niǎo)氨酸(dmfo)；維甲酸類(lèi)(retinoids)如視黃酸(retinoicacid)；卡培他濱(capecitabine)；順鉑(cddp)、卡鉑(carboplatin)、丙卡巴肼(procarbazine)、二氯甲二乙胺、環(huán)磷酰胺、喜樹(shù)堿、異環(huán)磷酰胺、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安、亞硝基脲、放線(xiàn)菌素d、柔紅霉素、阿霉素、博萊霉素、普卡霉素(plicomycin)、絲裂霉素、依托泊苷(vp16)、它莫西芬(tamoxifen)、雷洛昔芬(raloxifene)、雌激素受體結(jié)合劑、紫杉酚(taxol)、紫杉醇、多西他賽、吉西他濱(gemcitabien)、溫諾平(navelbine)、法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、反鉑(transplatinum)、5-氟尿嘧啶、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春花堿(vinblastin)和甲氨碟呤及任何上述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、酸或衍生物。

3.放療

放療，也稱(chēng)為放射療法，是用電離輻射治療癌癥和其它疾病。電離輻射儲(chǔ)蓄能量，通過(guò)損傷其遺傳物質(zhì)來(lái)?yè)p害或破壞受治區(qū)域內(nèi)的細(xì)胞，使得這些細(xì)胞不可能繼續(xù)生長(zhǎng)。雖然輻射損傷癌細(xì)胞和正常細(xì)胞，但后者能夠自身修復(fù)并且正常作用。

根據(jù)本發(fā)明使用的輻射療法可包括但不限于，使用γ-射線(xiàn)、x-射線(xiàn)和/或?qū)⒎派湫酝凰刂苯舆f送到腫瘤細(xì)胞。還考慮到了其它形式的dna損傷因素，如微波和uv-照射。最有可能所有這些因素都對(duì)dna、dna前體、dna復(fù)制和修復(fù)以及染色體的組裝和維持引起廣泛的損傷。x-射線(xiàn)的劑量范圍為長(zhǎng)時(shí)間段內(nèi)(3至4周)每天50至200倫琴的日劑量，到2000至6000倫琴的單劑量。放射性同位素的劑量范圍廣泛變化，并且取決于同位素的半衰期、所發(fā)射的輻射的強(qiáng)度和類(lèi)型及腫瘤細(xì)胞的攝取量。

放療可包括使用放射性標(biāo)記的抗體將輻射劑量直接遞送到癌癥部位(放射免疫療法)?？贵w是由身體響應(yīng)于抗原(免疫系統(tǒng)識(shí)別為外源的物質(zhì))的存在而產(chǎn)生的高度特異性蛋白質(zhì)。一些腫瘤細(xì)胞含有觸發(fā)腫瘤特異性抗體產(chǎn)生的特異性抗原。大量的這些抗體可以在實(shí)驗(yàn)室中制成并附著于放射性物質(zhì)(一個(gè)稱(chēng)為放射性標(biāo)記的過(guò)程)。一旦注射到體內(nèi)，抗體就會(huì)主動(dòng)尋找癌細(xì)胞，通過(guò)輻射的細(xì)胞殺傷(細(xì)胞毒性)作用破壞癌細(xì)胞。這種方法可以將對(duì)健康細(xì)胞的輻射損傷的風(fēng)險(xiǎn)降至最低。

適形放療使用與常規(guī)放療治療相同的放療機(jī)，一種線(xiàn)性加速器，但在x射線(xiàn)束的路徑中放置金屬塊以改變其形狀以匹配癌癥的形狀。這確保給予腫瘤更高的輻射劑量。健康的周?chē)?xì)胞和附近的結(jié)構(gòu)接受較低劑量的輻射，因此降低了副作用的可能性。已經(jīng)開(kāi)發(fā)了稱(chēng)為多葉準(zhǔn)直器的裝置，并且可以將其用作金屬塊的替代物。多葉準(zhǔn)直器由固定在線(xiàn)性加速器上的多個(gè)金屬片組成?？梢哉{(diào)整每一層，使得放療束可以成形為治療區(qū)域，而不需要金屬塊。放療機(jī)的精確定位對(duì)于適形放療治療非常重要，并且可以在每次治療開(kāi)始時(shí)使用專(zhuān)用掃描機(jī)檢查內(nèi)臟器官的位置。

高分辨率調(diào)強(qiáng)放療也使用多葉準(zhǔn)直器。在這種治療期間，在給予治療的同時(shí)移動(dòng)多葉準(zhǔn)直器的層。這種方法很可能實(shí)現(xiàn)治療束更精確的成形，并且使放療劑量在整個(gè)治療區(qū)域是恒定的。

雖然研究表明，適形放療和調(diào)強(qiáng)放療可減少放療治療的副作用，但是如此精確地使治療區(qū)域成形可能會(huì)阻止剛好在被治療區(qū)域外的微觀癌細(xì)胞。這意味著用這些專(zhuān)業(yè)放療技術(shù)，將來(lái)癌癥復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)更高。

科學(xué)家們也在尋找增加放射治療有效性的方法。正在研究?jī)煞N類(lèi)型的研究藥物對(duì)經(jīng)受輻射的細(xì)胞的作用。放射增敏劑使腫瘤細(xì)胞更可能受損，并且放射防護(hù)劑保護(hù)正常組織免受輻射的影響。熱療，使用熱，也正在研究其使組織對(duì)輻射敏感的有效性。

4.免疫療法

在癌癥治療的情況下，免疫治療劑通常依賴(lài)于使用免疫效應(yīng)細(xì)胞和分子來(lái)靶向和破壞癌細(xì)胞。曲妥珠單抗(trastuzumab)(herceptin^tm)就是這樣的一個(gè)實(shí)例。免疫效應(yīng)物可以是例如對(duì)腫瘤細(xì)胞表面上的一些標(biāo)志物有特異性的抗體。單獨(dú)的抗體可以用作治療的效應(yīng)物，或者可以募集其它細(xì)胞以實(shí)際影響細(xì)胞殺傷?？贵w也可以與藥物或毒素(化學(xué)治療劑、放射性核素、蓖麻毒素a鏈、霍亂毒素，百日咳毒素等)偶聯(lián)，并且僅用作靶向劑?？蛇x地，效應(yīng)物可以是攜帶與腫瘤細(xì)胞靶標(biāo)直接或間接相互作用的表面分子的淋巴細(xì)胞。各種效應(yīng)細(xì)胞包括細(xì)胞毒性t細(xì)胞和nk細(xì)胞。治療方式，即直接細(xì)胞毒性活性和抑制或減少erbb2的組合將在治療過(guò)度表達(dá)erbb2的癌癥中提供治療益處。

在免疫療法的一個(gè)方面，腫瘤細(xì)胞必須攜帶適合一些易于靶向的標(biāo)志物，即不存在于大多數(shù)其它細(xì)胞上。存在許多腫瘤標(biāo)志物，并且這些腫瘤標(biāo)志物中的任何一種可能都適于在本發(fā)明的情況下靶向。常見(jiàn)的腫瘤標(biāo)志物包括癌胚抗原、前列腺特異抗原、尿腫瘤相關(guān)抗原、胎兒抗原、酪氨酸酶(p97)、gp68、tag-72、hmfg、唾液酸化路易斯抗原、muca、mucb、plap、雌激素受體、層粘連蛋白受體、erbb和p155。免疫療法的另一個(gè)方面是將抗癌作用與免疫刺激作用相結(jié)合。還存在免疫刺激分子，包括：細(xì)胞因子如il-2、il-4、il-12、gm-csf、γ-ifn，趨化因子如mip-1、mcp-1、il-8和生長(zhǎng)因子如flt3配體。已經(jīng)證實(shí)組合免疫刺激分子，作為蛋白質(zhì)或與腫瘤抑制劑組合使用基因遞送會(huì)增強(qiáng)抗腫瘤作用(ju等，2000)。而且，可以使用針對(duì)任何這些化合物的抗體來(lái)靶向本文所討論的抗癌劑。

目前正在研究或使用的免疫療法的實(shí)例是免疫佐劑，例如牛分枝桿菌(mycobacteriumbovis)、惡性瘧原蟲(chóng)(plasmodiumfalciparum)、二硝基氯苯和芳族化合物(美國(guó)專(zhuān)利5,801,005和5,739,169；hui和hashimoto，1998；christodoulides等，1998)，細(xì)胞因子療法例如干擾素α、β和γ；il-1、gm-csf和tnf(bukowski等，1998；davidson等，1998；hellstrand等，1998)基因療法，例如tnf、il-1、il-2、p53(qin等，1998；austin-ward和villaseca，1998；美國(guó)專(zhuān)利5,830,880和5,846,945)和單克隆抗體，例如抗神經(jīng)節(jié)苷脂gm2、抗her-2、抗p185(pietras等，1998；hanibuchi等，1998；美國(guó)專(zhuān)利5,824,311)?？紤]到可以與本文所述的基因沉默療法一起使用一種或多種抗癌療法。

在主動(dòng)免疫療法中，通常與不同的細(xì)菌佐劑一起施用抗原肽、多肽或蛋白質(zhì)，或自體或異體腫瘤細(xì)胞組合物或“疫苗”(ravindranath和morton,1991；morton等，1992；mitchell等，1990；mitchell等，1993)。

在過(guò)繼性免疫療法中，體外分離患者的循環(huán)淋巴細(xì)胞或腫瘤浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞，由淋巴因子如il-2活化或用用于腫瘤壞死的基因轉(zhuǎn)導(dǎo)，并且再次施用(rosenberg等，1988；1989)。

5.手術(shù)

大約60％的患有癌癥的人將接受某種類(lèi)型的手術(shù)，其包括預(yù)防性、診斷性或分期、根治性和姑息性手術(shù)。根治性手術(shù)是可以連同其它療法一起使用的癌癥治療，例如本發(fā)明的治療、化療、放療、激素療法、基因療法、免疫療法和/或替代療法。

根治性手術(shù)包括其中全部或部分癌組織被物理去除、切除和/或破壞的切除術(shù)。腫瘤切除術(shù)是指物理去除至少部分腫瘤。除了腫瘤切除術(shù)外，手術(shù)治療包括激光手術(shù)、冷凍手術(shù)、電外科術(shù)和用顯微鏡控制的手術(shù)(莫氏手術(shù))。進(jìn)一步考慮到，本發(fā)明可以連同去除淺表癌、前期癌或附帶量的正常組織一起使用。

除切除部分或全部癌細(xì)胞、組織或腫瘤外，可在體內(nèi)形成空腔。治療可通過(guò)灌注、直接注射或或區(qū)域局部應(yīng)用附加抗癌療法來(lái)實(shí)現(xiàn)?？芍貜?fù)此類(lèi)治療，例如，每1、2、3、4、5、6或7天，或每1、2、3、4和5周或每1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個(gè)月。這些治療也可以具有不同劑量。

在一些特定實(shí)施方案中，去除腫瘤之后，據(jù)信用本公開(kāi)的化合物進(jìn)行的輔助治療對(duì)降低腫瘤復(fù)發(fā)特別有效。另外，本公開(kāi)的化合物也可用于新輔助環(huán)境下。

6.其它試劑

考慮到可隨本發(fā)明一起使用其它試劑。這些附加試劑包括免疫調(diào)節(jié)劑、影響細(xì)胞表面受體和gap接點(diǎn)上調(diào)的試劑、細(xì)胞抑制劑和分化劑、細(xì)胞粘附抑制劑、增加過(guò)度增殖性細(xì)胞對(duì)凋亡誘導(dǎo)物的敏感性的試劑或其它生物試劑。免疫調(diào)節(jié)劑包括腫瘤壞死因子；干擾素α、β和γ；il-2和其它細(xì)胞因子；f42k和其它細(xì)胞因子類(lèi)似物；或mip-1、mip-1β、mcp-1、rantes和其它趨化因子。進(jìn)一步考慮到，細(xì)胞表面受體或其配體如fas/fas配體、dr4或dr5/trail(apo-2配體)的上調(diào)會(huì)通過(guò)對(duì)過(guò)度增生性細(xì)胞建立自分泌或旁分泌作用而加強(qiáng)本發(fā)明的凋亡誘導(dǎo)能力。通過(guò)提高gap接點(diǎn)的數(shù)量來(lái)增加細(xì)胞間信號(hào)傳導(dǎo)會(huì)增加對(duì)鄰近過(guò)度增生性細(xì)胞群的抗過(guò)度增生性作用。在其它實(shí)施方案中，細(xì)胞抑制劑或分化劑可與本發(fā)明組合使用以提高所述治療的抗過(guò)度增生性功效。考慮到細(xì)胞粘附抑制劑會(huì)提高本發(fā)明的功效。細(xì)胞粘附抑制劑的實(shí)例為粘著斑激酶(fak)抑制劑和洛伐他汀(lovastatin)。進(jìn)一步考慮到，增加過(guò)度增生性細(xì)胞對(duì)凋亡的敏感性的其它試劑，如抗體c225，可與本發(fā)明組合使用以提高治療功效。

在引入細(xì)胞毒性化學(xué)治療藥物后，癌癥治療方面取得了許多進(jìn)展。然而，化療的后果之一是發(fā)展/獲得耐藥表型和發(fā)展多重耐藥性。耐藥性的發(fā)展仍然是治療此類(lèi)腫瘤的主要障礙，因此顯然需要替代方法如基因療法。

用于連同化療、放射療法或生物療法一起使用的另一種形式的療法包括熱療，這是將患者組織暴露于高溫(高達(dá)106℉)的過(guò)程。在局部、區(qū)域性或全身熱療的應(yīng)用中可涉及外部或內(nèi)部加熱裝置。局部熱療涉及向小區(qū)域，如腫瘤施加熱量。熱可在外部由來(lái)自體外裝置的靶向腫瘤的高頻波產(chǎn)生。內(nèi)部熱可涉及無(wú)菌探頭，包括細(xì)的加熱絲或裝有溫水的空心管、植入式微波天線(xiàn)或射頻電極。

對(duì)于區(qū)域性治療而言加熱患者的器官或肢體，這使用產(chǎn)生高能量的裝置如磁體來(lái)實(shí)現(xiàn)?？蛇x地，可取出一些患者血液并加熱，之后灌注到將在內(nèi)部加熱的區(qū)域內(nèi)。在癌癥已經(jīng)擴(kuò)散全身的情況下也可進(jìn)行全身加熱。溫水毯、熱蠟、電感線(xiàn)圈和熱處理室可用于此目的。

本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員參考“remington'spharmaceuticalsciences”第15版，第33章，特別是第624-652頁(yè)。必然會(huì)根據(jù)所治療的受試者的狀況而發(fā)生劑量的一些變化。無(wú)論如何，負(fù)責(zé)施用的人員將確定個(gè)體受試者的適當(dāng)劑量。而且，對(duì)于人類(lèi)施用，制備物應(yīng)符合fda生物制劑標(biāo)準(zhǔn)辦公室(fdaofficeofbiologicsstandards)所要求的無(wú)菌性、致熱性、一般安全性和純度標(biāo)準(zhǔn)。

還應(yīng)指出的是，上述任何一種療法本身可以證明在治療癌癥中是有用的。

vi.合成方法

在一些方面，可以使用如本申請(qǐng)中所描述的有機(jī)化學(xué)方法合成本發(fā)明的化合物。這些方法可以使用本領(lǐng)域的技術(shù)人員所應(yīng)用的有機(jī)化學(xué)原理和技術(shù)進(jìn)一步修改和優(yōu)化。例如在march’sadvancedorganicchemistry:reactions,mechanisms,andstructure(2007)中教導(dǎo)了此類(lèi)原理和技術(shù)，其通過(guò)引用并入本文。

a.工藝放大

本文描述的合成方法可以使用本領(lǐng)域的技術(shù)人員所應(yīng)用的工藝化學(xué)原理和技術(shù)進(jìn)一步修改和優(yōu)化用于分批或連續(xù)的制備、中試或大規(guī)模生產(chǎn)。例如，在通過(guò)引用并入本文的practicalprocessresearch&development(2000)中教導(dǎo)了此類(lèi)原理和技術(shù)。本文描述的合成方法可用于生產(chǎn)制備級(jí)量的三草癌菌素及其衍生物。

b.化學(xué)定義

在化學(xué)基團(tuán)的上下文中使用時(shí)，“氫”指-h；“羥基”指-oh；“氧”指＝o；“羰基”指-c(＝o)-；“羧基”指-c(＝o)oh(也寫(xiě)作-cooh或-co2h)；“鹵代”獨(dú)立地指-f、-cl、-br或-i；“氨基”指-nh2；“羥基氨基”指-nhoh；“硝基”指-no2；“亞氨基”指＝nh；“氰基”指-cn；“異氰酸酯”指-n＝c＝o；“疊氮基”指-n3；在一價(jià)情況下“磷酸鹽”指-op(o)(oh)2或其去質(zhì)子化形式；在二價(jià)情況下“磷酸鹽”指-op(o)(oh)o-或其去質(zhì)子化形式；“巰基”指-sh；并且“硫代”指＝s；“硫酸根合基團(tuán)”指–so3h；“磺酰氨基”指-s(o)2nh2；“磺?；敝?s(o)2-；并且“亞磺?；敝?s(o)-。

在化學(xué)式的上下文中，符號(hào)“-”指單鍵，“＝”指雙鍵，且“≡”指三鍵。符號(hào)表示任選鍵，如果存在其為單鍵或雙鍵。符號(hào)表示單鍵或雙鍵。因此，例如，式包括和并且應(yīng)理解一個(gè)這樣的環(huán)原子形成一個(gè)以上雙鍵的一部分。此外，應(yīng)注意共價(jià)鍵符號(hào)“-”，在連接一個(gè)或兩個(gè)立構(gòu)原子時(shí)，不指示任何優(yōu)選的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)。相反，其包括所有立體異構(gòu)體及其混合物。符號(hào)當(dāng)垂直地畫(huà)在一個(gè)鍵上時(shí)(例如，對(duì)于甲基而言)，指該基團(tuán)的連接點(diǎn)。應(yīng)注意對(duì)于較大的基團(tuán)而言通常僅以這種方式標(biāo)識(shí)連接點(diǎn)，以便幫助讀者清楚地鑒別連接點(diǎn)。符號(hào)表示單鍵，其中連接到楔的粗端的基團(tuán)“離開(kāi)頁(yè)面”。符號(hào)表示單鍵，其中連接到楔的粗端的基團(tuán)“進(jìn)入頁(yè)面”。符號(hào)表示單鍵，其中雙鍵周?chē)膸缀涡螤?例如，e或z)未定義。因此意指兩種選擇及其組合。本申請(qǐng)所示結(jié)構(gòu)的原子上任何未定義的化合價(jià)隱含地表示與該原子鍵合的氫原子。碳原子上的粗點(diǎn)表明，連接到該碳上的氫被定向在頁(yè)面平面外。

