專利名稱：：二苯基乙烯類衍生物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新型二苯基乙烯衍生物類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物具有PPARY激動(dòng)劑性質(zhì)，因此具有胰島素增敏以及降血糖活性；本發(fā)明還涉及所述化合物的制備方法，含有這些化合物的藥用組合物以及這些化合物在降血糖藥物制備中的用途。
背景技術(shù)：
：隨著生活水平的提高、生活模式現(xiàn)代化及人口老齡化進(jìn)程的推進(jìn)，糖尿病已成為人類健康的主要?dú)⑹种?。無論是發(fā)達(dá)國家或發(fā)展中國家，糖尿病的發(fā)病率都在逐年增加。糖尿病患者中多為非胰島素依賴型糖尿病，即II型糖尿病。威脅II型糖尿病患者生命和影響其生存質(zhì)量的因素已由它的急性并發(fā)癥轉(zhuǎn)為慢性并發(fā)癥，在微血管及大血管病變基礎(chǔ)上產(chǎn)生的多種糖尿病血管并發(fā)癥成為糖尿病患者致死致殘的主要原因。防治糖尿病尤其是II型糖尿病已是一個(gè)迫在眉睫的緊急任務(wù)。糖尿病常引起多食、多飲、多尿、消瘦、乏力、血糖升高和尿糖。糖尿病人如高血糖長期未被控制，可引起冠心病、腦血管病、周圍血管病(導(dǎo)致截趾或截肢)、視網(wǎng)膜病(導(dǎo)致失明)、腎臟病(導(dǎo)致尿毒癥)，嚴(yán)重威脅病人的健康與生命。治療糖尿病的方法有多種，如飲食療法，運(yùn)動(dòng)療法等。目前臨床上對(duì)II型糖尿病的治療主要是采用藥物療法。臨床治療II型糖尿病的藥物主要分為五大類，即磺酰脲類、非磺酰脲類、雙胍類、a_葡萄糖苷酶抑制劑和噻唑烷二酮類。噻唑烷二酮類(thiaolidinediones，TZDs)藥物是近年來新研制開發(fā)的很有前途的胰島素增敏劑，可增強(qiáng)組織對(duì)胰島素的敏感性，提高細(xì)胞對(duì)葡萄糖的利用；改善胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，糾正糖及脂肪代謝異常；對(duì)糖化血紅蛋白水平也有降低作用。代表藥物有曲格列酮(troglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)和妣格列酮(pioglitazone)。曲格列酮改善胰島素耐受性和葡萄糖耐量，而不減輕體重或引起與藥物相關(guān)的低血糖，該藥是噻唑烷二酮衍生物中第一個(gè)上市用于II型糖尿病患者的口服治療藥物，改善胰島素抵抗療效顯著，但后來發(fā)現(xiàn)其具有嚴(yán)重的肝毒性，已被多數(shù)國家撤銷。羅格列酮能減少基礎(chǔ)胰島素分泌和基礎(chǔ)肝糖元的產(chǎn)生，增強(qiáng)胰島素對(duì)肝糖產(chǎn)生的抑制作用和胰島素剌激的骨骼肌糖代謝，目前未見有嚴(yán)重的肝損害、心臟副作用或與低血糖有關(guān)的報(bào)道。吡格列酮是1999年7月經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)的藥物，它應(yīng)用范圍更廣，既可單獨(dú)使用，也可與磺酰脲類、二甲雙胍聯(lián)用。含有噻唑烷二酮的藥物組合物及其制備方法在U.S.專利Nos.6，133,295，6，133，293，6，130，216，6，121，295，6，121，294，6，117，893，6，114，526，6，110，951，6，110，948，6，107，323，6，103，742，6，080，765，6，046，222，6，034，110，6，030，973，GE36，575，6，011，036，6，011，031，6，008，237，5，990，139，5，985，884，5，972，973等中有所描述。近年來，具有降血糖活性的含二苯乙烯片段的噻唑烷二酮衍生物見于報(bào)道，這些化合物及其制備方法的專利可見于US2，002，025，975，2，004，259，938，2，004，097，593，2，003，181，494，2，006，235，062，2，008，188，654，2，008，103，302，2，008，293，949，62，008，108，825，2，002，032，225，2，004，186，299，6，245，814，6，331，633，6，525，093，6，624，197，7，105，552和EP1，007，039，1，251，738，1，360，178，1，448，515，1，549，625，AU200，133，332，WO0，156，382等。本發(fā)明涉及一系列具有新的結(jié)構(gòu)特征的含二苯乙烯片段的噻唑烷二酮衍生物，其主要表現(xiàn)為其取代的二苯乙烯片段、取代的噻唑烷二酮片段、以及取代的芳環(huán)片段等化學(xué)組成片段的連接方式與上述專利報(bào)道的化合物存在差異，本發(fā)明驚奇地發(fā)現(xiàn)，通過這些差異獲得的新型化合物具有突出的PPARY激動(dòng)劑性質(zhì)，由此可以作為胰島素增敏劑產(chǎn)生降血糖活性。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的一個(gè)目的是提供如下通式(1)的化合物其中n，q分別獨(dú)立地表示04的整數(shù)，條件是n《4和q《4;a，b獨(dú)立地表示可以存在或不存在的雙鍵；當(dāng)雙鍵存在時(shí)，式(I)化合物為E或Z構(gòu)型，當(dāng)雙鍵不存在時(shí)，式(I)化合物的立體中心具有R-或S-構(gòu)型；R和R'分別獨(dú)立地表示H;C「C2。直鏈或支鏈烷基；C廠(^直鏈或支鏈烯基、-C(^Z'，其中Z'是H、鈉、鉀、或其它藥學(xué)上可接受的反荷離子如鈣、鎂、銨、氨基丁三醇、四甲基銨等；_C02R'";-NH2;-NHR'";_NR2'";_0H;鹵素；取代的C「C2。直鏈或支鏈烷基或取代的C廠C2。直鏈或支鏈烯基；-0R'〃，其中R'〃表示C「C2。直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈烯基或芳烷基-(CH2)x-Ar，其中x是l6的整數(shù)；-C02R〃〃，其中R〃〃表示H、可任意取代的CrG。烷基、可任意取代的CrG。直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選可任意取代的C「Ce烷其中Z是式(I)或式(II)7氧基(例如甲氧基、乙氧基或丙氧基)、可任意取代的c2-c2。烯基、或可任意取代的C6-C1Q芳基或表示環(huán)狀部分如嗎啉、哌啶、哌嗪等；A，A'和A〃表示單取代或多取代的基團(tuán)，可以獨(dú)立地為H、C「C2。酰氨基、C「C加酰氧基、C「G。烷酰基、C「G。烷氧羰基、C「C^。烷氧基、C「G。烷氨基、c「c^。烷羧氨基、芳酰基、芳烷?；?、羧基、氰基、鹵素、羥基或硝基；或者A，A'和A〃也可表示任意取代的，直鏈或支鏈C「G。烷基或C2-C2。烯基；或形成亞甲二氧基或亞乙二氧基團(tuán)；X禾PX'分別獨(dú)立地表示-NH、-NR'〃、0或S。本發(fā)明的進(jìn)一步方面，提供式(1)化合物的優(yōu)選化合物如下通式(1)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中Z為式(I)或式(II)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中n，q分別獨(dú)立地表示04的整數(shù)，條件是n《4和q《4;a，b表示可以存在或不存在的雙鍵；當(dāng)雙鍵存在時(shí)，可以為E或Z構(gòu)型，當(dāng)雙鍵不存在時(shí)，獲得的立體中心可以具有R-或S-構(gòu)型；R禾PR'分別獨(dú)立地表示H;-C02Z'，其中Z'是H、鈉、鉀、或其它藥學(xué)上可接受的反荷離子如鈣、鎂、銨、氨基丁三醇、四甲基銨等；-C02R〃〃，其中R〃〃單獨(dú)是H、可任意取代的CrG。烷基、可任意取代的C「G。直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選可任意取代的C「Ce烷氧基(例如甲氧基、乙氧基或丙氧基)、可任意取代的C2_C2。烯基、或可任意取代的C6-C1Q芳基或其中NR〃〃表示環(huán)狀部分如嗎啉、哌啶、哌嗪等；A，A'和A〃表示單取代或多取代的基團(tuán)，可以單獨(dú)表示H、Cr(^酰氨基、C「C2。酰氧基、C「G。烷酰基、C「G。烷氧羰基、C「C^。烷氧基、C「G。烷氨基、c「c^。烷羧氨基、芳酰基、芳烷?；Ⅳ然?、氰基、鹵素、羥基、硝基；A，A'和A〃也可表示任意取代的，直鏈或支鏈C「C2。烷基或C廠(^烯基；或形成亞甲二氧基或亞乙二氧基團(tuán)；X禾PX'單獨(dú)是-NH、-NR'〃、0或S。更優(yōu)選的化合物本發(fā)明的代表性化合物包括[1]3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{3_[4-(2，4_二氧代噻唑烷_5_基亞基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酸甲酯(10);[2]3-(3，5-二甲氧基苯基)_2_{3_[4_(2，4_二氧代噻唑烷_5_基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酸甲酯(11);[3]3-(3，5-二甲氧基苯基)_2_{3_[4_(2，4_二氧代噻唑烷_5_基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酸(14);[4]3-(3，5-二甲氧基苯基)_2_{3_[4-(2，4_二氧代噻唑烷_5_基亞基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙酸甲酯(17);[5]3-(3，5-二甲氧基苯基)_2_{3_[4_(2，4_二氧代噻唑烷_5_基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙酸甲酯(18);[6]Z-3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{3-[4-(2，4_二氧代噻唑烷_5_基亞基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酸甲酯(22);[7]Z-3-(3，5-二甲氧基苯基)_2_{3_[4-(2，4_二氧代噻唑烷_5_基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酸甲酯(23);[8]2-{3-[4-(2，4_二氧代噻唑烷_5_亞基甲基)-苯氧基]_苯基}_3_對(duì)甲苯基丙烯酸(40);[9]2-{3-[4-(2，4_二氧代噻唑烷_5_基甲基)-苯氧基]_苯基}_3_對(duì)甲苯基丙烯酸(41);[10]2-{3-[4-(2，4_二氧代噻唑烷_5_基甲基)-苯氧基]_苯基}_3_對(duì)甲苯基丙烯酸甲酉旨(42);[11]3-(3，5-二甲基苯基)-2-{3_[4-(2，4_二氧代噻唑烷_5_基亞基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酸(46);[12]3-(3，5-二甲基苯基)_2_{3_[4_(2，4_二氧代噻唑烷_5_基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酸(47);[13]3-(3，5-二甲基苯基)_2_{3_[4_(2，4_二氧代噻唑烷_5_基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酸甲酯(49);[14]5-(3-{4-[2-(3，5_二甲基苯基)-1-(嗎啉_4_羰基)-乙烯基]-苯氧基}-芐基)-噻唑烷-2，4-二酮(50);[15]5-(3-{4-[2-(4-甲氧基苯基)_乙烯基]苯氧基}_節(jié)基)_噻唑烷_2，4_二酮(54)。