專利名稱：二苯基乙烯化合物的新型雜環(huán)類似物的制作方法
相關(guān)申請(qǐng)的參考本申請(qǐng)是2002年10月8日提交的U.S.專利申請(qǐng)No.10/265,902的部分繼續(xù)申請(qǐng)，U.S.專利申請(qǐng)No.10/265,902是2001年4月27日提交的U.S.專利申請(qǐng)系列No.09/843,167的部分繼續(xù)申請(qǐng)，U.S.專利申請(qǐng)No.09/843,167是2001年2月20日提交的U.S.專利申請(qǐng)No.09/785,554的部分繼續(xù)申請(qǐng)，U.S.專利申請(qǐng)No.09/785,554是2000年6月9日提交的U.S.專利申請(qǐng)No.09/591,105的部分繼續(xù)申請(qǐng)，U.S.專利申請(qǐng)系列No.09/591,105是1999年4月6日提交的U.S.專利申請(qǐng)No.09/287,237的部分繼續(xù)申請(qǐng)。
背景技術(shù)：
本申請(qǐng)涉及通過將二苯基乙烯化合物及其衍生物與噻唑烷或惡唑烷中間體化學(xué)偶合形成的新型化合物。這些化合物有效地提供各種有用的藥理學(xué)效果。例如，化合物用于降低II型糖尿病動(dòng)物模型中的血糖，血清胰島素和甘油三酯的水平。
另外，這些化合物用于治療與胰島素耐受性有關(guān)的病癥，如多囊性卵巢綜合征，以及高脂血癥，冠心病和周圍血管疾病，并且還用于治療炎癥和免疫性疾病，尤其是由細(xì)胞因子和環(huán)氧合酶如TNF-α、IL-1、IL-6和/或COX-2介導(dǎo)的那些疾病。
I型和II型糖尿病的起因仍然是未知的，盡管基因和環(huán)境似乎都是主要因素。胰島素依賴性I型和非胰島素依賴性II型是已知類型。I型是自身免疫疾病，對(duì)其應(yīng)負(fù)責(zé)的自身抗原仍然未知。I型的患者需要通過胃腸外或皮下攝取胰島素得以存活。然而，II型糖尿病，更普遍的形式，是由于身體不能制造足夠數(shù)量的胰島素或不能適當(dāng)?shù)厥褂卯a(chǎn)生的胰島素導(dǎo)致的代謝紊亂。雖然胰島素分泌和胰島素耐受性被認(rèn)為是主要的缺陷，但是，機(jī)理中涉及的精確遺傳因素仍是未知。
患糖尿病的患者通常具有一個(gè)或多個(gè)如下缺陷
由胰臟產(chǎn)生的胰島素較少；由肝臟分泌的葡萄糖過多；骨骼肌的葡萄糖攝取降低；葡萄糖載體中的缺陷；胰島素受體的脫敏。
除胰島素的胃腸外或皮下使用以外，使用約4類口服降糖藥。
表1
1，羅西格列酮 2，匹格列酮
3，曲格列酮4，二甲雙胍如上表所示，目前用于糖尿病治療的每種藥劑都具有某些缺點(diǎn)。因此，對(duì)識(shí)別和開發(fā)用于糖尿病治療的新藥劑，特別地可以口服給藥的水溶性藥劑具有持續(xù)興趣。
上表中所列的噻唑烷二酮類近年來在II型糖尿病的治療中得到更廣泛地使用，其顯示出作為對(duì)抗″胰島素耐受性″的胰島素敏化劑的特定用途，胰島素耐受性中的一個(gè)條件是患者要對(duì)胰島素的效果具有較少的反應(yīng)。然而，已知的噻唑烷二酮對(duì)相當(dāng)數(shù)量的患者人群是無效的。此外，在此類別中由FDA批準(zhǔn)的第一種藥物曲格列酮，由于肝毒性的問題而退出市場(chǎng)。因此，對(duì)非毒性，更廣泛有效的胰島素敏化劑有持續(xù)需求。
采用噻唑烷二酮的藥物組合物和方法在U.S.專利Nos.6,133,295，6,133,293，6,130,216，6,121,295，6,121,294，6,117,893，6,114,526，6,110,951，6,110,948，6,107,323，6,103,742，6,080,765，6,046,222，6,046,202，6,034,110，6,030,973，RE36,575， 6,011,036，6,011,031，6,008,237，5,990,139，5,985,884，5,972,973等中有所描述。
如上所示，本發(fā)明也涉及免疫性疾病或炎癥，尤其是對(duì)如由細(xì)胞因子或環(huán)氧合酶介導(dǎo)的疾病的治療。免疫系統(tǒng)的主要元素是和巨噬細(xì)胞或抗原遞呈細(xì)胞，T細(xì)胞和B細(xì)胞。其它免疫細(xì)胞如NK細(xì)胞，嗜堿粒細(xì)胞，肥大細(xì)胞和樹狀突細(xì)胞的作用是已知的，但其在主要免疫學(xué)病癥中的作用并不明確。巨噬細(xì)胞是兩種炎癥的重要介質(zhì)并且對(duì)T細(xì)胞刺激和增殖提供必要的″幫助″。最重要地，巨噬細(xì)胞制造為有效的促炎癥反應(yīng)分子并且也對(duì)T細(xì)胞提供幫助的IL1，IL12和TNF-α。此外，巨噬細(xì)胞的活化導(dǎo)致酶，如環(huán)氧合酶II(COX-2)，誘生型一氧化氮合酶(NOS)的誘導(dǎo)和具有損害正常細(xì)胞能力的自由基的產(chǎn)生。許多因素活化巨噬細(xì)胞，包括細(xì)菌產(chǎn)物，超抗原和干擾素γ(IFNγ)。值得相信的是，活化過程包括磷酸化酪氨酸激活酶(PTKs)和其它未確定的細(xì)胞激活酶。
巨噬細(xì)胞吸收和破壞抗原至小片段。然后使這些片段與主要組織兼容性復(fù)合物II(MHC II)聯(lián)合。由T細(xì)胞受體識(shí)別這個(gè)抗原片段和MHC II的復(fù)合物。與適當(dāng)?shù)墓餐碳ば盘?hào)聯(lián)合，這個(gè)受體一配體的相互作用導(dǎo)致T細(xì)胞的活化和增殖。根據(jù)活化巨噬細(xì)胞所使用抗原的途徑，其劑量和條件，免疫應(yīng)答可導(dǎo)致B細(xì)胞幫助和抗體的產(chǎn)生或者細(xì)胞參與應(yīng)答的發(fā)展。由于巨噬細(xì)胞是免疫應(yīng)答發(fā)展的標(biāo)記，改進(jìn)其功能，特別地其細(xì)胞因子分泌情況的藥劑可能確定免疫應(yīng)答的方向和效力。
細(xì)胞因子是在介導(dǎo)免疫應(yīng)答中起重要作用的由免疫細(xì)胞分泌的分子。細(xì)胞因子的產(chǎn)生可以導(dǎo)致其它細(xì)胞因子的分泌，改變的細(xì)胞功能，細(xì)胞分裂或分化。炎癥是身體對(duì)損傷或感染的正常反應(yīng)。然而，在如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的炎性疾病中，病理學(xué)炎癥性過程可導(dǎo)致發(fā)病率和死亡率。細(xì)胞因子腫瘤壞死因子-α(TNF-α)在炎性應(yīng)答中起中心作用并且已經(jīng)定向?yàn)檠仔约膊≈械慕槿朦c(diǎn)。TNF-α是由活化巨噬細(xì)胞和其它細(xì)胞釋放的多肽激素。在低濃度下，通過活化粒細(xì)胞和促進(jìn)其到炎癥血管外部位的遷移，TNF-α參與到保護(hù)性炎性應(yīng)答中(Moser等人，J ClinInvest，83444-55，1989)。在更高濃度下，TNF-α可以用作有效熱原并且誘導(dǎo)其它致炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生(Haworth等人，Eur J Immunol，212575-79，1991；Brennan等人，Lancet，2244-7，1989)。TNF-α還刺激急性相蛋白質(zhì)的合成。在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中，對(duì)約1％成年美國(guó)人口的慢性和漸進(jìn)炎性疾病的TNF-α介導(dǎo)細(xì)胞因子的級(jí)聯(lián)具有影響，該級(jí)聯(lián)導(dǎo)致關(guān)節(jié)的損傷和破壞(Arend等人，Arthritis Rheum，38151-60，1995)。TNF-α的抑制劑，包括溶解性TNF受體(依那西普)(Goldenberg，ClinTher，2175-87，1999)和抗TNF-α抗體(英夫利昔單抗)(Luong等人，AnnPharmacotherapy，34743-60，2000)，其近來由美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療的藥劑。
在許多其它病癥和病況中也涉及到TNF-α升高的水平，包括惡病質(zhì)(Fong等人，Am J Physiol，2568659-65，1989)，敗血癥性休克綜合征(Tracey等人，Proc Soc Exp Biol Med，200233-9，1992)，骨關(guān)節(jié)炎(Venn等人，Arthritis Rheum，36819-26，1993)，如節(jié)段性回腸炎和潰瘍性結(jié)腸炎的免疫性腸炎(Murch等人，Gut，32913-7，1991)，貝切特疾病(Akoglu等人，J Rheumatol，171107-8，1990)，川崎病(Matsubara等人，ClinImmunol Immunopathol，5629-36，1990)，腦型瘧(Grau等人，N Engl JMed，3201586-91，1989)，成人呼吸窘迫綜合征(Millar等人，Lancet2712-4，1989)，石棉沉著病和硅肺(Bissonnette等人，炎癥，13329-39，1989)，肺結(jié)節(jié)病(Baughman等人，J Lab Clin Med，11536-42，1990)，哮喘(Shah等人，Clin Exp Allergy，251038-44，1995)，艾滋病(Dezube等人，J Acquir Immune Defic Syndr，51099-104，1992)，腦膜炎(Waage等人，Lancet，1355-7，1987)，牛皮癬(Oh等人，J Am Acad Dermatol，42829-30，2000)，移植物抗宿主反應(yīng)(Nestel等人，J Exp Med，175405-13，1992)，多發(fā)性硬化癥(Sharief等人，N Engl J Med，325467-72，1991)，全身性紅斑狼瘡(Maury等人，Int J Tissue React，11189-93，1989)，糖尿病(Hotamisligil等人，Science，25987-91，1993)和動(dòng)脈粥樣硬化(Bruunsgaard等人，Clin Exp Immunol，121255-60，2000)。
可以從以上引用的參考文獻(xiàn)看出TNF-α的抑制劑可以有效用于治療很種疾病。抑制TNF-α的化合物在U.S.Pat.Nos.6,090,817，6,080,763，6,080,580，6,075,041，6,057,369，6,048,841，6,046,319，6,046,221，6,040,329，6,034,100，6,028,086，6,022,884，6,015,558，6,004,974，5,990,119，5,981,701，5,977,122，5,972,936，5,968,945，5,962,478，5,958,953，5,958,409，5,955,480，5,948,786，5,935,978，5,935,977，5,929,117，5,925,636，5,900,430，5,900,417，5,891,883，5,869,677等中有所描述。
白細(xì)胞介素-6(IL-6)是另一種顯示作用的多效性和重復(fù)性的致炎細(xì)胞因子。IL-6參與到免疫應(yīng)答，炎癥和血細(xì)胞生成中。其是肝急性相反應(yīng)的有效誘導(dǎo)物以及在由糖皮質(zhì)激素的負(fù)控制下的下丘腦-垂體-腎上腺軸的強(qiáng)大刺激劑。IL-6促進(jìn)生長(zhǎng)激素的分泌但抑制促甲狀腺激素的釋放。在幾種炎性疾病中均可以看到IL-6的升高水平，以及建議將IL-6細(xì)胞因子亞科的抑制作為改進(jìn)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療的策略(Carroll等人，Inflamm Res，471-7，1998)。此外，IL-6牽涉動(dòng)脈粥樣硬化的漸進(jìn)和冠心病的發(fā)病(Yudkin等人，動(dòng)脈粥樣硬化，148209-14，1999)。也可以在與撤銷對(duì)加壓素分泌的管制有關(guān)的類固醇藥物停用綜合癥、狀態(tài)中，和與增加的骨吸收相關(guān)的骨質(zhì)疏松癥中看到IL-6的超量產(chǎn)生，如在甲狀旁腺功能亢進(jìn)和性一類固醇缺乏的情況下(Papanicolaou等人，Ann Intern Med，128127-37，1998)。
由于在幾種疾病狀態(tài)中都顯示出IL-6的過度產(chǎn)生，所以極為需要開發(fā)抑制IL-6分泌的化合物。抑制IL-6的化合物在U.S.Pat.Nos.6,004,813；5,527,546和5,166,137中有所描述。
環(huán)氧合酶是在前列腺素生物合成中促進(jìn)速率控制步驟的酶，其是炎癥和疼痛的重要介質(zhì)。酶是以至少兩種不同的異構(gòu)體出現(xiàn)的，環(huán)氧合酶-1(COX-1)和環(huán)氧合酶-2(COX-2)。在胃粘膜，血小板和其它細(xì)胞中構(gòu)成性地(constitutively)表達(dá)COX-1異構(gòu)體并且包含在哺乳動(dòng)物體內(nèi)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的維持狀態(tài)中，包括保護(hù)消化道的整體性。另一方面，不通過構(gòu)成性地表達(dá)COX-2異構(gòu)體但其是通過各種藥劑，如細(xì)胞因子、分裂素、激素和生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的。特別地，在炎性應(yīng)答期間誘導(dǎo)COX-2(DeWitt DL，Biochim Biophys Acta，1083121-34，1991；Seibert等人，Receptor，417-23，1994.)。阿司匹林和其它常規(guī)非甾體類抗炎藥(NSAIDs)是COX-1和COX-2的非選擇性抑制劑。它們可有效降低炎性痛和腫脹，但由于其阻礙COX-1的保護(hù)作用，而產(chǎn)生胃腸病理學(xué)上不所需的副作用。因此，選擇性抑制COX-2但不抑制COX-1的藥劑優(yōu)選用于炎性疾病的治療。近來，選擇性抑制COX-2的二芳基吡唑磺酰胺(塞來考昔)已經(jīng)由FDA批準(zhǔn)來用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Luong等人，Ann Pharmacother，34743-60，2000；Penning等人，J Med Chem，401347-65，1997)。也可以在許多癌癥和癌前期病變中表達(dá)COX-2，并且存在如下固定的證據(jù)選擇性COX-2抑制劑可用于治療和預(yù)防結(jié)腸直腸癌、乳腺癌和其它癌癥(Taketo MM，J Natl Cancer Inst，901609-20，1998；Fournier等人，J Cell Biochem Suppl，3497-102，2000；Masferrer等人，Cancer Res，601306-11，2000)。在1999年塞來考昔由FDA批準(zhǔn)來作為對(duì)具有家族性腺瘤息肉病的患者進(jìn)行通常護(hù)理的輔助物，該病況在未治療的情況下通常會(huì)導(dǎo)致結(jié)腸直腸癌。
選擇性抑制COX-2的化合物在U.S.Pat.Nos.5,344,991，5,380,738，5,434,178，5,466,823，5,474,995，5,510,368，5,521,207，5,521,213，5,536,752，5,550,142，5,552,422，5,604,260，5,639,780，5,643,933，5,677,318，5,691,374，5,698,584，5,710,140，5,733,909，5,789,413，5,811,425，5,817,700，5,849,943，5,859,257，5,861,419，5,905,089，5,922,742，5,925,631，5,932,598，5,945,539，5,968,958，5,981,576，5,994,379，5,994,381，6,001,843，6,002,014，6,004,950，6,004,960，6,005,000，6,020,343，6,034,256，6,046,191，6,046,217，6,057,319，6,071,936，6,071,954，6,077,850，6,077,868，6,077,869和6,083,969中有所描述。
細(xì)胞因子IL-1β也參與炎性應(yīng)答中。其刺激胸腺細(xì)胞的增殖，成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子的活性，和來自滑膜細(xì)胞的前列腺素的釋放。
細(xì)胞因子IL-1β的升高或未調(diào)節(jié)的水平與許多炎性疾病和其它疾病狀態(tài)有關(guān)，包括但不限于成人呼吸窘迫綜合征(Meduri等人，Chest1071062-73，1995)，變應(yīng)性變態(tài)反應(yīng)(Hastie等人，細(xì)胞因子8730-8，1996)，阿耳茨海默病(O′Barr等人，J Neuroimmunol 10987-94，2000)，厭食癥(Laye等人，Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 279893-8，2000)，哮喘(Sousa等人，Thorax 52407-10，1997)，動(dòng)脈粥樣硬化(Dewberry等人，Arterioscler Thromb Vasc Biol 202394-400，2000)，腦腫瘤(Ilyin等人，Mol Chem Neuropathol 33125-37，1998)，惡病質(zhì)(Nakatani等人，Res Commun Mol Pathol Pharmacol 102241-9，1998)，癌瘤(Ikemoto等人，Anticancer Res 20317-21，2000)，慢性關(guān)節(jié)炎(van denBerg等人，Clin Exp Rheumatol 17S105-14，1999)，慢性疲勞綜合征(Cannon等人，J Clin Immunol 17253-61，1997)，CNS創(chuàng)傷(Herx等人，JImmunol 1652232-9，2000)，癲癇(De Simoni等人，Eur J Neurosci122623-33，2000)，纖維化肺病(Pan等人，Pathol Int 4691-9，1996)，暴發(fā)性肝功能衰竭(Sekiyama等人，Clin Exp Immunol 9871-7，1994)，齦炎(Biesbrock等人，Monogr Oral Sci 1720-31，2000)，腎小球腎炎(Kluth等人，J Nephrol 1266-75，1999)，格-巴二氏綜合征(Zhu等人，Clin ImmunolImmunopathol 8485-94，1997)，熱痛覺過敏(Opree等人，J Neurosci206289-93，2000)，出血和內(nèi)毒素血癥(Parsey等人，J Immunol1601007-13，1998)，免疫性腸炎(Olson等人，J Pediatrgastroenterol Nutr16241-6，1993)，白血病(Estrov等人，Leuk Lymphoma 24379-91，1997)，白血病性關(guān)節(jié)炎(Rudwaleit等人，Arthritis Rheum 411695-700，1998)，全身性紅斑狼瘡(Mao等人，Autoimmunity 2471-9，1996)，多發(fā)性硬化癥(Martin等人，J Neuroimmunol 61241-5，1995)，骨關(guān)節(jié)炎(Hernvann等人，骨關(guān)節(jié)炎Cartilage 413942，1996)，骨質(zhì)疏松癥(Zheng等人，Maturitas2663-71，1997)，帕金森氏病(Bessler等人，Biomed Pharmacother53141-5，1999)，POEMS綜合征(Gherardi等人，Blood 832587-93，1994)，未足月分娩(Dudley，J Reprod Immunol 3693-109，1997)，牛皮癬(Bonifati等人，J Biol Regulhomeost Agents 11133-6，1997)，再灌注損傷(Clark等人，J Surg Res 58675-81，1995)，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎{Seitz等人，JRheumatol 231512-6，1996)，敗血癥性休克(van Deuren等人，Blood901101-8，1997)，系統(tǒng)性脈管炎{Brooks等人，Clin Exp Immunol106273-9，1996)，顳下頜關(guān)節(jié)疾病(Nordahl等人，Eur J Oral Sci106559-63，1998)，結(jié)核病(Tsao等人，Tuber Lung Dis 79279-85，1999)，病毒性鼻炎(Roseler等人，Eur Arch OtorhinolaryngolSuppl 1S61-3，1995)，和由勞損、扭傷、創(chuàng)傷、手術(shù)、感染或其它疾病過程導(dǎo)致的疼痛和/或炎癥。
由于IL-1β的過度產(chǎn)生與許多疾病狀況相關(guān)，理想的是開發(fā)抑制IL-1b的產(chǎn)生或活性的化合物。抑制IL-1β的方法和組合物在U.S.專利Nos.6,096,728，6,090,775，6,083,521，6,036,978，6,034,107，6,034,100，6,027,712，6,024,940，5,955,480，5,922,573，5,919,444，5,905,089，5,874,592，5,874,561，5,874,424，5,840,277，5,837,719，5,817,670，5,817,306，5,792,778，5,780,513，5,776,979，5,776,954，5,767,064，5,747,444，5,739,282，5,731,343，5,726,148，5,684,017，5,683,992，5,668,143，5,624,931，5,618,804，5,527,940，5,521,185，5,492,888，5,488,032等中有所描述。
從以上內(nèi)容可以發(fā)現(xiàn)，盡管存在廣泛的先前努力以提供抑制例如，TNF-α、IL-1、IL-6、COX-2或其它被認(rèn)為會(huì)引起免疫應(yīng)答，炎癥或炎性疾病，如關(guān)節(jié)炎的藥劑的化合物，但是對(duì)有效治療或抑制這樣疾病的新的和改進(jìn)的化合物仍有需求。本發(fā)明的主要目的是提供對(duì)這樣的治療以及對(duì)例如，胰島素耐受性，高脂血癥，冠心病，多發(fā)性硬化癥和癌癥的治療均有效的化合物。
發(fā)明概述本發(fā)明的一個(gè)方面，是提供如下通式1的化合物
其中Z是 或 或 其中n，m，q和r單獨(dú)表示0～4的整數(shù)，條件是n+m≤4和q+r≤4；p和s單獨(dú)表示0～5的整數(shù)，條件是p+s≤5；a，b和c表示可以存在或不存在的雙鍵；當(dāng)雙鍵存在時(shí)，可以為E或Z構(gòu)型，當(dāng)雙鍵不存在時(shí)，獲得的立體中心可以具有R-或S-構(gòu)型；
R和R′單獨(dú)是H、C1-C20線性或支化烷基、C2-C20線性或支化烯基、-CO2Z′，其中Z′是H、鈉、鉀、或其它藥物上可接受的反荷離子如鈣、鎂、銨、氨基丁三醇、四甲基銨等；-CO2R、-NH2、-NHR、-NR2、-OH、-OR、鹵素、取代的C1-C20線性或支化烷基或取代的C2-C20線性或支化烯基，其中R單獨(dú)表示C1-C20線性或支化烷基、線性或支化烯基或芳烷基-(CH2)x-Ar，其中x是1～6；-CONR2″″，其中R″″單獨(dú)是H、可任意取代的C1-C20烷基、可任意取代的C1-C20烷氧基，優(yōu)選可任意取代的C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基或丙氧基)、可任意取代的C2-C20烯基、或可任意取代的C6-C10芳基或其中NR2″″表示環(huán)狀部分如嗎啉、哌啶、哌嗪等；R″單獨(dú)是H、C1-C20線性或支化烷基、C2-C20線性或支化烯基、-CO2Z′，其中Z′是H、鈉、鉀、或其它藥物上可接受的反荷離子如鈣、鎂、銨、氨基丁三醇、四甲基銨等；-CO2R、-NH2、-NHR、-NR2、-OH、-OR、鹵素、取代的C1-C20線性或支化烷基或取代的C2-C20線性或支化烯基，其中R單獨(dú)表示C1-C20線性或支化烷基、線性或支化烯基或芳烷基-(CH2)x-Ar，其中x是1～6；A，A′和A″各自單獨(dú)是H、C1-C20酰氨基、C1-C20酰氧基、C1-C20烷?；1-C20烷氧羰基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷氨基、C1-C20烷羧氨基、羧基、氰基、鹵素、羥基；B，B′和B″單獨(dú)是H、C1-C20酰氨基、C1-C20酰氧基、C1-C20烷?；1-C20烯?；?、C1-C20烷氧羰基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷氨基、C1-C20烷羧氨基(alkylcarboxylamino)、芳?；?、芳烷酰基、羧基、氰基、鹵素、羥基、硝基；可任意取代的，線性或支化C1-C20烷基或C2-C20烯基；或A和B共同地，A′和B′共同地，或A″和B″共同地結(jié)合以形成亞甲二氧基或亞乙二氧基團(tuán)；X和X′單獨(dú)是-NH、-NR、O或S。