將環(huán)系上的基團(tuán)“r”描繪為“浮動(dòng)基團(tuán)”時(shí)，例如，在下式中：

則r可取代連接至任何環(huán)原子的任何氫原子，包括所描繪、隱含或明確定義的氫，只要形成穩(wěn)定結(jié)構(gòu)即可。將稠環(huán)系上的基團(tuán)“r”描繪為“浮動(dòng)基團(tuán)”時(shí)，例如，在下式中：

則除非另有說(shuō)明，否則r可取代連接至任一稠環(huán)的任何環(huán)原子的任何氫。可取代的氫包括所描繪的氫(例如，連接到上式中的氮的氫)、隱含的氫(例如，上式中未示出但認(rèn)為存在的氫)、明確定義的氫及其存在取決于環(huán)原子特性的任選的氫(例如，當(dāng)x等于-ch-時(shí)，連接到基團(tuán)x的氫)，只要形成穩(wěn)定結(jié)構(gòu)即可。在所描繪的實(shí)例中，r可留在稠環(huán)系的5-元或6-元環(huán)上。在上式中，括號(hào)內(nèi)緊跟基團(tuán)“r”之后的下標(biāo)字母“y”表示數(shù)值變量。除非另有定義，否則該變量可為0、1、2或大于2的任何整數(shù)，僅受所述環(huán)或環(huán)系的可取代氫原子的最大數(shù)量限制。

對(duì)于下面的基團(tuán)和類(lèi)別，以下括號(hào)中的下表進(jìn)一步定義了該基團(tuán)/類(lèi)別，如下：“(cn)”定義該基團(tuán)/類(lèi)別中碳原子的確切數(shù)量(n)。“(c≤n)”定義可以是該基團(tuán)/類(lèi)別中的碳原子的最大數(shù)量(n)，對(duì)于所討論的基團(tuán)而言最大數(shù)量盡可能小，例如應(yīng)理解基團(tuán)“烯基(c≤8)”或類(lèi)別“烯烴(c≤8)”中碳原子的最小數(shù)量為兩個(gè)。例如，“烷氧基(c≤10)”指具有1至10個(gè)碳原子的那些烷氧基。(cn-n′)定義該基團(tuán)中碳原子的最小(n)和最大數(shù)量(n′)。類(lèi)似地，“烷基(c2-10)”指具有2至10個(gè)碳原子的那些烷基。

除了下面所提到的，如本文中所用的術(shù)語(yǔ)“飽和”指這樣修飾的化合物或基團(tuán)沒(méi)有碳-碳雙鍵和碳-碳三鍵。在飽和基團(tuán)的經(jīng)取代形式的情況下，可存在一個(gè)或多個(gè)碳氧雙鍵或碳氮雙鍵。并且當(dāng)存在這種鍵時(shí)，則不排除可作為酮-烯醇互變異構(gòu)或亞胺/烯胺互變異構(gòu)體的一部分存在的碳-碳雙鍵。

術(shù)語(yǔ)“脂肪族”在沒(méi)有“經(jīng)取代的”修飾語(yǔ)時(shí)使用，表示這樣修飾的化合物/基團(tuán)無(wú)環(huán)或?yàn)榄h(huán)狀，但為非芳烴類(lèi)化合物或基團(tuán)。在脂肪族化合物/基團(tuán)中，碳原子可呈直鏈、支鏈或非芳環(huán)(脂環(huán)族)連接在一起。脂肪族化合物/基團(tuán)可以是飽和的，即通過(guò)單鍵連接(烷烴/烷基)，或者是不飽和的，具有一個(gè)或多個(gè)雙鍵(烯烴/烯基)或具有一個(gè)或多個(gè)三鍵(炔烴/炔基)。

術(shù)語(yǔ)“烷基”在沒(méi)有“經(jīng)取代的”修飾語(yǔ)時(shí)使用，是指具有碳原子作為連接點(diǎn)，直鏈或支鏈的無(wú)環(huán)結(jié)構(gòu)，并且無(wú)除碳和氫以外的原子的一價(jià)飽和脂肪族基團(tuán)?；鶊F(tuán)-ch3(me)、-ch2ch3(et)、-ch2ch2ch3(n-pr或丙基)、-ch(ch3)2(i-pr、ⁱpr或異丙基)、-ch2ch2ch2ch3(n-bu)、-ch(ch3)ch2ch3(仲丁基)、-ch2ch(ch3)2(異丁基)、-c(ch3)3(叔丁基、t-丁基、t-bu或^tbu)和-ch2c(ch3)3(新戊基)是烷基的非限制性實(shí)例。術(shù)語(yǔ)“烷二基”在沒(méi)有“經(jīng)取代的”修飾語(yǔ)時(shí)使用，是指具有一個(gè)或兩個(gè)飽和碳原子作為連接點(diǎn)，直鏈或支鏈的無(wú)環(huán)結(jié)構(gòu)，無(wú)碳-碳雙鍵或三鍵并且無(wú)除碳和氫以外的原子的二價(jià)飽和脂肪族基團(tuán)?；鶊F(tuán)-ch2-(亞甲基)、-ch2ch2-、-ch2c(ch3)2ch2-和-ch2ch2ch2-是烷二基的非限制性實(shí)例。術(shù)語(yǔ)“亞烷基”在沒(méi)有“經(jīng)取代的”修飾語(yǔ)時(shí)使用，是指其中r和r′獨(dú)立地為氫或烷基的二價(jià)基團(tuán)＝crr′。亞烷基的非限制性實(shí)例包括：＝ch2、＝ch(ch2ch3)和＝c(ch3)2?！巴闊N”是指化合物h-r，其中r為烷基，如以上所定義的該術(shù)語(yǔ)。當(dāng)這些術(shù)語(yǔ)中的任一個(gè)與“經(jīng)取代的”修飾語(yǔ)一起使用時(shí)，一個(gè)或多個(gè)氫原子已經(jīng)獨(dú)立地被-oh、-f、-cl、-br、-i、-nh2、-no2、-co2h、-co2ch3、-cn、-sh、-och3、-och2ch3、-c(o)ch3、-nhch3、-nhch2ch3、-n(ch3)2、-c(o)nh2、-oc(o)ch3或-s(o)2nh2取代。以下基團(tuán)是經(jīng)取代的烷基的非限制性實(shí)例：-ch2oh、-ch2cl、-cf3、-ch2cn、-ch2c(o)oh、-ch2c(o)och3、-ch2c(o)nh2、-ch2c(o)ch3、-ch2och3、-ch2oc(o)ch3、-ch2nh2、-ch2n(ch3)2和-ch2ch2cl。術(shù)語(yǔ)“鹵代烷基”是經(jīng)取代的烷基的一個(gè)亞類(lèi)，其中一個(gè)或多個(gè)氫原子已經(jīng)被鹵基取代而不存在除碳、氫和鹵素以外的其它原子?；鶊F(tuán)-ch2cl是鹵代烷基的非限制性實(shí)例。術(shù)語(yǔ)“氟烷基”是經(jīng)取代的烷基的一個(gè)亞類(lèi)，其中一個(gè)或多個(gè)氫被氟基取代而不存在除碳、氫和氟以外的其它原子?；鶊F(tuán)-ch2f、-cf3和-ch2cf3是氟烷基的非限制性實(shí)例。

術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”在沒(méi)有“經(jīng)取代的”修飾語(yǔ)時(shí)使用，是指具有作為連接點(diǎn)的碳原子，環(huán)或環(huán)狀結(jié)構(gòu)，無(wú)碳-碳雙鍵或三鍵并且無(wú)除碳和氫以外的原子的一價(jià)飽和脂肪族基團(tuán)，所述碳原子形成一個(gè)或多個(gè)非芳環(huán)結(jié)構(gòu)的一部分。環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括：-ch(ch2)2(環(huán)丙基)、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷二基”在沒(méi)有“經(jīng)取代的”修飾語(yǔ)時(shí)使用，是指具有一個(gè)或兩個(gè)作為連接點(diǎn)的碳原子，環(huán)或環(huán)狀結(jié)構(gòu)，無(wú)碳-碳雙鍵或三鍵并且無(wú)除碳和氫以外的原子的二價(jià)飽和脂肪族基團(tuán)，所述碳原子形成一個(gè)或多個(gè)非芳環(huán)結(jié)構(gòu)的一部分。或是環(huán)烷二基的非限制性實(shí)例?！碍h(huán)烷”是指化合物h-r，其中r為環(huán)烷基，如以上所定義的該術(shù)語(yǔ)。當(dāng)這些術(shù)語(yǔ)中的任一個(gè)與“經(jīng)取代的”修飾語(yǔ)一起使用時(shí)，一個(gè)或多個(gè)氫原子已經(jīng)獨(dú)立地被-oh、-f、-cl、-br、-i、-nh2、-no2、-n3、-co2h、-co2ch3、-cn、-sh、-och3、-och2ch3、-c(o)ch3、-nhch3、-nhch2ch3、-n(ch3)2、-c(o)nh2、-oc(o)ch3或-s(o)2nh2取代。一些基團(tuán)是經(jīng)取代的環(huán)烷基的非限制性實(shí)例：-c(oh)(ch2)2、或

術(shù)語(yǔ)“烯基”在沒(méi)有“經(jīng)取代的”修飾語(yǔ)時(shí)使用，是指具有一個(gè)作為連接點(diǎn)的碳原子，直鏈或支鏈的無(wú)環(huán)結(jié)構(gòu)，至少一個(gè)非芳族碳-碳雙鍵，無(wú)碳-碳三鍵并且無(wú)除碳和氫以外的原子的一價(jià)不飽和脂肪族基團(tuán)。烯基的非限制性實(shí)例包括：-ch＝ch2(乙烯基)、-ch＝chch3、-ch＝chch2ch3、-ch2ch＝ch2(烯丙基)、-ch2ch＝chch3和-ch＝chch＝ch2。術(shù)語(yǔ)“烯二基”在沒(méi)有“經(jīng)取代的”修飾語(yǔ)時(shí)使用，是指具有兩個(gè)作為連接點(diǎn)的碳原子，直鏈或支鏈、環(huán)、環(huán)狀或無(wú)環(huán)結(jié)構(gòu)，至少一個(gè)非芳族碳-碳雙鍵，無(wú)碳-碳三鍵并且無(wú)除碳和氫以外的原子的二價(jià)不飽和脂肪族基團(tuán)?；鶊F(tuán)-ch＝ch-、-ch＝c(ch3)ch2-和-ch＝chch2-是烯二基的非限制性實(shí)例。應(yīng)注意，雖然烯二基是脂肪族的，但是兩端一旦連接，就不排除該基團(tuán)形成芳族結(jié)構(gòu)的一部分。術(shù)語(yǔ)“烯烴”是指具有式h-r的化合物，其中r為烯基，如以上所定義的該術(shù)語(yǔ)。“末端烯烴”是指僅有一個(gè)碳-碳雙鍵的烯烴，其中該鍵在分子的一端形成乙烯基。當(dāng)這些術(shù)語(yǔ)中的任一個(gè)與“經(jīng)取代的”修飾語(yǔ)一起使用時(shí)，一個(gè)或多個(gè)氫原子已經(jīng)獨(dú)立地被-oh、-f、-cl、-br、-i、-nh2、-no2、-n3、-co2h、-co2ch3、-cn、-sh、-och3、-och2ch3、-c(o)ch3、-nhch3、-nhch2ch3、-n(ch3)2、-c(o)nh2、-oc(o)ch3或-s(o)2nh2取代。基團(tuán)-ch＝chf、-ch＝chcl和-ch＝chbr是經(jīng)取代的烯基的非限制性實(shí)例。

術(shù)語(yǔ)“環(huán)烯基”在沒(méi)有“經(jīng)取代的”修飾語(yǔ)時(shí)使用，是指具有一個(gè)作為連接點(diǎn)的碳原子，環(huán)或環(huán)狀結(jié)構(gòu)，至少一個(gè)非芳族碳-碳雙鍵，無(wú)碳-碳三鍵并且無(wú)除碳和氫以外的原子的一價(jià)不飽和脂肪族基團(tuán)，所述碳原子形成一個(gè)或多個(gè)非芳環(huán)結(jié)構(gòu)的一部分。環(huán)烯基的一些非限制性實(shí)例包括和術(shù)語(yǔ)“環(huán)烯二基在沒(méi)有“經(jīng)取代的”修飾語(yǔ)時(shí)使用，是指具有一個(gè)或兩個(gè)作為連接點(diǎn)的碳原子，環(huán)或環(huán)狀結(jié)構(gòu)，至少一個(gè)非芳族碳-碳雙鍵，無(wú)碳-碳三鍵并且無(wú)除碳和氫以外的原子的二價(jià)不飽和脂肪族基團(tuán)，所述碳原子形成一個(gè)或多個(gè)非芳環(huán)結(jié)構(gòu)的一部分。和是環(huán)烯二基的非限制性實(shí)例。應(yīng)注意，雖然環(huán)烯二基是脂肪族的，但是兩端一旦連接，就不排除該基團(tuán)形成芳族結(jié)構(gòu)的一部分。術(shù)語(yǔ)“環(huán)烯”是指具有式h-r的化合物，其中r為環(huán)烯基，如以上所定義的該術(shù)語(yǔ)?！跋迸c術(shù)語(yǔ)“烯烴”或“環(huán)烯”同義，如以上所定義的那些術(shù)語(yǔ)。當(dāng)這些術(shù)語(yǔ)中的任一個(gè)與“經(jīng)取代的”修飾語(yǔ)一起使用時(shí)，一個(gè)或多個(gè)氫原子已經(jīng)獨(dú)立地被-oh、-f、-cl、-br、-i、-nh2、-no2、-n3、-co2h、-co2ch3、-cn、-sh、-och3、-och2ch3、-c(o)ch3、-nhch3、-nhch2ch3、-n(ch3)2、-c(o)nh2、-oc(o)ch3或-s(o)2nh2取代。在經(jīng)取代的環(huán)烯基的一些非限制性實(shí)例中包括和

術(shù)語(yǔ)“炔基”在沒(méi)有“經(jīng)取代的”修飾語(yǔ)時(shí)使用，是指具有一個(gè)作為連接點(diǎn)的碳原子，直鏈或支鏈、無(wú)環(huán)結(jié)構(gòu)，至少一個(gè)碳-碳三鍵并且無(wú)除碳和氫以外的原子的一價(jià)不飽和脂肪族基團(tuán)。如本文中所用，術(shù)語(yǔ)炔基不排除一個(gè)或多個(gè)非芳族碳-碳雙鍵的存在。基團(tuán)-c≡ch、-c≡cch3和-ch2c≡cch3是炔基的非限制性實(shí)例。“炔烴”是指化合物h-r，其中r為炔基，如以上所定義的該術(shù)語(yǔ)。當(dāng)這些術(shù)語(yǔ)中的任一個(gè)與“經(jīng)取代的”修飾語(yǔ)一起使用時(shí)，一個(gè)或多個(gè)氫原子已經(jīng)獨(dú)立地被-oh、-f、-cl、-br、-i、-nh2、-no2、-n3、-co2h、-co2ch3、-cn、-sh、-och3、-och2ch3、-c(o)ch3、-nhch3、-nhch2ch3、-n(ch3)2、-c(o)nh2、-oc(o)ch3或-s(o)2nh2取代。

術(shù)語(yǔ)“芳基”在沒(méi)有“經(jīng)取代的”修飾語(yǔ)時(shí)使用，是指具有一個(gè)作為連接點(diǎn)的芳族碳原子的一價(jià)不飽和芳族基團(tuán)，所述碳原子形成一個(gè)或多個(gè)六元芳環(huán)結(jié)構(gòu)的一部分，其中所述環(huán)原子全部是碳，并且其中所述基團(tuán)不由除碳和氫以外的原子組成。如果存在一個(gè)以上的環(huán)，則環(huán)可稠合或未稠合。如本文中所用，該術(shù)語(yǔ)不排除連接在第一芳環(huán)或存在的任何另外的芳環(huán)上的一個(gè)或多個(gè)烷基或芳烷基(碳數(shù)限制允許)的存在。芳基的非限制性實(shí)例包括苯基(ph)、甲基苯基、(二甲基)苯基、-c6h4ch2ch3(乙基苯基)、萘基和由聯(lián)苯基衍生的一價(jià)基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“芳二基(arenediyl)”在沒(méi)有“經(jīng)取代的”修飾語(yǔ)時(shí)使用，是指具有兩個(gè)作為連接點(diǎn)的芳族碳原子的二價(jià)芳族基團(tuán)，所述碳原子形成一個(gè)或多個(gè)六元芳環(huán)結(jié)構(gòu)的一部分，其中所述環(huán)原子全部是碳，并且其中所述一價(jià)基團(tuán)不由除碳和氫以外的原子組成。如本文中所用，術(shù)語(yǔ)不排除連接在第一芳環(huán)或存在的任何另外的芳環(huán)上的一個(gè)或多個(gè)烷基、芳基或芳烷基(碳數(shù)限制允許)的存在。如果存在一個(gè)以上的環(huán)，則環(huán)可稠合或未稠合。未稠合的環(huán)可經(jīng)由以下的一個(gè)或多個(gè)連接：共價(jià)鍵、烷二基或烯二基(碳數(shù)限制允許)。芳二基的非限制性實(shí)例包括：

“芳烴”是指化合物h-r，其中r為芳基，如以上所定義的該術(shù)語(yǔ)。苯和甲苯是芳烴的非限制性實(shí)例。當(dāng)這些術(shù)語(yǔ)中的任一個(gè)與“經(jīng)取代的”修飾語(yǔ)一起使用時(shí)，一個(gè)或多個(gè)氫原子已經(jīng)獨(dú)立地被-oh、-f、-cl、-br、-i、-nh2、-no2、-n3、-co2h、-co2ch3、-cn、-sh、-och3、-och2ch3、-c(o)ch3、-nhch3、-nhch2ch3、-n(ch3)2、-c(o)nh2、-oc(o)ch3或-s(o)2nh2取代。