其次，本發(fā)明進(jìn)一步提供通式1的化合物的制備方法，下文以本發(fā)明代表性化合物為例說明本發(fā)明化合物的制備方法。本發(fā)明的代表性化合物可以由以下合成路線16公開的方法合成，其中Z為式(I)的式1化合物可采用路線1所示方法合成，例如本發(fā)明代表性化合物10，11和14等；Z為式(I)的式1化合物還可以采用路線2所示方法合成，例如本發(fā)明代表性化合物17和18等；Z為式(I)的式1化合物也可以采用路線3所示方法合成，例如本發(fā)明代表性化合物22和23等；Z為式(II)的式1化合物可以采用路線4所示方法合成，例如本發(fā)明代表性化合物40、41禾口42等；本發(fā)明之式1化合物也可以采用路線5所示方法合成，例如本發(fā)明代表性化合物46、47、49和50等；本發(fā)明之式1化合物還可以采用路線6所示方法合成，例如本發(fā)明代表性化合物54等。本發(fā)明之合成路線16的圖示為路線1:103試劑和條件:(a)乙酸酐，Et3N，6h，130°C，46%;(b)MeOH，H2S04，20h，回流，95%;(c)4-氟苯甲醛，NaH，DMF，18h，80°C，73%;(d)2，4-噻唑烷二酮，哌啶，苯甲酸，甲苯，5h，回流，84%;(e)Pd/C(10%)，HC00NH4/Ac0H，48h，回流，46%;(f)NaBH4，EtOH，lh，25。C，定量的;(g)PBr3，CH2C12，25°C，lh，98%;(h)BuLi，2，4-噻唑烷二酮，THF，0°C，45min，16%;(i)含水NaOH，MeOH，15h，25°C，76%。路線2:3試劑和條件(a)Pd/C(10%)，H2，18h，25。C，定量的；(b)4-氟苯甲醛，NaH，DMF，18h，80°C，68%;(c)2，4-噻唑烷二酮，哌啶，苯甲酸，甲苯，5h，回流，82X;(d)Pd/C(10%)，H2(60psi)，34h，25°C，40%。路線3:3試劑和條件(a)乙酸酐，Et3N，24h，125。C，14X;(b)Me0H，H2S04，18h，回流，36X;(b)4-氟苯甲醛，NaH，DMF，18h，80°C，72%;(c)2，4-噻唑烷二酮，哌啶，苯甲酸，甲苯，5h，回流，90%;(e)Pd/C(10%)，甲酸銨，乙酸，20h，回流。路線4:BOP,Et3NCH3ONa路線5:12O、、一、1)CH3NHOCH3OHBOP,Et3N,CH2CI22)D舊AL,THF2.2eqNaH4-氟苯甲醛■C02HDMF,80oC.eno2,4-噻唑烷二酮PhC02H,哌啶PhCH3,reflux■C02HBOP一O二異丙基乙胺NHC02Me49路線6CHO2，4-噻唑烷二酮哌啶PhC02HPhCH3，reflux10%Pd(AI203)HCQ2NH4,AcOH52對(duì)甲氧基芐基三苯基氯化磷鎗.KOt-Bu，THF,-40oCMeO,參考路線1，醛5和酸6可以在乙酸酐和三乙胺中縮合以形成不飽和酸7。在提供化合物8的酸酯化之后，由酚羥基形成帶有對(duì)氟苯甲醛的醚9。然后醛9與2，4_噻唑烷二酮縮合以提供化合物IO，然后由氫氣將化合物10中雜環(huán)以外的鍵還原形成目標(biāo)化合物11。如先前所示，其中a，b表示雙鍵時(shí)，本發(fā)明的化合物可以具有E或Z構(gòu)型；而當(dāng)a，b為單鍵時(shí)，獲得的化合物可以是R-和/或S立體異構(gòu)體。本發(fā)明設(shè)想這樣立體異構(gòu)體的外消旋混合物以及單獨(dú)，分離的立體異構(gòu)體?？梢酝ㄟ^使用旋光拆分劑得到單獨(dú)的立體異構(gòu)體。作為選擇地，可以使用已知構(gòu)想的光學(xué)純起始原料由立體選擇性合成獲得所需對(duì)映體。以下參考路線l來描述化合物ll，即5-(4-(3_(l-甲酯基)-2-(3，5-二甲氧基苯基)-乙烯基)-苯氧基)-節(jié)基)-2，4-噻唑烷二酮(也稱為3-(3，5-二甲氧基-苯基)-2-{4-[3-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酸甲酯)的制備。3，5-二甲氧基苯甲醛5與3-羥苯基乙酸6經(jīng)帕金縮合反應(yīng)得到唯一地為E-異構(gòu)體的a-苯基取代的肉桂酸7。通過與報(bào)導(dǎo)化合物的力-NMR比較確認(rèn)雙鍵的幾何學(xué)(Pettit等，JNatProd51:517-27,1998)。7的酯化及隨后的與4-氟苯甲醛的縮合得到9。在帶有水共沸脫除的苯甲酸哌啶鎗存在下，醛9與2，4-噻唑烷二酮的諾文格爾(Knoevenagel)縮合得到良好收率的IO。主要的挑戰(zhàn)是為了生產(chǎn)化合物11，17和18的雙鍵選擇性氫化。鎂/甲醇對(duì)10的還原是非選擇性的并且得到產(chǎn)物的混合物。鋅_乙醇的還原可以得到極性產(chǎn)物的混合物。在1，4_二惡烷中通過使用作為催化劑的10%鈀/碳的氫化得到比例為6:4的11和18的混合物。僅通過在C-18二氧化硅上的反相色譜可能從此混合物中分離化合物?？梢圆捎脦追N方式克服這些問題。使用作為氫給體的甲酸銨在鈀催化劑的存在下對(duì)10的氫化(Hudlicky，ACSVonograph188:46-7，1996;Ram禾口Ehrenkaufer，Synthesis91-5，1988)產(chǎn)生最小量的過度還原產(chǎn)物18，并且有可能通過來自甲醇的重復(fù)結(jié)晶進(jìn)行高純度的11分離。在此路線的優(yōu)選變化形式中，鉬催化劑替代鈀，并且從二氯甲烷中再結(jié)晶粗產(chǎn)物；采用這些改進(jìn)方式明顯降低所需催化劑的數(shù)量和反應(yīng)時(shí)間，同時(shí)相當(dāng)程度上改進(jìn)總體的收率。在制備11的另一種嘗試中，醛9還原成醇12，其在用PBr3處理時(shí)以高收率得到溴代化合物13。溴代化合物與由BuLi產(chǎn)生的2，4-噻唑烷二酮陰離子縮合以低收率得到11。由于分子中2，4_噻唑烷二酮部分對(duì)催化劑的毒害，難以由鈀催化的氫從10或11中以良好收率化合成18，獲得的混合物包含作為少量產(chǎn)物的18。為解決此問題(如路線2所示)，首先通過使用作為催化劑的10%碳載鈀將8定量還原成15，隨后與4-氟苯甲醛和2，4-噻唑烷二酮偶合得到良好收率的17。采用碳載鈀催化劑需用更長時(shí)間將17還原，及隨后由C-18反相硅膠的色譜精制，得到適當(dāng)收率的18。在路線3中描述制備23，11的相應(yīng)Z-異構(gòu)體的合成策略。7與乙酸酐和三乙胺的延長加熱(Kessar等，IndianJChem20B:1-3,1981)得到13%收率的相應(yīng)Z-異構(gòu)體19。感興趣地，用于生產(chǎn)22的2，4-噻唑烷二酮與21的反應(yīng)顯示肉桂酸雙鍵的最小異構(gòu)化和分別生成E-和Z-異構(gòu)體的比例為1:7的混合物。在沒有進(jìn)一步的精制的情況下進(jìn)行反應(yīng)以及通過手性柱HPLC精制最終產(chǎn)物以得到23。其三，本發(fā)明進(jìn)一步提供含有通式(1)化合物的藥用組合物，所述組合物包括治療有效量的通式(1)化合物以及生理學(xué)上可接受的載體。所述治療有效量是指藥用組合物所含通式(1)化合物的量足以產(chǎn)生臨床期望的治療效應(yīng)，例如使用藥者的血糖水平降低至臨床可接受的范圍內(nèi)。本發(fā)明所述藥用組合物可以通過靜脈內(nèi)、皮內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、口服等途徑給藥，其藥用組合物的劑型可以是胃腸道用藥制劑如片劑、膠囊劑、丸劑等，也可以是胃腸外用藥制劑如注射劑、外用制劑等。此外，本發(fā)明還提供治療糖尿病和相關(guān)疾病的方法，該方法包括對(duì)患有糖尿病或相關(guān)病況的患者使用治療有效量的通式1所述化合物。圖1顯示化合物11、23、42和羅格列酮對(duì)db/db小鼠體重的影響；圖2顯示化合物ll、23、42和羅格列酮對(duì)db/db小鼠血糖的影響；其中圖2a為羅格列酮陽性對(duì)照組與正常對(duì)照組空腹血糖的比較；圖2b為化合物11高劑量組與正常對(duì)照組空腹血糖比較；圖2c為化合物23中劑量組與正常對(duì)照組空腹血糖比較；圖2d為化合物42低劑量組與正常對(duì)照組空腹血糖比較；圖2e總體顯示化合物11、23、42和羅格列酮對(duì)db/db小鼠血糖的影響。具體實(shí)施例下文以具體實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，但不對(duì)本發(fā)明的范圍形成任何限制。通用方法在RT-1熔點(diǎn)儀(天津分析儀器廠)設(shè)備上測量熔點(diǎn)，溫度經(jīng)校正。BrukerAV400(400MHz)光譜儀中記錄1HNMR光譜并且將其以TMS的百萬分之一份(卯m)低磁場進(jìn)行說明。在NicoletMagna550FT-IR付立葉分光光度計(jì)上記錄紅外光譜。用HP1100Esquire2000液相色譜/質(zhì)譜聯(lián)用儀記錄質(zhì)譜。在島津UV2410紫外分光光度計(jì)記錄UV光譜。在硅膠GF254高效板(煙臺(tái)市芝罘硅膠開發(fā)試驗(yàn)廠)上進(jìn)行TLC。WZZ-1S旋光測定儀(上海精密科學(xué)儀器有限公司)上進(jìn)行旋光測定。實(shí)施例1按照路線1合成式1(其中Z為式I)化合物1.13-(3,5-二甲氧某苯某)-2-(3-羥苯某)-丙烯酸(7)的合成向3，5-二甲氧基苯甲醛5(10g，0.06mol)和3-羥苯基乙酸6(9.14g，0.06mol)的混合物中加入乙酸酐(20mL，0.212mol)和三乙胺(8.4mL，0.06mol)。在130-140。C下攪拌6h之后，將混合物冷卻到室溫。將濃HCl(20mL)以多于50min的時(shí)間緩慢加入到反應(yīng)混合物中，同時(shí)將溫度保持在20-3(TC。將獲得的淡黃色沉淀過濾并用水洗滌。將固體溶于3NNaOH(100mL)并攪拌lh并過濾。用濃HC1將濾液酸化到pH為1，同時(shí)保持25_30°C的溫度。將沉淀的產(chǎn)物過濾并用水洗滌以得到粗產(chǎn)物，將粗產(chǎn)物從MeOH/H20中再結(jié)晶并在4(TC下干燥6h以得到化合物7(10.38g，57%)。mp:220-222。C,HNMR(400MHz，DMS0_d6)S3.53(s，6H)，6.31(d，J=2.2Hz，2H)，6.39(t，J=2.2Hz，1H)，6.76(d，J=7.8Hz，2H)，6.95(d，J=7.8Hz，2H)，7.59(s，1H)，9.42(s，1H)，12.48(brs，1H);MS(EI)m/z229[M]+。1.23-(3,5-二甲氧某苯某)-2-(3-羥苯某)-丙烯酸甲酯(8)的合成在氬氣下將甲醇(3.0L)加入到充分干燥的7(8.55g，2.84mo1)中。向此攪拌的懸浮液中加入濃硫酸(2mL)并且在回流，氮?dú)鈼l件下加熱20h。在減壓，3(TC下蒸發(fā)甲醇。在乙酸乙酯(60mL)中吸收殘余物并用水(2X20mL)，飽和含水NaHC03(2X20mL)，鹽水(2X20mL)洗滌。將有機(jī)相通過無水硫酸鈉干燥，過濾和蒸發(fā)溶劑。將獲得的殘余物在高真空下充分干燥得到白色固體8(8.68g，98%)。mp:105-106。