本發(fā)明的進(jìn)一方面，是提供通式1的如下優(yōu)選化合物
其中Z是 或 n，m，q和r單獨(dú)表示0～4的整數(shù)，條件是n+m≤4和q+r≤4；p和s單獨(dú)表示0～5的整數(shù)，條件是p+s≤5；a，b和c表示可以存在或不存在的雙鍵；當(dāng)雙鍵存在時(shí)，可以為E或Z構(gòu)型，當(dāng)雙鍵不存在時(shí)，獲得的立體中心可以具有R-或S-構(gòu)型；R和R′各自單獨(dú)表示氫原子、線性或支化C1-C20烷基、線性或支化C2-C20烯基、-CO2Z′、-CO2R、-NH2、-NHR、-NR2、-OH、-OR、-CONR2″″、鹵素原子、可任意取代的線性或支化C1-C20烷基、可任意取代的線性或支化C2-C20烯基；
R″單獨(dú)表示氫原子、線性或支化C1-C20烷基、線性或支化C2-C20烯基、-CO2Z′、-CO2R、-NH2、-NHR、-NR2、-OH、-OR、鹵素原子、可任意取代的線性或支化C1-C20烷基、可任意取代的線性或支化C2-C20烯基；R單獨(dú)表示線性或支化C1-C20烷基、線性或支化C2-C20烯基、或-(CH2)x-Ar，其中x表示1～6的整數(shù)和Ar表示芳基；R″″單獨(dú)表示氫原子、可任意取代的C1-C20烷基、可任意取代的C1-C20烷氧基、可任意取代的C2-C20烯基、可任意取代的C6-C10芳基；或NR2″″表示環(huán)狀部分；Z′表示氫原子或藥物上可接受的反荷離子；A，A′和A″各自單獨(dú)表示氫原子、C1-C20酰氨基、C1-C20酰氧基、C1-C20烷?；?、C1-C20烷氧羰基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷氨基、C1-C20烷羧氨基、羧基、氰基、鹵素、或羥基；B，B′和B″各自單獨(dú)表示C2-C20烯?；?、芳?；?、芳烷?；⑾趸?、可任意取代的線性或支化C1-C20烷基、或可任意取代的線性或支化C2-C20烯基；或A和B共同地，A′和B′共同地，或A″和B″共同地，單獨(dú)表示亞甲二氧基或亞乙二氧基團(tuán)；和X和X′單獨(dú)表示＞NH、＞NR、-O-、或-S-。
B)
其中Z是 或 或 n，m，q和r單獨(dú)表示0～4的整數(shù)，條件是n+m≤4和q+r≤4；p和s單獨(dú)表示0～5的整數(shù)，條件是p+s≤5；a，b和c表示可以存在或不存在的雙鍵；當(dāng)雙鍵存在時(shí)，可以為E或Z構(gòu)型，當(dāng)雙鍵不存在時(shí)，獲得的立體中心可以具有R-或S-構(gòu)型；
R單獨(dú)表示氫原子、線性或支化C1-C20烷基、線性或支化C2-C20烯基、-CO2Z′、-CO2R、-NH2、-NHR、-NR2、-OH、-OR、-CONR2″″、鹵素原子、可任意取代的線性或支化C1-C20烷基、可任意取代的線性或支化C2-C20烯基；R′單獨(dú)表示氫原子、線性或支化C1-C20烷基、線性或支化C2-C20烯基、-CO2Z′、-CO2R、-NH2、-NHR、-NR2、-OH、-OR、-CONR2″″、鹵素原子、可任意取代的線性或支化C1-C20烷基、可任意取代的線性或支化C2-C20烯基；R″單獨(dú)表示氫原子、線性或支化C1-C20烷基、線性或支化C2-C20烯基、-CO2Z′、-CO2R、-NH2、-NHR、-NR2、-OH、-OR、鹵素原子、可任意取代的線性或支化C1-C20烷基、可任意取代的線性或支化C2-C20烯基；R單獨(dú)表示線性或支化C1-C20烷基、線性或支化C2-C20烯基、或-(CH2)x-Ar，其中x表示1～6的整數(shù)和Ar表示芳基；R″″單獨(dú)表示氫原子、可任意取代的C1-C20烷基、可任意取代的C1-C20烷氧基、可任意取代的C2-C20烯基、可任意取代的C6-C10芳基；或NR2″″表示環(huán)狀部分；Z′表示氫原子或藥物上可接受的反荷離子；A，A′和A″各自單獨(dú)表示氫原子、C1-C20酰氨基、C1-C20酰氧基、C1-C20烷?；?、C1-C20烷氧羰基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷氨基、C1-C20烷羧氨基、羧基、氰基、鹵素、或羥基；B，B′和B″各自單獨(dú)表示C2-C20烯?；⒎减；?、芳烷酰基、硝基、可任意取代的線性或支化C1-C20烷基、或可任意取代的線性或支化C2-C20烯基；
或A和B共同地，A′和B′共同地，或A″和B″共同地，單獨(dú)表示亞甲二氧基或亞乙二氧基團(tuán)；和X和X′單獨(dú)表示＞NH、＞NR、-O-、或-S-。
這些化合物用于治療糖尿病，高脂血癥和其它與胰島素耐受性有關(guān)的疾病，如冠心病和周圍血管疾病，并且還用于治療或抑制炎癥或炎性疾病如炎性關(guān)節(jié)炎和例如，由細(xì)胞因子或環(huán)氧合酶如TNF-α、IL-1、IL-6和/或COX-2引起的膠原血管病。所述化合物還用于治療或預(yù)防由細(xì)胞因子和/或環(huán)氧合酶介導(dǎo)的其他疾病，如癌癥。
因此，本發(fā)明還提供治療糖尿病和相關(guān)疾病的方法，該方法包括對(duì)患有糖尿病或相關(guān)病況的患者使用治療有效量的通式1所述化合物的步驟。另外，本發(fā)明提供通過對(duì)需要這樣治療的患者使用有效量的通式1所述的化合物，來治療炎癥或炎性疾病或由細(xì)胞因子和/或環(huán)氧合酶介導(dǎo)的疾病的方法。來自此說明書的其它用途也是顯然的。
本發(fā)明還提供包含治療有效量的一種或多種通式1所述的化合物以及與其一起的藥物上或生理學(xué)可接受的載體，來用于此處設(shè)想治療的藥物組合物。
附圖簡(jiǎn)述

圖1A和1B分別顯示使用本發(fā)明化合物15天的db/db(自生糖尿病)雄性小鼠的血糖水平和體重。
圖2A和2B顯示使用本發(fā)明化合物超過15天的ob/ob(遺傳學(xué)肥胖和自生糖尿病)雄性小鼠的血糖水平和體重。
圖3A和3B分別為使用本發(fā)明化合物超過20-25天的db/db小鼠和ob/ob小鼠的血糖水平。
圖4顯示在使用一定劑量化合物之后的72小時(shí)內(nèi)db/db雄性小鼠體中的血糖水平。
圖5A，5B，5C和5D顯示在使用本發(fā)明化合物治療的db/db小鼠血清中甘油三酯水平，游離脂肪酸水平，glyc-Hb水平和來普汀水平。
圖6A，6B，6C和6D是顯示使用本發(fā)明化合物治療的ob/ob小鼠血清的血清胰島素水平，甘油三酯水平，游離脂肪酸水平和Glyc-Hb水平。
圖7A和7B顯示在使用本發(fā)明化合物治療21天之后對(duì)小鼠體內(nèi)肝酶的測(cè)定。
圖8顯示在3T3-L1細(xì)胞中對(duì)于本發(fā)明化合物的葡萄糖攝取。
圖9顯示在對(duì)LPS-誘導(dǎo)TNF生產(chǎn)的抑制方面，本發(fā)明化合物與羅西格列酮的比較。
圖10是在對(duì)LPS-誘導(dǎo)IL-6生產(chǎn)的抑制方面，本發(fā)明化合物與羅西格列酮的比較。
圖11是在對(duì)LPS-誘導(dǎo)IL-1-β生產(chǎn)的抑制方面，本發(fā)明化合物與羅西格列酮的比較。
圖12A和12B顯示在對(duì)LPS-誘導(dǎo)COX-2活性的抑制方面，本發(fā)明化合物(圖12A)與羅西格列酮(圖12B)的比較。
圖13A，13B，13C和13D說明通過使用本發(fā)明化合物對(duì)膠原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎的抑制。
圖14說明通過使用本發(fā)明化合物對(duì)試驗(yàn)性變應(yīng)性腦脊髓炎(EAE)的抑制。
圖15.在刺激RAW 264.7細(xì)胞中NF-kB的活化。
圖16A.使用化合物11和羅西格列酮后，db/db小鼠血糖降低百分比的比較。16B.動(dòng)物的體重。
圖17A.使用化合物11后，ob/ob小鼠的血糖降低百分比。17B.動(dòng)物的體重。
圖18.在14天的治療之后，db/db小鼠體內(nèi)的血清情況。
圖19.在ob/ob小鼠體內(nèi)化合物11對(duì)葡萄糖水平的劑量響應(yīng)。
圖20.A.在使用增加化合物11或載體濃度的治療之后，分化3T3-L1脂肪細(xì)胞中測(cè)量的體外葡萄糖攝取。B.在載體、羅西格列酮或化合物11存在，增加胰島素的濃度的情況下，分化3T3-L1脂肪細(xì)胞中測(cè)量的葡萄糖攝取。
圖21.在糖尿病動(dòng)物中化合物11的體內(nèi)抗高血糖活性。
圖22.在ob/ob小鼠中化合物11對(duì)羅西格列酮的體內(nèi)抗高血糖活性。
圖23.在3T3-L1細(xì)胞中化合物11對(duì)羅西格列酮的體內(nèi)脂肪形成活性。(A)累積甘油三酯的定量測(cè)量。(B)由油紅O的甘油三酯累積的定量評(píng)定。
圖24.根據(jù)化合物11和羅西格列酮的PPRE-Luc Reporter的PPARγ-介導(dǎo)轉(zhuǎn)活的誘導(dǎo)。
圖25.化合物11對(duì)HepG2細(xì)胞中體外糖原合成的影響影響。A.在沒有胰島素的情況下，根據(jù)化合物11的來自葡萄糖的糖原合成的劑量依賴性刺激。B.化合物11-刺激糖原合成中的時(shí)間依賴性的增加。
C.亞胺環(huán)己酮阻斷由化合物11誘導(dǎo)的糖原合成。
優(yōu)選實(shí)施方案的描述根據(jù)通式1的優(yōu)選化合物是5-(4-(4-(1甲酯基-2-(3，5-二甲氧基苯基)-乙烯基)-苯氧基)-芐基)-2，4-噻唑烷二酮，以下稱為化合物11。然而，認(rèn)為本發(fā)明也設(shè)想出根據(jù)通式1的其它化合物的供給和使用。
根據(jù)本發(fā)明的化合物可以與生理學(xué)可接受的媒介或載體結(jié)合以提供藥物組合物，如形式為含有各種填料和粘結(jié)劑的片劑或膠囊的凍干粉末。如由本領(lǐng)域技術(shù)人員選擇和按經(jīng)驗(yàn)確定的那樣，組合物中化合物的有效劑量可以在較寬范圍內(nèi)變化。
如先前所示，本發(fā)明的化合物用于糖尿病的治療，該病癥特征為升高的血糖水平的存在，即血糖過高病癥如糖尿病，包括I型和II糖尿病，以及其它與血糖過多相關(guān)的病癥如肥胖癥，增加的膽固醇，如高甘油三酸酯血癥的高脂血癥，腎相關(guān)病癥等?；衔镞€用于治療與胰島素耐受性和/或高胰島素血癥有關(guān)的病癥，該病癥包括除糖尿病以外的雄激素過多病況如多囊性卵巢綜合征(Ibanez等人，J.ClinEndocrinol Metab，853526-30，2000；Taylor A.E.，Obstetgynecol ClinNorth Am，27583-95，2000)，冠心病如動(dòng)脈粥樣硬化和脈管再狹窄，和周圍血管疾病。另外，本發(fā)明的化合物還用于治療炎癥和免疫性疾病，該病癥包括由與致炎細(xì)胞因子相關(guān)的發(fā)信號(hào)途徑介導(dǎo)的疾病，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和其它炎性關(guān)節(jié)炎，多發(fā)性硬化癥，免疫性腸炎，牛皮癬，牛皮癬性關(guān)節(jié)炎，強(qiáng)直性脊柱炎和其它椎關(guān)節(jié)炎，以及接觸性和特應(yīng)性皮炎。
“治療”表示使用一定的數(shù)量本發(fā)明的化合物，該數(shù)量至少足以例如，降低患有血糖過多病癥的患者的血糖水平或抑制或預(yù)防患有炎性或免疫性疾病的患者體內(nèi)的致炎細(xì)胞因子等應(yīng)答的發(fā)展。在糖尿病的情況下，通常使用足夠數(shù)量的化合物以降低血糖水平，游離脂肪酸水平，膽固醇水平等至可接受的范圍內(nèi)，其中可接受的范圍表示為正常平均血糖水平等水平的正負(fù)10％，通常為正負(fù)5％，或足以減輕癥狀和/或降低與這些參數(shù)升高水平相關(guān)的并發(fā)癥的危險(xiǎn)?？梢允褂帽净衔镏委煾鞣N患者以降低如家畜，野生動(dòng)物或稀有動(dòng)物，寵物，以及人的血糖水平?？梢允褂萌魏纬Ｒ?guī)給藥技術(shù)對(duì)患有血糖過多病癥的患者使用本化合物，該技術(shù)包括靜脈內(nèi)、皮內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、口服等。然而，優(yōu)選是口服每日劑量。輸送到宿主的劑量必須依賴于輸送化合物的途徑，但一般為約0.1-500mg/kg人體重或典型地為約1-50mg/kg人體重。當(dāng)本發(fā)明的化合物用于治療炎性或免疫性疾病時(shí)，一般也設(shè)想使用相似的給藥類型和劑量。
本發(fā)明的化合物可用于配方中，該配方使用腸內(nèi)、或胃腸外給藥的可接受的藥物載體，例如，水、醇、明膠、阿拉伯膠、乳糖、淀粉酶、硬脂酸鎂、滑石、植物油、聚亞烷基二醇等?？梢圆捎霉腆w形式配制化合物，如作為片劑、膠囊、糖衣丸和栓劑，或以液體形式配制，如溶液、懸浮液和乳液。還可以經(jīng)由皮膚或由局部施加來輸送制品。
根據(jù)本發(fā)明的代表性化合物可以由以下方案1～11公開的方法合成，其中方案1說明例示化合物10，11和14的制備；方案2說明例示化合物17和18的制備；方案3說明例示化合物22和23的制備；方案6說明例示化合物40，41和42的制備；方案7說明例示化合物46，47，49和50的制備；方案8說明化合物54的合成；方案9說明化合物58和59的制備；和方案4，5，10和11更為普遍地描述合成方法。
方案1 a試劑和條件(a)乙酸酐，Et3N，6h，130℃，47％；(b)MeOH，H2SO4，20h，回流，97％；(c)4-氟苯甲醛，NaH，DMF，18h，80℃，77％；(d)2，4-噻唑烷二酮，哌啶，苯甲酸，甲苯，5h，回流，86％；(e)Pd/C(10％)，HCOONH4/AcOH，48h，回流，49％；(f)NaBH4，EtOH，1h，25℃，定量的；(g)PBr3，CH2Cl2，25℃，1h，99％；(h)BuLi，2，4-噻唑烷二酮，THF，0℃，45min，15％；(i)含水NaOH，MeOH，15h，25℃，73％。
方案2 a試劑和條件(a)Pd/C(10％)，H2，18h，25℃，定量的；(b)4-氟苯甲醛，NaH，DMF，18h，80℃，69％；(c)2，4-噻唑烷二酮，哌啶，苯甲酸，甲苯，2h，回流，81％；(d)Pd/C(10％)，H2(60psi)，34h，25℃，38％。
方案3 a試劑和條件(a)乙酸酐，Et3N，24h，125℃，13％，；(b)MeOH，H2SO4，18h，回流，35％；(c)4-氟苯甲醛，NaH，DMF，18h，80℃，74％；(d)2，4-噻唑烷二酮，哌啶，苯甲酸，甲苯，5h，回流，91％；(e)Pd/C(10％)，甲酸銨，乙酸，20h，回流。
方案4
方案5
方案6
方案7
方案8
方案9
方案10
方案11
參考方案1，醛5和酸6可以在乙酸酐和三乙胺中縮合以形成不飽和酸7。在提供化合物8的酸酯化之后，由酚羥基形成帶有對(duì)氟苯甲醛的醚9。然后醛9與噻唑烷二酮縮合以提供化合物10以及由氫氣將化合物10中雜環(huán)以外的鍵還原形成目標(biāo)化合物11。
在方案4中將方案1的步驟一般化。通式2b，3b，4b，6b，7b和8b分別對(duì)應(yīng)方案1中的通式5，6，7，9，10和11。
方案5顯示三環(huán)產(chǎn)物35和36的通用合成。醛或酮32與33縮合以形成雙環(huán)化合物34。將化合物34與雜環(huán)二酮縮合以形成可以任意氫化為36的三環(huán)產(chǎn)物35。
方案10顯示其中R＝R′＝H的化合物的通用合成。醛或酮62與雜環(huán)二酮縮合以形成可以任意氫化為產(chǎn)物64的雙環(huán)化合物63。64與可任意取代的醛偶合得到三環(huán)化合物65。65的Wittig反應(yīng)導(dǎo)致芪衍生物66的形成。
方案11顯示聯(lián)苯產(chǎn)物69和70的通用合成?？扇我馊〈牧u基聯(lián)苯67與可任意取代的醛或酮偶合得到68。醛或酮68與雜環(huán)二酮縮合以形成可以任意氫化為產(chǎn)物70的化合物69。
在通式1中，C1-C20線性或支化烷基表示如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、異戊基、新戊基等的基團(tuán)。C2-C20線性或支化烯基表示如乙烯基、丙烯基、正丁烯基、包括含有多個(gè)不飽和部位的基團(tuán)的異丁烯基，如1，3-丁二烯等的不飽和基團(tuán)。鹵素基團(tuán)包括氯、氟、溴、碘。取代的C1-C20線性或支化烷基或取代的C2-C20線性或支化烯基表示烷基或烯基可以由如下基團(tuán)取代如鹵素、羥基、羧基、氰基、氨基、烷氧基等。C1-C20酰氨基或酰氧基表示與?；?RCO)鍵合的氧或氨基，其中R可以是氫、C1-C20線性或支化烷基或者C2-C20線性或支化烯基。烯基為-C＝C-，其中R可以是氫、C1-C20線性或支化烷基或者C2-C20線性或支化烷基。烷氧羰基表示基團(tuán)ROCO-，其中R可以是氫、C1-C20線性或支化烷基或者C2-C20線性或支化烯基。C1-C20烷羧氨基表示基團(tuán)RCON(R)-，其中R可以單獨(dú)為氫、C1-C20線性或支化烷基或者C2-C20線性或支化烯基。羧基是基團(tuán)HO2C-，以及烷?；腔鶊F(tuán)RCO-，其中R是線性或支化碳鏈。基團(tuán)芳?；茿r-CO-，其中Ar是如苯基、萘基、取代苯基等的芳族基團(tuán)。芳烷?；腔鶊F(tuán)Ar-R-CO-，其中Ar是如苯基、萘基、取代苯基等的芳族基團(tuán)，和R是線性支化烷基鏈。
如先前所示，其中a，b或c表示雙鍵的本發(fā)明的化合物可以具有E或Z構(gòu)型。另一方面，當(dāng)a，b或c不存在，即存在單鍵時(shí)，獲得的化合物可以是R-和/或S-立體異構(gòu)體。本發(fā)明設(shè)想這樣立體異構(gòu)體的外消旋混合物以及單獨(dú)，分離的立體異構(gòu)體。可以通過使用旋光折分劑得到單獨(dú)的立體異構(gòu)體。作為選擇地，可以使用已知構(gòu)型的光學(xué)純開始材料由立體有擇合成獲得所需對(duì)映體。
以下參考方案1來描述化合物11，即5-(4-(4-(1-甲酯基)-2-(3，5-二甲氧基苯基)-乙烯基)-苯氧基)-芐基)-2，4-噻唑烷二酮(也稱為3-(3，5-二甲氧基-苯基)-2-{4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酸甲酯)的制備。
3，5-二甲氧基苯甲醛5與4-羥苯基乙酸6的帕金縮合得到唯一地為E-異構(gòu)體的α-苯基取代的肉桂酸7。通過與報(bào)導(dǎo)化合物的1HNMR比較確認(rèn)雙鍵的幾何學(xué)(Pettit等人，J Nat Prod 51517-27，1998)。7的酯化及隨后與4-氟苯甲醛的縮合得到9。在帶有水共沸脫除的苯甲酸哌啶鎓存在下，醛9與2，4-噻唑烷二酮的諾文格爾(Knovenagel)縮合得到良好收率的10。
主要的挑戰(zhàn)是為了生產(chǎn)化合物11，17和18的雙鍵選擇性氫化。鎂/甲醇對(duì)10的還原是非選擇性的并且得到產(chǎn)物混合物。鋅-乙酸的還原可以得到極性產(chǎn)物的混合物。在1，4-二惡烷中通過使用作為催化劑的10％碳載鈀的氫化得到比例為6∶4的11和18的混合物。僅通過在C-18二氧化硅上的反相色譜可能從此混合物中分離化合物?？梢圆捎脦追N方式克服這些問題。使用作為氫給體的甲酸銨在鈀催化劑的存在下對(duì)10的氫化(Hudlicky，ACS Monograph 18846-7，1996；Ram和Ehrenkaufer，Synthesis 91-5，1988)產(chǎn)生最小量的過度還原產(chǎn)物18，并且有可能通過來自甲醇的重復(fù)結(jié)晶進(jìn)行高純度的11分離。在此方案的優(yōu)選變化形式中，鉑催化劑替代鈀，并且從二氯甲烷中再結(jié)晶粗產(chǎn)物；采用這些改進(jìn)方式明顯降低所需催化劑的數(shù)量和反應(yīng)時(shí)間，同時(shí)相當(dāng)程度上改進(jìn)總體的收率。在制備11的另一個(gè)嘗試中，醛9還原成醇12，其在用PBr3處理時(shí)以高收率得到溴代化合物13。溴代化合物與由BuLi產(chǎn)生的2，4-噻唑烷二酮陰離子縮合以低收率得到11。
由于分子中2，4-噻唑烷二酮部分對(duì)催化劑的毒害，難以由鈀催化的氫從10或11中以良好收率化合成18，獲得的混合物包含作為少量產(chǎn)物的18。為解決此問題(如方案2所示)，首先通過使用作為催化劑的10％碳載鈀將8定量還原成15，隨后與4-氟苯甲醛和2，4-噻唑烷二酮偶合得到良好收率的17。采用碳載鈀催化劑的更長(zhǎng)時(shí)間的17還原和通過反應(yīng)的催化劑更新中途，及隨后由C-18反相硅膠的色譜精制，以產(chǎn)生適當(dāng)收率的18。
在方案3中描述制備23，11的相應(yīng)Z-異構(gòu)體的合成策略。7與乙酸酐和三乙胺的延長(zhǎng)加熱(Kessar等人，IndianJ Chem 20B1-3，1981)得到13％收率的相應(yīng)Z-異構(gòu)體19。感興趣地，用于生產(chǎn)22的2，4-噻唑烷二酮與21的反應(yīng)顯示肉桂酸雙鍵的最小異構(gòu)化和分別生成E-和Z-異構(gòu)體的比例為1∶7的混合物。在沒有進(jìn)一步的精制的情況下進(jìn)行反應(yīng)以及通過介體HPLC精制最終產(chǎn)物以得到23。
實(shí)施例1通用方法。在Mel-Temp熔點(diǎn)設(shè)備上測(cè)量熔點(diǎn)以及其是未校正的。在JEOL Eclipse(400MHz)或Nicolet NT 36(360MHz)光譜儀中記錄1HNMR和13C NMR光譜并且將其以TMS的百萬分之一份(ppm)低磁場(chǎng)進(jìn)行說明。在Nicolet Impact 410 FT-IR分光光度計(jì)上記錄紅外光譜。用HP 1100 MDS 1964A質(zhì)譜分光光度計(jì)的Fison VG Platform II記錄質(zhì)譜。在Beckman DU650分光光度計(jì)上記錄UV光譜。在Merck硅膠F254預(yù)涂敷板上進(jìn)行TLC。用于柱色譜的硅膠是用于快速色譜的‘Baker’硅膠(40mm)。
3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-羥苯基)-丙烯酸(7)。向3，5-二甲氧基苯甲醛，5，(500g，3.0mol)和4-羥苯基乙酸，6，(457g，3.0mol)的混合物中加入乙酸酐(1.0L，10.60摩爾)和三乙胺(420mL，3.0mol)。在130-140℃下攪拌6h之后，將混合物冷卻到室溫。將濃HCl(1L)以多于50min的時(shí)間緩慢加入到反應(yīng)混合物中，同時(shí)將溫度保持在20-30℃。將獲得的淡黃色沉淀過濾并用水洗滌。將固體溶于3N NaOH(5L)并攪拌1h并過濾。用濃HCl將濾液酸化到pH為1，同時(shí)保持25-30℃的溫度。將沉淀的產(chǎn)物過濾并用水洗滌以得到粗產(chǎn)物，將粗產(chǎn)物從MeOH-H2O中再結(jié)晶和在40℃下干燥6h以得到7(428g，47％)mp 225-227℃(lit.226-228℃)17；1HNMR(360MHz，DMSO-d6)δ12.48(br s，1H)，9.42(s，1H)，7.59(s，1H)，6.95(d，J＝8.0Hz，2H)；6.76(d，J＝8.0Hz，2H)，6.35(t，J＝2.2Hz，1H)，6.27(d，J＝2.2Hz，2H)，3.56(s，6H)；MS(EI)m/z 229[M]-。