術(shù)語(yǔ)“芳烷基”在沒(méi)有“經(jīng)取代的”修飾語(yǔ)時(shí)使用，是指一價(jià)基團(tuán)-烷二基-芳基，其中術(shù)語(yǔ)烷二基和芳基各自以與上面所提供的定義一致的方式使用。芳烷基的非限制性實(shí)例為：苯甲基(芐基，bn)和2-苯基-乙基。當(dāng)術(shù)語(yǔ)芳烷基與“經(jīng)取代的”修飾語(yǔ)一起使用時(shí)，來(lái)自烷二基和/或芳基的一個(gè)或多個(gè)氫原子已經(jīng)獨(dú)立地被-oh、-f、-cl、-br、-i、-nh2、-no2、-n3、-co2h、-co2ch3、-cn、-sh、-och3、-och2ch3、-c(o)ch3、-nhch3、-nhch2ch3、-n(ch3)2、-c(o)nh2、-oc(o)ch3或-s(o)2nh2取代。經(jīng)取代的芳烷基的非限制性實(shí)例為：(3-氯苯基)-甲基和2-氯-2-苯基-乙-1-基。

術(shù)語(yǔ)“雜芳基”在沒(méi)有“經(jīng)取代的”修飾語(yǔ)時(shí)使用，是指具有芳族碳原子或氮原子作為連接點(diǎn)的一價(jià)芳族基團(tuán)，其中碳原子或氮原子形成一個(gè)或多個(gè)芳環(huán)結(jié)構(gòu)的一部分，其中至少一個(gè)環(huán)原子為氮、氧或硫，并且其中所述雜芳基不由除碳、氫、芳族氮、芳族氧和芳族硫以外的原子組成。如果存在一個(gè)以上的環(huán)，則環(huán)可稠合或未稠合。如本文中所用，該術(shù)語(yǔ)不排除連接于芳環(huán)或芳環(huán)系的一個(gè)或多個(gè)烷基、芳基和/或芳烷基(碳數(shù)限制允許)的存在。雜芳基的非限制性實(shí)例包括呋喃基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、異噁唑基、甲基吡啶基、噁唑基、苯基吡啶基、吡啶基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、三嗪基、四唑基、噻唑基、噻吩基和三唑基。術(shù)語(yǔ)“n-雜芳基”是指具有作為連接點(diǎn)的氮原子的雜芳基。術(shù)語(yǔ)“雜芳二基”在沒(méi)有“經(jīng)取代的”修飾語(yǔ)時(shí)使用，是指具有作為兩個(gè)連接點(diǎn)的兩個(gè)芳族碳原子、兩個(gè)芳族氮原子或一個(gè)芳族碳原子和一個(gè)芳族氮原子的二價(jià)芳族基團(tuán)，所述原子形成一個(gè)或多個(gè)芳環(huán)結(jié)構(gòu)的一部分，其中至少一個(gè)環(huán)原子為氮、氧或硫，并且其中所述二價(jià)基團(tuán)不由除碳、氫、芳族氮、芳族氧和芳族硫以外的原子組成。如果存在一個(gè)以上的環(huán)，則環(huán)可稠合或未稠合。未稠合的環(huán)可經(jīng)由以下的一個(gè)或多個(gè)連接：共價(jià)鍵、烷二基或烯二基(碳數(shù)限制允許)。如本文中所用，該術(shù)語(yǔ)不排除連接于芳環(huán)或芳環(huán)系的一個(gè)或多個(gè)烷基、芳基和/或芳烷基(碳數(shù)限制允許)的存在。雜芳二基的非限制性實(shí)例包括：

“雜芳烴”是指化合物h-r，其中r為雜芳基。吡啶和喹啉是雜芳烴的非限制性實(shí)例。當(dāng)這些術(shù)語(yǔ)與“經(jīng)取代的”修飾語(yǔ)一起使用時(shí)，一個(gè)或多個(gè)氫原子已經(jīng)獨(dú)立地被-oh、-f、-cl、-br、-i、-nh2、-no2、-n3、-co2h、-co2ch3、-cn、-sh、-och3、-och2ch3、-c(o)ch3、-nhch3、-nhch2ch3、-n(ch3)2、-c(o)nh2、-oc(o)ch3或-s(o)2nh2取代。

術(shù)語(yǔ)“雜芳烷基”在沒(méi)有“經(jīng)取代的”修飾語(yǔ)時(shí)使用，是指一價(jià)基團(tuán)-烷二基-雜芳基，其中術(shù)語(yǔ)烷二基和雜芳基各自以與上面所提供的定義一致的方式使用。雜芳烷基的非限制性實(shí)例為：2-吡啶基甲基和2-吲唑基-乙基。當(dāng)術(shù)語(yǔ)雜芳烷基與“經(jīng)取代的”修飾語(yǔ)一起使用時(shí)，來(lái)自烷二基和/或雜芳基的一個(gè)或多個(gè)氫原子已經(jīng)獨(dú)立地被-oh、-f、-cl、-br、-i、-nh2、-n3、-no2、-co2h、-co2ch3、-cn、-sh、-och3、-och2ch3、-c(o)ch3、-nhch3、-nhch2ch3、-n(ch3)2、-c(o)nh2、-oc(o)ch3或-s(o)2nh2取代。經(jīng)取代的雜芳烷基的非限制性實(shí)例為：(3-氯喹啉基)-甲基和2-氯-2-噻吩基-乙-1-基。

術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)烷基”在沒(méi)有“經(jīng)取代的”修飾語(yǔ)時(shí)使用，是指具有作為連接點(diǎn)的碳原子或氮原子的一價(jià)非芳族基團(tuán)，所述碳原子或氮原子形成一個(gè)或多個(gè)非芳環(huán)結(jié)構(gòu)的一部分，其中至少一個(gè)環(huán)原子為氮、氧或硫，并且其中雜環(huán)烷基不由除碳、氫、氮、氧和硫以外的原子組成。如果存在一個(gè)以上的環(huán)，則環(huán)可稠合或未稠合。如本文中所用，該術(shù)語(yǔ)不排除連接于環(huán)或環(huán)系的一個(gè)或多個(gè)烷基(碳數(shù)限制允許)的存在。同樣，該術(shù)語(yǔ)不排除環(huán)或環(huán)系中一個(gè)或多個(gè)雙鍵的存在，條件是所得基團(tuán)仍為非芳族。雜環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括氮雜環(huán)丙烷基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫呋喃基、四氫硫代呋喃基、四氫吡喃基、吡喃基、環(huán)氧乙烷基和氧雜環(huán)丁烷基。術(shù)語(yǔ)“n-雜環(huán)烷基”是指具有作為連接點(diǎn)的氮原子的雜環(huán)烷基。術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)烷二基”在沒(méi)有“經(jīng)取代的”修飾語(yǔ)時(shí)使用，是指具有作為兩個(gè)連接點(diǎn)的兩個(gè)碳原子、兩個(gè)氮原子或一個(gè)碳原子和一個(gè)氮原子的二價(jià)環(huán)狀基團(tuán)，所述原子形成一個(gè)或多個(gè)環(huán)結(jié)構(gòu)的一部分，其中至少一個(gè)環(huán)原子為氮、氧或硫，并且其中所述二價(jià)基團(tuán)不由除碳、氫、氮、氧和硫以外的原子組成。如果存在一個(gè)以上的環(huán)，則環(huán)可稠合或未稠合。未稠合的環(huán)可經(jīng)由以下的一個(gè)或多個(gè)連接：共價(jià)鍵、烷二基或烯二基(碳數(shù)限制允許)。如本文中所用，該術(shù)語(yǔ)不排除連接于環(huán)或環(huán)系的一個(gè)或多個(gè)烷基(碳數(shù)限制允許)的存在。同樣，該術(shù)語(yǔ)不排除環(huán)或環(huán)系中一個(gè)或多個(gè)雙鍵的存在，條件是所得基團(tuán)仍為非芳族。雜環(huán)烷二基的非限制性實(shí)例包括：

當(dāng)這些術(shù)語(yǔ)與“經(jīng)取代的”修飾語(yǔ)一起使用時(shí)，一個(gè)或多個(gè)氫原子已經(jīng)獨(dú)立地被-oh、-f、-cl、-br、-i、-nh2、-no2、-n3、-co2h、-co2ch3、-cn、-sh、-och3、-och2ch3、-c(o)ch3、-nhch3、-nhch2ch3、-n(ch3)2、-c(o)nh2、-oc(o)ch3、-s(o)2nh2或-c(o)oc(ch3)3(叔丁氧基羰基，boc)取代。

術(shù)語(yǔ)“?；痹跊](méi)有“經(jīng)取代的”修飾語(yǔ)時(shí)使用，是指基團(tuán)-c(o)r，其中r為氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基或雜芳基，如以上所定義的那些術(shù)語(yǔ)?；鶊F(tuán)-cho、-c(o)ch3(乙酰基，ac)、-c(o)ch2ch3、-c(o)ch2ch2ch3、-c(o)ch(ch3)2、-c(o)ch(ch2)2、-c(o)c6h5、-c(o)c6h4ch3、-c(o)ch2c6h5、-c(o)(咪唑基)是酰基的非限制性實(shí)例。“硫代?；币灶?lèi)似方式定義，除基團(tuán)-c(o)r的氧原子被硫原子取代外，-c(s)r。術(shù)語(yǔ)“醛”與以上所定義的烷烴相對(duì)應(yīng)，其中至少一個(gè)氫原子已經(jīng)被-cho取代。當(dāng)這些術(shù)語(yǔ)中的任一個(gè)與“經(jīng)取代的”修飾語(yǔ)一起使用時(shí)，一個(gè)或多個(gè)氫原子(若有，則包括直接連接羰基或硫代羰基的氫原子)已經(jīng)獨(dú)立地被-oh、-f、-cl、-br、-i、-nh2、-no2、-n3、-co2h、-co2ch3、-cn、-sh、-och3、-och2ch3、-c(o)ch3、-nhch3、-nhch2ch3、-n(ch3)2、-c(o)nh2、-oc(o)ch3或-s(o)2nh2取代?；鶊F(tuán)-c(o)ch2cf3、-co2h(羧基)、-co2ch3(甲基羧基)、-co2ch2ch3、-c(o)nh2(氨甲?；?和-con(ch3)2是經(jīng)取代的酰基的非限制性實(shí)例。

術(shù)語(yǔ)“烷氨基”在沒(méi)有“經(jīng)取代的”修飾語(yǔ)時(shí)使用，是指基團(tuán)-nhr，其中r為烷基，如以上所定義的該術(shù)語(yǔ)。烷氨基的非限制性實(shí)例包括：-nhch3和-nhch2ch3。術(shù)語(yǔ)“二烷氨基”在沒(méi)有“經(jīng)取代的”修飾語(yǔ)時(shí)使用，是指基團(tuán)-nrr′，其中r和r′可以各自獨(dú)立地為相同或不同的烷基，或r和r′可以合在一起表示烷二基。二烷氨基的非限制性實(shí)例包括：-n(ch3)2、-n(ch3)(ch2ch3)和n-吡咯烷基。術(shù)語(yǔ)“烷氧基氨基”、“環(huán)烷氨基”、“烯基氨基”、“環(huán)烯基氨基”、“炔基氨基”、“芳基氨基”或“芳烷氨基”、“雜芳基氨基”、“雜環(huán)烷氨基”和“烷基磺?；被痹跊](méi)有“經(jīng)取代的”修飾語(yǔ)時(shí)使用，是指定義為-nhr的基團(tuán)，其中r分別為烷氧基、環(huán)烷基、烯基、環(huán)烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基和烷基磺酰基。芳基氨基的非限制性實(shí)例為-nhc6h5。術(shù)語(yǔ)“酰氨基”(酰基氨基)在沒(méi)有“經(jīng)取代的”修飾語(yǔ)時(shí)使用，是指基團(tuán)-nhr，其中r為?；?，如以上所定義的該術(shù)語(yǔ)。酰氨基的非限制性實(shí)例為-nhc(o)ch3。術(shù)語(yǔ)“烷基亞氨基”在沒(méi)有“經(jīng)取代的”修飾語(yǔ)時(shí)使用，是指二價(jià)基團(tuán)＝nr，其中r為烷基，如以上所定義的該術(shù)語(yǔ)。術(shù)語(yǔ)“烷氨基二基”是指二價(jià)基團(tuán)-nh-烷二基-、-nh-烷二基-nh-或-烷二基-nh-烷二基-。當(dāng)這些術(shù)語(yǔ)中的任一個(gè)與“經(jīng)取代的”修飾語(yǔ)一起使用時(shí)，一個(gè)或多個(gè)氫原子已經(jīng)獨(dú)立地被-oh、-f、-cl、-br、-i、-nh2、-no2、-n3、-co2h、-co2ch3、-cn、-sh、-och3、-och2ch3、-c(o)ch3、-nhch3、-nhch2ch3、-n(ch3)2、-c(o)nh2、-oc(o)ch3或-s(o)2nh2取代?；鶊F(tuán)-nhc(o)och3和-nhc(o)nhch3是經(jīng)取代的酰氨基的非限制性實(shí)例。

術(shù)語(yǔ)“烷氧基”在沒(méi)有“經(jīng)取代的”修飾語(yǔ)時(shí)使用，是指基團(tuán)-or，其中r為基，如以上所定義的該術(shù)語(yǔ)。非限制性實(shí)例包括：-och3(甲氧基)、-och2ch3(乙氧基)、-och2ch2ch3、-och(ch3)2(異丙氧基)和-oc(ch3)3(叔丁氧基)。術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷氧基”、“烯氧基”、“炔氧基”、“芳氧基”、“芳烷氧基”、“雜芳氧基”、“雜環(huán)烷氧基”和“酰氧基”在沒(méi)有“經(jīng)取代的”修飾語(yǔ)時(shí)使用，是指定義為-or的基團(tuán)，其中r分別為環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基和?；?。術(shù)語(yǔ)“烷氧二基”是指二價(jià)基團(tuán)-o-烷二基-、-o-烷二基-o-或-烷二基-o-烷二基-。術(shù)語(yǔ)“烷硫基”和“酰硫基”在沒(méi)有“經(jīng)取代的”修飾語(yǔ)時(shí)使用，是指基團(tuán)-sr，其中r分別為烷基和酰基。術(shù)語(yǔ)“醇”與以上所定義的烷烴相對(duì)應(yīng)，其中至少一個(gè)氫原子已經(jīng)被羥基取代。術(shù)語(yǔ)“醚”與以上所定義的烷烴或環(huán)烷相對(duì)應(yīng)，其中至少一個(gè)氫原子已經(jīng)被烷氧基或環(huán)烷氧基取代。當(dāng)這些術(shù)語(yǔ)中的任一個(gè)與“經(jīng)取代的”修飾語(yǔ)一起使用時(shí)，一個(gè)或多個(gè)氫原子已經(jīng)獨(dú)立地被-oh、-f、-cl、-br、-i、-nh2、-no2、-n3、-co2h、-co2ch3、-cn、-sh、-och3、-och2ch3、-c(o)ch3、-nhch3、-nhch2ch3、-n(ch3)2、-c(o)nh2、-oc(o)ch3或-s(o)2nh2取代。

在本申請(qǐng)上下文中的“堿”是具有可以接受質(zhì)子的孤對(duì)電子的化合物。堿的非限制性實(shí)例包括三乙胺、金屬氫氧化物、金屬醇鹽、金屬氫化物或金屬烷烴。烷基鋰或有機(jī)鋰是式烷基(c≤12)-li的化合物。含氮堿為烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、含氮的雜環(huán)烷或雜芳烴，其中所述堿可以接受質(zhì)子以形成帶正電的種類(lèi)。例如，但不限于，含氮堿可為4,4-二甲基吡啶、吡啶、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、二異丙基乙胺或三乙胺。金屬醇鹽為烷氧基，其中為連接點(diǎn)的氧原子具有額外電子并因此具有負(fù)電，其被金屬離子電荷平衡。例如，金屬醇鹽可以是叔丁醇鈉或甲醇鉀。

在本申請(qǐng)上下文中的“氧化劑”是通過(guò)接受電子引起化合物氧化的化合物。氧化劑的一些非限制性實(shí)例為氧氣、過(guò)氧化物、亞氯酸鹽、次氯酸鹽或鉻化合物如氯鉻酸吡啶或氫鉻酸。

在本申請(qǐng)上下文中的“金屬”為過(guò)渡金屬或i或ii族金屬。也可以是13族的元素，例如但不限于硼和鋁。

“路易斯酸”是可以接受一對(duì)電子的原子或官能團(tuán)。在一些實(shí)施方案中，路易斯酸為金屬原子。不受任何理論約束，路易斯酸通過(guò)增加鍵的極性化而增加了與之連接的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)的反應(yīng)性。

在本申請(qǐng)上下文中的“接頭”為二價(jià)化學(xué)基團(tuán)，其可以用于將一個(gè)或多個(gè)分子連接到本公開(kāi)的化合物上。在一些實(shí)施方案中，接頭在用于將一個(gè)或多個(gè)分子連接到本公開(kāi)的化合物上的每一端上含有反應(yīng)性官能團(tuán)，如羧基、酰胺、胺、羥基、巰基、醛或酮。在一些非限制性實(shí)例中，-ch2ch2ch2ch2-、-c(o)ch2ch2ch2-、-och2ch2nh-、-nhch2ch2nh-和-(och2ch2)n-為接頭，其中n介于1-1000之間。

“胺保護(hù)基”在本領(lǐng)域中得到充分理解。胺保護(hù)基是在修飾分子一些其它部分的反應(yīng)期間防止胺基的反應(yīng)性并且可以容易地去除以產(chǎn)生所需的胺的基團(tuán)。至少在通過(guò)引用并入本文的greene和wuts,1999中可以找到胺保護(hù)基。氨基保護(hù)基的一些非限制性實(shí)例包括甲酰基、乙?；?、丙酰基、新戊?；?、叔丁基乙?；?-氯乙?；?、2-溴乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙?；?、鄰硝基苯氧基乙?；?、α-氯丁?；⒈郊柞；?、4-氯苯甲?；?、4-溴苯甲?；?、4-硝基苯甲?；?；磺酰基如苯磺酰基、對(duì)甲苯磺?；?；烷氧基-或芳氧基羰基(其與受保護(hù)的胺形成聚氨酯)，如芐氧基羰基(cbz)、對(duì)氯芐氧羰基，對(duì)甲氧基芐氧羰基、對(duì)硝基芐氧羰基、2-硝基芐氧羰基、對(duì)溴芐氧羰基、3,4-二甲氧基芐氧羰基、3,5-二甲氧基芐氧羰基、2,4-二甲氧基芐氧羰基、4-甲氧基芐氧羰基、2-硝基-4,5-二甲氧基芐氧羰基、3,4,5-三甲氧基芐氧羰基、1-(對(duì)聯(lián)苯基)-1-甲基乙氧基羰基、α,α-二甲基-3,5-二甲氧基芐氧羰基、芐基羥基羰基、叔丁氧基羰基(boc)、二異丙基甲氧基羰基、異丙氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、烯丙氧基羰基(alloc)、2,2,2-三氯乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基(teoc)、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、芴基-9-甲氧基羰基(fmoc)、環(huán)戊氧基羰基、金剛烷基氧基羰基、環(huán)己氧基羰基、苯硫基羰基等；芳烷基如芐基、三苯基甲基、芐氧基甲基等；和甲硅烷基如三甲基甲硅烷基等。另外，“胺保護(hù)基”可以是二價(jià)保護(hù)基，使得伯胺上的兩個(gè)氫原子被單個(gè)保護(hù)基取代。在這種情況下胺保護(hù)基可以是鄰苯二甲酰亞胺(phth)或其經(jīng)取代的衍生物，其中術(shù)語(yǔ)“經(jīng)取代的”如以上所定義。在一些實(shí)施方案中，鹵化鄰苯二甲酰亞胺衍生物可以是四氯鄰苯二甲酰亞胺(tcphth)。