C,HNMR(400MHz，CDC13)S3.53(s，6H)，3.70(s，3H)，6.30(d，J=2.2Hz，2H)，6.38(t，J=2.2Hz，1H)，6.56-6.58(m，1H)，6.60-6.62(m，1H)，6.76-6.78(m，1H)，7.20-7.23(t，J=7.8Hz，1H)，7.66(s，1H)，9.45(s，lH);MS(EI)m/z337[M+Na]+。1.33-(3，5-二甲氧基苯基)-2-「3_(4-甲?；窖趸?-苯基V丙烯酸甲酯(9)的合成15在氬氣下，將8(8.66g，27.4mmo1)溶于干燥DMF(28mL)并向此物質(zhì)中加入4-氟苯甲醛(3.7mL，34.2mmo1)并在80°C下加熱18h。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，使用乙酸乙酯(60mL)稀釋并用水(3X20mL)，然后鹽水(1X20mL)萃取。將有機(jī)層通過無水硫酸鈉干燥，過濾和蒸發(fā)溶劑。將殘余物在甲醇(60mL)中懸浮并攪拌過夜。將固體過濾并在真空，40。C下干燥以得到為淡黃色固體的9(8.9g，78%)。mp:108-1l(TC,HNMR(400MHz，CDC13)S3.54(s，6H)，3.71(s，3H)，6.28(d，J=2.2Hz，2H)，6.39(t，J=2.2Hz，1H)，7.07(dd，J=9.OHz，2H)，7.12(dd，J=9.OHz，2H)，7.29(d，J=8.6Hz，2H)，7.83(s，1H)，7.88(d，J=8.6Hz，2H)，9.96(s，1H)。1.43-(3,5_二甲氧某苯某)-2-{3-「4-(2,4_二氧代噻唑烷_5_某亞某甲某)-苯氧某，-錢卜麵,酉旨(10)白始成'向9(7.04g，16.4mmo1)的無水甲苯攪拌懸浮液(50mL)中，按順序加入2，4-噻唑烷二酮(1.97g，16.4mmo1)，苯甲酸(2.68g，22翻l)和哌啶(2.15g，25.2,1)并在回流溫度下加熱且借助于Dean-Stark設(shè)備脫水5h。將甲苯(20mL)從反應(yīng)混合物中脫除并在4t:下冷卻過夜。過濾分離的固體和在減壓下蒸發(fā)母液至干燥。將獲得的殘余物再溶于MeOH-乙醚(1:1，60mL)的混合物中。在4"C下靜置過夜時(shí)，溶液可產(chǎn)生更多的固體。將從兩個(gè)批次得到的固體結(jié)合并在真空烘箱中，4(TC下干燥過夜以得到為黃色固體的10(7.26，97%)。mp:176-178。C,HNMR(400MHz，CDC13)S3.66(s，6H)，3.81(s，3H)，6.25(d，J=2.4Hz，2H)，6.40(t，J=2.4Hz，1H)，7.04-7.08(m，1H)，7.12-7.16(m，1H)，7.40-7.44(m，3H)，7.78-7.81(d，J=5.5Hz，2H)，8.31(brs，1H);MS(EI)m/z518[M]+。1.53-(3，5-二甲氧基苯基)_2-{3-「4-(2，4_二氧代噻唑烷_5_基甲基)-苯氧某1-苯某卜丙烯酸甲酯(11)的合成向10(11.98g，23.2,1)的冰乙酸溶液(230mL)中，加入甲酸銨(80g，1.26mol)并攪拌30min。將碳載鈀(10X，干燥，6g)在冰乙酸(10mL)中的瘀漿加入到燒瓶中(注意在大規(guī)模反應(yīng)中放熱可能成為問題；需要將氧氣嚴(yán)格排除)和在12(TC下加熱24h，隨后在室溫下攪拌48h。通過06&6@床過濾獲得的混合物。將濾液緩慢傾入劇烈攪拌的水(240mL)中并將分離的固體過濾和干燥。使獲得的固體在熱甲醇中淤漿化兩次，隨后在甲醇中淤槳化一次而精制以得到為白色固體的純ll(5.96g，50%)。mp:165_166°C。工HNMR(400MHz，DMS0-d6)S3.10(dd，J=14.2，9.2Hz，lH)，3.38(d，J=4.3Hz，lH)，3.59(s，6H)，3.74(s，3H)，4.92(dd，J=9.2，4.4Hz，1H)，6.28(d，J=2.2Hz，2H)，6.41—6.58(m，1H)，6.81-6.88(m，2H)，6.95-7.06(m，2H)，7.13-7.30(m，2H)，7.42-7.46(m，1H)，7.72(s，1H)，12.00(brs，lH);IR(KBr)v(max):3215，2956，2846，1706，1607，1500，1154，853cm—1;MS(EI)m/z[M-H]—518。1.63-(3，5-二甲氧基苯基)_2_{3_「4_(2，4_二氧代噻唑烷_5_基甲基)-苯氧某l-苯某卜丙烯酸甲酯(11)的合成將10(0.4g，0.77mol)，甲酸銨(3g，4.76mol)，10%Pt/C(干燥，0.08g)和乙酸(11.2mL)混合加入到裝配有回流冷凝器，溫度計(jì)和機(jī)械攪拌器的圓底燒瓶中。將反應(yīng)器抽空并用氮?dú)鈨艋?，然后加熱到穩(wěn)態(tài)回流(約124°C)。反應(yīng)在15h內(nèi)完成并使反應(yīng)通過攪拌冷卻到室溫。冷卻之后，將混合物通過Celite⑧(lg)墊過濾和將濾餅用新鮮乙酸(2X5mL)洗滌。將母液和洗滌物混合并濃縮。然后用二氯甲烷(8mL)稀釋殘余物，并將混合的有機(jī)物用水(8mL)和5%碳酸氫鹽(8mL)萃取兩次。然后將有機(jī)部分干燥和通過硅膠(30g)傾注以及用二氯甲烷(2X8mL)洗滌?；旌虾蜐饪s洗滌物。用乙醇稀釋殘余物，使殘余物冷卻到6(TC并加入晶種，在5(TC下將此淤漿攪拌約30min，然后使其冷卻以得到HPLC測定為98.1%的化合物11(0.257g，64%)。1.73-(3,5-二甲氧某苯某)_2_「3_(4-羥某甲某苯氧某)-苯某V丙烯酸甲酯(12)白始成'在室溫下，將化合物9(3.0g，7.lmmol)懸浮在無水乙醇(36mL)中并加入硼氫化鈉(0.14g，3.66mmol)，同時(shí)伴有足夠的攪拌。反應(yīng)在lh內(nèi)完成，蒸發(fā)溶劑并將殘余物溶于乙酸乙酯。用水(30mL)，鹽水(15mL)萃取有機(jī)層，通過無水硫酸鎂干燥，過濾和蒸發(fā)溶劑以得到白色固體的標(biāo)題化合物12(3.lg，100%)。mp:112-113。C,HNMR(400MHz，DMS0_d6)S3.59(s，6H)，3.77(s，3H)，4.54(d，J=4.8Hz，2H)，5.20(t，J=6.4Hz，1H)，6.32(d，J=2.0Hz，2H)，6.42(t，J=2.4Hz，1H)，7.04(dd，J=8.4Hz，2H)，7.04(dd，J=8.4Hz，2H)，7.20(d，J=8.8Hz，2H)，7.38(d，J=8.8Hz，2H)，7.89(s，1H);MS(EI)m/z315[M]+。1.82-「3-(4-羥某甲某苯氣某)-苯某]-3-(3，5-二甲氣某苯某)-丙烯酸甲酯(13)白始成'在-5t:溫度下，采用良好的攪拌將PBr3溶液(2.9mL在CH2C12中的1.OM)滴加到溶于CH2Cl2(12mL)的12(3.Og，7.1,1)中。lh之后，用水(2X36mL)和鹽水(12mL)萃取溶液。將有機(jī)相通過無水硫酸鎂干燥，通過小硅膠床(12g)干燥和蒸發(fā)溶劑。在高真空，室溫下將獲得的粘性糖漿干燥48h，以得到標(biāo)題化合物13(3.4g，98X)。mp:79-8rC;工HNMR(400MHz，DMS0_d6)S3.58(s，6H)，3.68(s，3H)，4.73(d，J=4.8Hz，2H)，6.28(d，J=2.0Hz，2H)，6.42(t，J=2.4Hz，1H)，7.00(dd，J=8.4Hz，2H)，7.07(dd，J=8.4Hz，2H)，7.22(d，J=8.4Hz，2H)，7.49(d，J=8.8Hz，2H)，7.73(s，1H);Anal.(C25H23Br05)C:計(jì)算值:61.12;發(fā)現(xiàn)值62.26;H:計(jì)算值4.80;發(fā)現(xiàn)值4.88。1.93-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{3_「4_(2，4_二氧代噻唑烷-5-基甲基)-苯氧某1-苯某卜丙烯酸甲酯(11)的合成將2，4-噻唑烷二酮(2.26g，19.4mmo1)溶于干燥的THF(136mL)中并在氬氣下冷卻到0。C。滴入丁基鋰(在己烷中的1.6M，24mL，38.4mmo1)。在(TC下持續(xù)攪拌0.5h。在氬氣下，將13(4.56g，9.4mmo1)溶于干燥的THF(24mL)中并采用快速攪拌通過注射器快速加入到以上懸浮液中。在含水HCl(5X，32mL)驟冷之前，將溫度保持在Ot:下45min。加入另外的H^(32mL)并用乙酸乙酯(3X24mL)萃取。將有機(jī)層混合，用鹽水洗滌，用己烷_乙酸乙酯(3:2)作為洗脫溶劑由快速色譜得到標(biāo)題化合物ll(0.76g，18X)。由此方法制備的化合物11的力-NMR與上述從化合物10開始的合成途徑生產(chǎn)的化合物11的力-NMR相同。1.103-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{3-「4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-苯氧某1-苯某卜丙烯酸(14)的合成將含水氫氧化鈉(2N，20.2mL，40.4,1)加入到11(6g，11.56,1)并攪拌，冷去卩到l(TC以下的甲醇懸浮液(30mL)中并在室溫下攪拌15h。將獲得的淡黃色溶液冷卻到l(TC并用含水HCl(5X，69mL)酸化。將分離的固體過濾和用水(3X18mL)洗滌，通過乙醇再結(jié)晶得到為白色固體的14(4.30g，74%):MS(EI)m/z[M-H]—504。17實(shí)施例2按照路線2合成式1(其中Z為式I)化合物2.13-(3，5-二甲氧某苯某)-2-(3-羥苯某)-丙烯酸甲酯(15)的合成向8(3.77g，12.Ommol)的乙醇懸浮液(120mL)中加入碳載鈀(10%，潮濕，0.38g)并在H2，大氣壓，室溫下攪拌18h。將催化劑通過賽力特床過濾和在減壓下蒸發(fā)溶劑以得到為白色固體的15(3.79g，100%)。mp:83-84。C,HNMR(400MHz，DMS0_d6)S7.20(d，J=7.8Hz，2H)，6.79(d，J=7.8Hz，2H)，6.30(t，J=2.2Hz，1H)，6.25(d，J=2.2Hz，2H)，3.78(t，J=8.7Hz，lH)，3.71(s，3H)，3.53(s，6H)，3.34(dd，J=13.5和8.4Hz，lH)，2.90(dd，J=13.5和6.9Hz，1H);MS(EI)m/z317[M]+。2.23-(3，5-二甲氣某苯某)-2-「3-(4-甲酰某苯氣某)-苯某y丙酸甲酯(16)在氬氣下，向氫化鈉(在油中的60%，0.30g，7.56mmo1)的DMF懸浮液(2.4mL)中加入在干燥DMF(3.6mL)中的15(2.4g，7.56mmo1)。向獲得的黃色溶液中，加入4-氟苯甲醛(0.82mL，7.56mmo1)并在8(TC下加熱18h。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，加入水(24mL)并用乙酸乙酯(3X36mL)萃取。將有機(jī)層通過無水硫酸鈉干燥，過濾和蒸發(fā)溶劑。將粗產(chǎn)物的乙酸乙酯溶液通過小硅膠床過濾以得到油狀物16(2.21g，70%)。力NMR(400MHz，DMS0_d6)S9.95(s，1H)，7.88(d，J=8.7Hz，2H)，7.35(d，J=8.7Hz，2H)，7.08(d，J=5.4Hz，2H)，7.03(d，J=5.4Hz，2H)，6.35(t，J=2.2Hz，1H)，6.30(d，J=2.2Hz，2H)，3.90(d，J=7.8Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.53(s，6H)，3.38(dd，J=12.6和8.1Hz，1H)，2.98(dd，J=13.5和7.5Hz，lH);MS(EI)m/z421[M]+。