3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-羥苯基)-丙烯酸甲酯(8)。在氬氣下將甲醇(3.0L)加入到充分干燥的7(427.5g，1.42mol)中。向此攪拌的懸浮液中加入濃硫酸(100mL)并且在回流，氮?dú)鈼l件下加熱20h。在減壓，30℃下蒸發(fā)甲醇。在乙酸乙酯(3.0L)中吸收殘余物并用水(2×1.0L)，飽和含水NaHCO3(2×1.0L)，鹽水(2×1.0L)洗滌。將有機(jī)相通過無水硫酸鎂干燥，過濾和蒸發(fā)溶劑。將獲得的殘余物在高真空下充分干燥為白色固體，(433.6g，97％)mp 106-108℃；1HNMR(360MHz，CDCl3)δ7.72(s，1H)，7.06(d，J＝7.9Hz，2H)；6.77(d，J＝7.9Hz，2H)，6.33(t，J＝2.2Hz，1H)，6.26(d，J＝2.2Hz，2H)，5.74(s，1H)，3.81(s，3H)，3.60(s，6H)；MS(EI)m/z315[M]+。
3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[4-(4-甲?；窖趸?-苯基]-丙烯酸甲酯(9)。在氬氣下，將8(433.0g，1.37mol)溶于干燥DMF(1.4L)并向此物質(zhì)中加入氫化鈉(60.4g，1.51mol)。向獲得的橙色溶液中加入4-氟苯甲醛(185.0mL，1.71mol)并在80℃下加熱18h。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，使用乙酸乙酯(3.0L)稀釋并用水(3×1.0L)，然后鹽水(1×1.0L)萃取。將有機(jī)層通過無水硫酸鈉干燥，過濾和蒸發(fā)溶劑。將殘余物在甲醇(3.0L)中懸浮和攪拌過夜。將固體過濾以及在真空，40℃下干燥以得到為淡黃色固體的9(445g，77％)mp 108-110℃；1HNMR(360MHz，CDCl3)δ9.94(s，1H)，7.86(d，J＝8.6Hz，2H)；7.80(s，1H)，7.28(d，J＝8.6Hz，2H)，7.11(重疊的d，J＝9.0Hz，2H)，7.08(重疊的d，J＝9.0Hz，2H)，6.36(t，J＝2.2Hz，1H)，6.25(d，J＝2.2Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.63(s，6H)。
3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基亞基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酸甲酯(10)。向9(352g，0.82mol)的無水甲苯攪拌懸浮液(2.5L)中，按順序加入2，4-噻唑烷二酮(98.6g，0.84mol)，苯甲酸(134g，1.10mol)和哌啶(107.4g，1.26mol)并在回流溫度下加熱且借助于Dean-Stark設(shè)備脫水5h。將甲苯(1.0L)從反應(yīng)混合物中脫除并在4℃下冷卻過夜。過濾分離的固體和在減壓下蒸發(fā)母液至干燥。將獲得的殘余物再溶于MeOH-乙醚(1∶1，3.0L)的混合物中。在4℃下靜置過夜時(shí)，溶液可產(chǎn)生更多的固體。將從兩個(gè)批次得到的固體結(jié)合并在真空烘箱中，40℃下干燥過夜以得到為黃色固體的10(362.5，96％)mp 106-108℃；mp 225-226℃；1HNMR(360MHz，DMSO-d6)δ12.53(br s，1H)，7.78(s，1H)，7.73(s，1H)，7.63(d，J＝9.2Hz，2H)；7.25(d，J＝9.2Hz，2H)，7.13(重疊的d，J＝8.3Hz，2H)，7.08(重疊的，d，J＝8.6Hz，2H)，6.42(t，J＝2.2Hz，1H)，6.27(d，J＝2.2Hz，2H)，3.73(s，3H)，和3.59(s，6H)；MS(EI)m/z 518[M]+。
5-(4-(4-(1-甲酯基-2-(3，5-二甲氧基苯基)-乙烯基)-苯氧基)-芐基)-2，4-噻唑烷二酮，所謂的3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酸甲酯(化合物11)。將化合物10(30g，58mmol)溶于溫的二惡烷(900mL)中，將其轉(zhuǎn)移到2L氫化瓶并向此物質(zhì)中加入10％Pd-C(～50％水，15g)以及在Parr氫化器中，60psi下氫化24h。此時(shí)間之后，加入另外15g的Pd-C并且繼續(xù)另一個(gè)24h的氫化。通過賽力特(Celite)床過濾催化劑和蒸發(fā)溶劑。在乙腈(500mL)中吸收殘余物并且將其吸附到C-18二氧化硅上(50g)。將吸附的材料放置在包含C-18反相硅膠(400)的柱子的頂部。將柱子用H2O中的CH3CN(45％，2L)，H2O中的CH3CN(50％，2L)，H2O中的CH3CN(55％，2L)洗脫來洗脫不需要的餾分。由H2O中的60％CH3CN的洗脫液開始收集所需化合物的餾分。在其HPLC純度的基礎(chǔ)上混合餾分。在減壓下蒸發(fā)乙腈。通過凍干除去水份。產(chǎn)量12g(40％)。白色固體m.p.126-128℃.1H NMR(DMSO-d6)δ12.01(br，1H)，7.73(s，1H)，7.28(d，J＝8.6Hz，2H)，7.19(d，J＝8.6Hz，2H)，7.02(d，J＝8.6Hz，2H)，6.96(d，J＝8.6Hz，2H)，6.40(t，J＝2.2Hz，1H)，6.27(d，J＝2.2Hz)，4.92(dd，J＝9.2和4.4Hz，1H)，3.73(s，3H)，和3.57(s，6H)，3.37(dd，J＝14.8和4.3Hz，1H)和3.12(dd，J＝14.8和9.4Hz，1H)，IR(KBr)ν最大3200，2950，2850，1700，1600，1500，1150，和850cm-1；EIMSm/z 518，[M-H]-265，249，和113。
3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酸甲酯(11)。向10(599g，1.16mol)的冰乙酸溶液(11.5L)中，加入甲酸銨(4.0kg，62.9mol)并攪拌30min。將碳載鈀(10％，干燥，300g)在冰乙酸(500mL)中的淤漿加入到燒瓶中(注意在大規(guī)模反應(yīng)中放熱可能成為問題；需要將氧氣嚴(yán)格排除)和在120℃下加熱24h，隨后在室溫下攪拌48h。通過Celite床過濾獲得的混合物。將濾液緩慢傾入劇烈攪拌的水(12L)中并將分離的固體過濾和干燥。使獲得的固體在熱甲醇中淤漿化兩次，隨后在甲醇中淤漿化一次而精制以得到為白色固體的純11(296g，49.2％)mp 126-128℃.1H NMR(DMSO-d6)δ12.01(brs，1H)，7.73(s，1H)，7.28(d，J＝8.6Hz，2H)，7.19(d，J＝8.6Hz，2H)，7.02(d，J＝8.6Hz，2H)，6.96(d，J＝8.6Hz，2H)，6.40(t，J＝2.2Hz，1H)，6.27(d，J＝2.2Hz)，4.92(dd，J＝9.2和4.4Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.57(s，6H)，3.37(dd，J＝14.8和4.3Hz，1H)和3.12(dd，J＝14.8和9.4Hz，1H)，IR(KBr)ν最大3200，2950，2850，1700，1600，1500，1150，和850cm-1；EIMSm/z 518，[M-H]-265，249，和113。
3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酸甲酯(11)。將化合物10(20g，38.6mmol)，甲酸銨(150g，2.38mol)，10％Pt/C(dry，4g)和乙酸(660mL)混合加入到裝配有回流冷凝器，溫度計(jì)和機(jī)械攪拌器的圓底燒瓶中。將反應(yīng)器抽空并用氮?dú)鈨艋危缓蠹訜岬椒€(wěn)態(tài)回流(約124℃)。反應(yīng)在15h內(nèi)完成并使反應(yīng)通過攪拌冷卻到室溫。冷卻之后，將混合物通過Celite(5g)墊過濾和將濾餅用新鮮乙酸(2×100mL)洗滌。將母液和洗滌物混合并濃縮。然后用二氯甲烷(400mL)稀釋殘余物，并將混合的有機(jī)物用水(400mL)和5％碳酸氫鹽(400mL)萃取兩次。然后將有機(jī)部分干燥和通過硅膠(30g)傾注以及用二氯甲烷(2×100mL)洗滌?；旌虾蜐饪s洗滌物。用乙醇稀釋殘余物，使殘余物冷卻到60℃并加入種晶。在50℃下將此淤漿攪拌約30min，然后使其冷卻到室溫以得到HPLC測(cè)定為98.1％的化合物11(12.85g，64％)。
3-(3，5-二甲氧基苯基)-2[4-(4-羥基甲基苯氧基)-苯基]-丙烯酸甲酯(12)。在室溫下，將化合物9(5.0g，11.9mmol)懸浮在無水乙醇(60mL)中并加入硼氫化鈉(0.23g，6.1mmol)，同時(shí)伴有足夠的攪拌。反應(yīng)在1h內(nèi)完成，蒸發(fā)溶劑并將殘余物溶于乙酸乙酯。用水(50mL)，鹽水(25mL)萃取有機(jī)層，通過無水硫酸鎂干燥，過濾和蒸發(fā)溶劑以得到為白色固體的標(biāo)題化合物12(5.1g，100％)mp 93-95℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.72(s，1H)，7.35(d，J＝8.8Hz，2H)，7.19(d，J＝8.8Hz，2H)，7.02(d，J＝8.4Hz，2H)，7.00(d，J＝8.4Hz，2H)，6.41(t，J＝2.4Hz，1H)，6.29(d，J＝2.0Hz，2H)，5.18(t，J＝6.4Hz，1H)，4.49(d，J＝4.8Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.57(s，6H)；MS(EI)m/z 315[M]+.
2-[4-(4-溴甲基苯氧基)-苯基]-3-(3，5-二甲氧基苯基)-丙烯酸甲酯(13)。在溫度下，采用良好的攪拌將PBr3溶液(4.8mL在CH2Cl2中的1.0M)滴加到溶于CH2Cl2(20ml)的12(5.0g，11.9mmol)中。1h之后，用水(2×60mL)和鹽水(20mL)萃取溶液。將有機(jī)相通過無水硫酸鎂干燥，通過小硅膠床(20g)干燥和蒸發(fā)溶劑。在高真空，室溫下將獲得的粘性糖漿干燥48h以得到標(biāo)題化合物(5.7g，99％)mp 79-81℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.73(s，1H)，7.49(d，J＝8.4Hz，2H)，7.22(d，J＝8.4Hz，2H)，7.07(d，J＝8.4Hz，2H)，7.00(d，J＝8.4Hz，2H)，6.42(t，J＝2.4Hz，1H)，6.28(d，J＝2.0Hz，2H)，4.73(d，J＝4.8Hz，2H)，3.68(s，3H)，3.58(s，6H)；Anal.(C25H23BrO5)C計(jì)算值61.12；發(fā)現(xiàn)值62.26；H計(jì)算值4.80；發(fā)現(xiàn)值4.88。
3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酸甲酯(11)。將2，4-噻唑烷二酮(2.83g，24.2mmol)溶于干燥THF(170mL)中并在氬氣下冷卻到0℃。滴入丁基鋰(在己烷中的1.6M，30mL，48.0mmol)。在0℃下持續(xù)攪拌0.5h。在氬氣下，將13(5.7g，11.8mmol)溶于干燥THF(30mL)中并采用快速攪拌通過注射器快速加入到以上懸浮液中。在用含水HCl(5％，40mL)驟冷之前，將溫度保持在0℃下45min。加入另外的H2O(40mL)并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。將有機(jī)層混合，用鹽水洗滌，通過無水硫酸鎂干燥，過濾和蒸發(fā)溶劑。通過硅膠，用己烷-乙酸乙酯(3∶2)作為洗脫溶劑由快速色譜得到標(biāo)題化合物11(0.93g，15％)。由此方法制備的化合物11的1H NMR與上述從化合物10開始的合成途徑生產(chǎn)的化合物11的那些相同。
3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-苯氧基]-苯基丙烯酸(14)。將含水氫氧化鈉(2N，33.7mL，67.4mmol)加入到11(10g，19.27mmol)的攪拌，冷卻到10℃以下的甲醇懸浮液(50mL)中并在室溫下攪拌15h。將獲得的淡黃色溶液冷卻到10℃并用含水HCl(5％，115mL)酸化。將分離的固體過濾和用水(3×30mL)洗滌，通過乙醇再結(jié)晶得到為白色固體的14(7.14g，73％)3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-羥苯基)-丙酸甲酯(15)。向8(6.28g，20.0mmol)的乙醇懸浮液(200mL)中加入碳載鈀(10％，潮濕，0.63g)并在H2，大氣壓，室溫下攪拌18h。將催化劑通過賽力特床過濾和在減壓下蒸發(fā)溶劑以得到為白色固體的15(6.32g，100％)mp 63-65℃；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.15(d，J＝8.7Hz，2H)，6.74(d，J＝8.7Hz，2H)，6.29(t，J＝2.4Hz，1H)，6.25(d，J＝2.4Hz，2H)，3.78(t，J＝8.7Hz，1H)，3.72(s，6H)，3.62(s，3H)，3.31(dd，J＝13.5和8.4Hz，1H)，2.93(dd，J＝13.5和6.9Hz，1H)；MS(EI)m/z 317[M]+.
3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[4-(4-甲?；窖趸?-苯基]-丙酸甲酯(16)。在氬氣下，向氫化鈉(在油中的60％，0.25g，6.3mmol)的DMF懸浮液(2mL)中加入在干燥DMF(3mL)中的15(2.0g，6.3mmol)。向獲得的黃色溶液中，加入4-氟苯甲醛(0.68mL，6.3mmol)并在80℃下加熱18h。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，加入水(20mL)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將有機(jī)層通過無水硫酸鈉干燥，過濾和蒸發(fā)溶劑。將粗產(chǎn)物的乙酸乙酯溶液通過小硅膠床過濾以得到為油的16(1.83g，69％)1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.91(s，1H)，7.84(d，J＝8.7Hz，2H)，7.33(d，J＝8.7Hz，2H)，7.04(d，J＝5.4Hz，2H)，7.01(d，J＝5.4Hz，2H)，6.30(t，J＝2.1Hz，1H)，6.25(d，J＝2.1Hz，2H)，3.86(t，J＝7.8Hz，1Hz)，3.76(s，6H)，3.66(s，3H)，3.36(dd，J＝12.6和8.1Hz，1H)，2.97(dd，J＝13.5和7.5Hz，1H)；MS(EI)m/z 421[M]+.
3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基亞基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙酸甲酯(17)。向16(1.81g，4.3mmol)的無水甲苯攪拌懸浮液(25mL)中，按順序加入2，4-噻唑烷二酮(0.56g，4.74mmol)，苯甲酸(0.68g，5.60mmol)和哌啶(0.60mL，6.03mmol)并在回流溫度下加熱及使用Dean-Stark設(shè)備脫除水2h。在減壓下蒸發(fā)溶劑到干燥。將獲得的殘余物由硅膠色譜精制，用己烷-乙酸乙酯洗脫(1∶1)以得到17(1.82g，81％)mp 104-106℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.53(brs，1H)，7.76(s，1H)，7.60(d，J＝8.7Hz，2H)，7.35(d，J＝8.7Hz，2H)，7.07(d，J＝4.8Hz，2H)，7.03(d，J＝4.8Hz，2H)，6.33-6.28(m，3H)，4.01(t，J＝7.5Hz，1Hz)，3.6-6，(s，6H)，3.56(s，3H)，3.22(dd，J＝13.8和8.4Hz，1H)，2.90(dd，J＝13.5和7.2Hz，1H)；MS(EI)m/z 520[M]+，Anal.(C28H25NO7S)C計(jì)算值64.73；發(fā)現(xiàn)值65.89；H計(jì)算值4.85；發(fā)現(xiàn)值5.08，N計(jì)算值2.70；發(fā)現(xiàn)值2.56。
3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙酸甲酯(18)。將17(1.6g，3.08mmol)溶于二惡烷(45mL)中，在氫化瓶中轉(zhuǎn)移和加入碳載鈀(10％，1.0g)。氫化在65psi下進(jìn)行34h。在此時(shí)間之后，加入另外的碳載鈀(10％，0.6g)并使氫化持續(xù)另一個(gè)18h。將催化劑通過Celite床過濾和蒸發(fā)溶劑。將殘余物由柱色譜在反相硅膠(C-18)上使用乙腈-水(1∶1)混合物精制來洗脫為白色固體的18(0.60g，38％)mp 125-128℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.04(brs，1H)，7.31(d，J＝8.4Hz，2H)，7.25(d，J＝8.4Hz，2H)，6.92(d，J＝8.6Hz，4H)，6.30(d，J＝2.0Hz，2H)，6.29(t，J＝2.0Hz，1H)，4.90(dd，J＝9.2和4.4Hz，1H)，3.98(t，J＝8.0Hz，1H)，3.67(s，6H)，3.56(s，3H)，3.37(dd，J＝13.6和4.0Hz，1H)，3.21(dd，J＝14.0和8.8Hz，1H)；3.11(dd，J＝14.0和9.2Hz，1H)；MS(EI)m/z 522[M]+。
Z-3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-羥苯基)-丙烯酸(19)。將E-3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-羥苯基)-丙烯酸，7(10.0g，33.3mmol)溶于乙酸酐(40mL，0.42摩爾)和三乙胺(40mL，0.29摩爾)的混合物中并在125℃下加熱24h。將混合物冷卻到室溫。加入乙酸乙酯(150mL)，進(jìn)一步冷卻到5℃，用濃HCl(30mL)酸化并在此溫度下攪拌90min。分離有機(jī)層和用乙酸乙酯(100mL)萃取水層。將結(jié)合的有機(jī)層用水(2×50mL)洗滌并用含水NaOH(5M，3×70mL)萃取。將含水堿性層用冰乙酸(65mL)酸化到pH為5.2并在0℃下攪拌30min。過濾分離的固體和將母液用濃HCl(90mL)酸化和在5℃下攪拌1h。將分離的固體過濾，用冷水(2×50mL)洗滌并在45℃下干燥6h以得到19(1.3g，13％)mp 135-137℃；1HNMR(400Mz，DMSO-d6)δ13.28(br，1H)，9.70(br，1H)，7.32(d，J＝10.4Hz，2H)，6.81(s，1H，重疊的)，6.79(d，J＝9.7Hz，2H)，6.67(d，J＝2.5Hz，2H)，6.64(t，J＝2.5Hz，1H)，和3.73(s，6H)；MS(EI)m/z 299[M]-Z-3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-羥苯基)-丙烯酸甲酯(20)。在氬氣下，將濃硫酸(10滴)加入到充分干燥19(0.60g，2.0mmol)的攪拌甲醇懸浮液中并在回流下加熱18h。在減壓下蒸發(fā)甲醇，在乙酸乙酯(20mL)中吸收殘余物并用水(20mL)，飽和含水NaHCO3(10mL)和鹽水(10mL)洗滌殘余物。將有機(jī)層在無水硫酸鎂上干燥，過濾和蒸發(fā)溶劑。將獲得的粗產(chǎn)物由色譜通過硅膠精制并用己烷-乙酸乙酯(7∶3)洗脫以得到為白色固體的20(0.24g，35％)1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.26(d，J＝8.4Hz，2H)，6.82(s，1H)，6.76(d，J＝8.4Hz，2H)，6.45(d，J＝2.0Hz，2H)，6.34(t，J＝2.0Hz，1H)，4.97(s，1H)，3.73(s，3H)，3.72(s，6H)。
Z-3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[4-(4-甲?；窖趸?-苯基]-丙烯酸甲酯(21)。在氬氣下，將20(0.60g，1.9mmol)溶于干燥DMF(4mL)中并向此物質(zhì)中加入氫化鈉(在油中的60％，0.09g，2.28mmol)。向獲得的橙色溶液中，加入4-氟苯甲醛(0.25mL，2.28mmol)并在80℃下加熱18h。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，加入水(10mL)以及用乙酸乙酯(3×20mL)萃取混合物。由通過硅膠的色譜精制蒸發(fā)之后獲得的粗產(chǎn)物并用己烷-乙酸乙酯(4∶1)的混合物洗脫以得到為白色固體的21(0.59g，74％)1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.93(s，1H)，7.86(d，J＝8.8Hz，2H)，7.49(d，J＝8.8Hz，2H)，7.10(重疊的d，J＝8.8Hz，2H)，7.08(重疊的d，J＝8.8Hz，2H)，6.96(s，1H)，6.53(dd，J＝2.8Hz，2H)，6.43(t，J＝2.0Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.79(s，6H)。
Z-3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基亞基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酸甲酯(22)。向21(0.53g，1.3mmol)的無水甲苯懸浮液(10mL)中，按順序加入2，4-噻唑烷二酮(0.15g，1.30mmol)，苯甲酸(0.21g，1.69mmol)和哌啶(0.19g，1.95mmol)并在回流溫度下加熱同時(shí)借助于Dean-Stark設(shè)備連續(xù)脫除水5h。蒸發(fā)甲苯以及通過硅膠的色譜精制殘余物和用己烷-乙酸乙酯(1∶1)洗脫以得到在NMR分析的基礎(chǔ)上比例為7∶1的22和10的混合物1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.53(brs，1H)，7.79(s，1H)，7.65(d，J＝8.8Hz，2H)，7.54(d，J＝8.8Hz，2H)，7.18(重疊的d，J＝8.8Hz，2H)，7.16(重疊的d，J＝8.8Hz，2H)，7.17(重疊的s，1H)，6.57(d，J＝2.0Hz，2H)，6.50(t，J＝2.0Hz，1H)，3.79(s，3H)，和3.75(s，6H)。
Z-3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酸甲酯(23)。向22(0.60g，1.6mmol)的乙酸溶液(15mL)中加入碳載鈀(10％，300mg)和甲酸銨(4.3g，55.8mmol)(注意在大規(guī)模反應(yīng)中放熱可能成為問題；需要將氧氣嚴(yán)格排除)并在120℃下加熱20h。通過Celite床過濾催化劑和在減壓下蒸發(fā)乙酸。將水(50mL)加入到殘余物中并過濾分離的固體。使用以15mL每分鐘的速率運(yùn)行的IntersilODS-3介體柱(250×4.6mM，5μn)，由介體HPLC用包含甲酸(0.05％)的甲醇∶乙腈∶水(3∶3∶2)分離純Z-異構(gòu)體mp 65-66℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.05(br s，1H)，7.48(d，J＝9.2Hz，2H)，7.29(d，J＝8.4Hz，2H)，7.13(s，1H)，7.03(重疊的d，J＝8.8Hz，2H)，7.01(重疊的d，J＝8.4Hz，2H)，6.56(d，J＝2.0Hz，2H)，6.49(t，J＝2.0Hz，1H)，4.90(dd，J＝9.2和4.4Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.75(s，6H)，3.38(dd，J＝14.8和4.8Hz，1H)和3.13(dd，J＝14.4和9.2Hz，1H)；MS(EI)m/z 300[M]+.