“羥基保護(hù)基”在本領(lǐng)域中得到充分理解。羥基保護(hù)基是在修飾分子一些其它部分的反應(yīng)期間防止羥基的反應(yīng)性并且可以容易地去除以產(chǎn)生所需羥基的基團(tuán)。至少在通過(guò)引用并入本文的greene和wuts,1999中可以找到羥基保護(hù)基。羥基保護(hù)基的一些非限制性實(shí)例包括?；缂柞；⒁阴；?、丙?；?、新戊?；?、叔丁基乙?；?-氯乙?；?、2-溴乙?；⑷阴；?、三氯乙?；⑧徬趸窖趸阴；ⅵ?氯丁?；⒈郊柞；?、4-氯苯甲?；?-溴苯甲?；?、4-硝基苯甲?；龋换酋；绫交酋；?、對(duì)甲苯磺?；龋货Ｑ趸缙S氧基羰基(cbz)、對(duì)氯芐氧羰基，對(duì)甲氧基芐氧羰基、對(duì)硝基芐氧羰基、2-硝基芐氧羰基、對(duì)溴芐氧羰基、3,4-二甲氧基芐氧羰基、3,5-二甲氧基芐氧羰基、2,4-二甲氧基芐氧羰基、4-甲氧基芐氧羰基、2-硝基-4,5-二甲氧基芐氧羰基、3,4,5-三甲氧基芐氧羰基、1-(對(duì)聯(lián)苯基)-1-甲基乙氧基羰基、α,α-二甲基-3,5-二甲氧基芐氧羰基、芐基羥基羰基、叔丁氧基羰基(boc)、二異丙基甲氧基羰基、異丙氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、烯丙氧基羰基(alloc)、2,2,2-三氯乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基(teoc)、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、芴基-9-甲氧基羰基(fmoc)、環(huán)戊氧基羰基、金剛烷基氧基羰基、環(huán)己氧基羰基、苯硫基羰基等；芳烷基如芐基、三苯基甲基、芐氧基甲基等；和甲硅烷基如三甲基甲硅烷基等。

“硫醇保護(hù)基”在本領(lǐng)域中得到充分理解。硫醇保護(hù)基是在修飾分子一些其它部分的反應(yīng)期間防止巰基的反應(yīng)性并且可以容易地去除以產(chǎn)生所需巰基的基團(tuán)。至少在通過(guò)引用并入本文的greene和wuts,1999中可以找到硫醇保護(hù)基。硫醇保護(hù)基的一些非限制性實(shí)例包括?；缂柞；?、乙酰基、丙?；⑿挛祯；?、叔丁基乙酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙?；?、三氟乙酰基、三氯乙酰基、鄰硝基苯氧基乙酰基、α-氯丁酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-硝基苯甲?；?；磺?；绫交酋；?、對(duì)甲苯磺酰基等；酰氧基如芐氧基羰基(cbz)、對(duì)氯芐氧羰基，對(duì)甲氧基芐氧羰基、對(duì)硝基芐氧羰基、2-硝基芐氧羰基、對(duì)溴芐氧羰基、3,4-二甲氧基芐氧羰基、3,5-二甲氧基芐氧羰基、2,4-二甲氧基芐氧羰基、4-甲氧基芐氧羰基、2-硝基-4,5-二甲氧基芐氧羰基、3,4,5-三甲氧基芐氧羰基、1-(對(duì)聯(lián)苯基)-1-甲基乙氧基羰基、α,α-二甲基-3,5-二甲氧基芐氧羰基、芐基羥基羰基、叔丁氧基羰基(boc)、二異丙基甲氧基羰基、異丙氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、烯丙氧基羰基(alloc)、2,2,2-三氯乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基(teoc)、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、芴基-9-甲氧基羰基(fmoc)、環(huán)戊氧基羰基、金剛烷基氧基羰基、環(huán)己氧基羰基、苯硫基羰基等；芳烷基如芐基、三苯基甲基、芐氧基甲基等；和甲硅烷基如三甲基甲硅烷基等。

“立體異構(gòu)體”或“旋光異構(gòu)體”是給定化合物的異構(gòu)體，其中相同的原子與相同的其它原子鍵合，但其中那些原子在三維上的構(gòu)型不同?！皩?duì)映體”是給定化合物互為彼此的鏡像，像左右手一樣的立體異構(gòu)體?！胺菍?duì)映體”是給定化合物的不是對(duì)映體的立體異構(gòu)體。手性分子含有手性中心，也稱(chēng)為立構(gòu)中心或立體中心，盡管不一定是原子，但是帶有基團(tuán)的分子中的任一點(diǎn)，使得任兩個(gè)基團(tuán)的互換產(chǎn)生立體異構(gòu)體。在有機(jī)化合物中，手性中心通常為碳、磷或硫原子，盡管其它原子也可能是有機(jī)和無(wú)機(jī)化合物中的立構(gòu)中心。分子可以具有多個(gè)立構(gòu)中心，給予其許多立體異構(gòu)體。在立體異構(gòu)是由于四面體立體中心(例如四面體碳)引起的化合物中，假設(shè)可能的立體異構(gòu)體的總數(shù)不會(huì)超過(guò)2ⁿ，其中n是四面體立構(gòu)中心的數(shù)量。具有對(duì)稱(chēng)性的分子通常具有少于最大可能數(shù)量的立體異構(gòu)體。對(duì)映體的50:50混合物稱(chēng)為外消旋混合物?？蛇x地，對(duì)映體的混合物可以是對(duì)映異構(gòu)體富集的，使得一種對(duì)映體以大于50％的量存在。通常，可以使用本領(lǐng)域已知的技術(shù)來(lái)分解或分離對(duì)映體和/或非對(duì)映體。考慮到對(duì)于立體化學(xué)結(jié)構(gòu)尚未被定義的任何立構(gòu)中心或手性軸，該立構(gòu)中心或手性軸可呈其r形式、s形式或作為r和s形式的混合物存在，包括外消旋和非外消旋混合物。如本文所用，短語(yǔ)“基本上不含其它立體異構(gòu)體”是指組合物含有≤15％，更優(yōu)選≤10％，甚至更優(yōu)選≤5％，或最優(yōu)選≤1％的其它立體異構(gòu)體。

實(shí)施例

將以下實(shí)施例包括在內(nèi)以示出本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，下面實(shí)施例中公開(kāi)的技術(shù)表示發(fā)明人發(fā)現(xiàn)的在本發(fā)明實(shí)踐中作用良好的技術(shù)，因此可被認(rèn)為構(gòu)成其實(shí)踐的優(yōu)選模式。然而，根據(jù)本公開(kāi)，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，在不脫離本發(fā)明的精神和范圍的情況下，可以在所公開(kāi)的具體實(shí)施例中進(jìn)行許多改變，并且仍然獲得相同或相似的結(jié)果。

實(shí)施例1-三草癌菌素及其類(lèi)似物的合成

三草癌菌素的多氧取代的2,7-二氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷體系是最有趣的結(jié)構(gòu)基序，需要特別關(guān)注其構(gòu)建策略和實(shí)驗(yàn)。圖2呈現(xiàn)，在一個(gè)實(shí)施方案中，針對(duì)dc-45-a2(1)呈逆合成形式的設(shè)計(jì)策略。因此，斷開(kāi)1的半縮醛部分后進(jìn)行官能團(tuán)轉(zhuǎn)化產(chǎn)生高級(jí)前體5，通過(guò)連續(xù)和選擇性去保護(hù)/氧化可以預(yù)見(jiàn)其向目標(biāo)分子的轉(zhuǎn)化。5內(nèi)雙環(huán)[2.2.1]庚烷體系通過(guò)環(huán)氧酮重排而分解(gaoni，1968；waserman等，1969；wasserman等，1986a；wasserman等，1986b；wasserman等，1988a；wasserman等，1988b；naruse等，1988a；naruse等，1988b；evans等，1991)揭示環(huán)氧酮6作為前體，其來(lái)源可以通過(guò)圖2所示的斷開(kāi)[例如a)hauser-kraus成環(huán)；b)stille反應(yīng)；c)不對(duì)稱(chēng)環(huán)氧化；和d)baylis-hillman反應(yīng)]來(lái)追溯到關(guān)鍵構(gòu)件(buildingblock)7-10。假設(shè)關(guān)鍵的環(huán)氧酮重排(6→5，圖2)可以通過(guò)合適的單齒路易斯酸的作用以立體和區(qū)域選擇性方式誘導(dǎo)，其將涉及在c6處的構(gòu)型反轉(zhuǎn)，如圖2所示(參見(jiàn)結(jié)構(gòu)6上的箭頭)。

方案1.關(guān)鍵構(gòu)件10的合成。試劑和條件：a)oso4(4％w/v水溶液，0.02個(gè)當(dāng)量)、nmo(1.0個(gè)當(dāng)量)、丙酮，25℃，72小時(shí)，50％；b)tbscl(2.4個(gè)當(dāng)量)、咪唑(5.0個(gè)當(dāng)量)、ch2cl2，25℃，48小時(shí)，92％；c)mcpba(1.4個(gè)當(dāng)量)、nahco3(2.0個(gè)當(dāng)量)、環(huán)己烷，25℃，17小時(shí)，89％；d)15(2.0個(gè)當(dāng)量)、nbuli(2.0個(gè)當(dāng)量)、thf，0→25℃，18小時(shí)，94％，89％ee；e)pmbtca(2.5個(gè)當(dāng)量)、trbf4(0.05個(gè)當(dāng)量)、thf，25℃，1小時(shí)；然后tbaf(7.0個(gè)當(dāng)量)、thf，66℃，4小時(shí)，84％；f)tempo(3.0個(gè)當(dāng)量)、ptsa(3.0個(gè)當(dāng)量)、ch2cl2，0℃，45分鐘，74％；g)tbscl(1.8個(gè)當(dāng)量)、咪唑(3.0個(gè)當(dāng)量)、ch2cl2，25℃，1.5小時(shí)，99％。nmo＝n-甲基嗎啉-n-氧化物，tbscl＝叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物，mcpba＝間氯過(guò)氧苯甲酸，pmbtca＝4-甲氧基芐基-2,2,2-三氯乙酰亞氨酸酯，trbf4＝三苯甲基四氟硼酸鹽，tbaf＝四-正丁基氟化銨，tempo＝2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧基，ptsa＝對(duì)甲苯磺酸，thf＝四氫呋喃。

如方案1中所總結(jié)的，由環(huán)己二烯11對(duì)映選擇性地制備所需的環(huán)己烯酮10。因此，使11進(jìn)行upjohn雙羥基化(oso4催化，nmo，50％產(chǎn)量)并且所生成的二醇12經(jīng)甲硅烷基化以獲得雙-tbs醚13(tbscl，92％產(chǎn)量)。后者的環(huán)氧化(mcpba，89％產(chǎn)量)選擇性產(chǎn)生環(huán)氧化物14，其在nbuli的存在下以(-)-去甲麻黃堿衍生的胺15的區(qū)域選擇性開(kāi)環(huán)提供94％產(chǎn)量和89％ee的烯丙醇16(maras等，1998；o’brien等，1998；coleman等，1999；desousa等，2002)。用4-甲氧基芐基-2,2,2-三氯乙酰亞氨酸酯(pmbtca)保護(hù)該醇，接著進(jìn)行tbaf誘導(dǎo)的脫甲硅基化，產(chǎn)生84％產(chǎn)量的pmb-醚二醇17。后者的烯丙醇選擇性氧化(tempo，ptsa，74％產(chǎn)量)(banwell等，1994)提供羥基烯酮18，其甲硅烷基化(tbscl，99％產(chǎn)量)產(chǎn)生目標(biāo)關(guān)鍵構(gòu)件烯酮10。

方案2.關(guān)鍵構(gòu)件21的合成。試劑和條件：a)nis(1.4個(gè)當(dāng)量)、dce，-10℃，6小時(shí)；b)momcl(1.3個(gè)當(dāng)量)、dipea(3.0個(gè)當(dāng)量)、ch2cl2，25℃，6小時(shí)，50％經(jīng)兩個(gè)步驟；c)9(1.0個(gè)當(dāng)量)、10(1.0個(gè)當(dāng)量)、tbuoli(3.0個(gè)當(dāng)量)、thf，-78℃，0.5小時(shí)；然后是me2so4(10個(gè)當(dāng)量)，0℃，5小時(shí)，69％；d)mgbr2·oet2(3.0個(gè)當(dāng)量)、thf，0℃，15分鐘；e)tbu2si(otf)2(1.2個(gè)當(dāng)量)、2,6-二甲基吡啶(2.5個(gè)當(dāng)量)、dmf，0℃，0.5小時(shí)，85％經(jīng)兩個(gè)步驟。nis＝n-碘代琥珀酰亞胺，dce＝1,2-二氯乙烷，dipea＝n,n-二異丙基乙胺，dmf＝n,n-二甲基甲酰胺。

烯酮10通過(guò)hauser-kraus成環(huán)與容易獲得的碘氰基苯酞衍生物9偶合(hauser等，1978；kraus等，1978)，并將產(chǎn)物精制為中間體21，如方案2所示。因此，使碘氰基苯酞9[由已知的氰基苯酞19(nicolaou等，2009)通過(guò)連續(xù)碘化(nis)和mom保護(hù)(momcl、dipea，50％總產(chǎn)量)制備而成]與烯酮10在tbuoli的存在下(-78℃)反應(yīng)(等，2011；magauer等，2013；nicolaou等，2009)并且用me2so4選擇性地甲基化所生成的對(duì)-二氫醌衍生物以獲得69％總產(chǎn)量的三環(huán)體系20。用mgbr2·oet2從后一種中間體去除mom基團(tuán)，(yang等，2009)然后接著用tbu2si(otf)2和2,6-二甲基吡啶處理產(chǎn)生85％總產(chǎn)量的甲烷硅基化產(chǎn)物21。

方案3.雙環(huán)化前體環(huán)氧酮6的合成。試劑和條件：a)pd(pph3)4(0.2個(gè)當(dāng)量)、8(3.0個(gè)當(dāng)量)、cutc(1.2個(gè)當(dāng)量)、dmf:thf1:1，85℃，12小時(shí)，74％；b)tempo(0.1個(gè)當(dāng)量)、pida(1.3個(gè)當(dāng)量)、ch2cl2，25℃，4小時(shí)，89％；c)24(0.2個(gè)當(dāng)量)、脲·h2o2(7.0個(gè)當(dāng)量)、chcl3:h2o20:1，25℃，7小時(shí)；d)7(10個(gè)當(dāng)量)、dabco(0.5個(gè)當(dāng)量)、4-硝基酚(0.5個(gè)當(dāng)量)、thf，25℃，12小時(shí)；e)tms-imid(1.0個(gè)當(dāng)量)、ch2cl2，25℃，0.5小時(shí)，36％經(jīng)三個(gè)步驟，c4非對(duì)映體比例約3:1。cutc＝銅(i)-噻吩-2-羧酸鹽，pida＝二乙酸碘苯，dabco＝1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷，tms-imid＝n-三甲基甲硅烷基咪唑。

如方案3中所總結(jié)的，中間體21發(fā)展為關(guān)鍵環(huán)化前體6。因此，在cutc和催化量的pd(pph3)4的存在下(pulukuri等，2012)進(jìn)行芳基碘21與錫烷8的stille偶合(pilli等，1998)以獲得烯丙醇22(74％產(chǎn)量)，其經(jīng)tempo和pida氧化產(chǎn)生醛23(89％產(chǎn)量)。α,β-不飽和醛23(24催化，脲·h2o2)的不對(duì)稱(chēng)環(huán)氧化(marigo等，2005)產(chǎn)生環(huán)氧醛25，不經(jīng)純化使其與烯酮7進(jìn)行baylis–hillman反應(yīng)(edwards等，2003)(dabco，4-硝基酚)以產(chǎn)生不穩(wěn)定的羥基環(huán)氧化物26。后者立即用n-三甲基甲硅烷基咪唑(tms-imid)保護(hù)以經(jīng)三個(gè)步驟提供36％產(chǎn)量的目標(biāo)前體6(+c4-epi-6，非對(duì)映體比例約3:1)。

方案4.前體環(huán)氧酮6的雙環(huán)化。試劑和條件：a)sncl4(0.05個(gè)當(dāng)量)、ch2cl2，-78℃，1小時(shí)，c4非對(duì)映體比例約13:1，37％；b)bf3·oet2(0.3個(gè)當(dāng)量)、ch2cl2，-78℃，3小時(shí)，54％(5a)，18％(5b)。