2.33-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{3-「4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基亞基甲某)-苯氧某1-苯某卜丙酸甲酯(17)的合成向16(2.72g，6.45mmol)的無水甲苯攪拌懸浮液(37.5mL)中，按順序加入2，4-噻唑烷二酮(0.84g，7.llmmol)，苯甲酸(1.02g，8.40,1)和哌啶(0.90mL，9.05mmo1)并在回流溫度下加熱及使用Dean-Stark設(shè)備脫除水2h。用己烷-乙酸乙酯洗脫(l:1)以得到17(2.74g，82%)。mp:108-109。C,HNMR(400MHz，DMS0_d6)Sl2.50(brs，1H)，7.72(s，1H)，7.62(d，J=8.7Hz，2H)，7.36(d，J=8.7Hz，2H)，7.09(d，J=4.8Hz，2H)，7.05(d，J=4.8Hz，2H)，6.35-6.29(m，3H)，4.05(t，J=7.5Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.56(s，6H)，3.22(dd，J=13.8和8.4Hz，1H)，2.90(dd，J=13.8和7.2Hz，lH);MS(EI)m/z520[M]+，Anal.(C28H25N07S)C:計(jì)算值64.73;發(fā)現(xiàn)值65.00;H:計(jì)算值4.85;發(fā)現(xiàn)值4.98;N:計(jì)算值2.70;發(fā)現(xiàn)值2.59。2.43-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{3_「4_(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-苯氧某1-苯某卜丙酸甲酯(18)的合成將17(2.4g，4.62mmo1)溶于二惡烷(67.5mL)中，在氫化瓶中加入碳載鈀(10%，1.5g)。氫化在65psi下進(jìn)行34h。在此時(shí)間之后，加入另外的碳載鈀(10%，0.9g)并使氫化持續(xù)另一個(gè)18h。將催化劑通過06化6@床過濾和蒸發(fā)溶劑。將殘余物由柱色譜在反相硅膠(C-18)上使用乙腈-水(1:1)混合物精制來洗脫白色固體18(0.95g，40%)。mp:136-138。CHNMR(400MHz，DMS0_d6)Sl2.05(brs，1H)，7.30(d，J=8.4Hz，2H)，7.24(d，J=8.4Hz，2H)，6.90(d，J=8.6Hz，4H)，6.31(d，J=2.OHz，2H)，6.28(t，J=2.OHz，2H)，4.92(dd，J=9.2禾P4.4Hz，1H)，3.99(t，J=8.OHz，1H)，3.69(s，6H)，3.53(s，3H)，3.38(dd，J=13.6和4.0Hz，1H)，3.20(dd，J=14.0和8.8Hz，1H)，3.12(dd，J=14.0和9.2Hz，lH);MS(EI)m/z522[M]+。實(shí)施例3按照路線3合成式1(其中Z為式I)化合物3.1Z-3-(3，5-二甲氣某苯某)-2-(3-羥苯某)-丙烯酸(19)的合成將E-3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-羥苯基)-丙烯酸7(6.0g，19.98mmo1)溶于乙酸酐(24mL，0.25mol)和三乙胺(24mL，0.17mol)的混合物中并在125。C下加熱24h。將混合物冷卻到室溫。加入乙酸乙酯(90mL)，進(jìn)一步冷卻到5t:，用濃HCl(24mL)酸化并在此溫度下攪拌90min。分離有機(jī)層和用乙酸乙酯(60mL)萃取水層。將結(jié)合的有機(jī)層用水(2X30mL)洗滌并用含水NaOH(5M，3X42mL)萃取。將含水堿性層用冰乙酸(40mL)酸化到pH為5.2并在(TC下攪拌30min。過濾分離的固體，并將母液用濃HCl(54mL)酸化并在5。C下攪拌lh。將分離的固體過濾，用冷水(2X30mL)洗滌并在45。C下干燥6h以得到19(0.82g，15%)。mp:131-133°C,HNMR(400MHz，DMS0_d6)S13.28(brs，1H)，7.36(d，J=8.4Hz，2H)，7.28(d，J=8.4Hz，2H)，6.90(d，J=8.6Hz，4H)，6.32(d，J=2.0Hz，2H)，6.28(t，J=2.0Hz，2H)，4.92(dd，J=9.2和4.4Hz，1H)，3.99(t，J=8.OHz，1H)，3.70(s，3H)，3.53(s，6H)，3.37(dd，J=13.6和4.OHz，1H)，3.21(dd，J=14.0和8.8Hz，lH)，3.ll(dd，J=14.0和9.2Hz，lH);MS(EI)m/z522[M]+。3.2Z-3-(3，5-二甲氣某苯某)-2-(3-羥苯某)-丙烯酸甲酯(20)的合成在氬氣下，將濃硫酸(15滴)加入到充分干燥的19(0.90g，3.Ommol)的攪拌甲醇懸浮液中并在回流下加熱18h。在減壓下蒸發(fā)甲醇，在乙酸乙酯(30mL)中吸收殘余物并用水(30mL)，飽和含水NaHC0"15mL)和鹽水(15mL)洗滌殘余物。將有機(jī)層在無水硫酸鎂上干燥，過濾和蒸發(fā)溶劑。將獲得的粗產(chǎn)物由色譜通過硅膠精制并用己烷-乙酸乙酯(7:3)洗脫以得到白色固體20(0.38g，36%)。力NMR(400MHz，CDC13):S7.28(d，J=8.4Hz，2H)，6.80(s，1H)，6.74(d，J=8.4Hz，2H)，6.46(d，J=2.0Hz，2H)，6.38(t，J=2.OHz，1H)，4.98(s，1H)，3.73(s，3H)，3.56(s，6H)。3.3Z-3-(3，5-二甲氧基苯基)_2_「3-(4-甲?；窖趸?-苯基V丙烯酸甲酯(21)的合成在氬氣下，將20(3.0g，9.5mmo1)溶于干燥DMF(20mL)中并向此物質(zhì)中加入氫化鈉(在油中的60X，0.45g，11.4mmo1)。向獲得的橙色溶液中，加入4-氟苯甲醛(1.25mL，11.4mmol)并在8(TC下加熱18h。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，加入水(50mL)以及用乙酸乙酯(3X100mL)萃取混合物。由通過硅膠的色譜精制蒸發(fā)之后獲得的粗產(chǎn)物并用己烷-乙酸乙酉旨(4:1)的混合物洗脫以得到白色固體21(3.0g，75X)。力NMR(400MHz，CDC13):S9.93(s，1H)，7.86(d，J=8.8Hz，2H)，7.49(d，J=8.8Hz，2H)，7.10(重疊的d，J=8.8Hz，2H)，7.08(重疊的d，J=8.8Hz，2H)，6.96(s，1H)，6.53(dd，J=2.8Hz，2H)，6.43(t，J=2.OHz，1H)，3.80(s，3H)，3.79(s，6H)。3.4Z-3_(3，5-二甲氧基苯基)-2-{3-「4-(2，4_二氧代噻唑烷_5_基亞基甲某)-苯氧某1-苯某卜耐希酸甲酯(22)的合成向21(2.12g，5.20mmol)的無水甲苯懸浮液(40mL)中，按順序加入2，4-噻唑烷二酮(0.60g，5.20mmol)，苯甲酸(0.84g，6.76,1)和哌啶(0.76g，7.80翻l)并在回流溫度下加熱同時(shí)借助于Dean-Stark設(shè)備連續(xù)脫除水5h。蒸發(fā)甲苯以及通過硅膠的色譜精制殘余物和用己烷-乙酸乙酯(1:1)洗脫以得到在NMR分析的基礎(chǔ)上比例為7:l的22和10的混合物。'HNMR(400MHz，DMS0-d6):S12.50(brs，1H)，7.81(s，1H)，7.68(d，J=8.8Hz，2H)，7.56(d，J=8.8Hz，2H)，7.19(重疊的d，J=8.8Hz，2H)，7.15(重疊的d，J=8.8Hz，2H)，7.13(重疊的s，1H)，6.58(d，J=2.0Hz，2H)，6.53(t，J=2.0Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.69(s，6H)。3.5Z-3-(3,5-二甲氧某苯某)_2_{3_「4_(2,4_二氧代噻啤烷-5-某甲某)-苯氧某，-錢卜麵,酉旨(23)白始成'。向22(2.40g，6.40mmo1)的乙酸溶液(60mL)中加入碳載鈀(10%，1.20g)和甲酸銨(17.2g，223.2mmo1)(注意在大規(guī)模反應(yīng)中放熱可能成為問題；需要將氧氣嚴(yán)格排除)并在12(TC下加熱20h。通過Celite⑧,床過濾催化劑和在減壓下蒸發(fā)乙酸。將水(200mL)加入到殘余物中并過濾分離的固體。使用以15mL每分鐘的速率運(yùn)行的Intersil-0DS-3介體柱(250X4.6mM，5iin)，由介體HPLC用包含甲酸(0.05%)的甲醇乙腈水(3:3:2)分離得到純Z-異構(gòu)體23。mp78-79。C,HNMR(400MHz，DMS0-d6):Sl2.01(brs，1H)，7.49(d，J=8.8Hz，2H)，7.32(d，J=8.4Hz，2H)，7.15(s，1H)，7.04(重疊的d，J=8.8Hz，2H)，7.OO(重疊的d，J=8.4Hz，2H)，6.58(d，J=2.0Hz，2H)，6.48(t，J=2.0Hz，2H)，4.88(dd，J=9.2，4.4Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.59(s，6H)，3.39(dd，J=14.8，4.8Hz，1H)，3.15(dd，J=14.4，9.2Hz，1H);MS(EI)m/z300[M]+。實(shí)施例44.13-(3,5-二甲氧某苯某)-2-{3-「4-(2,4-二氧代噻唑烷-5-某甲某)-苯氧某1-苯某卜丙烯ffi胺(24)的合成可以由如下結(jié)構(gòu)式表示的化合物24:以下從化合物14制備化合物24。向具有攪拌棒的清潔干燥燒瓶中加入化合物14(2.12g，4.18mmo1)和干燥的DMF(50mL)。然后隨著攪拌，加入羰二咪唑(1.36g，8.35mmo1)和在通過油起泡器排放的同時(shí)，將反應(yīng)加熱lh到60°C。然后將反應(yīng)混合物冷卻到(TC并加入溶于甲醇中的2M氨(10.5mL，21mmo1)。通過使用10%檸檬酸(50mL)，乙酸乙酯(250mL)，和水(200mL)對(duì)反應(yīng)進(jìn)行淬滅，然后分離、萃取混合物。然后按順序用水(2X150mL)，鹽水(1X150mL)清洗有機(jī)相并用無水MgS04干燥。有機(jī)物的濃縮提供粗產(chǎn)物。通過使用包含1%乙酸的乙酸乙酯_己烷(1:1)到包含1%乙酸的乙酸乙酯_己烷(3:2)梯度洗脫由硅膠色譜精制粗產(chǎn)物。濃縮適當(dāng)?shù)某煞值玫?.05g(49X)為固體的白色-淡黃色伯酰胺。分析,HNMR(400MHz，DMS0-d6):S12.05(brs，1H)，7.41(s，H)，7.36(brs，1H)，7.25(d，J=8.4Hz，2H)，7.19(d，J=8.4Hz，2H)，7.06(d，J=8.8Hz，2H)，6.98(d，J=8.4Hz，2H)，6.94(brs，1H)，6.38(m，1H)，6.22(s，1H)，6.20(s，1H)，4.90(dd，J=4.0，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>4.0Hz，1H)，3.58(s，6H)，3.14(dd，J=9.2，9.2Hz，1H)。