參考附圖，如圖1A所示，將化合物11以單次口服劑量(50mg/kg體重)對(duì)db/db雄性小鼠給藥15天。觀察到血糖水平基本上降低。與使用載體而沒有活性成分治療的對(duì)照組相比，治療組中的體重沒有增加，圖1B。
將化合物以單次口服劑量(50mg/kg體重)對(duì)ob/ob小鼠口服給藥。如圖2A所示，血糖水平下降62％，并且如圖2B所示，與db/db小鼠相似，在對(duì)照組和治療組之間沒有顯著的體重增加。這與由已知與體重的增加有關(guān)的噻唑烷二酮類型化合物治療的糖尿病動(dòng)物相反。參見Okuno等人，J.Clin.Invest.，101，1354-1361(1998)和Yoshioka等人，Metabolism，42，75-80(1993)。通過在15天之后停止兩個(gè)模型中的治療，顯示出葡萄糖水平的增加，如圖3A和3B所示。在圖4中顯示藥物影響的時(shí)間過程。單次劑量化合物在db/db小鼠中的口服給藥對(duì)24小時(shí)及其以上均有效。
還需測(cè)量甘油三酯水平。脂肪酸和甘油的酯的甘油三酯，在血漿中不自由地循環(huán)而與蛋白質(zhì)結(jié)合并且作為稱為脂蛋白質(zhì)的大分子復(fù)合物而被輸送。用McGowan等人，Clin Chem 29538-42，1983所描述的帶有改型的酶方法測(cè)量甘油三酯，以確定db/db和ob/ob小鼠中的甘油三酯水平。其顯示出與治療10天之后的對(duì)照組(圖6B)相比，在使用化合物治療15天之后db/db小鼠中甘油三酯水平下降24％(圖5A)以及在ob/ob小鼠中，甘油三酯降低65％。
在脂酰輔酶A合酶(Wako Chemicals USA)存在下，使用輔酶A來酶測(cè)量游離脂肪酸(FFA)。與對(duì)照動(dòng)物相比，使用化合物治療的db/db和ob/ob小鼠中的游離脂肪酸水平明顯更低。用化合物治療15天之后顯示的db/db小鼠中FFA水平下降34％(圖5B)。在治療10天之后，與對(duì)照組相比，ob/ob小鼠中FFA降低33％(圖6C)。
血液中糖血紅蛋白(GHb)的百分比反映平均血糖濃度。其是總體糖尿病控制的量度并可用于監(jiān)測(cè)平均血糖水平。在紅細(xì)胞中連續(xù)發(fā)生血紅蛋白的糖基化。但由于反應(yīng)是非酶且不可逆的，細(xì)胞中糖血紅蛋白的濃度反映出在其生命期間通過細(xì)胞看到的平均血糖水平。使用帶有硼酸鹽的親合色譜進(jìn)行測(cè)定，如由Abraham等人，J.Lab.Clin.Med.，102，187(1983)所述。與對(duì)照組相比，用化合物治療15天之后的db/db小鼠(圖5C)中存在的GHb水平下降0.7％且治療14天之后的ob/ob小鼠中存在的GHb水平降低1.3％(圖6D)。由ELISA遵循標(biāo)準(zhǔn)過程測(cè)量血液胰島素水平。用化合物治療10天之后顯示ob/ob小鼠中血清胰島素下降58％(圖6A)，因此，說明其具有用作胰島素敏化劑的能力。
肥胖被認(rèn)為是各種成人疾病如糖尿病和心臟病的明顯關(guān)鍵的因素。從對(duì)ob/ob小鼠的研究識(shí)別來普汀(肥胖基因產(chǎn)品)，其中由于該基因中的變異而缺乏來普汀(Zhiang等人，Nature，372，425(1994)。來普汀是約16kDa的蛋白質(zhì)，其在脂肪組織中表達(dá)，并且通過抑制食欲和刺激代謝作用而促進(jìn)體重減輕。目前值得相信的是來普汀在肥胖癥綜合征中起關(guān)鍵作用。在根據(jù)實(shí)驗(yàn)的db/db小鼠中，由ELISA，遵循標(biāo)準(zhǔn)過程測(cè)量來普汀水平。用化合物治療15天之后，與對(duì)照組相比，在血清來普汀水平中存有23°/a的增加(圖5D)。
在用試驗(yàn)化合物治療(口服，50mg/kg)21天之后，測(cè)定ob/ob小鼠血清中的肝酶谷氨酸草酰乙酸轉(zhuǎn)氨酶/天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST/GOT)和谷氨酸丙酮酸轉(zhuǎn)移酶/丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT/GPT)。也使用曲格列酮進(jìn)行試驗(yàn)。發(fā)現(xiàn)在幾種肝病癥或肝壞死中這些酶的水平有所升高。在圖7A中，與未治療的小鼠或與使用曲格列酮治療的小鼠相比，小鼠中的AST水平未升高。相似地，圖7B顯示與未治療的小鼠或與使用曲格列酮治療的小鼠相比，ALT水平未升高。
參考圖8在3T3-L1中的葡萄糖攝取，在使用試驗(yàn)化合物的治療之后，測(cè)量分化的脂肪細(xì)胞。根據(jù)Tafuri，Endocrinology，137，4706-4712(1996)的方法進(jìn)行測(cè)定。將血清饑餓的細(xì)胞使用試驗(yàn)化合物在不同濃度下治療48小時(shí)，然后在37℃，沒有葡萄糖介質(zhì)的情況下洗滌和孵育30分鐘，然后加入14C-脫氧葡萄糖和在孵育下監(jiān)測(cè)攝取30分鐘。在洗滌之后，將細(xì)胞溶解(0.1％SIDS)和計(jì)數(shù)。如圖8所示，在試驗(yàn)化合物的指示濃度下，存有的葡萄糖攝取增加為基底水平的3.5到4倍。
參考圖9，在37℃下的包含10％FBS的RPMI-1640中，使用化合物11或羅西格列酮(0.1，1，10，50或100pM)將RAW細(xì)胞預(yù)孵育1小時(shí)。在1小時(shí)之后，加入LIPS(0.1pg/ml)并孵育細(xì)胞另外6小時(shí)。然后收集，整分和在-70℃下冷凍細(xì)胞上清液，并且將等分試樣用于ELISA測(cè)定TNF-α濃度?；衔?1是比羅西格列酮更好的TNF-α抑制劑。
參考圖10，在37℃的包含10％FBS的RPMI-1640中，使用化合物11或羅西格列酮(0.1，1，10，50或100pM)將RAW細(xì)胞預(yù)孵育1小時(shí)。在1小時(shí)之后，加入LIPS(0.1pg/ml)和孵育細(xì)胞另外6小時(shí)。然后收集，整分和在-70℃下冷凍細(xì)胞上清液，并將等分試樣用于ELISA測(cè)定IL-6濃度。化合物11是比羅西格列酮更好的IL-6抑制劑。
參考圖11，在37℃的包含10％FBS的RPMI-1640中，使用化合物11或羅西格列酮(0.1，1，10，50或100pM)將RAW細(xì)胞預(yù)孵育1小時(shí)。在1小時(shí)之后，加入LIPS(0.1pg/ml)和孵育細(xì)胞另外6小時(shí)。然后收集，整分和在-70℃下冷凍細(xì)胞上清液，和將等分試樣用于ELISA測(cè)定IL-1b濃度?；衔?1比羅西格列酮更好地抑制IL-1b。
參考圖12A和12B，在37℃的包含10％FBS的RPMI-1640中，使用化合物11或羅西格列酮(0.1，1，10，50或100pM)將RAW細(xì)胞預(yù)孵育1小時(shí)。在1小時(shí)之后，加入LIPS(0.1pg/ml)并且孵育細(xì)胞另外6小時(shí)。然后收集，整分和在-70℃下冷凍細(xì)胞上清液，并將等分試樣用于ELISA測(cè)定COX-2和COX-1活性。化合物11，而非羅西格列酮，抑制COX-2的活性(如通過對(duì)50ml樣品中PGE2產(chǎn)生的測(cè)量)。沒有一種化合物抑制COX-1活性。
由于轉(zhuǎn)錄因子NF-kB與致炎細(xì)胞因子應(yīng)答中許多基因的活化進(jìn)行協(xié)調(diào)，因此其在炎性疾病的發(fā)展中起關(guān)鍵作用。由抑制性蛋白質(zhì)IkB的磷酸化作用活化NF-kB。為檢驗(yàn)化合物11對(duì)LPS-刺激的IkB磷酸化作用的影響，將RAW 264.7與僅載體，作為正控制的15-脫氧-Δ12，14-前列腺素J2(15dPGJ2)(3pM)，化合物11(3，10或30pM)，或羅西格列酮(3，10或30mM)在37℃下預(yù)孵育1hr。然后在37℃下，使用或不用LPS(10mg/mL)加IFN-γ(10U/mL)治療細(xì)胞5min或15min。隨后溶解細(xì)胞，并且在4-20％聚丙烯酰胺凝膠上通過電泳分離細(xì)胞溶解產(chǎn)物(27mg/泳道)，將其吸到硝基纖維素膜上并且使用抗磷酸基IkB抗體探針。結(jié)果揭示化合物11，并非羅西格列酮顯示出IkB磷酸化作用的劑量依賴性抑制。
為進(jìn)一步確認(rèn)化合物11抑制NF-kB活化的能力，測(cè)量LPS刺激的細(xì)胞中游離p65(活化的)NF-kB的產(chǎn)生。在37℃下的5×105/孔的6-孔板上，在10％FBS完全培養(yǎng)基中播種RAW細(xì)胞。將細(xì)胞用0.5％FBS培養(yǎng)基洗滌2次且然后在37℃下，用10mM的化合物11，羅西格列酮，或15dPGJ2預(yù)處理1hr。預(yù)處理之后，在37℃下，將細(xì)胞用0.5％FBS培養(yǎng)基孵育或用1pg/ml LPS刺激15min。在用冷PBS洗滌3次之后，溶解細(xì)胞以產(chǎn)生全細(xì)胞溶解產(chǎn)物。測(cè)定蛋白質(zhì)濃度且通過使用商業(yè)ELISA試劑盒，將全細(xì)胞溶解產(chǎn)物的5mg蛋白質(zhì)用于測(cè)定每種樣品的NF-kB p65活性(Active Motif，Carlsbad，CA)。在此ELISA中，用包含NF-kB交感結(jié)合部位的寡核苷酸涂敷微孔板。在加入細(xì)胞溶解產(chǎn)物之后，使用抗-p65抗體檢測(cè)DNA-結(jié)合的轉(zhuǎn)錄因子。測(cè)定每個(gè)樣品的兩個(gè)孔和確定每個(gè)樣品兩個(gè)ELISA讀數(shù)的平均值。通過隨后向每個(gè)孔中加入的20pmol野生型交感寡核苷酸檢查結(jié)合的特異性。
如圖15所示，化合物11和15dPGJ2都抑制NF-kB的活化。通過對(duì)比，羅西格列酮，PPAR-γ的強(qiáng)激動(dòng)劑，并不抑制p65轉(zhuǎn)錄因子的產(chǎn)生。
圖13A-D說明由化合物11治療的膠原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎的抑制。在準(zhǔn)備DBA/1Lac小鼠的完全佐劑中由膠原的皮內(nèi)給藥(100mg/小鼠)7周誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎。在第21天，用在不完全佐劑中加強(qiáng)劑量(100mg/小鼠)對(duì)小鼠進(jìn)行皮下供給免疫。兩天以后，當(dāng)關(guān)節(jié)炎評(píng)分約為1時(shí)，將動(dòng)物分成兩組。一組每日口服50mg/kg劑量化合物1117天。第二組接收10％PEG水溶液和用作載體治療組。在藥物給藥24小時(shí)之后，在不同的時(shí)間間隔下監(jiān)測(cè)體重(圖13A)，臨床評(píng)分(圖13B)，受影響的關(guān)節(jié)(圖13C)和手掌厚度(圖13D)。如圖所示，當(dāng)與載體治療組相比時(shí)，由化合物11治療的小鼠顯示出明顯更低的臨床評(píng)分，受影響的關(guān)節(jié)和手掌厚度。在載體和治療組之間沒有體重的變化。
實(shí)驗(yàn)性變應(yīng)性腦脊髓炎(EAE)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的自身免疫脫髓鞘炎性疾病。EAE顯示人類多發(fā)性硬化癥(MS)的許多臨床和病理學(xué)表現(xiàn)，并用作MS試驗(yàn)潛在治療劑的動(dòng)物模型(Scolding等人，Prog Neurobiol，43143-73，2000)。圖14說明化合物11的EAE抑制?；旧细鶕?jù)Owens和Sriram的方法誘導(dǎo)SJL-/J小鼠體內(nèi)的活性EAE(Neurol Clin，1351-73，1995)。在第0和第7天，用弗羅因德(Freund’s)完全佐劑中的400pg每種鼠脊髓勻漿對(duì)幼小鼠進(jìn)行皮下免疫。然后用50μg或200μg化合物11或僅用載體的每天皮下注射對(duì)小鼠進(jìn)行治療。根據(jù)指示的數(shù)字等級(jí)對(duì)麻痹評(píng)級(jí)。如圖14中所示的臨床評(píng)分劇烈降低所證明的那樣，使用200mg劑量化合物11的治療在改進(jìn)EAE中高度有效。從以上內(nèi)容顯然出，如由化合物11表示的根據(jù)本發(fā)明的化合物，不僅僅降低血糖水平，甘油三酯水平，游離脂肪酸水平，糖血紅蛋白和血清胰島素，而且在升高來普汀水平的同時(shí)不顯示體重或肝毒性的增加?；衔镞€體外抑制TNF-α，IL-6，IL-1-β的產(chǎn)生和COX-2的活性，并且如由圖13A-13D和14所示，化合物可分別用于抑制關(guān)節(jié)炎以及潛在治療多發(fā)性硬化癥。以上展示的性能說明本發(fā)明化合物應(yīng)該用于治療與胰島素耐受性有關(guān)的病癥，高脂血癥，冠心病和周圍血管疾病和用于治療炎癥，炎性疾病，免疫性疾病和癌癥，特別地是由細(xì)胞因子和環(huán)氧合酶介導(dǎo)的那些疾病。
盡管參考以上化合物11的制備和用途例示本發(fā)明，理解本發(fā)明具有與由通式1表示的化合物范圍一致的更廣泛的應(yīng)用。這包括，例如，化合物10，其不僅僅用作制備所示的化合物11的中間體，而且展示其自身與化合物11活性一致的有用生物活性。
由如下實(shí)施例說明代表本發(fā)明范圍的其它化合物的合成。
實(shí)施例23-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-14-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-苯氧基}}}苯基}-丙烯酰胺(24)可以由如下結(jié)構(gòu)式表示的化合物24 以下從化合物14制備化合物24。向具有攪拌棒的清潔干燥燒瓶中加入化合物14(0.423g，0.837mmol)和干燥的DMF(10mL)。然后隨著攪拌，加入羰二咪唑(0.271g，1.67mmol)和在通過油起泡器排放的同時(shí)，將反應(yīng)加熱1h到60℃。然后將反應(yīng)混合物冷卻到0℃并加入甲醇中的2M氨(2.1mL，4.2mmol)。通過使用10％檸檬酸(10mL)，乙酸乙酯(50mL)，和水(40mL)分隔混合物來對(duì)反應(yīng)進(jìn)行加工。然后按順序用水(2×30mL)，鹽水(1×20mL)清洗有機(jī)相并用無水MgSO4干燥。有機(jī)物的濃縮提供粗產(chǎn)物。通過使用包含1％乙酸的乙酸乙酯-己烷(1∶1)到包含1％乙酸的乙酸乙酯-己烷(3∶2)梯度洗脫由硅膠色譜精制粗產(chǎn)物。濃縮適當(dāng)?shù)某煞值玫?00mg(47％)為固體的白色-淡黃色伯酰胺。分析1H NMR，400MHz(DMSO-d6)δ12.06(br，1H)，7.40(s，1H)，7.34(br，1H)，7.27(d，J＝8.4Hz，2H)，7.18(d，J＝8.8Hz，2H)，7.05(d，J＝9.2Hz，2H)，6.98(d，J＝8.4Hz，2H)，6.93(br，1H)，6.36(m，1H)，6.20(s，1H)，6.19(s，1H)，4.91(dd，J＝4.0Hz，1H)，3.57(s，6H)，3.12(dd，J＝9.2Hz，1H)。
實(shí)施例33-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5基甲基)-苯氧基]-苯基}-N，N-二甲基丙烯酰胺(25)由如下結(jié)構(gòu)式表示的化合物25 制備如下向具有攪拌棒的清潔干燥燒瓶中加入化合物14(0.422g，0.835mmol)和干燥的DMF(1mL)。然后隨著攪拌，加入羰二咪唑(0.271g，1.67mmol)和在通過油起泡器排放的同時(shí)，將反應(yīng)加熱1h到60℃。然后將反應(yīng)混合物冷卻到0℃并加入THF中的2M二甲胺(2.1mL，4.2mmol)溶液。通過使用10％檸檬酸(10mL)，乙酸乙酯(50mL)，和水(40mL)分隔混合物來對(duì)反應(yīng)進(jìn)行加工。然后按順序用水(2×30mL)，鹽水(1×20mL)清洗有機(jī)相并用無水MgSO4干燥。有機(jī)物的濃縮提供粗產(chǎn)物。通過使用包含1％乙酸的乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脫由硅膠色譜精制粗產(chǎn)物。成分的濃縮得到381mg(86％)為固體的淡白色叔二甲基酰胺。分析1H NMR，400MHz(DMSO-d6)δ11.97(br，1H)，7.29(d，J＝8.8Hz，2H)，7.27(d，J＝8Hz，2H)，6.99(d，J＝8.8Hz)，6.95(d，J＝8.8Hz，2H)，6.57(s，1H)，6.35(m，1H)，6.29(s，1H)，6.28(s，1H)，4.91(dd，J＝4.4Hz，1H)，3.58(s，6H)，3.12(dd，J＝9.2Hz，1H)，3.05(br，3H)，2.91(s，3H)。
實(shí)施例43-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-苯氧基]-苯基}-N-甲氧基，-N-甲基丙烯酰胺(化合物26)結(jié)構(gòu)可以如下所示的化合物 制備如下向具有攪拌棒的清潔干燥燒瓶中加入化合物14(0.450g，0.890mmol)和干燥的DMF(1mL)。然后隨著攪拌，加入羰二咪唑(0.29g，1.78mmol)和在通過油起泡器排放的同時(shí)，將反應(yīng)加熱1h到60℃。然后將反應(yīng)混合物冷卻到0℃并加入N-甲基-N-甲氧基羥基胺鹽酸鹽(0.434g，4.45mmol)以及加入三乙胺(0.62mL)并攪拌過夜。通過使用10％檸檬酸(10mL)，乙酸乙酯(50mL)，和水(40mL)分隔混合物來對(duì)反應(yīng)進(jìn)行加工。然后按順序用水(2×30mL)，鹽水(1×20mL)清洗有機(jī)相并用無水硫酸鎂干燥。有機(jī)物的濃縮提供粗產(chǎn)物。通過使用乙酸乙酯-氯仿(1∶5)洗脫由硅膠色譜精制粗產(chǎn)物。成分的濃縮得到400mg(82％)為固體的淡白色叔N-甲基-N-甲氧基酰胺。分析1H NMR，400MHz(DMSO-d6)δ12.06(br，1H)，7.27(d，J＝9.2Hz，2H)，7.26(d，J＝8.8Hz，2H)，7.00(d，J＝8.8Hz)，6.95(d，J＝8.4Hz，2H)，6.57(s，1H)，6.35(m，1H)，6.29(s，1H)，6.28(s，1H)，4.91(dd，J＝4.4Hz，1H)，3.58(s，6H)，3.12(dd，J＝9.2Hz，1H)，3.05(br，3H)，2.91(s，3H)。
實(shí)施例5在方案6中說明此實(shí)施例所示的合成。
2-(4-乙酰氧基苯基)-3-對(duì)甲苯基丙烯酸(37)。向(4-羥苯基)乙酸(18.3g，120.3mmol)和4-甲基苯甲醛{12.0g，100mmol}的250mL乙酸酐溶液的混合物中加入碳酸鉀(11.9g，121.2mmol)。在將其冷卻到室溫之前將反應(yīng)混合物在80℃下攪拌16h。向混合物中加入100mLH2O，使pH為1的5％HCl水溶液和200mL乙酸乙酯。然后將混合物加熱到80℃直到蒸發(fā)所有的乙酸乙酯。將沉淀物過濾并用水和己烷洗滌。將濾餅從甲苯中再結(jié)晶，過濾，用己烷洗滌和在真空下干燥以得到淡黃色粉末(20.16g，68.1％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.62(br s，1H)，7.74(s，1H)，7.19(d，J＝8.8Hz，2H)，7.13(d，J＝8.8Hz，2H)，7.01(d，J＝8.0Hz，2H)，6.94(d，J＝8.4Hz，2H)，2.29(s，3H)，2.23(s，3H).