利用倒數(shù)第二位雙環(huán)化前體6，現(xiàn)將該階段設(shè)置為渴望的級(jí)聯(lián)閉環(huán)，以產(chǎn)生生長(zhǎng)分子的目標(biāo)2,7-二氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷體系。為此，并且如方案4所示，使環(huán)氧酮6(c4-非對(duì)映異構(gòu)體的約3:1混合物)在-78℃下于ch2cl2中與催化量的bf3·oet2(單齒路易斯酸)反應(yīng)，提供呈c4-非對(duì)映異構(gòu)體混合物(非對(duì)映體比例約3:1)(5a，c4-α-非對(duì)映異構(gòu)體，54％產(chǎn)量；5b,c4-β-非對(duì)映異構(gòu)體，18％產(chǎn)量)的所需產(chǎn)物。非對(duì)映異構(gòu)體5a和5b的c4和c6構(gòu)型的分配基于其h4、h5、h6偶合常數(shù)(5a：j4,5＝4.8hz，j5,6＝3.0hz；5b：j4,5＝0hz，j5,6＝3.6hz)。(padwa等，1991；kraehenbuehl等，1995；kraehenbuehl等，1998；muthusamy等，2002)。獲得呈c6(反向構(gòu)型)單一非對(duì)映異構(gòu)體的兩種化合物。假定反應(yīng)進(jìn)行通過(guò)方案4所示的過(guò)渡態(tài)ts-6·b和ts’-6·b。相反，底物6與催化量的二齒路易斯酸sncl4在-78℃下于ch2cl2中的反應(yīng)產(chǎn)生c6的相反非對(duì)映異構(gòu)體(j5,6＝0hz)，27(+c4-epi-27)(37％產(chǎn)量，非對(duì)映體比例約13:1)。假定該反應(yīng)進(jìn)行通過(guò)過(guò)渡態(tài)ts-6·sn和ts’-6·sn，后者比其受更大立體位阻的替代構(gòu)象異構(gòu)體ts”-6·sn更有利，替代構(gòu)象異構(gòu)體會(huì)導(dǎo)致c6構(gòu)型反向(參見(jiàn)方案4)。這些結(jié)果支持所提出的單齒路易斯酸催化的環(huán)氧酮重排，其中構(gòu)建具有所需構(gòu)型的二氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷結(jié)構(gòu)基序的策略以其為基礎(chǔ)。

方案5.三草癌菌素dc-45-a2(1)的全合成的完成。試劑和條件：a)tfa(0.1m，10個(gè)當(dāng)量)、thf:h2o5:1、25℃、6小時(shí)，65％和回收的5a，24％；b)oso4(4％w/v，水溶液，0.2個(gè)當(dāng)量)、nmo(0.48m水溶液，4.0個(gè)當(dāng)量)、丙酮，25℃，12小時(shí)；c)tscl(5.0個(gè)當(dāng)量)、et3n(10個(gè)當(dāng)量)、dmap(0.2個(gè)當(dāng)量)、ch2cl2,0→25℃，5小時(shí)；d)k2co3(2.0個(gè)當(dāng)量)、meoh，0℃，3小時(shí)，82％，經(jīng)三個(gè)步驟；e)tpap(0.2個(gè)當(dāng)量)、nmo·h2o(3.0個(gè)當(dāng)量)、ch2cl2，0℃，2小時(shí)，93％；f)et3n·3hf(3.0個(gè)當(dāng)量)、ch3cn，25℃，15分鐘，88％；g)ddq(2.0個(gè)當(dāng)量)、ch2cl2:h2o10:1，25℃，1小時(shí)，93％；h)et3n·3hf(20個(gè)當(dāng)量)、ch3cn，25℃，13小時(shí)，86％。tfa＝三氟乙酸，tscl＝4-對(duì)甲苯磺酰氯，dmap＝4-二甲基-氨基吡啶，tpap＝四丙基過(guò)釕酸銨，ddq＝2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌。

成功構(gòu)建了目標(biāo)分子最具挑戰(zhàn)性的結(jié)構(gòu)域，完成了合成的剩余任務(wù)，包括環(huán)氧化物部分的安裝、c4的氧化和去保護(hù)。因此，如方案5所示，將高級(jí)中間體5a(主要非對(duì)映異構(gòu)體)轉(zhuǎn)化為目標(biāo)天然產(chǎn)物(1)。因此，選擇性裂解5a的tms-醚產(chǎn)生烯丙醇28(tfa，65％)和回收的5a(24％產(chǎn)量)。由于難以通過(guò)mcpba或tbuooh/vo(acac)2環(huán)氧化由28獲得所需環(huán)氧化物29，所以使用涉及28內(nèi)烯鍵的非對(duì)映選擇性u(píng)pjohn雙羥基化(oso4催化，nmo)的三步法，接著是所得三元醇的選擇性單甲苯磺?；?tscl、et3n、dmap催化)并形成環(huán)氧化物(k2co3、meoh，82％總產(chǎn)量)。tpap催化的羥基環(huán)氧化物29氧化產(chǎn)生酮環(huán)氧化物30(93％產(chǎn)量)，其可連續(xù)且選擇性地去保護(hù)以獲得三草癌菌素衍生物31(et3n·3hf，3.0個(gè)當(dāng)量，15分鐘，88％產(chǎn)量)和32(ddq，93％產(chǎn)量)。最后，通過(guò)暴露于et3n·3hf(過(guò)量，13小時(shí)，86％產(chǎn)量)，三草癌菌素dc-45-a2(1)從其tbs-醚32中釋出。合成1表現(xiàn)出與文獻(xiàn)中所報(bào)道的那些(shirahata等，1984；等，2011)相同的物理性質(zhì)(即，¹h和¹³cnmr及質(zhì)譜)。

實(shí)施例2-一般方法和材料

除非另外指出，否則所有反應(yīng)都是在氬氣氣氛下用無(wú)水溶劑在無(wú)水條件下進(jìn)行的。通過(guò)使可商購(gòu)的預(yù)干燥、無(wú)氧制劑通過(guò)活性氧化鋁柱而獲得無(wú)水乙腈(ch3cn)、n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、甲醇、二氯甲烷(ch2cl2)、三乙胺(et3n)和四氫呋喃(thf)。自商業(yè)供應(yīng)商處購(gòu)得無(wú)水丙酮、環(huán)己烷、氯仿(chcl3)和1,2-二氯乙烷(dce)并于氬氣下儲(chǔ)存。除非另有說(shuō)明，否則產(chǎn)量是指色譜和光譜(¹hnmr)均質(zhì)材料。除非另外指出，否則購(gòu)買(mǎi)最高商業(yè)品質(zhì)的試劑并且無(wú)需進(jìn)一步純化使用。通過(guò)在0.25mme.merck硅膠板(60f254)上進(jìn)行的薄層色譜法(tlc)，使用uv光作為可視化劑或磷鉬酸和硫酸鈰的水溶液或高錳酸鉀堿性水溶液和熱作為顯影劑來(lái)監(jiān)測(cè)反應(yīng)。acros有機(jī)硅膠(60，粒度0.035–0.070mm)用于快速柱色譜法。

在配備5mmdch冷凍探針的brukeravanceiiihd600mhz儀器上記錄nmr光譜并使用剩余的未氘化溶劑(cdcl3，δh＝7.26ppm，δc＝77.00ppm)作為內(nèi)部參考在298k下校準(zhǔn)。以下縮寫(xiě)用于指定多重性：s＝單峰，d＝雙峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，br＝廣譜。在perkin-elmer100ft-ir分光計(jì)上記錄紅外(ir)光譜。在用esi電源接口操作的離子阱-飛行時(shí)間質(zhì)譜儀(shimadzu,columbia,md)和vgzab–zse質(zhì)譜儀上使用maldi(基質(zhì)輔助激光解吸電離)或esi(電噴霧電離)記錄高分辨率質(zhì)譜(hrms)。在schmidt+haenschpolartronicm100旋光計(jì)上在589.44nm下使用100mm小室和溶劑及所示濃度記錄旋光度。

實(shí)施例3-化合物表征

二醇12：在25℃下向n-甲基嗎啉-n-氧化物(42.2g，312mmol)于丙酮(780ml)中的攪拌溶液添加1,4-環(huán)己二烯(25.0g，312mmol，1.0個(gè)當(dāng)量)和oso4(4％w/v水溶液，39.7ml，6.24mmol，0.02個(gè)當(dāng)量)，并且在該溫度下攪拌所得的黑色懸浮液72小時(shí)。然后添加na2so3(25.0g)并在25℃下再攪拌所得混合物1小時(shí)。用無(wú)水mgso4干燥混合物并減壓濃縮。通過(guò)短硅膠墊過(guò)濾殘留物，用etoac沖洗并濃縮以產(chǎn)生呈無(wú)色固體的標(biāo)題化合物(12，17.9g，157mmol，50％)。12：rf＝0.23(硅膠，etoac)；m.p.71–72℃(etoac)；ft-ir(凈的):νmax＝3292,3022,2906,1649,1433,1371,1331,1079,1057,1049,975,895,755,662cm^-1；¹hnmr(cdcl3,600mhz)δ＝5.58(t,j＝1.8hz,2h),3.94(t,j＝6.0hz,2h),2.36(dd,j＝6.0,16.2hz,2h),2.25(dd,j＝16.2,6.0hz,2h),2.20(brs,1h),2.17(brs,1h)ppm；¹³cnmr(cdcl3,150mhz)δ＝123.7,68.9,31.0ppm；對(duì)c6h10nao2⁺[m+na]⁺計(jì)算的hrms(esi-tof)為137.0573，實(shí)測(cè)值為137.0572。所有光譜數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)中的那些一致。(mara等，1998)

雙-tbs醚13：在25℃下向二醇12(6.27g，54.9mmol)于ch2cl2中的攪拌溶液添加咪唑(18.7g，274mmol，5.0個(gè)當(dāng)量)和tbscl(19.9g，132mmol，2.4個(gè)當(dāng)量)。在該溫度下攪拌48小時(shí)后，用水洗滌(2×100ml)反應(yīng)混合物，隨之用ch2cl2(5×100ml)萃取合并的水層。用無(wú)水mgso4干燥合并的有機(jī)相并減壓濃縮。通過(guò)快速柱色譜法(硅膠，etoac:己烷1:200)純化粗制混合物以產(chǎn)生呈無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物(13，17.4g，50.7mmol，92％)。13:rf＝0.37(硅膠，etoac:己烷1:100)；ft-ir(凈的):νmax＝2954,2927,2894,2857,1472,1373,1250,1215,1121,1094,1074,1006,827,772cm^-1；¹hnmr(cdcl3,600mhz)δ＝5.50(t,j＝1.8hz,2h),3.84(t,j＝5.4hz,2h),2.21(dd,j＝16.2,6.6hz,2h),2.13(dd,j＝16.2,5.4hz,2h),0.88(s,18h),0.06(s,6h),0.05(s,6h)ppm；¹³cnmr(cdcl3,150mhz)δ＝124.1,70.7,32.6,25.9,18.2,-4.4,-4.9ppm；對(duì)c18h39o2si2⁺[m+h]⁺計(jì)算的hrms(esi-tof)為343.2483，實(shí)測(cè)值為343.2474。所有光譜數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)中的那些一致。(o’brien等，1998)

環(huán)氧化物14：在25℃下向雙-tbs醚13(16.7g，48.8mmol)于環(huán)己烷(500ml)中的攪拌溶液依序逐份添加nahco3(8.19g，97.5mmol，2.0個(gè)當(dāng)量)和mcpba(11.8g，約30％含水量，68.3mmol，1.4個(gè)當(dāng)量)。在該溫度下攪拌反應(yīng)混合物17小時(shí)。用na2so3(10％水溶液，300ml)淬滅反應(yīng)后，用ch2cl2(2×400ml)萃取水層，并用無(wú)水na2so4干燥合并的有機(jī)相并減壓濃縮。通過(guò)快速柱色譜法(硅膠，etoac:己烷1:30)純化殘留物以產(chǎn)生呈無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物(14，15.5g，43.2mmol，89％)。14:rf＝0.32(硅膠，etoac:己烷1:30)；ft-ir(凈的):νmax＝2952,2928,2894,2856,1472,1371,1250,1135,1101,1076,998,956,879,827,805,773cm^-1；¹hnmr(cdcl3,600mhz)δ＝3.67(t,j＝4.8hz,2h),3.15(s,2h),2.08–2.00(m,4h),0.88(s,18h),0.05(s,6h),0.04(s,6h)ppm；¹³cnmr(cdcl3,150mhz)δ＝68.8,52.1,31.3,25.9,18.2,-4.5,-4.8ppm；對(duì)c18h39o3si2⁺[m+h]⁺計(jì)算的hrms(esi-tof)為359.2427，實(shí)測(cè)值為359.2432。所有光譜數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)中的那些一致。(o’brien等，1998)

(-)-去甲麻黃堿衍生的胺15：根據(jù)原始程序制備胺15。(colman等，1999)15:rf＝0.10(硅膠，10％meoh于ch2cl2中)；[α]²⁵d＝-22.8(c＝1.0,chcl3)；¹hnmr(cdcl3,600mhz)δ＝7.36–7.32(m,4h),7.25–7.21(m,1h),3.85(d,j＝3.0hz,1h),2.64–2.62(m,4h),2.34(s,3h),2.27(qd,j＝6.6,3.6hz,1h),1.82–1.80(m,4h),1.70(brs,1h),0.85(d,j＝6.6hz,3h)ppm；¹³cnmr(cdcl3,150mhz)δ＝141.9,128.0,127.9,126.5,67.0,66.3,52.4,35.5,23.5,13.0ppm.所有光譜數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)中的那些一致。(colman等，1999)

烯丙醇16：在-78℃下于20分鐘內(nèi)向(-)-去甲麻黃堿衍生的胺15(4.4g，20.2mmol，2.0個(gè)當(dāng)量)于thf(14ml)中的攪拌溶液滴加nbuli(2.1m于己烷中，9.6ml，20.2mmol，2.0個(gè)當(dāng)量)。使反應(yīng)混合物升溫至0℃并在該溫度下攪拌30分鐘后，使反應(yīng)再次冷卻至-78℃，并在-78℃下在20分鐘內(nèi)滴加環(huán)氧化物14(3.6g，10.1mmol)于thf(14ml)中的溶液。使反應(yīng)混合物升溫至25℃，在該溫度下攪拌18小時(shí)，然后用nh4cl(飽和水溶液，25ml)淬滅。用et2o(2×40ml)萃取所得混合物并依序用hcl(2％水溶液，3×40ml)、nahco3(飽和水溶液，2×40ml)和鹽水(25ml)洗滌合并的有機(jī)相，然后用無(wú)水na2so4干燥并減壓濃縮。通過(guò)快速柱色譜法(硅膠，etoac:己烷1:5)純化殘留物以產(chǎn)生呈白色固體的標(biāo)題化合物(16，3.4g，9.5mmol，94％，通過(guò)mosher酯類(lèi)分析測(cè)定對(duì)映體比例為19:1-hoye等，2007)。16:rf＝0.34(硅膠，etoac:己烷1:4)；m.p.56–57℃(etoac，己烷)；[α]²⁵d＝-96.3(c＝1.0,chcl3)；ft-ir(凈的):νmax＝3302,2953,2929,2886,2856,1472,1389,1251,1118,1091,1030,953,871,829,772,672cm^-1；¹hnmr(cdcl3,600mhz)δ＝5.74(dd,j＝10.1,2.6hz,1h),5.64(dd,j＝10.1,3.1hz,1h),4.45–4.43(m,1h),4.08–4.06(m,1h),2.27(ddd,j＝13.3,8.1,5.3hz,1h),1.57(ddd,j＝13.2,6.3,2.2hz,1h),1.46(d,j＝3.8hz,1h),0.90(s,9h),0.89(s,9h),0.08(s,3h),0.08(s,3h),0.08(s,3h),0.07(s,3h)ppm；¹³cnmr(cdcl3,150mhz)δ＝131.1,130.3,69.7,68.8,65.9,37.4,26.0,25.9,18.4,18.3,-4.4,-4.6,-4.8ppm；對(duì)c18h38nao3si2⁺[m+na]⁺計(jì)算的hrms(esi-tof)為381.2252，實(shí)測(cè)值為381.2235。所有光譜數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)中的那些一致。(desousa等，2002)。

pmb-醚二醇17：在25℃下向烯丙醇16(17.0g，47.4mmol)于thf(500ml)中的攪拌溶液添加三苯甲基四氟硼酸鹽(0.782g，2.37mmol，0.05個(gè)當(dāng)量)和新制備的4-甲氧基芐基-2,2,2-三氯乙酰亞氨酸酯(pmb-tca；33.5g，118mmol，2.5個(gè)當(dāng)量)。在該溫度下攪拌1小時(shí)后，添加tbaf(1.0m于thf中，332ml，7.0個(gè)當(dāng)量)并將反應(yīng)混合物加熱至回流4小時(shí)，然后冷卻至25℃并減壓濃縮。通過(guò)快速柱色譜法(硅膠，丙酮:戊烷1:3→3:2)純化殘留物以產(chǎn)生呈灰白色固體的標(biāo)題化合物(17，10.0g，40.0mmol，84％)。17:rf＝0.38(硅膠，丙酮:戊烷2:3)；m.p.84–85℃(丙酮、戊烷)；[α]²⁵d＝-135.3(c＝1.0,chcl3)；ft-ir(凈的):νmax＝3373,3031,2931,2837,1611,1512,1388,1301,1244,1172,1063,1031,823cm^-1；¹hnmr(cdcl3,600mhz)δ＝7.26(d,j＝8.5hz,2h),6.87(d,j＝8.5hz,2h),5.96(dd,j＝10.1,2.3hz,1h),5.76(dd,j＝10.1,2.7hz,1h),4.52(d,j＝11.3hz,1h),4.48(d,j＝11.3hz,1h),4.17–4.13(m,3h),3.79(s,3h),2.50(s,1h),2.18(ddd,j＝13.1,8.1,4.9hz,1h),1.81(ddd,j＝13.4,6.2,2.4hz,1h)ppm；¹³cnmr(cdcl3,150mhz)δ＝159.2,130.6,130.4,129.4,129.3,113.8,70.9,70.4,67.4,66.7,55.3,32.7ppm；對(duì)c14h18nao4⁺[m+na]⁺計(jì)算的hrms(esi-tof)為273.1097，實(shí)測(cè)值為273.1086。