4.23-(3,5-二甲氧某苯某)_2_{3_「4_(2,4_二氧代噻唑烷-5-某甲某)-苯氧某y苯某卜N，N-二甲某丙烯酰胺(25)的合成可以由如下結(jié)構(gòu)式表示的化合物25:制備如下向具有攪拌棒的清潔干燥燒瓶中加入化合物14(2.llg，4.18mmo1)和干燥的DMF(5mL)。然后隨著攪拌，加入羰二咪唑(1.36g，8.35mmol)和在通過油起泡器排放的同時(shí)，將反應(yīng)加熱lh到6(TC。然后將反應(yīng)混合物冷卻到(TC并加入溶于THF中的2M二甲胺(10.5mL，21mmo1)溶液。通過使用10%檸檬酸(50mL)，乙酸乙酯(250mL)，和水(200mL)對(duì)反應(yīng)進(jìn)行淬滅；然后分離、萃取混合物。然后按順序用水(2X150mL)，鹽水(1X100mL)清洗有機(jī)相并用無水MgS(^干燥。有機(jī)物的濃縮提供粗產(chǎn)物。通過使用包含1%乙酸的乙酸乙酯-己烷(l:1)洗脫由硅膠色譜精制粗產(chǎn)物。成分的濃縮得到1.91g(86X)為固體的淡白色叔二甲基酰胺。分析,HNMR(400MHz，DMS0_d6):S11.99(br，1H)，7.30(d，J=8.8Hz，2H)，7.28(d，J=8.8Hz，2H)，6.98(d，J=8.8Hz，2H)，6.96(d，J=8.8Hz，2H)，6.59(s，1H)，6.36(m，1H)，6.30(s，1H)，6.26(s，1H)，4.90(dd，J=4.4，4.4Hz，1H)，3.53(s，6H)，3.14(dd，J=9.2，9.2Hz，1H)，3.08(br，3H)，2.95(s，3H)。4.33-(3,5-二甲氧某苯某)_2_{3_「4_(2,4_二氧代噻唑烷-5-某甲某)-苯氧某y苯某卜N-甲氧,某，-N-甲某丙烯酰胺(26)的合成可以由如下結(jié)構(gòu)式表示的化合物26:制備如下向具有攪拌棒的清潔干燥燒瓶中加入化合物14(0.90g，1.78mmo1)和干燥的DMF(2mL)。然后隨著攪拌，加入羰二咪唑(0.58g，3.56mmol)和在通過油起泡器排放的同時(shí)，將反應(yīng)加熱lh到60°C。然后將反應(yīng)混合物冷卻到Ot:并加入N-甲基-N-甲氧基羥基胺鹽酸鹽(0.87g，8.90mmo1)以及加入三乙胺(1.24mL)并攪拌過夜。通過使用10%檸檬酸(20mL)，乙酸乙酯(100mL)，和水(80mL)對(duì)反應(yīng)進(jìn)行淬滅；然后分離、萃取混合物。然后按順序用水(2X60mL)，鹽水(1X40mL)清洗有機(jī)相并用無水MgS04干燥。有機(jī)物的濃縮提供粗產(chǎn)物。通過使用乙酸乙酯-氯仿(1:5)洗脫由硅膠色譜精制粗產(chǎn)物。成分的濃縮得到為固體的淡白色叔N-甲基-N-甲氧基酰胺26(840mg，86%)。分析,HNMR(400MHz，DMS0-d6):S12.08(brs，1H)，7.29(d，J=9.2Hz，2H)，7.25(d，J=8.8Hz，2H)，7.04(d，J=8.8Hz，2H)，6.96(d，J=8.4Hz，2H)，6.58(s，1H)，6.36(m，1H)，6.28(s，1H)，6.25(s，1H)，4.90(dd，J=4.4，4.4Hz，1H)，3.53(s，6H)，3.lO(dd，J=9.2，9.2Hz，1H)，3.06(br，3H)，2.90(s，3H)。實(shí)施例5按照路線4合成式1(其中Z為式II)化合物5.12-(4-乙酰氧,某苯某)-3-對(duì)甲苯某丙烯酸(37)的合成向(4-羥苯基)乙酸(11.0g，72.2mmo1)和4-甲基苯甲醛(7.20g，60mmol)的150mL乙酸酐溶液的混合物中加入碳酸鉀(7.14g，72.7mmo1)。在將其冷卻到室溫之前將反應(yīng)混合物保持在8(TC直到蒸發(fā)所有的乙酸乙酯。將沉淀物過濾并用水和己烷洗滌。將濾餅從甲苯中再結(jié)晶，過濾，用己烷洗滌和在真空下干燥以得到淡黃色粉末37(12.6g，70.9%)。'HNMR(400MHz，DMS0-d6):S12.52(brs，1H)，7.76(s，1H)，7.18(d，J=8.8Hz，2H)，7.12(d，J=8.8Hz，2H)，7.04(d，J=8.0Hz，2H)，6.96(d，J=8.4Hz，2H)，2.29(s，3H)，2.23(s，3H)。5.22-(3-羥苯某)-3-對(duì)甲苯某丙烯酸(38)的合成向化合物37(4.03g，13.62,1)的20mLTHF溶液中加入20mL氫氧化鋰(1.14g，47.5mmo1)水溶液。在室溫下攪拌反應(yīng)16h，然后加入5%HC1水溶液至pH為1。將黃色固體過濾和從甲苯中再結(jié)晶，用己烷洗滌和在真空下干燥以得到白色固體38(2.9g，83.7%)。工HNMR(400MHz，DMS0-d6):S12.48(brs，1H)，9.45(brs，1H)，7.65(s，1H)，7.03(d，J=8.0Hz，2H)，6.98(d，J=8.4Hz，2H)，6.92(d，J=8.4Hz，2H)，6.76(d，J=8.8Hz，2H)，2.23(s，3H)。5.32-「3-(4_甲酰基苯氧基)-苯基1_3_對(duì)甲苯基丙烯酸(39)的合成向化合物38(4.36g，17.2mmo1)和碳酸鉀(5.21g，37.7,1)的120mLN，N-二甲基乙酰胺溶液中加入4-氟苯甲醛(2.34mL，21.8mmo1)。在氬氣下，將反應(yīng)混合物加熱1.5h到19(TC，然后冷卻到室溫，加入5%HC1水溶液到pH為1以使產(chǎn)物分離出來，如油。將大約30mL乙酸乙酯加入到混合物中，攪拌該混合物16h。將固體收集和從甲苯中再結(jié)晶，用己烷清洗并在真空下干燥以得到黃色粉末39(5.00g，81.0%)。力NMR(400MHz，DMS0-d6):S12.68(s，1H)，9.95(s，1H)，7.99(d，J=8.8Hz，2H)，7.78(s，1H)，7.26(d，J=8.4Hz，2H)，7.19(d，J=6.8Hz，2H)，7.14(d，J=6.4Hz，2H)，7.09(d，J=8.0Hz，2H)，6.99(d，J=8.4Hz，2H)，2.25(s，3H)。5.42-{3-「4-(2，4-二氧代噻唑烷_5_亞基甲基)-苯氧基1-苯基}_3_對(duì)甲苯某丙烯酸(40)的合成向39(3.2g，8.96mmol)，噻唑烷-2，4-二酮(1.05g，8.96mmo1)，和苯甲酸(1.31g，10.7,1)的80mL甲苯溶液中加入哌啶(1.33mL，13.44,1)。在氬氣下將混合物用DeanStark設(shè)備在回流中劇烈回流1.5h然后冷卻到室溫。加入5%HC1到pH為1。將固體過濾，從甲苯中再結(jié)晶，過濾，并在真空干燥之前用己烷洗滌以得到黃色固體40(定量的)。工HNMR(400MHz，DMS0-d6):Sl2.68(brs，1H)，12.53(brs，1H)，7.79(s，1H)，7.74(s，1H)，227.69(d，J=8.8Hz，2H)，7.24(d，J=9.2Hz，2H)，7.19(d，J=7.6Hz，2H)，7.14(d，J=9.2Hz，2H)，7.09(d，J=8.0Hz，2H)，6.98(d，J=8.0Hz，2H)，2.25(s，3H)。5.52-{3-「4-(2,4-二氧代噻唑烷_5_某甲某)-苯氧某V苯某}_3_對(duì)甲苯某M翻(41)白始成'向40(0.8g，1.76mmol)和甲酸銨(6.66g，105.6mmo1)的20mL冰乙酸溶液中加入5%Pd/C(l.Og)。將混合物回流7.5h，冷卻到室溫并通過Celite過濾。在真空中濃縮混合物，然后加入到160mL水中。將產(chǎn)物過濾和用己烷洗滌。將固體從甲苯中再結(jié)晶，冷卻到室溫并用超聲處理直到觀察到固體。然后再室溫下攪拌混合物16h。收集沉淀物并用己烷洗滌以得到白色固體41(0.50g，61.0%)。'HNMR(400MHz，DMS0-d6):S12.66(s，1H)，12.04(brs，1H)，7.76(s，1H)，7.33(d，J=8.8Hz，2H)，7.18(d，J=8.4Hz，2H)，7.03(d，J=8.4Hz，2H)，7.00(d，J=8.4Hz，2H)，6.97(d，J=9.2Hz，2H)，6.95(d，J=8.0Hz，2H)，4.90(dd，J=4.4，9.6Hz，1H)，3.39(dd，J=4.4，14.OHz，1H)，3.20(dd，J=9.2，14.OHz，1H)，2.25(s，3H)。5.62-{3-「4-(2,4-二氧代噻唑烷-5-某甲某)-苯氧某V苯某}-3-對(duì)甲苯某麵,酉旨(42)白始成'向41(0.lg，O.218mmol)禾口BOP[Castro'sReagent,苯并三唑_1_基-氧-三-(二甲基氨基)_磷鎗六氟磷酸鹽](0.173g，0.391mmol)的6mL二氯甲烷混合物中加入三乙胺(0.080mL，0.572mmol)。將混合物攪拌lh，然后將甲醇鈉(甲醇中的0.5M溶液，0.08mL，0.042mmol)與6mLMeOH—起加入。在室溫下攪拌反應(yīng)16h。將5%HC1加入到pH為0和用30mL二氯甲烷萃取混合物三次。用鹽水洗滌，通過MgS04干燥，過濾和濃縮結(jié)合的有機(jī)層。將殘余物作為在二氯甲烷中的溶液裝載到硅膠柱上。用己烷-乙酸乙酯(3:2)洗脫產(chǎn)物。在真空中濃縮成分至得到白色固體42(46.8mg，38.4%)。"HNMR(400MHz，DMS0_d6):S12.03(brs，1H)，7.76(s，1H)，7.32(d，J=8.8Hz，2H)，7.20(d，J=8.8Hz，2H)，7.08(d，J=8.0Hz，2H)，7.OO(d，J=8.8Hz，2H)，6.98(d，J=8.8Hz，2H)，6.95(d，J=8.0Hz，2H)，4.90(dd，J=4.8，9.6Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.38(dd，J=4.0，13.6Hz，1H)，3.12(dd，J=9.2，14.OHz，1H)，2.25(s，3H)。實(shí)施例6按照路線5合成式1(其中Z為式I)化合物6.13，5-二甲基苯甲醛(43)的合成向3，5_二甲基苯甲酸(1.50g，lOmmol)和三乙胺(4.加L，!30mmo1)的二氯甲烷(40mL)混合物中加入BOP藥劑(4.42g，lOmmol)。將溶液在室溫下攪拌20min，然后加入N，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(1.Og，lOmmol)。在另外10min之后，加入三乙胺(1.4mL，lOmmol)并將混合物攪拌另外0.5h。在真空中除去溶劑并將混合物再溶于乙酸乙酯(60mL)，用1NHC1(40mL)，1NNaOH(40mL)，水，鹽水洗滌，然后干燥(MgS04)，過濾和在真空中濃縮以得到無色糖漿(1.25g)。將此材料溶于THF(50mL)和在氬氣氣氛下冷卻到(TC。在5min內(nèi)將DIBAL[氫化二異丁基鋁](溶于THF中，lM，10mL)的溶液加入到攪拌的溶液中。在20min的攪拌之后，加入另外的DIBAL(4mL)。在另外15min之后，用另外的1NHC1(75mL)驟冷反應(yīng)并將產(chǎn)物在乙酸乙酯(75mL)中萃取，用水(2X40mL)，鹽水(40mL)洗滌，干燥(MgS04)，過濾和在真空中濃縮以得到43(1.04g，77X總體)。6.23-(3，5-二甲基苯基)-2-(3-羥苯基)-丙烯酸(44)的合成23向43(2.58g，19.2mmol)，4-羥基苯基乙酸(2.93g，19.2,1)和乙酸鉀(2.26g，22.4mmo1)的混合物中加入乙酸酐(80mL)?；旌衔锛訜?h至回流，冷卻至室溫，然后傾入水(320mL)中。在攪拌1.5h之后，固體膠沉降到底部和潷析上清液。向殘余物中加入THF(80mL)和INNaOH(120mL)并將混合物攪拌30min。