2-(4-羥苯基)-3-對(duì)甲苯基丙烯酸(38)。向化合物37(20.16g，68.1mmol)的100mL THF溶液中加入100mL氫氧化鋰(5.7g，237.5mmol)水溶液。在室溫下攪拌反應(yīng)16h，其后加入5％HCl水溶液至pH為1。將黃色固體過濾和從甲苯中再結(jié)晶，用己烷洗滌和在真空下干燥以得到白色固體(14.27g，82.5％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.46(br s，1H)，9.47(br s，1H)，7.63(s，1H)，7.02(d，J＝8.0Hz，2H)，6.97(d，J＝8.4Hz，2H)，6.93(d，J＝8.4Hz，2H)，6.74(d，J＝8.8Hz，2H)，2.22(s，3H)。
2-[4-(4-甲酰基苯氧基)-苯基]-3-對(duì)甲苯基丙烯酸(39)。向38(7.27g，28.6mmol)和碳酸鉀(8.68g，62.9mmol)的200mL N，N-二甲基乙酰胺溶液中加入4-氟苯甲醛(3.9mL，36.4mmol)。在氬氣下，將反應(yīng)混合物加熱1.5h到190℃，然后冷卻到室溫。加入5％HCl水溶液到pH為1以使產(chǎn)物分離出來，如油。將大約50mL乙酸乙酯加入到混合物中，攪拌該混合物16h。將固體收集和從甲苯中再結(jié)晶，用己烷清洗和在真空下干燥以得到黃色粉末(8.1g，79.0％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.71(s，1H)，9.94(s，1H)，7.97(d，J＝8.8Hz，2H)，7.76(s，1H)，7.25(d，J＝8.4Hz，2H)，7.18(d，J＝6.8Hz，2H)，7.16(d，J＝6.4Hz，2H)，7.07(d，J＝8.0Hz，2H)，6.98(d，J＝8.4Hz，2H)，2.25(s，3H)。
2-{4-[4-(2，4--二氧代噻唑烷-5-亞基甲基)-苯氧基]-苯基}-3-對(duì)甲苯基丙烯酸(40)。向39(4.0g，11.2mmol)，噻唑烷-2，4-二酮(1.31g，11.2mmol)，和苯甲酸(1.64g，13.4mmol)的100mL甲苯溶液中加入哌啶(1.66mL，16.8mmol)。在氬氣下將混合物用Dean Stark設(shè)備在回流中劇烈回流1.5h然后冷卻到室溫。加入5％HCl到pH為1。將固體過濾，從甲苯中再結(jié)晶，過濾，和在真空下干燥之前用己烷洗滌以得到黃色固體(定量的)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.70(br s，1H)，12.59(br s，1H)，7.80(s，1H)，7.75(s，1H)，7.67(d，J＝8.8Hz，2H)，7.22(d，J＝9.2Hz，2H)，7.18(d，J＝7.6Hz，2H)，7.12(d，J＝9.2Hz，2H)，7.07(d，J＝8.0Hz，2H)，6.99(d，J＝8.0Hz，2H)，2.25(s，3H)。
2-{4-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-苯氧基]-苯基}-3-對(duì)甲苯基丙烯酸(41)。向40(1.0g，2.2mmol)和甲酸銨(8.32g，132mmol)的25mL冰乙酸溶液中加入5％Pd/C(1.0g)。將混合物回流7.5h，冷卻到室溫并通過Celite過濾。在真空中濃縮混合物，然后加入到200mL水中。將產(chǎn)物過濾和用己烷洗滌。將固體從甲苯中再結(jié)晶，冷卻到室溫并超聲處理直到觀察到固體。然后在室溫下攪拌混合物16h。收集沉淀物并用己烷洗滌以得到白色固體(0.609g，59.1％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.65(s，1H)，12.05(br s，1H)，7.72(s，1H)，7.30(d，J＝8.8Hz，2H)，7.16(d，J＝8.4Hz，2H)，7.05(d，J＝8.4Hz，2H)，7.01(d，J＝8.4Hz，2H)，6.99(d，J＝9.2Hz，2H)，6.98(d，J＝8.0Hz，2H)，4.92(dd，J＝4.4和9.6Hz，1H)，3.38(dd，J＝4.4和14.0Hz，1H)，3.21(dd，J＝9.2和14.0Hz，1H)，2.24(s，H)。
2-{4-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-苯氧基]-苯基}-3-對(duì)甲苯基丙烯酸甲酯(42)。向41(0.1g，0.218mmol)和BOP[Castro′s Reagent，苯并三唑-1-基-氧-三-(二甲基氨基)-磷鎓六氟磷酸鹽](0.144g，0.326mmol)的5mL二氯甲烷混合物中加入三乙胺(0.067mL，0.477mmol)。將混合物攪拌1h，然后將甲醇鈉(甲醇中的0.5M溶液，0.07mL，0.035mmol)與5mL MeOH一起加入。在室溫下攪拌反應(yīng)16h。將5％HCl加入到pH為0和用25mL二氯甲烷萃取混合物三次。用鹽水洗滌，通過MgSO4干燥，過濾和濃縮結(jié)合的有機(jī)層。將殘余物作為在二氯甲烷中的溶液裝載到硅膠柱上。用己烷-乙酸乙酯(3∶2)洗脫產(chǎn)物。在真空中濃縮成分至白色固體(0.037g，36.4％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.05(br s，1H)，7.75(s，1H)，7.30(d，J＝8.8Hz，2H)，7.18(d，J＝8.8Hz，2H)，7.06(d，J＝8.0Hz，2H)，7.02(d，J＝8.8Hz，2H)，6.99(d，J＝8.8Hz，2H)，6.98(d，J＝8.0Hz，2H)，4.91(dd，J＝4.8和9.6Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.39(dd，J＝4.0和13.6Hz，1H)，3.13(dd，J＝9.2和14.0Hz，1H)，2.25(s，3H)。
實(shí)施例6在方案7中說明此實(shí)施例所示的合成。
3，5-二甲基苯甲醛(43)。向3，5-二甲基苯甲酸(7.51g，50mmol)和三乙胺(21mL，150mmol)的二氯甲烷(200mL)混合物中加入BOP藥劑(22.11g，50mmol)。將溶液在室溫下攪拌20min，然后加入N，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(5.0g，50mmol)。在另外10min之后，加入三乙胺(7mL，50mmol)并將混合物攪拌另外0.5h。在真空中除去溶劑并將混合物再溶于乙酸乙酯(300mL)，用1N HCl(200mL)，1N NaOH(200mL)，水，鹽水洗滌然后干燥(MgSO4)，過濾和在真空中濃縮以得到無色糖漿(6.25g)。將此材料溶于THF(250mL)和在氬氣氣氛下冷卻到0℃。在5min內(nèi)將DIBAL[氫化二異丁基鋁](THF中的1M，50mL)的溶液加入到攪拌溶液中。在20min的攪拌之后，加入另外的DIBAL(20mL)。在另外15min之后，用另外的1N HCl(300mL)驟冷反應(yīng)并將產(chǎn)物在乙酸乙酯(300mL)中萃取，用水(2×200mL)，鹽水(200mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾和在真空中濃縮以得到43(4.97g，74％總體)。
3-(3，5-二甲基苯基)-2-(4-羥苯基)-丙烯酸(44)。向43(3.23g，24mmol)，4-羥苯基乙酸(3.66g，24mmol)和乙酸鉀(2.83g，28mmol)的混合物中加入乙酸酐(100mL)。加熱4h混合物至回流，冷卻至室溫，然后傾入水(400mL)中。在攪拌1.5h之后，固體膠沉降到底部和潷析上清液。向殘余物中加入THF(100mL)和1N NaOH(150mL)并將混合物攪拌30min。用1N HCl(200mL)酸化混合物和將產(chǎn)物在乙酸乙酯(300mL)中萃取，用水(300mL)，鹽水(300mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾和在真空中濃縮。在甲苯中結(jié)晶粗固體以得到2.65g(42％)淡黃色固體44。
3-(3，5-二甲基苯基)-2-[4-(4-甲?；窖趸?-苯基]-丙烯酸(45)。向44(2.65g，10mmol)的DMF溶液(20mL)中加入氫化鈉(在礦物油中的60％分散體，0.88g，22mmol)。在氣體釋放停止之后，加入4-氟苯甲醛(1.60g，15mmol)并攪拌反應(yīng)16h。將混合物傾入10％檸檬酸(100mL)中，其后形成亮黃色固體。用水洗滌固體和然后從甲苯中共沸和再結(jié)晶濕固體以得到2.97g(80％)黃色固體45。
3-(3，5-二甲基苯基)-2-{4-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基亞基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酸(46)。在裝配Dean-Stark設(shè)備的100mL圓底燒瓶中，在劇烈回流下，將45(1.55g，4.2mmol)，2，4-噻唑烷二酮(0.5g，4.2mmol)，苯甲酸(0.62g，5.0mmol)和哌啶(0.62mL，6.3mmol)的混合物在甲苯(60mL)中共混45min。冷卻反應(yīng)混合物，然后傾入10％檸檬酸(40mL)中并攪拌直到形成亮黃色固體。將固體過濾并用水洗滌和從甲苯中共沸和再結(jié)晶濕固體以得到1.83g(93％)的46。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.72(br s，1H)，12.57(br s，1H)，7.77(s，1H)，7.70(s，1H)，7.63(d，J＝8.8Hz，2H)，7.22(d，J＝8.4Hz，2H)，7.14(d，J＝8.4Hz，2H)，7.12(d，J＝8.8Hz，2H)，6.92(s，1H)，6.69(s，2H)，2.16(s，6H)。
3-(3，5-二甲基苯基)-2-{4-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酸(47)。將46(1.83g，3.9mmol)，甲酸銨(4.90g，78mmol)和10％氧化鋁載Pd(2.0g)的混合物回流15h。冷卻反應(yīng)混合物至室溫并濾出催化劑。加入水來分離產(chǎn)物和過濾固體。從甲苯中共混和再結(jié)晶濕固體以得到0.81g(44％)5。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.68(br s，1H)，12.05(br s，1H)，7.68(s，1H)，7.27(d，J＝8.8Hz，2H)，7.16(d，J＝8.4Hz，2H)，7.02(d，J＝8.4Hz，2H)，6.96(d，J＝8.8Hz，2H)，6.90(s，1H)，6.62(s，2H)，4.92(dd，J＝8.8和4.4Hz，1H)，3.37(dd，J＝14.0和4.4Hz，1H)，3.12(dd，J＝14.0和8.8Hz，1H)，2.12(s，6H)。
3-(3，5-二甲基苯基)-2-{4-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酸苯并三唑-1-基酯(48)。向47(0.81g，1.7mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.33mL，1.9mmol)的二氯甲烷(20mL)混合物中加入BOP藥劑(0.76g，1.7mmol)。在室溫下攪拌45min之后，將混合物用乙酸乙酯(150mL)稀釋然后用1N HCl(100mL)，水(100mL)，鹽水(100mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾和在真空中濃縮。通過使用己烷∶乙酸乙酯(3∶2)由快速色譜精制粗產(chǎn)物。將在濃縮之后獲得的固體進(jìn)一步用己烷∶乙酸乙酯(4∶1)研制以得到0.75g(76％)48。
3-(3，5-二甲基苯基)-2-{4-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酸甲酯(49)。向48(240mg，0.4mmol)的甲醇溶液(10mL)中加入甲醇鈉(在甲醇中的0.5N，2mL)。在10min之后用1N HCl(2mL)稀釋混合物并將產(chǎn)物在乙酸乙酯(50mL)中萃取，用水(100mL)，鹽水(100mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾和在真空中濃縮。使用己烷∶乙酸乙酯(3∶2)由快速色譜精制粗材料以得到為白色泡沫的49(122mg，62％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.10(br s，1H)，7.71(s，1H)，7.28(d，J＝8.8Hz，2H)，7.18(d，J＝8.8Hz，2H)，7.03(d，J＝8.8Hz，2H)，6.97(d，J＝8.8Hz，2H)，6.92(s，1H)，6.68(s，2H)，4.91(dd，J＝8.8和4.4Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.37(dd，J＝14.0和4.4Hz，1H)，3.12(dd，J＝14.0和8.8Hz，1H)，2.12(s，6H)。
5-(4-{4-[2-(3，5-二甲基苯基)-1-(嗎啉-4-羰基)-乙烯基]-苯氧基}-芐基)-噻唑烷-2，4-二酮(50)。在室溫下，向48(116mg，0.2mmol)的二氯甲烷懸浮液(5mL)中加入嗎啉(87mL，1mmol)。溶液變清晰。在10min之后，用10％檸檬酸(4mL)處理混合物。將二氯甲烷層干燥(MgSO4)并直接裝載到柱子上，用己烷∶乙酸乙酯(2∶3)洗脫柱子以得到為白色泡沫的50(104mg，86％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.10(br s，1H)，7.27(d，J＝8.8Hz，2H)，7.26(d，J＝8.8Hz，2H)，6.98(d，J＝8.8Hz，2H)，6.96(d，J＝8.8Hz，2H)，6.85(s，1H)，6.72(s，2H)，6.61(s，1H)，4.91(dd，J＝8.8和4.4Hz，1H)，3.59(bs，8H)，3.37(dd，J＝14.0和4.4Hz，1H)，3.12(dd，J＝14.0和8.8Hz，1H)，2.13(s，6H)。
實(shí)施例75-(4-{4-[2-(4-甲氧基苯基)-乙烯基]-苯氧基}-芐基)-噻唑烷-2，4-二酮(54)的合成(參見方案8)5-(4-羥基亞芐基)-噻唑烷-2，4-二酮(51)。向4-羥基苯甲醛(3.67g，30mmol)，2，4-噻唑烷二酮(3.51g，30mmol)和苯甲酸(4.40g，36mmol)的甲苯(100mL)混合物中加入哌啶(4.5mL，45mmol)并將混合物裝入DeanStark設(shè)備并引入劇烈回流。在45min之后將混合物在冰浴中冷卻及潷析上清液。通過加入冰乙酸(100mL)將亮黃色固體變?yōu)閼腋∫翰⑼ㄟ^布氏漏斗過濾以得到淡黃色固體(6.00g，90％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.45(bs，1H)，10.30(s，1H)，7.70(s，1H)，7.45(d，J＝8.8Hz，2H)，6.91(d，J＝8.8Hz，2H)。
5-(4-羥基芐基)-噻唑烷-2，4-二酮(52)。向51(6.00g，27mmol)的冰乙酸懸浮液(100mL)中加入甲酸銨(6.27g，100mmol)和10％碳載Pd(5.80g)并將混合物加熱16h至劇烈回流。將混合物冷卻至室溫，然后通過Celite過濾。在真空中除去大多數(shù)乙酸，然后將粗產(chǎn)物溶于乙酸乙酯(250mL)，用水(2×250mL)洗滌，然后用鹽水(250mL)洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾和在真空中濃縮以得到米色固體(5.35g，85％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.98(bs，1H)，9.32(s，1H)，7.02(d，J＝8.4Hz，2H)，6.68(d，J＝8.4Hz，2H)，4.82(dd，J＝8.4和4.0Hz，1H)，3.25(dd，J＝14.4和4.4Hz，1H)，2.99(dd，J＝14.0和9.2Hz，1H)。
4-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-苯氧基]-苯甲醛(53)。向52(5.35g，24mmol)的DMF溶液(150mL)中加入4-氟苯甲醛(3.00g，24mmol)和Cs2CO3(20g，62mmol)并加熱混合物2h到100℃。將混合物傾入劇烈攪拌的10％檸檬酸(200mL)和乙酸乙酯(200mL)中。將有機(jī)層用水(300mL)，鹽水(300mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾和在真空中濃縮。在己烷-乙酸乙酯(2∶1)中研制粗產(chǎn)物以得到白色固體(5.15g，65％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.07(bs，1H)，9.92(s，1H)，7.92(d，J＝8.8Hz，2H)，7.35(d，J＝8.4Hz，2H)，7.12(d，J＝8.4Hz，2H)，7.09(d，J＝8.4Hz，2H)4.94(dd，J＝8.4和4.4Hz，1H)，3.41(dd，J＝14.4和4.4Hz，1H)，3.17(dd，J＝14.4和9.2Hz，1H)。
5-(4-{4-[2-(4-甲氧基苯基)-乙烯基]-苯氧基}-芐基)-噻唑烷-2，4-二酮(54)。在0℃下，向氯化4-甲氧基芐基三苯基磷鎓(419mg，1.0mmol)的THF懸浮液(10mL)中，加入固體叔丁醇鉀(224mg，2.0mmol)。將獲得的橙-紅色溶液在0℃下攪拌15min，然后冷卻到-45℃。加入固體化合物53(327mg，1.0mmol)并將反應(yīng)混合物在此溫度下攪拌30min。向此淡黃色溶液中加入冰乙酸(60pL，1mmol)和在真空中除去溶劑。在二氯甲烷中懸浮粗產(chǎn)物，使其吸附到硅膠上和使用己烷-乙酸乙酯(7∶3)由快速色譜精制，以在高真空干燥之后得到白色固體(143mg，33％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.04(bs，1H)，7.27(d，J＝8.0Hz，2H)，7.24(d，J＝8.4Hz，2H)，7.18(d，J＝8.4Hz，2H)，6.97(d，J＝8.4Hz，2H)，6.88(d，J＝8.8Hz，2H)，6.84(d，J＝8.8Hz，2H)，6.53(d，J＝12.4Hz，2H)，6.48(d，J＝12.0Hz，2H)，4.90(dd，J＝9.2和4.4Hz，1H)，3.36(dd，J＝14.0和4.4Hz，1H)，3.11(dd，J＝14.0和8.8Hz，1H).