羥基烯酮18：在25℃下向pmb-醚二醇17(6.09g，24.3mmol)于ch2cl2(290ml)中的攪拌溶液添加對(duì)甲苯磺酸一水合物(13.9g，72.9mmol，3.0個(gè)當(dāng)量)。然后在0℃下在30分鐘內(nèi)經(jīng)由注射泵添加tempo(11.4g，72.9mmol，3.0個(gè)當(dāng)量)于ch2cl2(30ml)中的溶液。在該溫度下再攪拌15分鐘后，用nahco3(飽和水溶液，150ml)淬滅反應(yīng)。用ch2cl2(2×100ml)萃取所得混合物，并用鹽水(200ml)洗滌合并的有機(jī)相，用無(wú)水na2so4干燥并減壓濃縮。通過(guò)快速柱色譜法(硅膠，etoac:己烷1:3→1:1)純化殘留物以產(chǎn)生呈橙色油狀物的標(biāo)題化合物(18，4.47g，18.0mmol，74％)。18:rf＝0.40(硅膠，etoac:己烷1:1)；[α]²⁵d＝-158.8(c＝1.0,chcl3)；ft-ir(凈的):νmax＝3449,2934,2865,2838,1691,1612,1513,1247,1173,1106,1060,1033,832cm^-1；¹hnmr(cdcl3,600mhz)δ＝7.27(d,j＝8.4hz,2h),6.89–6.86(m,3h),6.07(d,j＝10.0hz,1h),4.64–4.59(m,2h),4.51(d,j＝11.3hz,1h),4.23–4.21(m,1h),3.79(s,3h),3.53(s,1h),2.64(dt,j＝13.2,2.4hz,1h),1.95(dt,j＝13.2,4.2hz,1h)ppm；¹³cnmr(cdcl3,150mhz)δ＝200.3,159.4,146.6,129.6,129.3,127.7,113.9,71.5,69.7,68.9,55.2,35.0ppm；對(duì)c14h17o4⁺[m+h]⁺計(jì)算的hrms(esi-tof)為249.1121，實(shí)測(cè)值為249.1114。所有光譜數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)中的那些一致。(kato等，2006；myers等，2011)

烯酮10：在25℃下向羥基烯酮18(4.47g，18.0mmol)于ch2cl2(90ml)中的攪拌溶液添加咪唑(3.67g，54.0mmol，3.0個(gè)當(dāng)量)和tbscl(4.88g，32.4mmol，1.8個(gè)當(dāng)量)。在該溫度下攪拌1.5小時(shí)后，用nh4cl(飽和水溶液，100ml)淬滅反應(yīng)。用ch2cl2(2×50ml)萃取所得混合物，并用鹽水(200ml)洗滌合并的有機(jī)相，用無(wú)水na2so4干燥并減壓濃縮。通過(guò)快速柱色譜法(硅膠，etoac:己烷1:3)純化殘留物以產(chǎn)生呈無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物(10,6.45g，17.8mmol，99％)。10:rf＝0.54(硅膠，etoac:己烷1:4)；[α]²⁵d＝-119.5(c＝1.0,chcl3)；ft-ir(凈的):νmax＝2953,2929,2885,2856,1696,1612,1513,1249,1172,1147,1077,1036,835,779cm^-1；¹hnmr(cdcl3,600mhz)δ＝7.28(d,j＝8.5hz,2h),6.90(d,j＝8.6hz,2h),6.87(dd,j＝10.3,3.6hz,1h),5.95(d,j＝10.2hz,1h),4.60(d,j＝11.4hz,1h),4.55(d,j＝11.4hz,1h),4.39–4.35(m,2h),3.81(s,3h),2.30–2.20(m,2h),0.88(s,9h),0.10(s,3h),0.09(s,3h)ppm；¹³cnmr(cdcl3,150mhz)δ＝197.4,159.5,147.8,129.8,129.5,128.2,114.0,71.2,71.1,70.3,55.3,37.7,25.7,18.3,-4.7,-5.4ppm；對(duì)c20h30nao4si⁺[m+na]⁺計(jì)算的hrms(esi-tof)為385.1806，實(shí)測(cè)值為385.1798。所有光譜數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)中的那些一致。(kato等，2006；myers等，2011)

氰基苯酞19：根據(jù)報(bào)道的程序制備氰基苯酞19。(nicolaou等，2009)19:rf＝0.52(硅膠，etoac:己烷1:1)；¹hnmr(cdcl3,600mhz)δ＝7.40(s,1h),6.99(s,1h),6.91(s,1h),6.00(s,7h),2.49(s,4h)ppm；¹³cnmr(cdcl3,150mhz)δ＝168.9,156.5,150.9,141.9,118.6,115.0,113.6,107.0,66.0,22.5ppm.所有光譜數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)中報(bào)告的那些一致。(nicolaou等，2009)

碘氰基苯酞9：在-10℃下向氰基苯酞19(1.04g，5.46mmol)于dce(100ml)中的攪拌溶液添加nis(1.61g，7.11mmol，1.3個(gè)當(dāng)量)。用鋁箔蓋上反應(yīng)瓶以擋光。在該溫度下攪拌6小時(shí)后，用na2so3(10％水溶液，100ml)淬滅反應(yīng)。用ch2cl2(2×50ml)萃取所得混合物，并用無(wú)水na2so4干燥合并的有機(jī)相并減壓濃縮。使殘留物進(jìn)行快速柱色譜法(硅膠，etoac:己烷1:1)以產(chǎn)生呈具有一些原材料19的混合物(比例為10:1)的無(wú)保護(hù)的碘氰基苯酞中間體。

在25℃下向上述混合物于ch2cl2(50ml)中的溶液添加氯甲基甲醚(376mg，4.64mmol，0.85個(gè)當(dāng)量)和n,n-二異丙基乙胺(478mg，3.71mmol，0.68個(gè)當(dāng)量)。在該溫度下攪拌6小時(shí)后，用nahco3(5％水溶液，100ml)淬滅反應(yīng)。用ch2cl2(2×50ml)萃取所得混合物，并用無(wú)水na2so4干燥合并的有機(jī)相并減壓濃縮。通過(guò)快速柱色譜法(硅膠，etoac:己烷1:6)純化殘留物以產(chǎn)生呈黃色固體的標(biāo)題化合物(9，984mg，2.73mmol，50％，兩個(gè)步驟)。9:rf＝0.33(硅膠，etoac:己烷1:4)；m.p.117–118℃(etoac:己烷)；ft-ir(凈的):νmax＝2930,1780,1599,1452,1379,1262,1206,1156,1034,983,890,770cm^-1；¹hnmr(cdcl3,600mhz)δ＝7.29(s,1h),5.93(s,1h),5.54(d,j＝6.2hz,1h),5.50(d,j＝6.2hz,1h),3.68(s,3h),2.67(s,3h)ppm；¹³cnmr(cdcl3,150mhz)δ164.3,156.4,153.3,143.4,118.1,113.5,112.2,102.5,101.6,64.7,59.0,30.5ppm；對(duì)c12h9io4si^-[m-h]^-計(jì)算的hrms(esi-tof)為357.9582，實(shí)測(cè)值為357.9575。

芳基碘20：在-78℃下向碘氰基苯酞9(889mg，2.46mmol)于thf(27ml)中的攪拌溶液添加tbuoli(1.0m于thf中，7.40ml，0.740mmol，3.0個(gè)當(dāng)量)。在該溫度下攪拌10分鐘后，滴加烯酮10(889mg，2.46mmol，1.0個(gè)當(dāng)量)于thf(27ml)中的溶液。在-78℃下攪拌所得反應(yīng)混合物30分鐘，之后滴加me2so4(3.05g，24.6mmol，10個(gè)當(dāng)量)。使所得混合物升溫至-5℃并在該溫度下攪拌5小時(shí)，之后將其用nh4cl(飽和水溶液，150ml)淬滅。用etoac(3×80ml)萃取所得混合物，并用鹽水(150ml)洗滌合并的有機(jī)相，用無(wú)水na2so4干燥并減壓濃縮。通過(guò)快速柱色譜法(硅膠，etoac:己烷1:50)純化殘留物以產(chǎn)生呈橙色油狀物的標(biāo)題化合物20(1.24g，1.70mmol，69％)。20:rf＝0.62(硅膠，etoac:己烷1:8)；[α]²⁵d＝+37.0(c＝1.0,chcl3)；ft-ir(凈的):νmax＝2952,2929,2855,1635,1611,1514,1441,1361,1250,1158,1043,1003,924,872,837,780cm^-1；¹hnmr(cdcl3,600mhz)δ＝14.87(s,1h),7.73(s,1h),7.28(d,j＝8.6hz,2h),6.87(d,j＝8.6hz,2h),5.21(d,j＝5.6hz,1h),5.18(t,j＝2.6hz,1h),5.15(d,j＝5.6hz,1h),4.99(dd,j＝12.4,5.2hz,1h),4.68(d,j＝11.1hz,1h),4.58(d,j＝11.0hz,1h),3.85(s,3h),3.79(s,3h),3.78(s,3h),2.72(ddd,j＝13.4,5.1,3.4hz,1h),2.67(s,3h),2.18(ddd,j＝13.3,2.3hz,1h),1.55(s,3h),0.98(s,9h),0.25(s,3h),0.18(s,3h)ppm；¹³cnmr(cdcl3,150mhz)δ204.0,160.1,159.3,156.0,145.3,144.8,134.3,130.1,129.5,126.6,118.5,118.4,113.9,108.9,101.7,100.3,70.9,69.4,68.7,62.9,59.1,55.3,36.5,30.3,25.9,18.5,-4.4,-5.3ppm；對(duì)c32h41inao8si⁺[m+na]⁺計(jì)算的hrms(esi-tof)為731.1508，實(shí)測(cè)值為731.1485。

芳基碘21：在0℃下向芳基碘20(1.24g，1.70mmol)于thf(35ml)中的攪拌溶液添加一份mgbr2·oet2(1.32g，5.10mmol，3.0個(gè)當(dāng)量)。在該溫度下攪拌10分鐘后，用h2o(50ml)淬滅反應(yīng)。用etoac(3×50ml)萃取所得混合物，并用無(wú)水na2so4干燥合并的有機(jī)相并減壓濃縮。使粗制殘留物進(jìn)入下一步驟，無(wú)需進(jìn)一步純化。在0℃下向上述粗制物于dmf(17ml)中的攪拌溶液添加2,6-二甲基吡啶(546mg，5.10mmol，3.0個(gè)當(dāng)量)，然后在10分鐘內(nèi)滴加tbu2si(otf)2(896mg，2.04mmol，1.2個(gè)當(dāng)量)。在該溫度下再攪拌10分鐘后，用nh4cl(飽和水溶液，50ml)淬滅反應(yīng)并用etoac(100ml)稀釋。用鹽水(3×100ml)洗滌所得混合物，用無(wú)水na2so4干燥并減壓濃縮。通過(guò)快速柱色譜法(硅膠，etoac:己烷1:50)純化殘留物以產(chǎn)生呈橙色油狀物的標(biāo)題化合物(21，1.16g，1.45mmol，85％，兩個(gè)步驟)。21:rf＝0.54(硅膠，etoac:己烷1:4)；[α]²⁵d＝+31.7(c＝1.0,chcl3)；ft-ir(凈的):νmax＝2933,2896,2859,1701,1600,1560,1514,1471,1399,1359,1249,1157,1064,1007,828,780cm^-1；¹hnmr(cdcl3,600mhz)δ＝7.50(s,1h),7.31(d,j＝8.6hz,2h),6.87(d,j＝8.6hz,2h),5.19(t,j＝2.8hz,1h),4.87(dd,j＝12.4,5.0hz,1h),4.72(d,j＝10.8hz,1h),4.62(d,j＝10.8hz,1h),3.89(s,3h),3.79(s,3h),2.73(ddd,j＝13.6,5.0,3.1hz,1h),2.62(s,3h),2.15(dt,j＝13.2,2.4hz,1h),1.55(s,3h),1.14(s,9h),1.11(s,9h),0.96(s,9h),0.24(s,3h),0.14(s,3h)ppm；¹³cnmr(cdcl3,150mhz)δ＝194.4,159.3,152.3,148.9,146.3,143.1,131.2,130.2,129.8,129.6,115.3,114.7,114.6,113.9,90.7,71.3,71.2,69.9,62.7,55.3,36.4,29.6,26.1,26.0,26.0,21.3,20.9,18.7,-4.3,-5.4ppm；對(duì)c38h54io7si2⁺[m+h]⁺計(jì)算的hrms(esi-tof)為805.2447，實(shí)測(cè)值為805.2470。

錫烷8：根據(jù)原始程序制備錫烷8。(philli等，1998)8:rf＝0.51(硅膠，etoac:己烷1:8)；¹hnmr(cdcl3,600mhz)δ6.29–6.21(m,1h),4.17(s,1h),1.52–1.47(m,6h),1.34–1.27(m,6h),0.94–0.84(m,15h)ppm；¹³cnmr(cdcl3,150mhz)δ＝147.0,128.3,66.4,29.0,27.3,13.7,9.4ppm.所有光譜數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)中報(bào)告的那些一致。(pilli等，1998)

烯丙醇22：向芳基碘21(1.06g，1.32mmol)、cutc(302mg，1.58mmol，1.2個(gè)當(dāng)量)和pd(pph3)4(305mg，0.264mmol，0.2個(gè)當(dāng)量)于dmf(26ml)中的攪拌溶液添加錫烷8(642mg，1.85mmol，1.4個(gè)當(dāng)量)。在110℃下攪拌12小時(shí)后，使反應(yīng)冷卻至25℃，然后用水(40ml)淬滅并用etoac(50ml)稀釋。用鹽水(3×50ml)洗滌所得混合物，用無(wú)水na2so4干燥并減壓濃縮。通過(guò)快速柱色譜法(硅膠，etoac:己烷1:4)純化殘留物以產(chǎn)生呈黃色泡沫的標(biāo)題化合物(22，718mg，0.977mmol，74％)。22:rf＝0.23(硅膠，etoac:己烷1:4)；[α]²⁵d＝+26.8(c＝0.85,ch2cl2)；ft-ir(凈的):νmax＝3474,2896,2934,2859,1697,1608,1514,1445,1371,1250,1158,1124,1058,1034,1010,938,880,829,781,662cm^-1；¹hnmr(cdcl3,600mhz)δ＝7.40(s,1h),7.32(d,j＝8.6hz,2h),6.87(d,j＝8.6hz,2h),6.71(d,j＝16.1hz,1h),6.59(dt,j＝16.1,5.7hz,1h),5.19(t,j＝2.8hz,1h),4.88(dd,j＝12.4,5.0hz,1h),4.73(d,j＝10.8hz,1h),4.62(d,j＝10.8hz,1h),4.39(dd,j＝5.7,1.3hz,2h),3.90(s,3h),3.79(s,3h),2.73(ddd,j＝13.5,5.0,3.1hz,1h),2.52(s,3h),2.15(dt,j＝13.4,2.9hz,1h),1.13(s,9h),1.10(s,9h),0.96(s,9h),0.25(s,3h),0.14(s,3h)ppm；¹³cnmr(cdcl3,150mhz)δ＝194.5,159.3,150.9,149.9,146.2,134.1,130.5,130.3,129.7,129.0,124.4,120.9,116.1,115.3,114.3,113.9,71.4,71.2,69.9,64.9,62.6,55.3,36.5,26.2,26.1,26.0,22.2,21.3,20.9,18.7,-4.3,-5.4ppm；對(duì)c41h59o8si2⁺[m+h]⁺計(jì)算的hrms(esi-tof)為735.3743，實(shí)測(cè)值為735.3765。

醛23：在25℃下向烯丙醇22(600mg，0.799mmol)于ch2cl2(8ml)中的攪拌溶液添加tempo(12.5mg，0.08mmol，0.1個(gè)當(dāng)量)和phi(oac)2(334mg，1.04mmol，1.3個(gè)當(dāng)量)。在該溫度下攪拌4小時(shí)后，用na2so3(10％水溶液，20ml)淬滅反應(yīng)。用ch2cl2(3×10ml)萃取所得混合物，并用無(wú)水na2so4干燥合并的有機(jī)相并減壓濃縮。通過(guò)快速柱色譜法(硅膠，etoac:己烷1:11)純化殘留物以產(chǎn)生呈黃色泡沫的標(biāo)題化合物(23，539mg，0.720mmol，89％)。23:rf＝0.55(硅膠，etoac:己烷1:4)；[α]²⁵d＝+18.4(c＝1.0,ch2cl2)；ft-ir(凈的):νmax＝2934,2898,2859,1685,1595,1514,1471,1446,1372,1249,1158,1125,1060,1034,1010,939,879,828,781,663cm^-1；¹hnmr(cdcl3,600mhz)δ＝9.72(d,j＝7.7hz,1h),7.75(d,j＝16.1hz,1h),7.45(s,1h),7.31(d,j＝8.6hz,2h),7.06(dd,j＝16.1,7.7hz,1h),6.87(d,j＝8.6hz,2h),5.20(t,j＝2.7hz,1h),4.88(dd,j＝12.4,5.0hz,1h),4.73(d,j＝10.8hz,1h),4.63(d,j＝10.8hz,1h),3.90(s,3h),3.79(s,3h),2.74(ddd,j＝13.8,4.8,3.0hz,1h),2.62(s,3h),2.18–2.13(m,1h),1.14(s,9h),1.11(s,9h),0.96(s,9h),0.24(s,3h),0.14(s,3h)ppm；¹³cnmr(cdcl3,150mhz)δ＝195.3,194.3,159.4,154.2,150.1,146.6,146.3,139.4,132.8,132.3,131.5,130.0,129.8,118.1,116.1,116.0,115.2,71.3,71.3,69.8,62.7,55.3,36.3,26.2,26.1,26.0,22.3,21.3,20.9,18.7,-4.3,-5.4ppm；對(duì)c41h57o8si2⁺[m+h]⁺計(jì)算的hrms(esi-tof)為733.3585，實(shí)測(cè)值為733.3605。

環(huán)氧酮6(+4-epi-6)：在25℃下向醛23(800mg,1.07mmol)于chcl3(21ml)和h2o(1.1ml)中的攪拌溶液添加脲·h2o2(706mg，7.49mmol，7.0個(gè)當(dāng)量)和(s)-(–)-α,α-二苯基-2-吡咯烷甲醇三甲基甲硅烷基醚(24，70.2mg，0.218mmol，0.2個(gè)當(dāng)量)。在該溫度下攪拌7小時(shí)后，用etoac(100ml)稀釋反應(yīng)混合物。用h2o(2×50ml)稀釋所得混合物，用無(wú)水na2so4干燥并減壓濃縮以產(chǎn)生粗制環(huán)氧化物25，使其進(jìn)入下一步驟，無(wú)需進(jìn)一步純化。

在25℃下向上述粗制環(huán)氧化物25于thf(21ml)中的溶液添加dabco(60.0mg，0.535mmol，0.5個(gè)當(dāng)量)、4-硝基酚(74.8mg，0.535mmol，0.5個(gè)當(dāng)量)和烯酮7(edwards等，2003)(1.39g，10.7mmol，10個(gè)當(dāng)量)。在該溫度下攪拌12小時(shí)后，用etoac(100ml)稀釋反應(yīng)。用鹽水(2×50ml)洗滌所得混合物并減壓濃縮。通過(guò)快速柱色譜法(硅膠，etoac:己烷1:4→1:2)純化殘留物以產(chǎn)生含許多未鑒別的副產(chǎn)物的粗制醇26。