用INHC1(160mL)酸化混合物并將產(chǎn)物在乙酸乙酯(240mL)中萃取，用水(180mL)，鹽水(180mL)洗滌，干燥(MgS04)，過濾和在真空中濃縮。在甲苯中結(jié)晶粗固體以得到淡黃色固體44(2.41g，47.5%)。6.33-(3，5-二甲某苯某)-2-「3-(4-甲酰某苯氧,某)-苯某y丙烯酸(45)的合成向44(2.26g，16.8mmo1)的DMF溶液(14mL)中加入氫化鈉(在礦物油中的60%分散體，O.62g，15.4mmol)，在氣體釋放停止之后，加入4-氟苯甲醛(1.12g，10.5,1)并攪拌反應(yīng)16h。將混合物傾入10%檸檬酸(70mL)中，其后形成亮黃色固體。用水洗滌固體和然后從甲苯中共沸和再結(jié)晶濕固體以得到黃色固體45(2.13g，81%)。6.43-(3,5-二甲某苯某)_2_{3_「4-(2,4_二氧代噻唑烷-5-某亞某甲某)-苯氧某，-錢卜M翻(46)白始成'在裝配Dean-Stark設(shè)備的lOOmL圓底燒瓶中，在劇烈回流下，將45(1.24g，3.36mmol)，2，4-噻唑烷二酮(0.4g，3.36mmol)，苯甲酸(0.5g，4.0翻l)和哌啶(0.50mL，5.04mmol)的混合物在甲苯(48mL)中共混45min。冷卻反應(yīng)混合物，然后傾入10%擰檬酸(32mL)中并攪拌直到形成亮黃色固體。將固體過濾并用水洗滌并從甲苯中共沸和再結(jié)晶濕固體以得到46(1.48g，94%)。'HNMR(400MHz，DMS0_d6):S12.70(brs，1H)，12.56(brs，1H)，7.79(s，1H)，7.72(s，1H)，7.65(d，J=8.8Hz，2H)，7.20(d，J=8.4Hz，2H)，7.16(d，J=8.4Hz，2H)，7.14(d，J=8.8Hz，2H)，6.90(s，1H)，6.68(s，2H)，2.18(s，6H)。6.53-(3，5-二甲基苯基)_2_{3_「4_(2，4_二氧代噻唑烷_5_基甲基)-苯氧某1-苯某卜丙烯酸(47)的合成將46(2.20g，4.68mmo1)，甲酸銨(0.6g，5.04,1)和10%氧化鋁載Pd(2.4g)的混合物回流15h。冷卻反應(yīng)混合物至室溫并濾出催化劑。加入水來分離產(chǎn)物和過濾固體。從甲苯中共沸和再結(jié)晶濕固體以得到47(1.08g，48%)。^NMR(400MHz，DMS0-d6):S12.69(brs，1H)，12.06(brs，1H)，7.69(s，1H)，7.28(d，J=8.8Hz，2H)，7.16(d，J=8.4Hz，2H)，7.01(d，J=8.4Hz，2H)，6.99(d，J=8.8Hz，2H)，6.90(s，1H)，6.61(s，2H)，4.92(dd，J=8.8，4.4Hz，1H)，3.39(dd，J=14.0，4.4Hz，1H)，3.10(dd，J=14.0，8.8Hz，1H)，2.15(s，6H)。6.63-(3，5-二甲基苯基)_2_{3_「4_(2，4_二氧代噻唑烷_5_基甲基)-苯氧某1-苯某卜丙烯酸苯并三卩華-1-某酯(48)的合成將47(0.97g，2.04,1)和N，N_二異丙基乙胺(0.396mL，2.28,1)的二氯甲烷(24mL)混合物加入BOP藥劑(0.91g，2.04mmo1)。在室溫下攪拌45min之后，將混合物用乙酸乙酉旨(180mL)稀釋然后用1NHCl(120mL)，水(120mL)，鹽水(120mL)洗滌，干燥(MgS04)，過濾和在真空中濃縮。通過使用己烷-乙酸乙酯(3:2)由快速色譜精制粗產(chǎn)物。將在濃縮之后獲得的固體進(jìn)一步用己烷乙酸乙酯(4:1)研制以得到48(0.92g，78X)。6.73-(3，5-二甲基苯基)_2_{3_「4_(2，4_二氧代噻唑烷_5_基甲基)-苯氧某1-苯某卜丙烯酸甲酯(49)的合成將48(192mg，0.32mmol)的甲醇溶液(8mL)中加入甲醇鈉(在甲醇中0.5N，1.6mL)。在10min之后用INHC1(1.6mL)稀釋混合物并將產(chǎn)物在乙酸乙酯(40mL)中萃取，用水(80mL)，鹽水(80mL)洗滌，干燥(MgS04)，過濾和在真空中濃縮。使用己烷乙酸乙酯(3:2)由快速色譜精制粗產(chǎn)物以得到白色泡沫狀的49(104mg，66X)。^NMR(400MHz，DMS0-d6):S12.10(brs，1H)，7.71(s，1H)，7.28(d，J=8.8Hz，2H)，7.18(d，J=8.8Hz，2H)，7.03(d，J=8.8Hz，2H)，6.97(d，J=8.8Hz，2H)，6.92(s，lH)，6.68(s，2H)，4.91(dd，J=8.8，4.4Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.37(dd，J=14.0，4.4Hz，1H)，3.12(dd，J=14.0，8.8Hz，1H)，2.12(s，6H)。6.85-(3-{4-「2-(3,5-二甲某苯某)-1_(嗎啉-4-羰某)_乙烯某1_苯氧某卜芐某)-噻唑烷-2，4-二酮(50)的合成在室溫下，向48(104mg，1.8mmo1)的二氯甲烷懸浮液(4.5mL)中加入嗎啉(78.3mL，0.9mmo1)。溶液變清晰。在10min之后，用10%檸檬酸(3.6mL)處理混合物。將二氯甲烷層干燥(MgS04)并直接轉(zhuǎn)載到柱子上，用己烷乙酸乙酯(2:3)洗脫柱子以得到白色泡沫狀的50(93.6mg，86%)。'HNMR(400MHz，DMS0_d6):Sl2.10(brs，1H)，7.27(d，J=8.8Hz，2H)，7.26(d，J=8.8Hz，2H)，6.98(d，J=8.8Hz，2H)，6.96(d，J=8.8Hz，2H)，6.85(s，lH)，6.72(s，2H)，6.61(s，lH)，4.91(dd，J=8.8，4.4Hz，1H)，3.59(brs，8H)，3.37(dd，J=14.0，4.4Hz，1H)，3.12(dd，J=14.0，8.8Hz，1H)，2.13(s，6H)。實(shí)施例7按照路線6合成式1(其中Z為式I)化合物7.15-(3-羥某亞芐某)-噻唑烷-2，4-二酮(51)的合成向3-羥基苯甲醛(2.20g，18mmol)，2，4-噻唑烷二酮(2.llg，18mmol)，苯甲酸(2.64g，21.6mmo1)的甲苯(60mL)混合物中加入哌啶(2.7mL，27mmo1)并將混合物裝入Dean-Strark設(shè)備并引入劇烈回流。在45min之后將混合物在冰浴中冷卻及潷析上清液。通過加入冰乙酸(60mL)將亮黃色固體變?yōu)閼腋∫翰⑼ㄟ^布氏漏斗過濾以得到淡黃色固體51(3.66g，91.5%)。^NMR(400MHz，DMS0-d6):Sl2.45(brs，1H)，10.30(s，1H)，7.70(s，1H)，7.45(d，J=8.8Hz，2H)，6.91(d，J=8.8Hz，2H)。7.25-(3-羥基芐基)_噻唑烷-2，4-二酮(52)的合成。向51(3.60g，16.2mmo1)的冰乙酸懸浮液(60mL)中加入甲酸銨(3.76g，60mmo1)和10X碳載Pd(3.48g)并將混合物加熱16h至劇烈回流。將混合物冷卻至室溫，然后通過Celite過濾。在真空中除去大多數(shù)乙酸，然后將粗產(chǎn)物溶于乙酸乙酯(150mL)，用水(2X150mL)洗滌，然后用鹽水(150mL)洗滌。將有機(jī)層干燥(MgS04)，過濾和在真空中濃縮以得到米色固體52(3.33g，88%)。^NMR(400MHz，DMS0_d6):Sll.98(brs，1H)，9.32(s，1H)，7.02(d，J=8.4Hz，2H)，6.68(d，J=8.4Hz，2H)，4.82(dd，J=8.4，4.OHz，1H)，3.25(dd，J=14.4，4.4Hz，1H)，2.99(dd，J=14.0，9.2Hz，1H)。7.33-「4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-苯氧基V苯甲醛(53)的合成向52(3.21g，14.4mmo1)的DMF溶液(90mL)中加入4-氟苯甲醛(1.80g，14.4mmo1)和Cs2C03(12g，37.2mmo1)并加熱混合物2h到IO(TC。將混合物傾入劇烈攪拌的10%檸檬酸(120mL)和乙酸乙酯(120mL)中。將有機(jī)層用水(180mL)，鹽水(180mL)洗滌，干燥(MgS04)，過濾和在真空中濃縮。在己烷-乙酸乙酯(2:1)中研制粗產(chǎn)物以得到白色固體53(3.21g，67.5%)。^NMR(400MHz，DMS0-d6):Sl2.08(brs，1H)，9.90(s，1H)，7.93(d，J=8.8Hz，252H)，7.36(d，J=8.4Hz，2H)，7.14(d，J=8.4Hz，2H)，7.08(d，J=8.4Hz，2H)，4.95(dd，J=8.4，4.4Hz，1H)，3.40(dd，J=14.4，4.4Hz，1H)，3.19(dd，J=14.4，9.2Hz，1H)。7.45-(3-{4-「2-(4_甲氧某苯某)-乙烯某]苯氧某}-芐某)-噻唑烷_2,4_二MM(54)白始成'在0。C下，向氯化4-甲氧基節(jié)基三苯基磷鎗(377mg，0.9mmo1)的THF懸浮液(9mL)中，加入固體叔丁醇鉀(202mg，1.8mmo1)。將獲得的橙-紅色溶液在0t:下攪拌15min，然后冷卻到_45°C。加入固體化合物53(294mg，0.9mmo1)并將反應(yīng)混合物在此溫度下攪拌30min。向此淡黃色溶液加入冰乙酸(54mL，0.9mmo1)并在真空中除去溶劑。在二氯甲烷中懸浮粗產(chǎn)物，使其吸附到硅膠上并使用己烷-乙酸乙酯(7:3)由快速色譜精制，然后在高真空中干燥之后得到白色固體54(165mg，42%)。"HNMR(400MHz，DMS0_d6):Sl2.05(brs，1H)，7.28(d，J=8.0Hz，2H)，7.25(d，J=8.4Hz，2H)，7.19(d，J=8.4Hz，2H)，6.98(d，J=8.4Hz，2H)，6.89(d，J=8.8Hz，2H)，6.85(d，J=8.8Hz，2H)，6.55(d，J=12.4Hz，2H)，6.49(d，J=12.0Hz，2H)，4.92(dd，J=9.2，4.4Hz，1H)，3.38(dd，J=14.0，4.4Hz，1H)，3.12(dd，J=14.0，8.8Hz，1H)。實(shí)施例88.15-(3-{4-「2-(3,5-二甲氧某苯某)-乙烯某]苯氧某}-芐某)-噻唑烷-2,4-二酮(55)的合成在(TC下，向溴化3，5-二甲氧基節(jié)基三苯基磷鎗(0.98g，2.4mmo1)的THF懸浮液(12mL)中，加入固體叔丁醇鉀(269mg，2.4mmo1)。將獲得的紅色溶液在(TC下攪拌15min，然后冷卻到-78t:。加入固體化合物53(0.36g，1.08mmo1)并將反應(yīng)升溫到室溫。在30min之后加入10%擰檬酸(60mL)。并將混合物在水(60mL)和乙酸乙酯(90mL)之間分配。將有機(jī)層用水(60mL)和鹽水(60mL)洗滌然后干燥(MgS04)，過濾和在真空中濃縮。使用己烷-乙酸乙酯(7:3)由快速色譜精制粗產(chǎn)物，及在高真空下濃縮干燥之后得到輕微不透明膜55(72mg，14.4%)。丄HNMR(400MHz，DMS0_d6):Sl2.05(brs，1H)，7.28(d，J=8.8Hz，2H)，7.30(d，J=8.8Hz，2H)，6.95(d，J=8.4Hz，2H)，6.90(d，J=8.4Hz，2H)，6.63(d，J=12.4Hz，2H)，6.50(d，J=12.0Hz，2H)，6.39(d，J=2.4Hz，1H)，6.36(d，J=2.4Hz，1H)，6.32(t，J=2.4Hz，1H)，4.92(dd，J=9.2，4.4Hz，1H)，3.52(s，6H)，3.46(dd，J=14.0，4.4Hz，1H)，3.13(dd，J=14.4，8.8Hz，1H)。