實(shí)施例8 5-(4-{4-[2-(3，5-二甲氧基苯基)-乙烯基]-苯氧基}-芐基)-噻唑烷-2，4-二酮(55)。在0℃下，向溴化3，5-二甲氧基芐基三苯基磷鎓(0.82g，2.0mmol)的THF懸浮液(10mL)中加入固體叔丁醇鉀(224mg，2.0mmol)。將獲得的紅色溶液在0℃下攪拌15min然后冷卻到-78℃。加入固體53(0.3mg，0.90mmol)并使反應(yīng)升溫到室溫。在30min之后加入10％檸檬酸(50mL)并將混合物在水(50mL)和乙酸乙酯(75mL)之間分配。將有機(jī)層用水(50mL)和鹽水(50mL)洗滌然后干燥(MgSO4)，過濾和在真空中濃縮。使用己烷-乙酸乙酯(7∶3)由快速色譜精制粗產(chǎn)物，以在高真空下濃縮和干燥之后得到為輕微不透明膜的55(25mg，6％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.04(b s，1H)，7.26(d，J＝8.8Hz，2H)，7.25(d，J＝8.8Hz，2H)，6.93(d，J＝8.4Hz，2H)，6.91(d，J＝8.4Hz，2H)，6.61(d，J＝12.4Hz，1H)，6.53(d，J＝12.0Hz，1H)，6.39(d，J＝2.4Hz，1H)，6.36(t，J＝2.4Hz，1H)，4.90(dd，J＝9.2和4.4Hz，1H)，3.62(s，6H)，3.36(dd，J＝14.0和4.4Hz，1H)，3.11(dd，J＝14.4，8.8Hz，1H)。
實(shí)施例9在方案9中說明此實(shí)施例所示的合成。
4′-甲氧基聯(lián)苯-3-醇(56)。向3-羥苯基硼酸(1.00g，7.3mmol)的2M含水K2CO3溶液(4mL)中加入4-碘苯甲醚(1.70g，7.3mmol)在丙酮(4mL)中的溶液。按順序加入水(60mL)和丙酮(30mL)以獲得均勻混合物。加入催化Pd(OAc)2(160mg，0.73mmol)和在室溫下攪拌混合物10min。在真空中從暗棕色溶液除去丙酮和用1N HCl(20mL)酸化以及乙酸乙酯(75mL)萃取獲得的含水混合物。將有機(jī)層用水(50mL)，鹽水(50mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾和在真空中濃縮。在二氯甲烷中懸浮粗產(chǎn)物并使其吸附到硅膠和使用己烷-乙酸乙酯(3∶1)由快速色譜精制以在溶劑脫除之后得到為白色固體的1.20g(82％)56。
4-(4′-甲氧基聯(lián)苯-3-基氧基)-苯甲醛(57)。向56(1.20g，6.0mmol)和4-氟苯甲醛(745mg，6.0mmol)的DMF溶液(25mL)中加入碳酸銫(3.90g，12.0mmol)。在100℃下攪拌1h之后，將產(chǎn)物在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)之間分配。將有機(jī)層用水(100mL)，鹽水(100mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾和在真空中濃縮。將粗產(chǎn)物溶于二氯甲烷并使其吸附到硅膠上和使用己烷-乙酸乙酯(6∶1)由快速色譜精制，以在溶劑脫除之后得到為白色固體的57(1.23g，67％)。
5-[4-(4′-甲氧基聯(lián)苯-3-基氧基)-亞芐基]-噻唑烷-2，4-二酮(58)。將57(1.23g，4.0mmol)，2，4-噻唑烷二酮(0.48g，4.0mmol)，苯甲酸(0.60g，4.8mmol)和哌啶(0.61mL，6.0mmol)的甲苯(30mL)混合物加熱至劇烈回流直到蒸發(fā)大多數(shù)溶劑。通過加入乙酸(25mL)，隨后的超聲處理得到黃色懸浮液。過濾懸浮液，隨后用乙酸(10mL)洗滌，在過濾和烘箱干燥之后得到58(1.25g，75％)。1H MR(400MHz，DMSO-d6)δ12.57(br s，1H)，7.78(s，1H)，7.63(d，J＝8.8Hz，2H)，7.62(d，J＝8.8Hz，2H)，7.49(d，J＝5.2Hz，2H)，7.36(t，J＝1.6Hz，1H)，7.16(d，J＝8.8Hz，2H)，7.03(m，1H)，7.01(d，J＝8.8Hz，2H)，3.7(s，3H)。
5-[4-(4′-甲氧基聯(lián)苯-3-基氧基)-芐基]-噻唑烷-2，4-二酮(59)。向58(1.25g，3.0mmol)的乙酸懸浮液(30mL)中加入甲酸銨(1.50g，24mmol)和10％碳載Pd(1.30g)。在劇烈回流16h之后，將混合物通過賽力特過濾，隨后用乙酸乙酯(100mL)洗滌。將混合物用水(2×75mL)，1NNaHCO3(50mL)，鹽水(75mL)洗滌然后干燥(MgSO4)，過濾和在真空中濃縮。將粗產(chǎn)物溶于二氯甲烷，使其吸附到硅膠上和使用己烷∶乙酸乙酯(3∶7)由快速色譜精制，以在用己烷-乙酸乙酯(4∶1)濃縮、研制和過濾之后得到白色固體(0.48g，38％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.04(br s，1H)，7.58(d，J＝8.8Hz，2H)，7.43(t，J＝7.6Hz，1H)，7.39(dt，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.27(d，J＝8.8Hz，2H)，7.22(t，J＝2.0Hz，1H)，7.01(d，J＝8.8Hz，2H)，7.00(d，J＝9.2Hz，2H)，4.91(dd，J＝8.8和4.4Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.37(dd，J＝14.4和4.4Hz，1H)，3.13(dd，J＝14.4和8.8Hz，1H)。
實(shí)施例10 5-[4-(3′，5′-二甲氧基聯(lián)苯-3-基氧基)-芐基]-噻唑烷-2，4-二酮(61)。首先，使用類似于方案9中說明的58合成的方案合成5-[4-(2′，4′-二甲氧基聯(lián)苯-3-基氧基)-亞芐基]-噻唑烷-2，4-二酮(60)。向60(0.28g，0.65mmol)的乙腈懸浮液(20mL)中加入三乙胺(180mL，1.3mmol)，甲酸銨(0.41g，6.5mmol)和10％氧化鋁載Pd(0.5g)。在回流2.5h之后，通過Celite過濾混合物，隨后用乙酸乙酯(60mL)洗滌。將混合物用10％檸檬酸(50mL)酸化，隨后用水(50mL)，鹽水(50mL)洗滌然后干燥(MgSO4)，過濾和在真空中濃縮。使用己烷∶乙酸乙酯(3∶7)由快速色譜精制粗產(chǎn)品，以在高真空下濃縮和干燥之后得到輕膜(59mg，21％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.04(br s，1H)，7.38(t，J＝8.4Hz，1H)，7.27(d，J＝9.2Hz，2H)，7.22(d，J＝8.4，1H)，7.20(dt，J＝8.4和0.8Hz，1H)，7.06(t，J＝2.0Hz，1H)，7.00(d，J＝8.8Hz，2H)，6.90(ddd，J＝8.02.4和0.8Hz，1H)，6.64(d，J＝2.0Hz，1H)，6.60(dd，J＝8.4和2.4Hz，1H)，4.91(dd，J＝8.8和4.4Hz，1H)，3.79(s，6H)，3.37(dd，J＝14.4和4.4Hz，1H)，3.13(dd，J＝14.4和8.8Hz，1H).
實(shí)施例11對(duì)佐劑誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎(AIA)大鼠體內(nèi)骨松質(zhì)損失的預(yù)防炎性關(guān)節(jié)炎是由于激活破骨細(xì)胞活性的細(xì)胞因子活化而導(dǎo)致顯著的關(guān)節(jié)周圍骨損失。作為可抑制TNF-α產(chǎn)生的胰島素敏化劑的噻唑烷二酮(TZD)會(huì)導(dǎo)致炎性關(guān)節(jié)炎中骨損失的重要因子。此研究的目的是展示如下內(nèi)容TZD化合物11和依那西普(p55TNF溶解性受體)可預(yù)防AIA大鼠體內(nèi)的骨損失。通過在尾基上使用包含乳酪分枝桿菌(100mg)的弗羅因德氏完全佐劑使其免疫來在雄性Lewis大鼠(Harlan，weight150g)中誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎。當(dāng)關(guān)節(jié)炎癥狀開始顯現(xiàn)時(shí)(以12-14天)，將動(dòng)物隨機(jī)分入三組之一組I載體(20％PEG-400水溶液，由口腔管飼法)。組II化合物11(50mg/kg，每天一次由口腔管飼)。組III依那西普(1.67mg/kg，腹膜內(nèi)每日一次)。由不知曉治療組的觀察者對(duì)每個(gè)肢從0(無變化或正常)到4(具有腫脹，紅斑，小瘤，畸形，僵硬的明顯關(guān)節(jié)炎)單獨(dú)評(píng)分。同時(shí)還注意體重，受影響的肢體數(shù)目和后手掌體積。在第11天，殺死AIA大鼠以及得到，解剖并在70％EtOH中固定右股骨和脛骨。由MicroCT評(píng)定(μCT-20，Scanco Medical，Bassersdorf，瑞士)右脛骨近端和股骨遠(yuǎn)端的骨松質(zhì)體積和微結(jié)構(gòu)。右脛骨近端的結(jié)果見下表。
表2組
總之，在AIA大鼠體內(nèi)會(huì)發(fā)生明顯的骨松質(zhì)損失和微結(jié)構(gòu)變化。然而，在此AIA模型中，在由化合物11或依那西普治療的動(dòng)物體內(nèi)骨松質(zhì)的損失幾乎少于50％。因此，化合物11可以有效降低炎性關(guān)節(jié)炎和相似的快速骨損失狀態(tài)中的骨損失。
實(shí)施例12葡萄糖攝取在分化的3T3-L1脂肪細(xì)胞中遵循具有改進(jìn)的Tafuri過程(6)測(cè)量基礎(chǔ)葡萄糖攝取。簡(jiǎn)要地，通過如下方式將從ATCC(Manassas，VA)中獲得的3T3-L1成纖維細(xì)胞分化成脂肪細(xì)胞遵循Frost和Lane過程(7)，用豬胰島素(1mg/ml，4天)，地塞米松(0.25mM，用于頭2天)和異丁基甲基黃嘌呤(IBMX，0.5mM，用于頭2天)(都來自Sigma Chemicals，StLouis，MO)處理細(xì)胞。在24-孔板中，將分化的脂肪細(xì)胞在包含10％胎牛血清(GibcoBRL，gaithersburg，MD)與各種濃度的化合物11或載體(0.1％DMSO的Dulbecco Eagle氏最低要求培養(yǎng)基(Eagle ModifiedEssential Medium)(DMEM)中孵化48h，重復(fù)三次。用磷酸鹽緩沖鹽水(PBS，150mM NaCl，1mM KH2PO4，3mM Na2PO4；pH7.4)洗滌細(xì)胞并在37℃下的無葡萄糖DMEM中孵育2h。用克-林二氏磷酸鹽緩沖液(KRP)洗滌細(xì)胞3次。通過向每個(gè)孔中加入0.25μCi 2-14C(U)-脫氧-D-葡萄糖(300μCi/mmol，American Radiolabeled Chemicals Inc.，St Louis，MO)來引發(fā)葡萄糖攝取和在室溫下將細(xì)胞在冷2-脫氧-D-葡萄糖存在的情況下孵育10min。最后，將細(xì)胞用包含10mM冷葡萄糖的冰冷PBS洗滌三次，用0.5％SDS溶解，且在閃爍計(jì)數(shù)器(Beckman LS6500)中計(jì)數(shù)。
轉(zhuǎn)染和熒光素酶活性的測(cè)定通過將PPAR-γ2編碼區(qū)插入pcDNA3.1+媒介中(Invitrogen，Carlsbad，CA)來構(gòu)造人類PPAR-γ2表達(dá)型媒介。通過將與熒火蟲熒光素酶編碼區(qū)上游鄰近的PPRE應(yīng)答元件結(jié)扎來構(gòu)造熒光素酶報(bào)告媒介。對(duì)照載體，購(gòu)自Promega(Madison，WI)的表達(dá)海腎(Renilla)熒光素酶的pRL-SV40。
將約2.7×104個(gè)293細(xì)胞(ATCC，Manassas，VA)在35mM培養(yǎng)孔中平皿培養(yǎng)并在由10％熱失活馬血清(ATCC，Manassas，VA)補(bǔ)充的伊格爾最低要求的培養(yǎng)基(ATCC，Manassas，VA)中保持24小時(shí)。由LIPOFECTAMIN PLUSTM藥劑(Invitl-ogen，Carlsbad，CA)轉(zhuǎn)染表達(dá)，報(bào)告和對(duì)照媒介(每個(gè)培養(yǎng)孔中2.5ng對(duì)照物和100ng其它)。根據(jù)制造商的推薦制備轉(zhuǎn)染藥劑和DNA并用細(xì)胞孵育3小時(shí)，隨后加入同等體積的由20％馬血清補(bǔ)充的EMEM。在轉(zhuǎn)染二十四小時(shí)之后，用載體或化合物在指示的最終濃度下處理細(xì)胞24小時(shí)。培養(yǎng)基中載體的最終濃度是0.001％ DMSO(Sigma，ST Louis，MO)。載體和化合物治療都進(jìn)行三次。然后測(cè)定每個(gè)培養(yǎng)孔的應(yīng)答，該應(yīng)答的特征為增加由海腎熒光素酶活性規(guī)格化的熒火蟲熒光素酶活性。
熒火蟲熒光素酶活性和海腎熒光素酶活性的測(cè)定遵循雙熒光素酶Reporter測(cè)定系統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)過程(Promega，Madison，WI)。簡(jiǎn)單地，將400ml被動(dòng)溶解緩沖劑加入到每個(gè)培養(yǎng)孔中并將所有的孔放置在振蕩器上15分鐘。將每個(gè)孔的5μl細(xì)胞溶解產(chǎn)物加入到反應(yīng)管中。由粘膠纖維發(fā)光計(jì)(Berthold Detection Systems，Pforzheim，德國(guó))按順序?qū)晒馑孛杆巹㊣I和Stop &Glo注入反應(yīng)管。最終的報(bào)告活性計(jì)算為熒火蟲熒光素酶活性對(duì)海腎熒光素酶活性的比例。
結(jié)果制備并在3T3-L1細(xì)胞中，0.1和1mM濃度下在體外葡萄糖攝取上測(cè)試化合物11的不同位置上帶有雙鍵的三種可能甲基酯類似物(10，11，17)，沒有任何雙鍵的甲基酯18，游離酸類似物14，和11的Z-異構(gòu)體23(Tafuri等人，Endocrinology，1374706-12，1996；Frost和Lane，J BiolChem 2602646-52，1985)(表3)。在1mM的濃度下，化合物10，11，和14可將葡萄糖攝取增至可與羅西格列酮的水平相比的程度。化合物17和18在1mM濃度下顯示出適度活性而化合物23是基本上非活性的。在0.1mM的濃度下，化合物10和11保持活性，但小于羅西格列酮的活性。包含兩個(gè)雙鍵的化合物10顯示出與11相比較低的葡萄糖攝取的增加。僅具有一個(gè)結(jié)合到TZD環(huán)的雙鍵的化合物17和雙倍還原的產(chǎn)物18在0.1mM下沒有活性。我們由此推斷不存在與TZD環(huán)結(jié)合的雙鍵和肉桂酸雙鍵的存在對(duì)于此系統(tǒng)中增加的葡萄糖攝取是重要的。23，11的相應(yīng)Z-異構(gòu)體，活性的缺乏顯示出雙鍵的幾何位置對(duì)于活性是關(guān)鍵的。與甲基酯11相比，游離酸14的更低活性可能是由于化合物親脂性的差異。
TZD類別的抗糖尿病化合物通過PPAR-γ的活化增加對(duì)胰島素的周緣組織的靈敏度。我們的目標(biāo)是通過化學(xué)改進(jìn)向二苯基亞乙基化合物中引入這種額外的作用機(jī)理。在體外系統(tǒng)中使用由與熒火蟲熒光素酶結(jié)扎的人類PPAR-γ2轉(zhuǎn)染的細(xì)胞作為報(bào)告元件，來研究對(duì)PPAR-γ的激動(dòng)劑活性。對(duì)試驗(yàn)化合物的這種體外轉(zhuǎn)活測(cè)定的結(jié)果總結(jié)在表4中。在這個(gè)系列中最有效力的化合物認(rèn)為是11(0.28mM的EC50)，其具有通過相同的測(cè)定的羅西格列酮(0.009mM的EC50)大約三十分之一的活性?；衔?0(兩個(gè)雙鍵)和化合物14(11的游離酸)也顯示出合理的效力，盡管其小于化合物11的效力。其中還原肉桂酸雙鍵的化合物17和18是基本上非活性的。
在此測(cè)定中，Z-異構(gòu)體23顯示出小于化合物11十分之一的效力。根據(jù)這些體外結(jié)果，在兩個(gè)廣泛使用的NIDDM鼠模型中評(píng)價(jià)化合物11。
開始，在遺傳學(xué)胰島素過多的，糖尿病小鼠(db/db)模型(8周大的雄性小鼠，5只動(dòng)物一組)中，遵循50mg/kg(在0.5％CMC和10％ PEG中)的單一口服劑量對(duì)11的體內(nèi)葡萄糖降低效率進(jìn)行研究。在0min，1，4，6，24，48和72h時(shí)間間隔下監(jiān)測(cè)血糖水平?；衔?1顯示出依賴于時(shí)間的葡萄糖降低影響，該影響在24hrs時(shí)為最大(0min的23％，數(shù)據(jù)未顯示)。將羅西格列酮和化合物11并排比較(每個(gè)在50mg/kg/天，口服，14天)顯示出引人注目的，可比的血糖降低影響，其隨給藥的持續(xù)時(shí)間增加(圖1bA)。體重(圖16B)在這個(gè)短時(shí)間的試驗(yàn)內(nèi)不受任何一種化合物影響。
也在遺傳學(xué)肥胖(ob/ob)雄性糖尿病小鼠(7周大雄性小鼠，5個(gè)動(dòng)物一組)中對(duì)化合物11進(jìn)行評(píng)價(jià)，該鼠在50mg/kg體重的劑量下持續(xù)治療14天。在11治療的小鼠中，48小時(shí)內(nèi)血糖水平顯著降低并通過三天使其規(guī)格化(*p值＜0.05；成對(duì)的T測(cè)試)(圖17A)。這些小鼠中的血糖水平在停止治療之后緩慢回彈(圖17A)。有趣地，與載體治療的組相比，在藥物治療的動(dòng)物中沒有看到任何體重增加(圖17B)。與強(qiáng)PPAR-γ激動(dòng)劑相比，這可能是有利的狀況，該激動(dòng)劑在不同的動(dòng)物模型中顯示出大的體重增量。
在十四天治療之后，從兩個(gè)組收集血樣用于糖基化血紅蛋白，血清胰島素，甘油三酯，F(xiàn)FA水平的測(cè)定(圖18)。用作糖尿病治療標(biāo)記物的糖基化血紅蛋白，從5.2％降低到3.8％(p＝0.15)。11降低血清胰島素58％，甘油三酯65％和游離脂肪酸(FFA)水平33％，與載體治療的動(dòng)物相比，所有的p＜0.05。
為建立11的有效劑量，在ob/ob小鼠(n＝8)中用三種不同的劑量進(jìn)行進(jìn)一步的試驗(yàn)。如圖19所示，存在著依賴于劑量的葡萄糖降低影響。在治療十二天之后，采用3.12mg/kg劑量治療的動(dòng)物顯示出與12.5mg/kg相似的葡萄糖降低程度。因此，在db/db和ob/ob小鼠中11的影響都可以與羅西格列酮相比。
較早提出，顯示PPAR-γ高活化程度的化合物在動(dòng)物試驗(yàn)中通常具有優(yōu)異的葡萄糖降低活性(Wilson等人，J Med Chem 39665-8，1996；Foreman等人，Cell 83803-12，1995)。然而，發(fā)現(xiàn)在此的報(bào)告與此解釋不同。我們發(fā)現(xiàn)不很有效的PPAR-γ激動(dòng)劑11，其在動(dòng)物試驗(yàn)中顯示出可以與羅西格列酮相比的葡萄糖降低活性。進(jìn)行嘗試以進(jìn)一步解釋11的有效葡萄糖降低活性的機(jī)理。在肝中，特別是肌肉中的糖原合成是餐后葡萄糖處理的主要部位。不管適度PPAR-γ激動(dòng)劑活性，對(duì)強(qiáng)葡萄糖降低活性的一種可能解釋是我們近來對(duì)與羅西格列酮相比的由11誘導(dǎo)的更高糖原合成的觀察(參見以下)。
表3.3T3-L1脂肪細(xì)胞a中的體外葡萄糖攝取化合物no. ％葡萄糖攝取
0.1μm1.0μm1(羅西格列酮)204.2±8.5214.7±36.510 142.6±7.4209.3±22.611 161.6±11.4 218.1±10.014 108.6±19.9 199.5±11.617 101.9±6.8130.0±27.018 104.4±5.7137.0±10.123 89.5±5.6 118.0±3.6胰島素 335.2±21.7 345.6±8.3以非治療細(xì)胞的％基底表達(dá)a基礎(chǔ)葡萄糖攝取(每個(gè)點(diǎn)是四倍測(cè)定值的平均值+SD值)。
表4.由噻唑烷二酮a的PPAR-γ介導(dǎo)的熒光素酶活性誘導(dǎo)化合物no. EC50(μM)1(羅西格列酮) 0.009±0.00710 1.13611 0.284±0.036(n＝5)b14 0.690±0.038(n＝2)17 23.918 57.723 3.686±1.454(n＝2)a結(jié)果是基于幾個(gè)獨(dú)立的試驗(yàn)。每個(gè)試驗(yàn)包含至少8個(gè)不同的藥物治療濃度(0.1-30mM)，及每個(gè)濃度進(jìn)行三次。由非線性回歸分析使用GraphPad Prism軟件計(jì)算EC50值。
bn＝獨(dú)立的試驗(yàn)。
結(jié)論在糖尿病小鼠的遺傳模型中，基于α-苯基肉桂酸基序的TZD具有葡萄糖降低活性?；衔?1顯示出強(qiáng)的葡萄糖降低活性，即使其是弱的PPAR-γ激動(dòng)劑。不管其可為更弱的PPAR-γ激動(dòng)劑，11的強(qiáng)葡萄糖降低活性可能是由于與羅西格列酮相比更高的糖原合成。需要進(jìn)行進(jìn)一步的研究以完全解釋這個(gè)新TZD族的作用機(jī)理。
實(shí)施例13糖原合成以作為HepG2細(xì)胞中從14C-D-葡萄糖到細(xì)胞糖原的凈轉(zhuǎn)化來測(cè)量糖原合成，如由Ciaraldi等人，糖尿病41975-81，1992中所述。簡(jiǎn)單地，在6孔板中由化合物11或其它化合物治療HepG2細(xì)胞(ATCC，Manassas，VA)48h。將其用包含1％ BSA的10mM HEPES緩沖劑(150mM NaCl，5mM KCl，1.2mM MgSO4，1.2mM CaCl2，2.5mM CaCl2，10mM HEPES；pH7.4)洗滌。在加入0.2mCi/孔的14C-D-葡萄糖(5mM最終濃度，10μCi/mmol，American Radiolabeled Chemicals Inc.，St Louis，MO)之前，將細(xì)胞在相同的緩沖劑中孵育30min。在37℃下孵育2h之后，將細(xì)胞用冰冷PBS洗滌并在55℃下用1M KOH增溶。在加入10mM載體糖原之后，由乙醇沉淀轉(zhuǎn)化的糖原。將小片洗滌并在水中再懸浮，以及在閃爍計(jì)數(shù)器(Beckman LS6500)中計(jì)數(shù)等分試樣。測(cè)定總蛋白質(zhì)并且以cpm/mg的蛋白質(zhì)說明結(jié)果。