將以上獲得的粗制醇26溶于ch2cl2(10ml)中，并在0℃下邊攪拌邊添加n-三甲基甲硅烷基咪唑(120mg，0.856mmol，0.8個(gè)當(dāng)量)。在該溫度下攪拌所得反應(yīng)混合物30分鐘，然后減壓濃縮至2ml。通過(guò)快速柱色譜法(硅膠，etoac:ch2cl2:己烷1:1:12)純化殘留物以產(chǎn)生呈黃色泡沫的6(+c4-epi-6)(355mg，0.373mmol，非對(duì)映體比例約3:1，36％，三個(gè)步驟)。6(+c4-epi-6):rf＝0.56(硅膠，etoac:己烷1:4)；[α]²⁵d＝+16.8(c＝1.0,ch2cl2)；ft-ir(凈的):νmax＝2934,2898,2859,1696,1614,1560,1514,1471,1445,1371,1250,1158,1055,1010,938,879,829,780,662cm^-1；¹hnmr(cdcl3,600mhz)δ＝7.36(s,1h,主要),7.32–7.30(m,5h,主要+次要),6.87–6.84(m,4h,主要+次要),6.66(s,1h,主要),6.63(s,1h,次要),6.48(s,1h,主要),6.45(s,1h,次要),5.17–5.16(m,2h,主要+次要),5.11(d,j＝2.0hz,1h,主要),5.08(d,j＝2.4hz,1h,次要),5.06(s,1h,主要),5.01(s,1h,次要),4.86(dd,j＝12.4,5.0hz,2h,主要+次要),4.71(d,j＝10.9hz,2h,主要+次要),4.61(d,j＝10.8hz,2h,主要+次要),4.11(d,j＝2.2hz,1h,主要),3.89(d,j＝2.2hz,1h,次要),3.86(s,6h,主要+次要),3.79(s,6h,主要+次要),3.54(t,j＝2.5hz,1h,次要),3.50(t,j＝2.4hz,1h,主要),3.42(s,6h,次要),3.40(s,3h,主要),3.39(s,3h,主要),2.71(ddd,j＝13.5,4.9,3.1hz,2h,主要+次要),2.58(s,3h,主要),2.48(s,3h,次要),2.17–2.12(m,2h,主要+次要),1.18(s,9h,主要),1.15(s,9h,次要),1.10(s,9h,次要),1.10(s,9h,主要),0.95(s,18h,主要+次要),0.24(s,6h,主要+次要),0.15(s,9h,主要),0.14(s,9h,次要),0.14(s,6h,主要+次要)ppm；¹³cnmr(cdcl3,150mhz)δ＝194.4(主要+次要),193.8(次要),193.8(主要),159.3(主要+次要),152.1(次要),151.4(主要),149.8(主要+次要),146.1(主要),146.1(次要),144.2(主要),144.0(次要),141.4(主要),140.5(次要),131.4(主要),131.3(次要),130.4(次要),130.3(主要),130.3(次要),130.1(主要),129.7(主要+次要),129.3(主要),129.3(次要),119.7(主要),119.6(次要),115.7(次要),115.7(主要),115.4(主要),115.4(次要),114.3(主要),114.2(次要),113.8(主要+次要),102.7(次要),102.1(主要),71.3(主要+次要),71.2(主要+次要),69.9(次要),69.8(主要),67.8(次要),67.1(主要),62.6(主要+次要),61.6(主要),61.0(次要),55.3(主要+次要),54.6(次要),54.4(次要),54.3(主要),54.1(主要),52.4(主要),51.5(次要),36.5(主要),36.5(次要),26.4(主要+次要),26.2(次要),26.2(主要),26.0(主要+次要),21.2(主要),21.2(次要),21.1(次要),21.1(主要),21.0(主要),20.9(次要),18.7(主要+次要),0.1(主要),0.0(次要),-4.3(主要+次要),-5.4(主要+次要)ppm；對(duì)c50h75o12si3⁺[m+h]⁺計(jì)算的hrms(esi-tof)為951.4561，實(shí)測(cè)值為951.4581。

縮醛27(通過(guò)偶合常數(shù)研究^[11]指定的立體化學(xué)結(jié)構(gòu))：在-78℃下向環(huán)氧酮6(+c4-epi-6)(20.1mg，0.021mmol)于ch2cl2(0.8ml)中的攪拌溶液滴加sncl4(0.01m于ch2cl2中，21μl，0.021mmol，0.1個(gè)當(dāng)量)。在該溫度下攪拌2小時(shí)后，用nahco3(飽和水溶液，2ml)淬滅反應(yīng)。用ch2cl2(3×2ml)萃取所得混合物，并用無(wú)水na2so4干燥合并的有機(jī)相并減壓濃縮。通過(guò)快速柱色譜法(硅膠，etoac:己烷1:13)純化殘留物以產(chǎn)生呈黃色油狀物的標(biāo)題化合物(27，+c4-epi-27)(7.3mg，0.0076mmol，非對(duì)映體比例約13:1，37％)。rf＝0.58(硅膠，etoac:己烷1:4)；27(+c4-epi-27):rf＝0.63(硅膠，etoac:己烷1:4)；[α]²⁵d＝+30.4(c＝0.45,ch2cl2)；ft-ir(凈的):νmax＝2952,2934,2898,2859,1697,1613,1562,1514,1471,1445,1370,1252,1159,1088,1059,1011,954,890,830,661cm^-1；¹hnmr(cdcl3,600mhz,主要異構(gòu)體)δ＝7.40(s,1h),7.30(d,j＝8.6hz,2h),6.86(d,j＝8.6hz,2h),5.69(s,1h),5.60(d,j＝2.2hz,1h),5.18(t,j＝2.6hz,1h),5.17–5.15(m,2h),4.86(dd,j＝12.3,5.1hz,1h),4.71–4.68(m,2h),4.64(s,1h),4.60(d,j＝10.8hz,1h),3.88(s,3h),3.79(s,3h),3.53(s,3h),3.50(s,3h),2.75–2.70(m,1h),2.65(s,3h),2.17–2.12(m,1h),1.17(s,9h),1.11(s,9h),0.95(s,9h),0.24(s,3h),0.16(s,9h),0.14(s,3h)ppm；¹³cnmr(cdcl3,150mhz,主要異構(gòu)體)δ＝194.5,159.3,151.7,150.2,147.3,146.0,142.1,131.6,130.3,129.7,129.5,120.3,116.3,116.0,114.3,113.8,108.6,107.6,104.5,79.7,72.9,71.3,71.1,71.1,69.8,62.6,57.1,56.9,55.3,36.6,26.3,26.2,26.0,22.3,21.5,20.9,18.7,0.1,-4.3,-5.4ppm；對(duì)c50h75o12si3⁺[m+h]⁺計(jì)算的hrms(esi-tof)為951.4561，實(shí)測(cè)值為951.4576。

縮醛5a和5b：在-78℃下向環(huán)氧酮6(+4-epi-6)(140mg，0.147mmol)于ch2cl2(4.4ml)中的攪拌溶液滴加bf3·oet2(0.1m于ch2cl2中，440μl，0.044mmol，0.3個(gè)當(dāng)量)。在該溫度下攪拌6小時(shí)后，依序用et3n(40μl)和nahco3(飽和水溶液，10ml)淬滅反應(yīng)。用ch2cl2(3×10ml)萃取所得混合物，并用無(wú)水na2so4干燥合并的有機(jī)相并減壓干燥。通過(guò)快速柱色譜法(硅膠，etoac:己烷1:20)純化殘留物以產(chǎn)生呈黃色泡沫的標(biāo)題化合物(5a，75.0mg，0.079mmol，54％；5b，25.0mg，0.026mmol，18％)。

5a(通過(guò)偶合常數(shù)研究指定的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)[padwa等，1991；kraehenbuehl等，1995；kraehenbuehl等，1998；muthusamy等，2002]):rf＝0.68(硅膠，etoac:己烷1:4)；[α]²⁵d＝+168.8(c＝1.0,ch2cl2)；ft-ir(凈的):νmax＝2934,2897,2859,1697,1609,1559,1514,1471,1445,1398,1369,1250,1161,1110,1052,1032,999,892,878,827,731,661cm^-1；¹hnmr(cdcl3,600mhz)δ＝7.31(s,1h),7.29(d,j＝9.1hz,2h),6.87(d,j＝8.6hz,2h),5.70(d,j＝3.1hz,1h),5.47(d,j＝2.3hz,1h),5.23(t,j＝2.7hz,1h),5.06(d,j＝2.0hz,1h),4.96(dd,j＝4.2,3.0hz,1h),4.87–4.84(m,2h),4.71–4.69(m,2h),4.60(d,j＝10.7hz,1h),3.89(s,3h),3.79(s,3h),3.62(s,3h),3.61(s,3h),2.73(ddd,j＝13.5,4.9,3.1hz,1h),2.66(s,3h),2.14(dt,j＝13.4,2.7hz,1h),1.14(s,9h),1.06(s,9h),0.96(s,9h),0.24(s,3h),0.14(s,3h),-0.33(s,9h)ppm；¹³cnmr(cdcl3,150mhz)δ＝194.4,159.3,149.3,148.8,146.7,146.2,141.6,130.2,130.1,129.8,120.8,116.8,115.0,113.9,108.8,106.6,102.2,79.9,79.8,73.2,71.4,71.1,70.1,62.7,56.2,55.7,55.3,36.4,26.5,26.3,26.0,24.1,21.7,20.5,18.7,-0.4,-4.3,-5.4ppm；對(duì)c50h74nao12si3⁺[m+na]⁺計(jì)算的hrms(esi-tof)為973.4370，實(shí)測(cè)值為973.4380。

5b(通過(guò)偶合常數(shù)研究指定的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)[padwa等，1991；kraehenbuehl等，1995；kraehenbuehl等，1998；muthusamy等，2002]):rf＝0.65(硅膠，etoac:己烷1:4)；[α]²⁵d＝+165.8(c＝1.0,ch2cl2)；ft-ir(凈的):νmax＝2935,2860,1698,1610,1560,1514,1471,1445,1399,1371,1250,1162,1059,1033,1012,938,885,840,828,781,662cm^-1；¹hnmr(cdcl3,600mhz)δ＝7.34(s,1h),7.32(d,j＝8.5hz,2h),6.88(d,j＝8.5hz,2h),5.60(s,1h),5.46(d,j＝3.6hz,1h),5.20(t,j＝2.6hz,1h),5.16(s,1h),5.04(d,j＝3.7hz,1h),4.96(s,1h),4.87(dd,j＝12.6,4.8hz,1h),4.74(d,j＝10.7hz,1h),4.64(d,j＝10.7hz,1h),4.17(s,1h),3.90(s,3h),3.79(s,3h),3.62(s,3h),3.61(s,3h),2.73(ddd,j＝13.5,4.7,3.2hz,1h),2.59(s,3h),2.15(dt,j＝13.4,2.6hz,1h),1.14(s,9h),1.06(s,9h),0.96(s,9h),0.24(s,3h),0.14(s,3h),-0.06(s,9h)ppm；¹³cnmr(cdcl3,150mhz)δ＝194.5,159.4,150.2,149.8,149.2,146.2,139.9,130.5,130.1,129.9,129.0,119.2,117.6,115.3,114.4,113.9,109.5,107.0,101.4,85.4,77.4,71.3,71.2,70.0,62.7,56.2,55.3,55.0,36.3,26.4,26.3,26.0,23.9,21.7,20.6,18.7,0.5,-4.3,-5.4ppm；對(duì)c50h75o12si2⁺[m+h]⁺計(jì)算的hrms(esi-tof)為951.4561，實(shí)測(cè)值為951.4586。

烯丙醇28：將縮醛5a(52.2mg，0.548mmol)溶于tfa溶液(0.1m于thf:h2o5:1中，5.5ml)中。在25℃下攪拌5小時(shí)，用nahco3(飽和水溶液，10ml)淬滅反應(yīng)。用ch2cl2(3×5ml)萃取所得混合物，并用無(wú)水na2so4干燥合并的有機(jī)相并減壓濃縮。通過(guò)快速柱色譜法(硅膠，etoac:己烷1:10→1:4)純化殘留物以產(chǎn)生呈黃色泡沫的標(biāo)題化合物(28，31.0mg，0.035mmol，65％)和回收的原材料(5a，12.5mg，0.013mmol，24％)。28:rf＝0.61(硅膠，etoac:己烷1:2)；[α]²⁵d＝+134.5(c＝1.0,ch2cl2)；ft-ir(凈的):νmax＝3497,2934,2898,2859,1697,1610,1559,1514,1471,1445,1398,1372,1249,1162,1087,1053,1033,937,827,781,661cm^-1；¹hnmr(cdcl3,600mhz)δ＝7.37(s,1h),7.30(d,j＝8.6hz,2h),6.86(d,j＝8.6hz,3h),5.66(d,j＝3.0hz,1h),5.53(d,j＝2.4hz,1h),5.30(d,j＝2.4hz,1h),5.21–5.19(m,2h),4.88(dd,j＝12.4,5.0hz,2h),4.84(s,1h),4.72(d,j＝10.9hz,1h),4.65–4.64(m,2h),4.61(d,j＝10.9hz,1h),3.89(s,3h),3.78(s,3h),3.62(s,3h),3.61(s,3h),2.74–2.68(m,1h),2.68(s,3h),2.14(dt,j＝13.6,2.6hz,1h),1.15(s,9h),1.09(s,9h),0.95(s,9h),0.23(s,3h),0.13(s,3h)ppm；¹³cnmr(cdcl3,150mhz)δ＝194.5,159.3,150.1,149.1,147.3,146.1,138.6,130.8,130.2,129.7,129.3,119.3,118.3,115.3,114.5,113.8,108.7,107.5,102.2,79.5,79.2,75.2,71.3,71.2,69.8,62.7,56.3,55.8,55.3,36.4,26.2,26.0,24.7,21.5,20.9,18.7,-4.3,-5.4ppm；對(duì)于c47h67o12si2⁺[m+h]⁺計(jì)算的hrms(esi-tof)為879.4166，實(shí)測(cè)值為879.4177。

環(huán)氧醇29：在25℃下向烯丙醇28(30.1mg，0.034mmol)于丙酮(1.0ml)中的攪拌溶液依序添加oso4(0.08m水溶液，85μl，0.068mmol，0.2個(gè)當(dāng)量)和nmo(0.48m水溶液，283μl，0.136mmol，4.0個(gè)當(dāng)量)。在該溫度下攪拌12小時(shí)后，用na2so3(10％水溶液，10ml)淬滅反應(yīng)。再攪拌所得混合物30分鐘，然后用ch2cl2(3×5ml)萃取，并且用無(wú)水na2so4干燥合并的有機(jī)相并減壓濃縮。通過(guò)快速柱色譜法(硅膠，etoac:己烷1:2)純化殘留物以產(chǎn)生呈黃色泡沫的三元醇中間體(26.3mg，0.029mmol)。

在25℃下向上述三元醇中間體(26.3mg，0.029mmol)于ch2cl2(1.0ml)中的攪拌溶液依序添加et3n(14.6mg，0.144mmol，5.0個(gè)當(dāng)量)、dmap(2.0mg，0.0144mmol，0.5個(gè)當(dāng)量)和tscl(16.4mg，0.144mmol，5.0個(gè)當(dāng)量)。在該溫度下攪拌5小時(shí)后，用nh4cl(飽和水溶液，5ml)淬滅反應(yīng)。用ch2cl2(3×5ml)萃取所得混合物，并無(wú)水na2so4干燥合并的有機(jī)相并減壓濃縮。通過(guò)快速柱色譜法(硅膠，etoac:己烷1:2)純化殘留物以產(chǎn)生呈黃色泡沫的相應(yīng)主要甲苯磺酸鹽中間體(31.0mg，0.029mmol)。

在25℃下向上述甲苯磺酸鹽中間體(31.0mg，0.029mmol)于meoh(1.0ml)中的攪拌溶液添加k2co3(8.0mg，0.058mmol，2.0個(gè)當(dāng)量)。在該溫度下攪拌所得反應(yīng)混合物1小時(shí)，然后直接進(jìn)行快速柱色譜法(硅膠，etoac:己烷4:1)以產(chǎn)生呈黃色泡沫的標(biāo)題化合物(29，25.0mg，0.028mmol，82％，三個(gè)步驟)。29:rf＝0.52(硅膠，etoac:己烷1:2)；[α]²⁵d＝+106.5(c＝1.0,ch2cl2)；ft-ir(凈的):νmax＝3487,2934,2859,1696,1610,1560,1514,1471,1445,1399,1371,1249,1162,1079,1055,1003,978,828,662cm^-1；¹hnmr(cdcl3,600mhz)δ＝7.39(s,1h),7.29(d,j＝8.6hz,2h),6.85(d,j＝8.6hz,2h),5.66(d,j＝2.8hz,1h),5.40(dd,j＝4.8,3.3hz,1h),5.19(t,j＝2.5hz,1h),4.86(dd,j＝12.3,5.1hz,1h),4.73(s,1h),4.71(d,j＝10.9hz,1h),4.60(d,j＝10.9hz,1h),4.31(dd,j＝9.1,5.1hz,1h),3.89(s,3h),3.78(s,3h),3.63(s,3h),3.55(s,3h),3.29(d,j＝5.5hz,1h),3.07(d,j＝5.4hz,1h),2.73–2.71(m,4h),2.14(dt,j＝13.6,2.5hz,1h),1.15(s,9h),1.09(s,9h),0.95(s,9h),0.23(s,3h),0.13(s,3h)ppm；¹³cnmr(cdcl3,150mhz)δ＝194.5,159.2,150.0,149.1,146.1,138.9,130.7,130.2,129.6,129.4,118.7,118.1,115.3,114.6,113.8,108.0,100.1,79.3,78.0,76.2,71.3,71.1,69.7,67.9,62.7,56.7,56.1,55.3,47.6,36.5,26.3,26.3,26.0,24.0,21.5,20.8,18.7,-4.3,-5.4ppm；對(duì)c47h67o13si2⁺[m+h]⁺計(jì)算的hrms(esi-tof)為895.4136，實(shí)測(cè)值為895.4115。