實(shí)施例99.1葡萄糖的攝取采用分化的3T3-L1脂肪細(xì)胞以改進(jìn)的Tafuri方法(Endocrinology,1996，137，4706-4712)檢測基礎(chǔ)葡萄糖攝取。26本實(shí)驗(yàn)中，首先采用Forst和Lane方法(JBiolChem，1985，260，2646-2652)獲得由3T3-L1成纖維細(xì)胞分化的脂肪細(xì)胞。然后，在24孔板中，將分化的脂肪細(xì)胞在含有10%胎牛血清(GibcoBRL，gaithersburg，MD)與系列濃度的化合物11或載體(0.1%DMS0)的DMEM(EagleModifiedEssentialMedium)培養(yǎng)基中孵育48h，重復(fù)三次。磷酸緩沖液(PBS，150mMNaCl，lmMKH2P04，3mMNa2P04;pH7.4)洗滌細(xì)胞并在37。C下的無葡萄糖DMEM中孵育2h。用克-林氏磷酸緩沖液(KRP)洗滌細(xì)胞3次。通過向每個(gè)孔中加入0.25Ci2-14C(U)-脫氧-D-葡萄糖(300liCi/mmol，AmericanRadiolabeledChemicalsInc.，StLouisM0)來引發(fā)葡萄糖攝取，室溫下將細(xì)胞在冷(非同位素標(biāo)記)的2-脫氧-D-葡萄糖存在的情況下孵育10min。最后，將細(xì)胞用包含10mM冷葡萄糖的冰冷PBS洗滌三次，用0.5%SDS溶解，且在閃爍計(jì)數(shù)器(BeckmanLS6500)中計(jì)數(shù)。9.2轉(zhuǎn)染和熒光素酶活件的測l定采用分化的3T3-L1脂肪細(xì)胞以改進(jìn)的Tafuri方法(Endocrinology,1996，137，4706-4712)檢測基礎(chǔ)葡萄糖攝取。本實(shí)驗(yàn)中，首先采用Forst和Lane方法(JBiolChem，1985，260，2646-2652)獲得由3T3-L1成纖維細(xì)胞分化的脂肪細(xì)胞。然后，在24孔板中，將分化的脂肪細(xì)胞在含有10%胎牛血清(GibcoBRL，gaithersburg,MD)與系列濃度的化合物11或載體(0.1%DMS0)的DMEM(EagleModifiedEssentialMedium)培養(yǎng)基中孵育48h，重復(fù)三次。磷酸緩沖液(PBS，150mMNaCl，lmMKH2P04，3mMNa2P04;pH7.4)洗滌細(xì)胞并在37。C下的無葡萄糖DMEM中孵育2h。用克-林氏磷酸緩沖液(KRP)洗滌細(xì)胞3次。通過向每個(gè)孔中加入0.25iiCi2-14C(U)-脫氧-D-葡萄糖(300iiCi/,l，AmericanRadiolabeledChemicalsInc.,StLouisM0)來引發(fā)葡萄糖攝取，室溫下將細(xì)胞在冷(非同位素標(biāo)記)的2-脫氧-D-葡萄糖存在的情況下孵育10min。最后，將細(xì)胞用包含10mM冷葡萄糖的冰冷PBS洗滌三次，用O.5%SDS溶解，且在閃爍計(jì)數(shù)器(BeckmanLS6500)中計(jì)數(shù)。9.3結(jié)果制備并在3T3-L1細(xì)胞中，O.001uM、0.01uM、0.1uM、1uM、5uM和10uM濃度下在體外葡萄糖攝取上測試化合物11的不同位置上帶有雙鍵的三種可能甲基酯類似物(10，11，17)，以及鄰位的甲基酯類似物(42)，沒有任何雙鍵的甲基酯18，游離酸類似物14，和11的Z-異構(gòu)體23(Tafuri等人，Endocrinology,137:4706-12,1996;Frost和Lane，JBiolChem260:2646-52，1985)(表l)。在10uM的濃度下，化合物10，11，42可將葡萄糖攝取增至可與羅格列酮的水平相比的程度，其中在高濃度下(lOuM)化合物10、11活性分別是羅格列酮的接近2到3倍?；衔?7和18在lOuM濃度下顯示出適度活性而化合物23是基本上非活性的。在luM的濃度下，化合物10和11保持活性，但化合物10小于羅格列酮的活性。包含兩個(gè)雙鍵的化合物10顯示出與11相比較低的葡萄糖攝取的增加。僅具有一個(gè)結(jié)合到TZD環(huán)的雙鍵的化合物17和雙倍還原的產(chǎn)物18在lOuM下顯示較低的活性。我們由此推斷不存在與TZD環(huán)結(jié)合的雙肩和肉桂酸雙鍵的存在對(duì)于此體系中增加的葡萄糖攝取是重要的。23，11的相應(yīng)Z-異構(gòu)體，活性的缺乏顯示出雙鍵的幾何位置對(duì)于活性是關(guān)鍵的。與甲基酯11相比，游離酸14的更低活性可能是由于化合物親脂性的差異。TZD類別的抗糖尿病化合物通過PPAR-Y的活性增加對(duì)胰島素的周緣組織的靈敏度。我們的目標(biāo)是通過化學(xué)改進(jìn)像二苯基亞乙基化合物中引入這種額外的作用機(jī)理。在體外系統(tǒng)中使用由與螢火蟲熒光素酶結(jié)扎的人類PPAR-Y2轉(zhuǎn)染的細(xì)胞作為報(bào)告元件，來研究對(duì)PPAR-Y的激動(dòng)劑活性。對(duì)試驗(yàn)化合物的這種體外轉(zhuǎn)活測定的結(jié)果總結(jié)在表2中。在這個(gè)系列中最有效力的化合物認(rèn)為是11(0.28uM的EC5。)，其具有通過相同的測定的羅格列酮(0.009uM的EC5。)大約三十分之一的活性。鄰位取代的化合物42也表現(xiàn)了較強(qiáng)的活性。化合物10(兩個(gè)雙鍵)和化合物14(11的游離酸)也顯示出合理的效力，盡管其小于化合物ll的效力。其中還原肉桂酸雙鍵的化合物17和18是基本上非活性的。在此測定中，Z-異構(gòu)體23顯示出小于化合物11的效力。根據(jù)這些體外結(jié)果，在兩個(gè)廣泛使用的NIDDM鼠模型中評(píng)價(jià)化合物11。表1:3T3-L1脂肪細(xì)胞a中的體外葡萄糖攝取<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>以非治療細(xì)胞的X基底表達(dá)a基礎(chǔ)葡萄糖攝取(每個(gè)點(diǎn)是四倍測定值的平均值士SD值)。表2:由噻唑烷二酮a的PPAR-Y介導(dǎo)的熒光素酶活性誘導(dǎo)<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>a結(jié)果是基于幾個(gè)獨(dú)立的試驗(yàn)。每個(gè)試驗(yàn)包含至少8個(gè)不同的藥物治療濃度(0.1-3.0iiM)，及每個(gè)濃度進(jìn)行三次。由非線性回歸分析使用Gr即hPadPrism軟件計(jì)算EC50值。bn=獨(dú)立的試驗(yàn)。實(shí)施例IO測試化合物的降糖效果的體內(nèi)試驗(yàn)進(jìn)行的所有過程均符合動(dòng)物福利法案(AnimalWelfareAct)和美國農(nóng)業(yè)部規(guī)范(U.S.D印artmentofAgricultureregulations)并且由Calyx制冷學(xué)會(huì)動(dòng)物關(guān)懷禾口使用委員會(huì)(CalyxTherapeuticsInstitutionalAnimalCareandUseCommittee)批準(zhǔn)。將動(dòng)物在22t:和50X相對(duì)濕度的情況下，采用12h照明和黑暗循環(huán)飼養(yǎng)，并施予規(guī)則的齒動(dòng)物飲食(HarlanTeklad，Madison，WI)和隨意飲水。當(dāng)其年齡是5周時(shí)，從JacksonLaboratories(Barharbor，Maine)得到雄性C57BL/KsJ-db/db和C57BL/6J-ob/ob小鼠。用化合物ll，馬來酸羅格列酮(從市售片劑再結(jié)晶)或載體(0.5%羧甲基纖維素水溶液(o，StLouis，M0)對(duì)七周大的動(dòng)物進(jìn)行強(qiáng)飼每日一次口服給藥。在使用下一次劑量之前和在進(jìn)食狀態(tài)下，用簡單操作的葡萄糖計(jì)(LifeScan，Inc.，Milpitas，CA)和/或葡萄糖氧化酶測定(GlucoseTrinder，Sigma，StLouis，M0)進(jìn)行血糖測量。10.1實(shí)驗(yàn)歩驟54只8周齡II型糖尿病小鼠(db/db小鼠)根據(jù)它們的血糖和體重被分成五組。第一組正常對(duì)照組，飼喂正常飼料；第二組陽性對(duì)照組，給降糖藥羅格列酮；第三組低劑量化合物42測試組(8mg/kg);第四組中劑量化合物23測試組(20mg/kg);第五組高劑量化合物ll測試組(50mg/kg)。每天灌胃給藥。每周稱體重，測血糖，試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間4周。10.2結(jié)果圖1顯示化合物11、23、42和羅格列酮對(duì)db/db小鼠體重的影響。如圖1所示，陽性對(duì)照藥羅格列酮能顯著增加db/db小鼠的體重，而化合物11高劑量組50mg/kg在治療后第四周可增加小鼠體重。圖2顯示化合物11、23、42和羅格列酮對(duì)db/db小鼠血糖的影響，其中圖2a為陽性對(duì)照組與正常對(duì)照組空腹血糖的比較；圖2b為化合物11高劑量組與正常對(duì)照組空腹血糖比較；圖2c為化合物23中劑量組與正常對(duì)照組空腹血糖比較；圖2d為化合物11低劑量組與正常對(duì)照組空腹血糖比較。如圖2所示，性對(duì)照藥羅格列酮在第一周能輕微降低血糖，第二周能顯著降低db/db小鼠的空腹血糖。第三周開始失去降糖作用；化合物11高劑量(50mg/kg/day)能顯著降低db/db小鼠的空腹血糖；化合物23中劑量(20mg/kg/day)在第一周能輕微降低血糖，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；化合物42低劑量(8mg/kg/day)無降糖效果。10.3結(jié)論用化合物11高劑量(50mg/kg/day)治療II型糖尿病小鼠(db/db小鼠)4周，有明顯的降血糖作用，但是該藥有顯著增加小鼠的體重的副作用?；衔?3中劑量(20mg/kg/day)和化合物42低劑量(20mg/kg/day)對(duì)II型糖尿病小鼠(db/db小鼠)無明顯降血糖作用。實(shí)施例ll共同給藥根據(jù)本發(fā)明的化合物可以與生理學(xué)可接受的載體或媒介結(jié)合以提供藥物組合物，如形式為含有各種填料和粘結(jié)劑的片劑或膠囊的低壓凍干粉末。相似地，化合物可以與其它藥劑共同給藥，共同給藥應(yīng)該表示至少對(duì)患者使用兩種藥劑以提供兩種藥劑結(jié)合的有益效果。例如，可以在一定時(shí)間內(nèi)同時(shí)或按順序使用藥劑?？梢詮V泛地由本領(lǐng)域技術(shù)人員選擇經(jīng)驗(yàn)確定組合物中化合物的有效劑量。另外，根據(jù)適應(yīng)癥和所需治療效果，本發(fā)明的化合物可以單獨(dú)使用或與一種或多種額外的藥劑結(jié)合使用。例如，在糖尿病，胰島素耐受性和相關(guān)病況或并發(fā)癥，包括肥胖癥和高脂血癥的情況下，這種額外藥劑可以選自胰島素或胰島素模擬物，磺酰脲類(如醋環(huán)磺己脲、氯磺丙脲、格列美脲、格列吡嗪、格列本脲)或其它胰島素促分泌劑(如那格列萘、瑞格列萘等)、噻唑烷二酮(如匹格列酮、羅格列酮)或其它過氧化物酶體增生物激活受體(PPAR)-Y激動(dòng)肌、貝特(如本扎貝特、安妥明、非諾貝特、gemfibrozol等)或其它PPAR-o激動(dòng)藥、PPAR-S激動(dòng)劑、雙胍(如丁福明)、抑制素(如氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、斯伐他汀等)或其它羥基甲基戊而?