脂肪形成以Wu等人，J Clin Invest 10122-32，1998所述的那樣進(jìn)行3T3-L1成纖維細(xì)胞中的脂肪形成。在6孔板中生長(zhǎng)兩天之后，將細(xì)胞或用載體(0.1％DMSO)或用化合物處理十天。每48h補(bǔ)充含有化合物或載體的新鮮培養(yǎng)基。將細(xì)胞用PBS洗滌兩次并在PBS中的10％福爾馬林(σ)中固定。在PBS中洗滌之后，在室溫下將細(xì)胞用在異丙醇中新鮮稀釋的油紅O染色1h。將細(xì)胞用PBS洗滌五次并在Olympus BH2顯微鏡下進(jìn)行觀察。也在相似的試驗(yàn)條件下測(cè)量甘油三酯的定量累積，只是在此情況下是將細(xì)胞在100-mm組織培養(yǎng)皿中平皿培養(yǎng)。用甲醇∶氯仿(2∶1)混合物萃取甘油三酯。為監(jiān)測(cè)回收效率，在遵循Brown等人，J ClinInvest 55783-93，1975的萃取過程之前，在每個(gè)管中加入3H-膽固醇油酸酯(50,000cpn/well，American Radiolabeled Chemicals Inc.，St Louis，MO)以作為示蹤物。由比色測(cè)定(GPO-Trinder，σ)根據(jù)制造商技術(shù)說明書測(cè)量萃取的甘油三酯。
轉(zhuǎn)染和轉(zhuǎn)活測(cè)定通過將PPARγ2 cDNA編碼區(qū)插入pcDNA3.1+載體(Invitrogen，Carlsbad，CA)來構(gòu)造人類PPARγ2表達(dá)型載體。PPRE-熒光素酶報(bào)告基因是Dr.Kenneth Feingold的親切禮物。對(duì)照載體，由Promega(Madison，WI)購(gòu)得包含海腎熒光素酶cDNA的pRL-SV40。在35-mm組織培養(yǎng)皿中平皿培養(yǎng)約2.7×104個(gè)HEK293人類胚胎腎細(xì)胞(ATCC)并在包含10％熱失活馬血清的Eagle氏最低要求培養(yǎng)基(EMEM，ATCC)中將其保持24h。使用LIPOFECTAMIN PLUSTM藥劑(GibcoBRL)根據(jù)制造商的推薦轉(zhuǎn)染表達(dá)型，報(bào)告(100ng/皿)和對(duì)照媒介(2.5ng/皿)。在轉(zhuǎn)染24h之后，將細(xì)胞用載體(培養(yǎng)基中的0.001％DMSO)或化合物在指示的濃度下處理和孵育24h。每個(gè)處理進(jìn)行三次。為海腎熒光素酶活性規(guī)格化的熒火蟲熒光素酶活性而測(cè)定每個(gè)培養(yǎng)皿以說明轉(zhuǎn)染效率的差異。使用雙熒光素酶Reporter測(cè)定系統(tǒng)(Promega)和粘膠纖維發(fā)光計(jì)(Berthold Detection System，Pforzheim，germany)測(cè)量熒光素酶活性。
體內(nèi)試驗(yàn)進(jìn)行的所有過程均符合動(dòng)物福利法案(Animal Welfare Act)和美國(guó)農(nóng)業(yè)部規(guī)范(U.S.Department of Agriculture regulations)并且由Calyx治療學(xué)會(huì)動(dòng)物關(guān)懷和使用委員會(huì)(Calyx Therapeutics Institutional AnimalCare and Use Committee)批準(zhǔn)。將動(dòng)物在22℃和50％相對(duì)濕度的情況下，采用12-h照明和黑暗循環(huán)飼養(yǎng)，和施予規(guī)則的嚙齒動(dòng)物飲食(HarlanTeklad，Madison，WI)和隨意飲水。當(dāng)其年齡是5周時(shí)，從JacksonLaboratories(Barharbor，Maine)得到雄性C57BL/KsJ-db/db和C57BL/6J-ob/ob小鼠。用化合物11，馬來酸羅西格列酮(從市售片劑再結(jié)晶)或載體(0.5％羧甲基纖維素水溶液(σ，St.Louis，MO))對(duì)七周大的動(dòng)物進(jìn)行強(qiáng)飼每日一次口服給藥。在使用下一次劑量之前和在進(jìn)食狀態(tài)下，用簡(jiǎn)單操作的葡萄糖計(jì)(Life Scan，Inc.，Milpitas，CA)和/或葡萄糖氧化酶測(cè)定(Glucose Trinder，Sigma，St.Louis，MO)進(jìn)行血糖測(cè)量。在整個(gè)試驗(yàn)中監(jiān)測(cè)體重。在如上所述給藥之前，使八周大的雄性Zucker糖尿病肥胖(ZDF-fa/fa)大鼠(遺傳模型，Indianapolis，IN)持續(xù)6.5％脂肪Formulab Diet 5008(PMI Feeds，Richmond，IN)兩周。
統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)呈現(xiàn)為平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差(SE)和由t測(cè)試或ANOVA采用Tukey/Kramer由此測(cè)試進(jìn)行的統(tǒng)計(jì)對(duì)比，其中適當(dāng)?shù)厥褂肧tatView 5軟件(SAS Institute)。
結(jié)果化合物11刺激體外葡萄糖攝取分化3T3-L1脂肪細(xì)胞表示用于研究葡萄糖攝取的胰島素敏感性細(xì)胞培養(yǎng)模型并且通常用于表征潛在的抗糖尿病化合物。盡管在這些細(xì)胞中，在胰島素不存在和存在的兩種情況下TZDs增加葡萄糖攝取，但是此影響的主要部分是由于非胰島素介導(dǎo)的葡萄糖處理。如圖20A所示，響應(yīng)于化合物11的增加濃度(0.01，0.1，1.0和10mM)，葡萄糖攝取最大增加到相對(duì)于基底水平的1.33±0.02(平均值±SE)倍。我們也檢測(cè)化合物11和羅西格列酮對(duì)3T3-L1脂肪細(xì)胞中胰島素刺激的葡萄糖攝取的影響(圖20B)。
無論TZD存在(5mM)或不存在，在響應(yīng)于胰島素的葡萄糖攝取劑量的響應(yīng)曲線中不存在差異?？梢酝ㄟ^在胰島素和化合物11或羅西格列酮不存在的情況下，指示出對(duì)葡萄糖攝取額外的，而非協(xié)同影響的基礎(chǔ)葡萄糖攝取增加數(shù)量來解釋最大響應(yīng)的差異。這些結(jié)果指出通過非胰島素依賴性機(jī)理，如GLUT-1運(yùn)載體的增加介導(dǎo)此葡萄糖攝取的提高。
化合物11的體內(nèi)抗高血糖藥的影響在2型糖尿病的幾個(gè)模型中檢測(cè)化合物11的抗高血糖活性。圖21總結(jié)在8-9天內(nèi)使用以50mg/kg(96.2mmol/kg)每日一次口服劑量的化合物11的影響。在每個(gè)研究結(jié)束時(shí)，藥物會(huì)導(dǎo)致ob/ob小鼠(59％對(duì)基線)，db/db小鼠(32.％對(duì)基線)和ZDF大鼠(50％對(duì)基線)中血糖水平的顯著增加。
除了ZDF大鼠，在治療和對(duì)照動(dòng)物中的重量增量是相似的，其中化合物11治療的動(dòng)物比對(duì)照動(dòng)物多重13％。在隨后的研究中，在ob/ob小鼠中將化合物11的體內(nèi)效力與羅西格列酮的進(jìn)行比較(圖22)。化合物11和羅西格列酮治療(分別用化合物11和羅西格列酮以10mg/kg/天；19.2和28.0μmol/kg/天)在8天的治療周期以上顯示出相似的抗糖尿病效力。
在載體和藥物治療的組中重量的增量是相似的。在此模型中，兩種化合物顯著降低血清胰島素，游離脂肪酸和甘油三酯(數(shù)據(jù)未顯示)。
在脂肪形成方面化合物11不如羅西格列酮由于TZDs是PPAR-γ的配體并誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞分化(13-15)，所以我們使用3T3-L1預(yù)脂肪細(xì)胞模型來嘗試確定化合物11的脂肪形成潛力。在這些研究中，在地塞米松，胰島素和IBMX不存在的情況下，使用各種濃度(0.1，1，10pM)的化合物11，羅西格列酮或載體孵育3T3-L1成纖維細(xì)胞。在14天之后，將細(xì)胞用油紅O染色，為目測(cè)評(píng)定用亞甲基藍(lán)復(fù)染(圖23B)以及為甘油三酯累積對(duì)細(xì)胞進(jìn)行測(cè)定。如圖23A所示，響應(yīng)于化合物11和羅西格列酮的甘油三酯累積具有劑量依賴性的增加。與羅西格列酮相比，響應(yīng)于化合物11的甘油三酯累積的劑量響應(yīng)是右移的。另外，響應(yīng)于化合物11累積的甘油三酯的最大數(shù)量明顯小于響應(yīng)于羅西格列酮的所看到的最大數(shù)量(分別相對(duì)于對(duì)照物的3.96對(duì)9.22倍增加；P＜0.0001，ANOVA)。在100μM和更高的濃度下，化合物11在此系統(tǒng)中是細(xì)胞毒素(數(shù)據(jù)未顯示)。
化合物11是PPARγ2的部分激動(dòng)劑在與人類PPAR-γ2表達(dá)型載體共轉(zhuǎn)染的HEK293細(xì)胞中，我們檢測(cè)羅西格列酮和化合物11轉(zhuǎn)活化PPRE-Luc報(bào)告基因的能力。與羅西格列酮相比，化合物11是PPAR-γ基本上較無效的活化劑(圖24)。在此系統(tǒng)中轉(zhuǎn)活的EC50是羅西格列酮的0.009±0.0007μM(SE)，是化合物11的0.284±0.036μM(n＝5)。在由GAL4-DNA結(jié)合域的異源cDNA構(gòu)造物/PPAR-γ配體結(jié)合域和5X上游活化劑序列(UAS)-熒光素酶構(gòu)造物轉(zhuǎn)染的細(xì)胞中，使用報(bào)告基因測(cè)定獲得相似的劑量-響應(yīng)曲線(數(shù)據(jù)未顯示)。
化合物11增加HepG2肝細(xì)胞中的糖原合成在HepG2肝細(xì)胞中檢查化合物11增加糖原合成的能力。圖25A顯示在胰島素不存在的情況下，在引入響應(yīng)于化合物11的糖原的14C-葡萄糖中存有劑量依賴性的增加；此響應(yīng)在48到72h時(shí)為最大(相對(duì)于基線的3.1-倍增加)(圖25B)。相反，羅西格列酮不會(huì)增加糖原合成(在10μM下的0.9-倍降低，圖25A)。
在單獨(dú)的試驗(yàn)中，高于30μM的羅西格列酮濃度僅會(huì)產(chǎn)生糖原合成的最小增加量(1.4±0.06，相對(duì)于基線的SD倍增加，數(shù)據(jù)未顯示)。當(dāng)其由亞胺環(huán)己酮的治療阻斷時(shí)，由化合物11誘導(dǎo)的糖原合成的增加依賴于新蛋白質(zhì)合成(圖25C)。
討論我們的結(jié)果顯示化合物11有效降低2型糖尿病的幾個(gè)動(dòng)物模型中的血糖。其在ZDF大鼠中具有強(qiáng)烈的抗高血糖藥影響，使葡萄糖水平規(guī)格化。此藥物在ob/ob小鼠中也具有有效的葡萄糖降低活性，使其在質(zhì)量基礎(chǔ)上等效于羅西格列酮。實(shí)際上在摩爾每摩爾的基礎(chǔ)上，在體內(nèi)化合物11比羅西格列酮多46％的有效性；羅西格列酮的分子量基本小于化合物11(357對(duì)520g/mol)，然而在ob/ob小鼠中，兩種藥物產(chǎn)生相同的葡萄糖降低程度。我們的結(jié)果還顯示化合物11在脂肪形成上基本不如羅西格列酮。影響與羅西格列酮相比，此影響同樣反映化合物11對(duì)于PPAR-γ具有更低親和力。我們可以檢測(cè)到在由化合物11治療的ZDF大鼠中的小幅重量增加，而不能在此短期研究中檢測(cè)到羅西格列酮和化合物11治療的動(dòng)物中重量增加的差異。由于研究是在可以使這些藥物對(duì)體重的不同影響不很明顯的遺傳性肥胖動(dòng)物中進(jìn)行的，所以難以解釋這些數(shù)據(jù)影響。至多一個(gè)月的持續(xù)時(shí)間中，在正常動(dòng)物中的幾個(gè)研究不能展示出在臨床上有意義的重量增量(數(shù)據(jù)未顯示)。
廣泛認(rèn)為與TZDs有關(guān)的重量增量部分是由于其脂肪形成的潛力，以及在發(fā)現(xiàn)為有效的PPAR-γ活化劑但不引起重量增加的化合物方面存有較多的努力。由于化合物11具有較少的脂肪形成活性，但可以保持抗高血糖藥活性，所以顯現(xiàn)出可以開發(fā)比目前市售PPAR-γ活化劑產(chǎn)生較少重量增加的藥理學(xué)PPAR-γ活化劑。除脂肪形成起作用以外，水腫是與PPAR-γ激動(dòng)劑相關(guān)的重量增加中的重要因素。這個(gè)毒性可認(rèn)為直接與分子的PPAR-γ活化效力有關(guān)。由于化合物11是可能與較少的水腫相關(guān)的PPAR-γ的弱激動(dòng)劑。進(jìn)行中的臨床研究會(huì)有助于確定化合物11對(duì)人體重的影響。
在初步競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合測(cè)定中，PPAR-γ對(duì)于化合物11的親和力(Ki)比羅西格列酮的親和力小6.5倍(數(shù)據(jù)未顯示)，和轉(zhuǎn)活效力小于羅西格列酮的多至30倍。一般情況下，在PPAR-γ親和力和葡萄糖降低活性之間存在強(qiáng)的關(guān)聯(lián)；然而，近來的數(shù)據(jù)顯示此關(guān)系可能對(duì)于此受體的所有配體不是真實(shí)的。近來非-TZD PPAR-γ活化劑，F(xiàn)MOC-L-亮氨酸顯示出對(duì)化合物11具有相似情況。FMOC-L-亮氨酸具有比PPAR-γ大約小400倍的親和力，其僅是弱脂肪形成的，但具有有效的體內(nèi)抗高血糖藥活性(Rocchi等人，Mol Cell 8737-47，2001)。體內(nèi)代謝的差異可解釋化合物11和其它配體的PPAR-γ親和力和體內(nèi)抗糖尿病效力之間的一部分表觀的不一致。由Reginato等人(J Biol Chem 27332679-84，1998)，Mukherjee等人(Mol Endocrinol 141425-33，2000)和Rocchi等人(Mol Cell 8737-47，2001)的研究顯示共活化劑SRC-1對(duì)PPAR-γ的配體介導(dǎo)補(bǔ)充是配體差異活性的重要決定因素。目前，我們僅可以推測(cè)，化合物11會(huì)影響對(duì)PPARγ-RXR配合物的共活化劑補(bǔ)充。有可能的情況是化合物11較無助于SRC-1或PGC-1的補(bǔ)充，以及結(jié)果是，轉(zhuǎn)錄活化。近來的研究(Nugent等人，Mol Endocrinol 151729-38，2001)說明進(jìn)入脂肪細(xì)胞的體外葡萄糖攝取部分獨(dú)立于PPAR□。非-PPARγ-介導(dǎo)活性或共活化劑補(bǔ)充可解釋將需要對(duì)化合物11獨(dú)特性能做進(jìn)一步研究。
目前，包括TZD的PPAR-γ配體產(chǎn)生其抗高血糖藥的效果的機(jī)理并非已知。占主導(dǎo)的知識(shí)建議通過PPAR-γ受體介導(dǎo)這些藥物的葡萄糖降低效果，其可提高胰島素敏感性。近來的數(shù)據(jù)顯示在PPAR-γ，其配體和胰島素敏感性之間的關(guān)系變得更為復(fù)雜。例如，雜合PPAR-γ無效小鼠實(shí)際展示出增加的胰島素敏感性，以及合成配體的胰島素敏化效果可由在轉(zhuǎn)錄活化和表達(dá)之間的平衡產(chǎn)生(Miles等人，J Clin Invest105287-92，2000)。另外，不能排除化合物11和其它PPAR-γ激動(dòng)劑的非受體介導(dǎo)作用機(jī)理。事實(shí)上，廢除內(nèi)源PPAR-γ并不導(dǎo)致TZD活性的消除(Nugent等人，Mol Endocrinol 151729-38，2001；Chawla等人，Nat Med 748-52，2001)。我們的數(shù)據(jù)顯示化合物11，與羅西格列酮相反，在肝細(xì)胞中增加糖原合成，可能提供在糖尿病動(dòng)物中降低葡萄糖水平的額外機(jī)理。近來的數(shù)據(jù)顯示一些非-TZD PPAR-γ激動(dòng)劑可上調(diào)糖原合成中的基因(Way等人，Endocrinology 1421269-77，2001)。顯然的是此受體的配體將會(huì)具有親和力，轉(zhuǎn)錄活性，和體內(nèi)藥效學(xué)情況的光譜。因此，在產(chǎn)生具有選擇性PPAR-γ調(diào)節(jié)活性的化合物中存在基本的臨床價(jià)值。用于″選擇性PPAR調(diào)節(jié)劑″的首字母縮略詞SPRM(Mukherjee等人，Mol Endocrinol 141425-33，2000)最好用來描述這些分子。SPRMs可最終證明具有特異和針對(duì)的活性，包括與目前銷售的TZD有關(guān)的重量增加的潛在避免性。這樣的藥劑在治療2型糖尿病的患者中具有極大的益處。
圖20顯示3T3-L1細(xì)胞中的葡萄糖攝取。A.在增加化合物11(黑棒)或0.1％作為載體的DMSO(陰影線棒)的濃度的同時(shí)，在48h治療之后測(cè)量分化3T3-L1脂肪細(xì)胞中的體外葡萄糖攝取。*P≤0.001。B.在載體(圓)，羅西格列酮(5mM)(三角形)或化合物11(5mM)(正方形)存在且增加胰島素濃度的情況下，在分化3T3-L1脂肪細(xì)胞中測(cè)量葡萄糖攝取。*P＜0.05，#P＝0.02對(duì)載體。
圖21顯示化合物11在糖尿病動(dòng)物中的體內(nèi)抗高血糖活性。采用每日一次劑量的化合物11(50mg/kg＝96.2mmol/kg)(正方形)或載體(0.5％羧甲基纖維素)(圓)通過強(qiáng)飼治療糖尿病ob/ob小鼠(A)和db/db小鼠(B)和糖尿病ZDF大鼠(C)8或9天。在進(jìn)食狀態(tài)中進(jìn)行血糖測(cè)量。*P＜0.05，#*P＜0.01，P＜0.001。
圖22顯示在ob/ob小鼠中化合物11對(duì)羅西格列酮的體內(nèi)抗高血糖活性。將糖尿病ob/ob小鼠以每日一次劑量的化合物11(正方形)和羅西格列酮(三角形)在10mg/kg下(分別19.2和28.0mmol/kg)或載體(0.5％羧甲基纖維素)(圓)通過強(qiáng)飼治療。在8天治療時(shí)間內(nèi)測(cè)量血糖(A)和體重(B)。
圖23顯示化合物11的體外脂肪形成活性。將3T3-L1細(xì)胞用載體，化合物11或羅西格列酮培養(yǎng)10天。測(cè)量總累積的甘油三酯。(A)累積甘油三酯在10天治療之后隨增加濃度的化合物11(黑棒)或羅西格列酮(陰影線棒)或載體(白棒)的定量測(cè)量。(B)由油紅O在使用1mM化合物11，羅西格列酮或載體的10天治療之后甘油三酯累積的定量評(píng)定。
圖24顯示由化合物11和羅西格列酮的PPRE-Luc報(bào)告物對(duì)PPARγ-介導(dǎo)轉(zhuǎn)活化的誘導(dǎo)。用PPAR-γ表達(dá)型載體和PPRE-Luc報(bào)告構(gòu)造物短暫共轉(zhuǎn)染HEK293細(xì)胞。還用包含海腎熒光素酶的eDNA構(gòu)造物轉(zhuǎn)染細(xì)胞，其用于控制轉(zhuǎn)染效率。將轉(zhuǎn)染的細(xì)胞用增加濃度的化合物11和羅西格列酮治療。以相對(duì)于基底水平(無藥物)的提高來表達(dá)熒光素酶活性且為轉(zhuǎn)染效率進(jìn)行校正。附圖顯示五個(gè)試驗(yàn)的代表結(jié)果。
圖25顯示化合物11對(duì)HepG2細(xì)胞中體外糖原合成的影響。A.在胰島素不存在的情況下，48h時(shí)由化合物11的來自葡萄糖的糖原合成的劑量依賴性刺激。以定義為100％的基底百分比(載體)來表達(dá)糖原合成的刺激。B.化合物11-刺激的糖原合成中時(shí)間依賴性的增加。最大影響發(fā)生在用化合物11治療的48到72h。C.亞胺環(huán)己酮阻斷由化合物11誘導(dǎo)的糖原合成(30mM，48h)。載體＝白棒，化合物11＝黑棒，羅西格列酮＝陰影線棒，CHX＝亞胺環(huán)己酮，校驗(yàn)棒，rosi＝羅西格列酮。
共同給藥根據(jù)本發(fā)明的化合物可以與生理學(xué)可接受的載體或媒介結(jié)合以提供藥物組合物，如形式為含有各種填料和粘結(jié)劑的片劑或膠囊的低壓凍干粉末。相似地，化合物可以與其它藥劑共同給藥。共同給藥應(yīng)該表示至少對(duì)患者使用兩種藥劑以提供兩種藥劑結(jié)合的有益效果。例如，可以在一定時(shí)間內(nèi)同時(shí)或按順序使用藥劑?？梢詮V泛地由本領(lǐng)域技術(shù)人員選擇和按經(jīng)驗(yàn)確定組合物中化合物的有效劑量。另外，根據(jù)適應(yīng)癥和所需治療效果，本發(fā)明的化合物可以單獨(dú)使用或與一種或多種額外的藥劑結(jié)合使用。例如，在糖尿病，胰島素耐受性和相關(guān)病況或并發(fā)癥，包括肥胖癥和高脂血癥的情況下，這種額外藥劑可以選自胰島素或胰島素模擬物、磺酰脲類(如醋環(huán)磺己脲、氯磺丙脲、格列美脲、格列吡嗪、格列本脲等)或其它胰島素促分泌劑(如那格列萘、瑞格列萘等)、噻唑烷二酮(如匹格列酮、羅西格列酮等)或其它過氧化物酶體增生物激活受體(PPAR)-γ激動(dòng)肌、貝特(如苯扎貝特、安妥明、非諾貝特、gemfibrozol等)或其它PPAR-α激動(dòng)藥、PPAR-Δ激動(dòng)劑、雙胍(如丁福明)、抑制素(如氟伐他丁、洛伐他丁、普伐他汀、斯伐他汀等)或其它羥基甲基戊二?；?HMG)輔酶A還原酶抑制劑、α-糖苷酶抑制劑(如阿卡波糖、米格列醇、伏格列波糖等)、膽酸結(jié)合樹脂(如考來烯胺、考來替泊等)、高密度脂蛋白(HDL)-降低劑如載脂蛋白A-I(apoA1)、煙酸等、普羅布考和煙堿酸在炎癥、炎性疾病、自身免疫疾病和其它這樣的細(xì)胞因子介導(dǎo)病癥的情況下，額外的藥劑可以選自非類固醇類消炎藥(NSAID)(如雙氯芬酸、二氟尼柳、布洛芬、萘普生等)，環(huán)氧合酶-2抑制劑(如塞來考昔，羅非考昔等)、皮質(zhì)類固醇(如潑尼松、甲基強(qiáng)的松等)或其它免疫抑制劑(如甲氨蝶呤、來氟米特、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤等)、緩解疾病的抗風(fēng)濕性藥物(DMARD)(如可注射金、青霉胺、羥氯喹、柳氮磺吡啶等)、TNF-α抑制劑(如依那西普，英夫利昔單抗等)、其它細(xì)胞因子抑制劑(如溶解性細(xì)胞因子受體、抗一細(xì)胞因子抗體等)、其它免疫調(diào)制劑(如環(huán)孢霉素、他克莫司、雷怕霉素等)和麻醉劑(如氫可酮、嗎啡、可待因、曲馬多等)。由本發(fā)明設(shè)想的聯(lián)合治療包括，例如，本發(fā)明化合物和額外藥劑在單一藥物配方中的使用以及本發(fā)明化合物和額外藥劑在分開藥物配方中的使用。