酮環(huán)氧化物30：在25℃下向環(huán)氧醇29(30.0mg，0.034mmol)于ch2cl2中的攪拌溶液添加nmo·h2o(13.6mg，0.101mmol，3.0個(gè)當(dāng)量)和tpap(2.4mg，0.007mmol，0.2個(gè)當(dāng)量)。在該溫度下攪拌所得反應(yīng)混合物1小時(shí)，然后直接進(jìn)行快速柱色譜法(硅膠，etoac:己烷1:4)以產(chǎn)生呈黃色泡沫的標(biāo)題化合物(30，27.8mg，0.031mmol，93％)。30:rf＝0.51(硅膠，etoac:己烷1:4)；[α]²⁵d＝+192.9(c＝1.0,ch2cl2)；ft-ir(凈的):νmax＝2934,2859,1788,1702,1611,1514,1471,1445,1373,1250,1162,1082,1045,1010,827,662cm^-1；¹hnmr(cdcl3,600mhz)δ＝7.33(s,1h),7.29(d,j＝8.5hz,2h),6.86(d,j＝8.5hz,2h),5.62(d,j＝3.8hz,1h),5.45(d,j＝3.8hz,1h),5.19(brs,1h),4.88–4.85(m,2h),4.70(d,j＝10.9hz,1h),4.60(d,j＝10.9hz,1h),3.87(s,3h),3.79(s,3h),3.69(s,3h),3.58(s,3h),3.39(d,j＝6.4hz,1h),3.10(d,j＝6.4hz,1h),2.74–2.70(m,1h),2.59(s,3h),2.15–2.11(m,1h),1.17(s,9h),1.09(s,9h),0.95(s,9h),0.23(s,3h),0.13(s,3h)ppm；¹³cnmr(cdcl3,150mhz)δ＝202.1,194.5,159.2,150.3,149.1,146.1,138.8,131.0,130.2,129.7,129.6,118.0,117.1,115.3,114.6,113.8,107.5,99.9,82.0,78.0,71.3,71.1,69.7,62.7,61.8,57.1,56.2,55.3,50.1,36.4,26.3,26.2,26.0,23.8,21.5,20.8,18.7,-4.3,-5.4ppm；對(duì)c47h65o13si2⁺[m+h]⁺計(jì)算的hrms(esi-tof)為893.3958，實(shí)測(cè)值為893.3934。所有光譜數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)中報(bào)告的那些一致。(等，2011)

半縮醛31：在25℃下向酮環(huán)氧化物30(20.1mg，0.0225mmol)于ch3cn(1.0ml)中的攪拌溶液添加et3n·3hf(10.0mg，0.061mmol，3.0個(gè)當(dāng)量)。在該溫度下攪拌15分鐘后，用nahco3(5％水溶液，5ml)淬滅反應(yīng)并用etoac(10ml)稀釋。用h2o(5ml)和鹽水(5ml)依序洗滌所得混合物，用無(wú)水na2so4干燥并減壓濃縮。通過(guò)快速柱色譜法(硅膠，etoac:己烷2:1)純化殘留物以產(chǎn)生呈橙色泡沫的標(biāo)題化合物(31，15.0mg，0.0199mmol，88％)。31:rf＝0.42(硅膠，etoac:己烷2:1)；[α]²⁵d＝+200.3(c＝1.0,ch2cl2)；ft-ir(凈的):νmax＝3412,2952,2930,2855,1620,1570,1514,1390,1124,1067,1033,983,945,870,836,778cm^-1；¹hnmr(cdcl3,600mhz)δ＝14.78(s,1h),7.41(s,1h),7.27(d,j＝8.6hz,2h),6.86(d,j＝8.6hz,2h),5.25(d,j＝4.0hz,1h),5.16(t,j＝2.5hz,1h),4.94(dd,j＝12.4,5.1hz,1h),4.88(d,j＝4.0hz,1h),4.69(s,1h),4.69(d,j＝11.0hz,1h),4.58(d,j＝11.0hz,1h),4.48(brs,1h),3.81(s,3h),3.79(s,3h),3.61(s,3h),3.46(s,3h),3.09(d,j＝5.3hz,1h),2.95(d,j＝5.3hz,1h),2.71(ddd,j＝13.4,5.0,3.4hz,1h),2.57(s,3h),2.18(td,j＝13.4,2.3hz,1h),0.96(s,9h),0.23(s,3h),0.16(s,3h)ppm；¹³cnmr(cdcl3,150mhz)δ＝203.3,162.6,159.3,151.4,144.1,141.8,135.1,130.1,129.5,127.6,116.4,114.9,114.6,113.9,108.6,103.8,100.1,98.5,73.2,70.9,69.7,69.3,69.2,68.9,62.7,57.0,56.7,55.3,50.4,36.2,25.9,20.4,18.6,-4.4,-5.3ppm；對(duì)c39h49o13si⁺[m+h]⁺計(jì)算的hrms(esi-tof)為753.2937，實(shí)測(cè)值為753.2952。所有光譜數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)中報(bào)告的那些一致。(等，2011)

羥基半縮醛32：在25℃下向使用鋁箔遮光的反應(yīng)瓶中的半縮醛31(15.2mg，0.0202mmol)于ch2cl2(1.0ml)和h2o(0.1ml)中的攪拌溶液添加ddq(6.9mg，0.0303mmol，1.5個(gè)當(dāng)量)。在該溫度下攪拌3小時(shí)后，用鹽水(5ml)淬滅反應(yīng)。用ch2cl2(3×5ml)萃取所得混合物，用無(wú)水na2so4干燥并減壓濃縮。通過(guò)快速柱色譜法(硅膠，etoac:己烷3:1)純化殘留物以產(chǎn)生呈橙色泡沫的標(biāo)題化合物(31，11.9mg，0.0187mmol，93％)。32:rf＝0.70(硅膠，etoac)；[α]²⁵d＝+131.5(c＝0.2,ch2cl2)；ft-ir(凈的):νmax＝2930,2854,1620,1570,1514,1444,1390,1250,1157,1124,1067,983,871,837,779cm^-1；¹hnmr(cdcl3,600mhz)δ＝14.63(s,1h),7.43(s,1h),5.42(t,j＝3.0hz,1h),5.25(d,j＝4.0hz,1h),4.88(dd,j＝11.7,4.9hz,1h),4.83(d,j＝4.0hz,1h),4.70(s,1h),4.42(brs,1h),3.91(s,3h),3.62(s,3h),3.47(s,3h),3.13(d,j＝5.3hz,1h),3.03(d,j＝5.3hz,1h),2.60(s,3h),2.53(brs,1h),2.49(dt,j＝13.5,4.5hz,1h),2.34(dt,j＝13.6,3.4hz,1h),0.94(s,9h),0.21(s,3h),0.16(s,3h)ppm；¹³cnmr(cdcl3,150mhz)δ＝202.8,162.4,151.5,143.8,142.0,135.2,129.6,116.1,114.8,114.6,107.9,103.9,100.1,98.5,73.2,69.6,69.4,69.3,62.6,57.0,56.6,50.5,38.6,25.8,20.4,18.5,-4.5,-5.3ppm；對(duì)于c31h41o12si⁺[m+h]⁺計(jì)算的hrms(esi-tof)為633.2362，實(shí)測(cè)值為633.2344。

dc-45-a2(1)：在25℃下向使用鋁箔遮光的反應(yīng)瓶中的酮31(10.2mg，0.0161mmol)于ch3cn(1.0ml)中的攪拌溶液添加et3n·3hf(49.0mg，0.30mmol，20個(gè)當(dāng)量)。在該溫度下攪拌12小時(shí)后，用nahco3(5％水溶液，5ml)淬滅反應(yīng)并用etoac(10ml)稀釋。依序用水(5ml)和鹽水(5ml)洗滌所得混合物，用na2so4無(wú)水干燥，并減壓濃縮。通過(guò)制備hplc純化殘留物(atlantisprept3obd柱，5μm，19×150mm，271nm下uv檢測(cè)，用20％于h2o中的mecn等度洗脫，流速：10ml/min，32→34min)以產(chǎn)生呈橙色固體的dc-45-a2(1，7.2mg，0.0138mmol，86％)。1:rf＝0.21–0.62(殘?jiān)?，硅膠，etoac)；[α]²⁵d＝+182(c＝0.3,ch2cl2)；ft-ir(凈的):νmax＝3364,2961,2926,2853,1621,1571,1446,1387,1099,1067,1014,940,801cm^-1；¹hnmr(cdcl3,600mhz)δ＝14.00(s,1h),7.46(s,1h),5.45(s,1h),5.26(d,j＝3.9hz,1h),4.92(dd,j＝12.6,5.2hz,1h),4.84(d,j＝3.8hz,1h),4.71(s,1h),3.92(s,3h),3.62(s,3h),3.47(s,3h),3.15(d,j＝5.4hz,1h),3.03(d,j＝5.3hz,1h),2.74–2.70(m,1h),2.62(s,3h),2.21–2.16(m,1h)ppm；¹³cnmr(cdcl3,150mhz)δ＝203.2,162.3,151.7,144.4,142.7,135.7,129.4,116.4,115.0,114.7,107.1,103.9,100.1,98.6,73.2,69.6,69.3,67.7,62.8,61.9,57.0,56.7,50.5,36.9,20.5ppm；對(duì)c25h27o12⁺[m+h]⁺計(jì)算的hrms(esi-tof)為519.1497，實(shí)測(cè)值為519.1482。所有光譜數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)中報(bào)告的那些一致。(等，2011)

kcn-trox5：[α]²⁵d＝+190.9(c＝0.23,ch2cl2)；ft-ir(凈的):νmax＝2926,2852,1622,1570,1446,1390,1225,1193,1113,1078,1043,1006,974,801cm^-1；¹hnmr(cdcl3,600mhz)δ＝15.04(s,1h),7.42(s,1h),5.22(d,j＝4.1hz,1h),4.81(d,j＝4.1hz,1h),4.75(s,1h),3.79(s,3h),3.74(s,3h),3.63(s,3h),3.45(s,3h),3.05(dd,j＝5.0,7.2hz,2h),2.90(d,j＝5.7hz,1h),2.88(d,j＝5.7hz,1h),2.59(s,3h),1.95(dd,j＝6.4,6.4hz,2h),1.30(s,3h),1.29(s,3h)ppm；¹³cnmr(cdcl3,150mhz)δ＝209.5,163.5,151.4,142.2,141.6,135.1,129.9,115.5,113.4,113.1,109.5,104.5,102.0,99.9,71.4,69.2,60.8,57.1,56.7,52.8,41.6,35.6,25.1,25.0,20.4,19.6ppm。

kcn-trox6：[α]²⁵d＝+201.7(c＝0.18,ch2cl2)；ft-ir(凈的):νmax＝2926,1767,1622,1569,1446,1391,1211,1089,1044,990,868,803cm^-1；¹hnmr(cdcl3,600mhz)δ＝14.88(s,1h),7.43(s,1h),5.60(d,j＝4.1hz,1h),5.26(d,j＝4.2hz,1h),4.75(s,1h),3.78(s,3h),3.63(s,3h),3.47(s,3h),3.05–3.01(m,3h),2.96(d,j＝5.8hz,1h),2.58(s,3h),2.26(s,3h),1.96–1.89(m,1h),1.28(s,3h),1.26(s,3h)ppm；¹³cnmr(cdcl3,150mhz)δ＝209.3,169.0,163.5,150.9,142.1,141.3,135.1,130.0,115.8,113.1,112.6,109.6,103.9,100.9,99.7,71.1,69.3,69.1,60.8,56.8,56.2,48.0,41.5,35.6,25.1,25.0,21.8,20.3,19.6ppm。

kcn-trox8：rf＝0.77(硅膠，etoac:己烷1:1)；[α]²⁵d＝+268.8(c＝0.08,ch2cl2)；ft-ir(凈的):νmax＝2920,1620,1570,1445,1389,1236,1180,1094,1074,1014,918cm^-1；¹hnmr(cdcl3,600mhz)δ＝14.80(s,1h),7.43(s,1h),5.26(d,j＝4.1hz,1h),5.08(s,1h),4.84(d,j＝4.2hz,1h),4.29(dd,j＝4.8,11.4hz,1h),4.12(dd,j＝4.8,11.4hz,1h),3.89(dt,j＝3.0,12.6hz,1h),3.80-3.76(m,4h),3.74(s,3h),3.08-2.99(m,1h),2.96(d,j＝6.0hz,1h),2.87(d,j＝5.4hz,1h),2.73(t,j＝6.6hz,2h),2.61(s,3h),2.26-2.17(m,j＝1h),2.11-2.07(m,j＝2h),1.37(d,j＝13.7hz,1h)ppm；¹³cnmr(cdcl3,150mhz)δ＝204.4,163.01,151.5,142.4,142.0,135.2,130.2,115.6,113.2,113.2,111.0,103.1,102.0,96.3,71.5,69.2,69.0,67.5,67.4,60.9,52.8,38.8,25.6,23.6,22.1,20.7ppm。

kcn-trox9：[α]²⁵d＝+181.8(c＝0.11,ch2cl2)；ft-ir(凈的):νmax＝2923,1767,1621,1571,1445,1389,1347,1234,1212,1180,1097,1010,984,923,876cm^-1；¹hnmr(cdcl3,600mhz)δ＝14.80(s,1h),7.44(s,1h),5.62(d,j＝4.1hz,1h),5.30(d,j＝4.1hz,1h),5.08(s,1h),4.30(dd,j＝2.4,11.8hz,1h),4.15(dd,j＝4.9,11.5hz,1h),3.90(dt,j＝2.5,12.2hz,1h),3.79(dt,j＝2.5,12.1hz,1h),3.76(s,3h),3.74(s,3h),3.03–2.98(m,4h),2.70(t,j＝6.4hz,2h),2.60(s,3h),2.26(s,3h),2.25-2.19(m,j＝1h),2.09-2.05(m,j＝2h),1.39(d,j＝13.6hz,1h)ppm；¹³cnmr(cdcl3,150mhz)δ＝204.3,168.9,163.0,151.0,142.3,141.7,135.3,130.3,116.0,113.0,112.7,111.1,102.6,110.8,96.3,71.2,69.5,69.0,67.5,67.4,60.9,48.0,38.8,25.5,23.6,22.1,21.8,20.6ppm。

實(shí)施例4-與等人的¹h和¹³cnmr結(jié)構(gòu)比較

酮環(huán)氧化物30的¹h和¹³cnmr光譜數(shù)據(jù)的比較(等人和本文)

表1a.¹hnmr光譜數(shù)據(jù)的比較

表1b.¹³cnmr光譜數(shù)據(jù)的比較

半縮醛31的¹h和¹³cnmr光譜數(shù)據(jù)的比較(等人和本文)

表2a.¹hnmr光譜數(shù)據(jù)的比較

表2b.¹³cnmr光譜數(shù)據(jù)的比較

dc-45-a2的¹h和¹³cnmr光譜數(shù)據(jù)的比較(等人和本文)

表3a.¹hnmr光譜數(shù)據(jù)的比較

表3b.¹³cnmr光譜數(shù)據(jù)的比較

實(shí)施例5-生物活性

a.細(xì)胞毒性測(cè)定

細(xì)胞在t75燒瓶中培養(yǎng)至約50–80％融合并用胰蛋白酶收獲到單細(xì)胞懸液中。在組織培養(yǎng)板中在50μl/孔培養(yǎng)基中每孔接種五百(500)個(gè)細(xì)胞并在37℃下孵育18-24小時(shí)。在dmso中將化合物稀釋為400×最終所需濃度。然后在培養(yǎng)基中的稀釋于dmso中的連續(xù)稀釋液，達(dá)到0.25％的最終dmso濃度并且將50μl/孔的最終稀釋液添加到細(xì)胞(vf＝100μl)中。接種并處理后，將細(xì)胞放回孵育箱中再72小時(shí)。按照生產(chǎn)商的說(shuō)明制備celltiter-glo試劑并按100μl/孔添加到培養(yǎng)物中。celltiter-glo允許通過(guò)量化細(xì)胞內(nèi)atp濃度而選相對(duì)性列舉代謝活性細(xì)胞。在環(huán)境室溫下用celltiter-glo孵育5分鐘后，將125μl/孔的celltiterglo/細(xì)胞裂解物溶液轉(zhuǎn)移到黑色測(cè)定板中，然后在30分鐘內(nèi)用光度計(jì)讀數(shù)。由未接受任何處理(僅細(xì)胞培養(yǎng)基)的培養(yǎng)物獲得的發(fā)光讀數(shù)設(shè)為100％對(duì)照并將所有其它發(fā)光值歸一化為這些對(duì)照(例如，歸一化rlu，相對(duì)發(fā)光單位)。

b.用于測(cè)定的細(xì)胞系

messa和messa/dx細(xì)胞為子宮肉瘤。由messa產(chǎn)生messadx細(xì)胞系以實(shí)現(xiàn)mdr1的上調(diào)。mes-sa/dx細(xì)胞表現(xiàn)出對(duì)許多化學(xué)治療劑(包括柔紅霉素、放線(xiàn)菌素d、長(zhǎng)春新堿、紫杉酚、秋水仙堿)的明顯交叉抗性及對(duì)絲裂霉素c和美法侖的中等交叉抗性。293t細(xì)胞是人胚腎細(xì)胞系。

c.活性結(jié)果

圖3a-3c和4a-4c及下面的表4中示出了測(cè)定結(jié)果。在這些測(cè)定中，trox8在messa測(cè)定中顯示出530pm活性，在messadx測(cè)定中顯示出380pm活性，并且在293t測(cè)定中顯示出550pm活性。另外，trox5、trox7和trox9也顯示出良好的納摩爾級(jí)細(xì)胞毒性。

表4：trox4-trox9的生物活性

＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊

根據(jù)本公開(kāi)無(wú)需過(guò)度實(shí)驗(yàn)就可制成和執(zhí)行本文公開(kāi)和要求保護(hù)的所有組合物和/或方法。雖然已經(jīng)根據(jù)優(yōu)選實(shí)施方案描述了本發(fā)明的組合物和方法，但是對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的是，在不脫離本發(fā)明的概念、精神和范圍的前提下可以對(duì)所述組合物和/或方法以及步驟或步驟順序應(yīng)用改變。更具體地，將顯而易見(jiàn)的是，化學(xué)和生理學(xué)相關(guān)的某些試劑可以代替本文所述的試劑，同時(shí)獲得相同或相似的結(jié)果。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的所有此類(lèi)相似代用品和修改被認(rèn)為在由所附權(quán)利要求書(shū)限定的本發(fā)明的精神、范圍和概念內(nèi)。

viii.參考文獻(xiàn)

以下參考文獻(xiàn)，就其提供對(duì)本文所闡述的那些補(bǔ)充的示例性程序或其它細(xì)節(jié)來(lái)說(shuō)，通過(guò)引用明確并入本文：

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