；?HMG)輔酶A還原酶抑制劑、a-糖苷酶抑制劑(如阿卡波糖、米格列醇、伏格列波糖等)、膽酸結(jié)合樹脂(如考來烯胺、考來替泊等)、高密度脂蛋白(HDL)-降低劑如載脂蛋白A-I(apoAl)、煙酸等、普洛布考和煙堿酸。由本發(fā)明設(shè)想的聯(lián)合治療包括，例如，本發(fā)明化合物和額外藥劑在單一藥物配方中的使用以及本發(fā)明化合物和額外藥劑在分開藥物配方中的使用。11.1含有化合物11的藥物纟目合物處方1:化合物11微晶纖維素乳糖低取代羥丙基纖維素硬脂酸t(yī)總量處方2:化合物11微晶纖維素乳糖交聯(lián)羧甲基纖維素鈉硬脂酸鎂總量處方3:化合物11微晶纖維素乳糖交聯(lián)聚維酮硬脂酸鎂總量處方4:化合物11乳糖交聯(lián)聚維酮硬脂酸鎂100mg40mg50mg8mg2mg200mg100mg40mg50mg8mg2mg200mg100mg40mg50mg8mg2mg200mg100mg94mg4mg2mg30總量200mg處方5:化合物lllOOmg微晶纖維素40mg乳糖58mg硬脂酸鎂2mg_總量200mg處方6:化合物ll200mg微晶纖維素41mg乳糖50mg交聯(lián)聚維酮6mg硬脂酸鎂3mg_總量300mg處方7:化合物ll300mg微晶纖維素40mg乳糖48mg交聯(lián)聚維酮8mg硬脂酸鎂4mg_總量400mg本發(fā)明制劑的制備方法如下按比例取本發(fā)明的活性化合物、崩解劑和填充劑過60100目篩，混合均勻，用220X的聚維酮K30的乙醇溶液制軟材，過2050目篩制粒，409(TC干燥，顆粒水分控制在3%以內(nèi)，整粒后加入適量的潤滑劑，混合均勻，壓片，即得。具體地，上述實(shí)施例的藥物組合物也可通過如下方法制備按50倍處方量稱取化合物11、填充劑和崩解劑依次過60、80目篩，混合均勻，用220X聚維酮K30的50%乙醇溶液制軟材，30目篩制粒，6(TC干燥，顆粒水分控制在3^以內(nèi)，20目篩整粒后加入適量的潤滑劑，混合均勻，壓片，即得產(chǎn)品?？梢栽谌缟纤龊腿缫韵聶?quán)利要求定義的本發(fā)明中進(jìn)行各種改進(jìn)。權(quán)利要求如下通式(1)表示的化合物其中Z為式(I)或式(II)n，q單獨(dú)表示0～4的整數(shù)，條件是n≤4和q≤4；a，b表示可以存在或不存在的雙鍵；當(dāng)雙鍵存在時(shí)，式(1)化合物為E或Z構(gòu)型，當(dāng)雙鍵不存在時(shí)，式(1)化合物的立體中心具有R-或S-構(gòu)型；R和R′單獨(dú)表示H；C1-C20直鏈或支鏈烷基；C2-C20直鏈或支鏈烯基；-CO2Z′，其中Z′是H、鈉、鉀、或其它選自鈣、鎂、銨、氨基丁三醇、四甲基銨的藥學(xué)上可接受的反荷離子；-CO2R′″；-NH2；-NHR′″；-NR2′″；-OH；鹵素；取代的C1-C20直鏈或支鏈烷基或取代的C2-C20直鏈或支鏈烯基；-OR′″，其中R′″單獨(dú)表示C1-C20直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈烯基或芳烷基-(CH2)x-Ar，其中x是1～6的整數(shù)；-CO2R″″，其中R″″單獨(dú)表示H、可任意取代的C1-C20烷基、可任意取代的C1-C20直鏈或支鏈烷基、可任意取代的C2-C20烯基、或可任意取代的C6-C10芳基或表示選自嗎啉、哌啶、哌嗪的環(huán)狀部分；A，A′和A″表示單取代或多取代的基團(tuán)，單獨(dú)表示H、C1-C20酰氨基、C1-C20酰氧基、C1-C20烷?；?、C1-C20烷氧羰基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷氨基、C1-C20烷羧氨基、芳?；⒎纪轷；?、羧基、氰基、鹵素、羥基、硝基；或者A，A′和A″代表可任意取代的，直鏈或支鏈C1-C20烷基或C2-C20烯基；或形成亞甲二氧基或亞乙二氧基團(tuán)；X和X′單獨(dú)表示-NH、-NR′″、O或S。F2009101891958C00011.tif,F2009101891958C00012.tif,F2009101891958C00013.tif2.如權(quán)利要求1所述的通式(1)表示的化合物其中Z為式(I)或式(II)(I)(II)其中n，q單獨(dú)表示04的整數(shù)，條件是n《4和q《4;a，b獨(dú)立地表示可以存在或不存在的雙鍵；當(dāng)雙鍵存在時(shí)，式(1)化合物可以為E或Z構(gòu)型，當(dāng)雙鍵不存在時(shí)，式(1)化合物的立體中心可以具有R-或S-構(gòu)型；R禾口R'單獨(dú)表示H;-C02Z'，其中Z'是H、鈉、鉀、或其它選自f丐、鎂、銨、氨基丁三醇、四甲基銨的藥學(xué)上可接受的反荷離子；-C02R〃〃，其中R〃〃單獨(dú)是H、可任意取代的CrC加烷基、可任意取代的C「C^直鏈或支鏈烷基、可任意取代的C2_C2。烯基、或可任意取代的C6_Cio方基？A，A'和A〃表示單取代或多取代的基團(tuán)，單獨(dú)表示H、&-(:2。酰氨基、CrG。酰氧基、c「c2。烷?；「c加烷氧羰基、c「c加烷氧基、c「c加烷氨基、c「c加烷羧氨基、芳酰基、芳烷?；?、羧基、氰基、鹵素、羥基、硝基；或者A，A'和A〃表示可任意取代的直鏈或支鏈C「C^烷基或C2-C2。烯基；或形成亞甲二氧基或亞乙二氧基團(tuán)；X禾口X'單獨(dú)表示-NH、-NR'〃、0或S。3.如權(quán)利要求l所述的化合物，選自3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{3-[4-(2，4-二氧代噻唑烷_5_基亞基甲基)-苯氧基]-苯基卜丙烯酸甲酯(10);3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{3-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-苯氧基]-苯基卜丙烯酸甲酯(11);3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{3-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-苯氧基]-苯基卜丙烯酸(14);3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{3-[4-(2，4-二氧代噻唑烷_5_基亞基甲基)-苯氧基]-苯基卜丙酸甲酯(17);3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{3-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-苯氧基]-苯基卜丙酸甲酯(18);Z-3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{3-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基亞基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酸甲酯(22);Z-3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{3-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-苯氧基]-苯基卜丙烯酸甲酯(23);2-{3-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-亞基甲基)-苯氧基]-苯基}-3-對(duì)甲苯基丙烯酸(40);2-{3-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-苯氧基]-苯基}-3-對(duì)甲苯基丙烯酸(41);2-{3-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-苯氧基]-苯基}-3-對(duì)甲苯基丙烯酸甲酯(42);3-(3，5-二甲基苯基)-2-{3-[4-(2，4-基卜丙烯酸(46);3-(3，5-二甲基苯基)-2-{3-[4-(2，4基卜丙烯酸(47);3-(3，5-二甲基苯基)-2-{3-[4-(2，4基卜丙烯酸甲酯(49);5-(3-{4-[2-(3，5-二甲基苯基)-1-(嗎啉-4-羰基)-乙烯基]-苯氧基}-節(jié)基)-噻唑烷-2，4-二酮(50);5-(3-{4-[2-(4-甲氧基苯基)-乙烯基]苯氧基}_節(jié)基)_噻唑烷-2，4-二酮(54)。4.如權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)所述的化合物在制備治療糖尿病的藥物中的應(yīng)用。5.權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)所述的化合物與選自如下的藥劑聯(lián)合使用在制備治療糖尿病藥物中的應(yīng)用胰島素或胰島素模擬劑；磺酰脲類或其它胰島素促分泌劑；噻唑烷二酮；貝特類或其它PPAR-a激動(dòng)藥；PPAR-S激動(dòng)劑；斯達(dá)汀或其它羥甲基戊二?；?HMG)CoA還原酶抑制劑；a-糖苷酶抑制劑；膽酸結(jié)合樹脂；apoAl;煙酸；丙丁酚；煙堿酸。6.—種藥物組合物，包括治療有效量的權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)所述的化合物以及生理學(xué)上可接受的載體。7.如權(quán)利要求6所述的藥用組合物，其特征在于，所述藥物組合物通過靜脈內(nèi)、皮內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、口服途徑給藥，所述藥物組合物的劑型為選自片劑、膠囊劑和丸劑的胃腸道用藥制劑或選自注射劑、外用制劑的胃腸外用藥制劑。8.—種以權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)所述的化合物作為活性成分的片劑，其特征在于，包括二氧代噻唑烷-5-基亞基甲基)-苯氧基]-苯-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-苯氧基]-苯-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-苯氧基]-苯重量比為3080%的活性成分，220%的崩解劑，0.22%的潤滑齊U，其余為填充劑。9.一種制備權(quán)利要求8所述片劑的方法，其特征在于，將所述的化合物、崩解劑和填充劑過60100目篩，混合均勻，用220X的聚維酮K30的乙醇溶液制軟材，過2050目篩制粒，409(TC干燥，加入潤滑劑，混合均勻，壓片即得。全文摘要本發(fā)明公開了一類具有如式1所示結(jié)構(gòu)的二苯基乙烯衍生物類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。這些化合物具有PPARγ激動(dòng)劑性質(zhì)，因此具有胰島素增敏和降血糖活性，可用于預(yù)防和治療II型糖尿病。本發(fā)明還提供了上述化合物的制備方法，含有這些化合物的藥用組合物以及這些化合物在制備降血糖藥物中的用途。其中Z表示式(I)或式(II)文檔編號(hào)A61P3/10GK101768133SQ20091018919公開日2010年7月7日申請日期2009年12月22日優(yōu)先權(quán)日2009年12月22日發(fā)明者唐田,朱丹,王彥青,趙增超,趙金華,陳學(xué)明,陳紅,黃傳貴申請人:深圳海王藥業(yè)有限公司