可以在如上所述和如以下權(quán)利要求定義的本發(fā)明中進(jìn)行各種改進(jìn)。
權(quán)利要求
1.由如下通式1表示的化合物 其中Z是 或 n，m，q和r單獨(dú)表示0～4的整數(shù)，條件是n+m≤4和q+r≤4；p和s分別表示0～5的整數(shù)，條件是p+s≤5；a，b和c表示可以存在或不存在的雙鍵；當(dāng)雙鍵存在時(shí)，可以為E或Z構(gòu)型，當(dāng)雙鍵不存在時(shí)，獲得的立體中心可以具有R-或S-構(gòu)型；R和R′各自單獨(dú)表示氫原子、線性或支化C1-C20烷基、線性或支化C2-C20烯基、-CO2Z′、-CO2R、-NH2、-NHR、-NR2、-OH、-OR、-CONR2′、鹵素原子、可任意取代的線性或支化C1-C20烷基、可任意取代的線性或支化C2-C20烯基；R″單獨(dú)表示氫原子、線性或支化C1-C20烷基、線性或支化C2-C20烯基、-CO2Z′、-CO2R、-NH2、-NHR、-NR2、-OH、-OR、鹵素原子、可任意取代的線性或支化C1-C20烷基、可任意取代的線性或支化C2-C20烯基；R單獨(dú)表示線性或支化C1-C20烷基、線性或支化C2-C20烯基、或-(CH2)x-Ar，其中x表示1～6的整數(shù)以及Ar表示芳基；R′單獨(dú)表示氫原子、可任意取代的C1-C20烷基、可任意取代的C1-C20烷氧基、可任意取代的C2-C20烯基、可任意取代的C6-C10芳基；或NR2′表示環(huán)狀部分；Z′表示氫原子或藥物上可接受的反荷離子；A，A′和A″各自單獨(dú)表示氫原子、C1-C20酰氨基、C1-C20酰氧基、C1-C20烷?；1-C20烷氧羰基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷氨基、C1-C20烷羧氨基、羧基、氰基、鹵素、或羥基；B，B′和B″各自單獨(dú)表示C2-C20烯酰基、芳酰基、芳烷酰基、硝基、可任意取代的線性或支化C1-C20烷基、或可任意取代的線性或支化C2-C20烯基；或A和B共同地，A′和B′共同地，或A″和B″共同地，單獨(dú)表示亞甲二氧基或亞乙二氧基團(tuán)；和X和X′單獨(dú)表示＞NH、＞NR、-O-、或-S-。
2.由如下通式1表示的化合物 其中Z是 或 或 n，m，q和r單獨(dú)表示0～4的整數(shù)，條件是n+m≤4和q+r≤4；p和s單獨(dú)表示0～5的整數(shù)，條件是p+s≤5；a，b和c表示可以存在或不存在的雙鍵；當(dāng)雙鍵存在時(shí)，可以為E或Z構(gòu)型，當(dāng)雙鍵不存在時(shí)，獲得的立體中心可以具有R-或S-構(gòu)型；R單獨(dú)表示氫原子、線性或支化C1-C20烷基、線性或支化C2-C20烯基、-CO2Z′、-CO2R、-NH2、-NHR、-NR2、-OH、-OR、-CONR2′、鹵素原子、可任意取代的線性或支化C1-C20烷基、可任意取代的線性或支化C2-C20烯基；R′單獨(dú)表示氫原子、線性或支化C1-C20烷基、線性或支化C2-C20烯基、-CO2Z′、-CO2R、-NH2、-NHR、-NR2、-OH、-OR、-CONR2′、鹵素原子、可任意取代的線性或支化C1-C20烷基、可任意取代的線性或支化C2-C20烯基；R″單獨(dú)表示氫原子、線性或支化C1-C20烷基、線性或支化C2-C20烯基、-CO2Z′、-CO2R、-NH2、-NHR、-NR2、-OH、-OR、鹵素原子、可任意取代的線性或支化C1-C20烷基、可任意取代的線性或支化C2-C20烯基；R單獨(dú)表示線性或支化C1-C20烷基、線性或支化C2-C20烯基、或-(CH2)x-Ar，其中x表示1～6的整數(shù)和Ar表示芳基；R′單獨(dú)表示氫原子、可任意取代的C1-C20烷基、可任意取代的C1-C20烷氧基、可任意取代的C2-C20烯基、可任意取代的C6-C10芳基；或NR2′表示環(huán)狀部分；Z′表示氫原子或藥物上可接受的反荷離子；A，A′和A″各自單獨(dú)表示氫原子、C1-C20酰氨基、C1-C20酰氧基、C1-C20烷酰基、C1-C20烷氧羰基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷氨基、C1-C20烷羧氨基、羧基、氰基、鹵素、或羥基；B，B′和B″每個(gè)單獨(dú)表示C2-C20烯?；⒎减；?、芳烷酰基、硝基、可任意取代的線性或支化C1-C20烷基、或可任意取代的線性或支化C2-C20烯基；或A和B共同地，A′和B′共同地，或A″和B″共同地，單獨(dú)表示亞甲二氧基或亞乙二氧基團(tuán)；和X和X′單獨(dú)表示＞NH、＞NR、-O-、或-S-。
3.一種藥物組合物，包括治療有效量的，在生理學(xué)可接受的載體中的，由如下通式1表示的化合物 其中Z是 或 n，m，q和r單獨(dú)表示0～4的整數(shù)，條件是n+m≤4和q+r≤4；p和s單獨(dú)表示0～5的整數(shù)，條件是p+s≤5；a，b和c表示可以存在或不存在的雙鍵；當(dāng)雙鍵存在時(shí)，可以為E或Z構(gòu)型，當(dāng)雙鍵不存在時(shí)，得到的立體中心可以具有R-或S-構(gòu)型；R和R′各自單獨(dú)表示氫原子、線性或支化C1-C20烷基、線性或支化C2-C20烯基、-CO2Z′、-CO2R、-NH2、-NHR、-NR2、-OH、-OR、-CONR2′、鹵素原子、可任意取代的線性或支化C1-C20烷基、可任意取代的線性或支化C2-C20烯基；R″單獨(dú)表示氫原子、線性或支化C1-C20烷基、線性或支化C2-C20烯基、-CO2Z′、-CO2R、-NH2、-NHR、-NR2、-OH、-OR、鹵素原子、可任意取代的線性或支化C1-C20烷基、可任意取代的線性或支化C2-C20烯基；R單獨(dú)表示線性或支化C1-C20烷基、線性或支化C2-C20烯基、或-(CH2)x-Ar，其中x表示1～6的整數(shù)和Ar表示芳基；R′單獨(dú)表示氫原子、可任意取代的C1-C20烷基、可任意取代的C1-C20烷氧基、可任意取代的C2-C20烯基、可任意取代的C6-C10芳基；或NR2′表示環(huán)狀部分；Z′表示氫原子或藥物上可接受的反荷離子；A，A′和A″各自單獨(dú)表示氫原子、C1-C20酰氨基、C1-C20酰氧基、C1-C20烷?；1-C20烷氧羰基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷氨基、C1-C20烷羧氨基、羧基、氰基、鹵素、或羥基；B，B′和B″各自單獨(dú)表示C2-C20烯?；⒎减；?、芳烷酰基、硝基、可任意取代的線性或支化C1-C20烷基、或可任意取代的線性或支化C2-C20烯基；或A和B共同地，A′和B′共同地，或A″和B″共同地，單獨(dú)表示亞甲二氧基或亞乙二氧基團(tuán)；和X和X′單獨(dú)表示＞NH、＞NR、-O-、或-S-。
4.一種藥物組合物，包括治療有效量的，在生理學(xué)可接受的載體中，由如下通式1表示的化合物 其中Z是 或 或 n，m，q和r單獨(dú)表示0～4的整數(shù)，條件是n+m≤4和q+r≤4；p和s單獨(dú)表示0～5的整數(shù)，條件是p+s≤5；a，b和c表示可以存在或不存在的雙鍵；當(dāng)雙鍵存在時(shí)，可以為E或Z構(gòu)型，當(dāng)雙鍵不存在時(shí)，獲得的立體中心可以具有R-或S-構(gòu)型；R單獨(dú)表示氫原子、線性或支化C1-C20烷基、線性或支化C2-C20烯基、-CO2Z′、-CO2R、-NH2、-NHR、-NR2、-OH、-OR、-CONR2′、鹵素原子、可任意取代的線性或支化C1-C20烷基、可任意取代的線性或支化C2-C20烯基；R′單獨(dú)表示氫原子、線性或支化C1-C20烷基、線性或支化C2-C20烯基、-CO2Z′、-CO2R、-NH2、-NHR、-NR2、-OH、-OR、-CONR2′、鹵素原子、可任意取代的線性或支化C1-C20烷基、可任意取代的線性或支化C2-C20烯基；R″單獨(dú)表示氫原子、線性或支化C1-C20烷基、線性或支化C2-C20烯基、-CO2Z′、-CO2R、-NH2、-NHR、-NR2、-OH、-OR、鹵素原子、可任意取代的線性或支化C1-C20烷基、可任意取代的線性或支化C2-C20烯基；R單獨(dú)表示線性或支化C1-C20烷基、線性或支化C2-C20烯基、或-(CH2)x-Ar，其中x表示1～6的整數(shù)和Ar表示芳基；R′單獨(dú)表示氫原子、可任意取代的C1-C20烷基、可任意取代的C1-C20烷氧基、可任意取代的C2-C20烯基、可任意取代的C6-C10芳基；或NR2′表示環(huán)狀部分；Z′表示氫原子或藥物上可接受的反荷離子；A，A′和A″各自單獨(dú)表示氫原子、C1-C20酰氨基、C1-C20酰氧基、C1-C20烷?；?、C1-C20烷氧羰基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷氨基、C1-C20烷羧氨基、羧基、氰基、鹵素、或羥基；B，B′和B″每個(gè)單獨(dú)表示C2-C20烯?；?、芳?；⒎纪轷；⑾趸?、可任意取代的線性或支化C1-C20烷基、或可任意取代的線性或支化C2-C20烯基；或A和B共同地，A′和B′共同地，或A″和B″共同地，單獨(dú)表示亞甲二氧基或亞乙二氧基團(tuán)；和X和X′單獨(dú)表示＞NH、＞NR、-O-、或-S-。
5.一種治療糖尿病的方法，包括對(duì)患有糖尿病的患者使用治療有效量的，在生理學(xué)可接受的載體中的，由如下通式1表示的化合物 其中Z是 或 n，m，q和r單獨(dú)表示0～4的整數(shù)，條件是n+m≤4和q+r≤4；p和s單獨(dú)表示0～5的整數(shù)，條件是p+s≤5；a，b和c表示可以存在或不存在的雙鍵；當(dāng)雙鍵存在時(shí)，可以為E或Z構(gòu)型，當(dāng)雙鍵不存在時(shí)，獲得的立體中心可以具有R-或S-構(gòu)型；R和R′各自單獨(dú)表示氫原子、線性或支化C1-C20烷基、線性或支化C2-C20烯基、-CO2Z′、-CO2R、-NH2、-NHr、-NR2、-OH、-OR、-CONR2′、鹵素原子、可任意取代的線性或支化C1-C20烷基、可任意取代的線性或支化C2-C20烯基；R″單獨(dú)表示氫原子、線性或支化C1-C20烷基、線性或支化C2-C20烯基、-CO2Z′、-CO2R、-NH2、-NHR、-NR2、-OH、-OR、鹵素原子、可任意取代的線性或支化C1-C20烷基、可任意取代的線性或支化C2-C20烯基；R單獨(dú)表示線性或支化C1-C20烷基、線性或支化C2-C20烯基、或-(CH2)x-Ar，其中x表示1～6的整數(shù)和Ar表示芳基；R′單獨(dú)表示氫原子、可任意取代的C1-C20烷基、可任意取代的C1-C20烷氧基、可任意取代的C2-C20烯基、可任意取代的C6-C10芳基；或NR2′表示環(huán)狀部分；Z′表示氫原子或藥物上可接受的反荷離子；A，A′和A″各自單獨(dú)表示氫原子、C1-C20酰氨基、C1-C20酰氧基、C1-C20烷?；1-C20烷氧羰基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷氨基、C1-C20烷羧氨基、羧基、氰基、鹵素、或羥基；B，B′和B″各自單獨(dú)表示C2-C20烯?；?、芳?；⒎纪轷；?、硝基、可任意取代的線性或支化C1-C20烷基、或可任意取代的線性或支化C2-C20烯基；或A和B共同地，A′和B′共同地，或A″和B″共同地，單獨(dú)表示亞甲二氧基或亞乙二氧基團(tuán)；和X和X′單獨(dú)表示＞NH、＞NR、-O-、或-S-。
6.一種治療糖尿病的方法，包括對(duì)患有糖尿病的患者使用治療有效量的，在生理學(xué)可接受的載體中的，由如下通式1表示的化合物 其中Z是 或 或 n，m，q和r單獨(dú)表示0～4的整數(shù)，條件是n+m≤4和q+r≤4；p和s單獨(dú)表示0～5的整數(shù)，條件是p+s≤5；a，b和c表示可以存在或不存在的雙鍵；當(dāng)雙鍵存在時(shí)，可以為E或Z構(gòu)型，當(dāng)雙鍵不存在時(shí)，獲得的立體中心可以具有R-或S-構(gòu)型；R單獨(dú)表示氫原子、線性或支化C1-C20烷基、線性或支化C2-C20烯基、-CO2Z′、-CO2R、-NH2、-NHR、-NR2、-OH、-OR、-CONR2′、鹵素原子、可任意取代的線性或支化C1-C20烷基、可任意取代的線性或支化C2-C20烯基；R′單獨(dú)表示氫原子、線性或支化C1-C20烷基、線性或支化C2-C20烯基、-CO2Z′、-CO2R、-NH2、-NHR、-NR2、-OH、-OR、-CONR2′、鹵素原子、可任意取代的線性或支化C1-C20烷基、可任意取代的線性或支化C2-C20烯基；R″單獨(dú)表示氫原子、線性或支化C1-C20烷基、線性或支化C2-C20烯基、-CO2Z′、-CO2R、-NH2、-NHR、-NR2、-OH、-OR、鹵素原子、可任意取代的線性或支化C1-C20烷基、可任意取代的線性或支化C2-C20烯基；R單獨(dú)表示線性或支化C1-C20烷基、線性或支化C2-C20烯基、或-(CH2)x-Ar，其中x表示1～6的整數(shù)和Ar表示芳基；R′單獨(dú)表示氫原子、可任意取代的C1-C20烷基、可任意取代的C1-C20烷氧基、可任意取代的C2-C20烯基、可任意取代的C6-C10芳基；或NR2′表示環(huán)狀部分；Z′表示氫原子或藥物上可接受的反荷離子；A，A′和A″各自單獨(dú)表示氫原子、C1-C20酰氨基、C1-C20酰氧基、C1-C20烷?；?、C1-C20烷氧羰基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷氨基、C1-C20烷羧氨基、羧基、氰基、鹵素、或羥基；B，B′和B″各自單獨(dú)表示C2-C20烯?；?、芳?；⒎纪轷；?、硝基、可任意取代的線性或支化C1-C20烷基、或可任意取代的線性或支化C2-C20烯基；或A和B共同地，A′和B′共同地，或A″和B″共同地，單獨(dú)表示亞甲二氧基或亞乙二氧基團(tuán)；和X和X′單獨(dú)表示＞NH、＞NR、-O-、或-S-。
7.一種治療炎癥或炎性疾病的方法，包括對(duì)患有該疾病的患者使用治療有效量的，在生理學(xué)可接受的載體中的，由如下通式1表示的化合物 其中Z是 或 n，m，q和r單獨(dú)表示0～4的整數(shù)，條件是n+m≤4和q+r≤4；p和s單獨(dú)表示0～5的整數(shù)，條件是p+s≤5；a，b和c表示可以存在或不存在的雙鍵；當(dāng)雙鍵存在時(shí)，可以為E或Z構(gòu)型，當(dāng)雙鍵不存在時(shí)，獲得的立體中心可以具有R-或S-構(gòu)型；R和R′各自單獨(dú)表示氫原子、線性或支化C1-C20烷基、線性或支化C2-C20烯基、-CO2Z′、-CO2R、-NH2、-NHR、-NR2、-OH、-OR、-CONR2′、鹵素原子、可任意取代的線性或支化C1-C20烷基、可任意取代的線性或支化C2-C20烯基；R″單獨(dú)表示氫原子、線性或支化C1-C20烷基、線性或支化C2-C20烯基、-CO2Z′、-CO2R、-NH2、-NHR、-NR2、-OH、-OR、鹵素原子、可任意取代的線性或支化C1-C20烷基、可任意取代的線性或支化C2-C20烯基；R單獨(dú)表示線性或支化C1-C20烷基、線性或支化C2-C20烯基、或-(CH2)x-Ar，其中x表示1～6的整數(shù)和Ar表示芳基；R′單獨(dú)表示氫原子、可任意取代的C1-C20烷基、可任意取代的C1-C20烷氧基、可任意取代的C2-C20烯基、可任意取代的C6-C10芳基；或NR2′表示環(huán)狀部分；Z′表示氫原子或藥物上可接受的反荷離子；A，A′和A″各自單獨(dú)表示氫原子、C1-C20酰氨基、C1-C20酰氧基、C1-C20烷?；?、C1-C20烷氧羰基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷氨基、C1-C20烷羧氨基、羧基、氰基、鹵素、或羥基；B，B′和B″每個(gè)單獨(dú)表示C2-C20烯酰基、芳?；?、芳烷?；?、硝基、可任意取代的線性或支化C1-C20烷基、或可任意取代的線性或支化C2-C20烯基；或A和B共同地，A′和B′共同地，或A″和B″共同地單獨(dú)表示亞甲二氧基或亞乙二氧基團(tuán)；和X和X′單獨(dú)表示＞NH、＞NR、-O-、或-S-。
8.一種治療炎癥或炎性疾病的方法，包括對(duì)患有該疾病的患者使用治療有效量的，在生理學(xué)可接受的載體中的，由如下通式1表示的化合物 其中Z是 或 或 n，m，q和r單獨(dú)表示0～4的整數(shù)，條件是n+m≤4和q+r≤4；p和s單獨(dú)表示0～5的整數(shù)，條件是p+s≤5；a，b和c表示可以存在或不存在的雙鍵；當(dāng)雙鍵存在時(shí)，可以為E或Z構(gòu)型，當(dāng)雙鍵不存在時(shí)，獲得的立體中心可以具有R-或S-構(gòu)型；R單獨(dú)表示氫原子、線性或支化C1-C20烷基、線性或支化C2-C20烯基、-CO2Z′、-CO2R、-NH2、-NHR、-NR2、-OH、-OR、-CONR2′、鹵素原子、可任意取代的線性或支化C1-C20烷基、可任意取代的線性或支化C2-C20烯基；R′單獨(dú)表示氫原子、線性或支化C1-C20烷基、線性或支化C2-C20烯基、-CO2Z′、-CO2R、-NH2、-NHR、-NR2、-OH、-OR、-CONR2′、鹵素原子、可任意取代的線性或支化C1-C20烷基、可任意取代的線性或支化C2-C20烯基；R″單獨(dú)表示氫原子、線性或支化C1-C20烷基、線性或支化C2-C20烯基、-CO2Z′、-CO2R、-NH2、-NHR、-NR2、-OH、-OR、鹵素原子、可任意取代的線性或支化C1-C20烷基、可任意取代的線性或支化C2-C20烯基；R單獨(dú)表示線性或支化C1-C20烷基、線性或支化C2-C20烯基、或-(CH2)x-Ar，其中x表示1～6的整數(shù)和Ar表示芳基；R′單獨(dú)表示氫原子、可任意取代的C1-C20烷基、可任意取代的C1-C20烷氧基、可任意取代的C2-C20烯基、可任意取代的C6-C10芳基；或NR2′表示環(huán)狀部分；Z′表示氫原子或藥物上可接受的反荷離子；A，A′和A″每個(gè)單獨(dú)表示氫原子、C1-C20酰氨基、C1-C20酰氧基、C1-C20烷酰基、C1-C20烷氧羰基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷氨基、C1-C20烷羧氨基、羧基、氰基、鹵素、或羥基；B，B′和B″每個(gè)單獨(dú)表示C2-C20烯?；⒎减；⒎纪轷；⑾趸?、可任意取代的線性或支化C1-C20烷基、或可任意取代的線性或支化C2-C20烯基；或A和B共同地，A′和B′共同地，或A″和B″共同地，單獨(dú)表示亞甲基二氧或亞乙基二氧基團(tuán)；和X和X′單獨(dú)表示＞NH、＞NR、-O-、或-S-。
9.一種治療免疫性疾病的方法，包括對(duì)患有免疫性疾病的患者使用治療有效量的，在生理學(xué)可接受的載體中的，由如下通式1表示的化合物 其中Z是 或 n，m，q和r單獨(dú)表示0～4的整數(shù)，條件是n+m≤4和q+r≤4；p和s單獨(dú)表示0～5的整數(shù)，條件是p+s≤5；a，b和c表示可以存在或不存在的雙鍵；當(dāng)雙鍵存在時(shí)，可以為E或Z構(gòu)型，當(dāng)雙鍵不存在時(shí)，獲得的立體中心可以具有R-或S-構(gòu)型；R和R′各自單獨(dú)表示氫原子、線性或支化C1-C20烷基、線性或支化C2-C20烯基、-CO2Z′、-CO2R、-NH2、-NHR、-NR2、-OH、-OR、-CONR2′、鹵素原子、可任意取代的線性或支化C1-C20烷基、可任意取代的線性或支化C2-C20烯基；R″單獨(dú)表示氫原子、線性或支化C1-C20烷基、線性或支化C2-C20烯基、-CO2Z′、-CO2R、-NH2、-NHR、-NR2、-OH、-OR、鹵素原子、可任意取代的線性或支化C1-C20烷基、可任意取代的線性或支化C2-C20烯基；R單獨(dú)表示線性或支化C1-C20烷基、線性或支化C2-C20烯基、或-(CH2)x-Ar，其中x表示1～6的整數(shù)和Ar表示芳基；R′單獨(dú)表示氫原子、可任意取代的C1-C20烷基、可任意取代的C1-C20烷氧基、可任意取代的C2-C20烯基、可任意取代的C6-C10芳基；或NR2′表示環(huán)狀部分；Z′表示氫原子或藥物上可接受的反荷離子；A，A′和A″各自單獨(dú)表示氫原子、C1-C20酰氨基、C1-C20酰氧基、C1-C20烷?；?、C1-C20烷氧羰基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷氨基、C1-C20烷羧氨基、羧基、氰基、鹵素、或羥基；B，B′和B″各自單獨(dú)表示C2-C20烯?；⒎减；?、芳烷?；⑾趸?、可任意取代的線性或支化C1-C20烷基、或可任意取代的線性或支化C2-C20烯基；或A和B共同地，A′和B′共同地，或A″和B″共同地，單獨(dú)表示亞甲二氧基或亞乙二氧基團(tuán)；和X和X′單獨(dú)表示＞NH、＞NR、-O-、或-S-。
10.一種治療免疫性疾病的方法，包括對(duì)患有免疫性疾病的患者使用治療有效量的，在生理學(xué)可接受的載體中的，由如下通式1表示的化合物 其中Z是 或 或 n，m，q和r單獨(dú)表示0～4的整數(shù)，條件是n+m≤4和q+r≤4；p和s單獨(dú)表示0～5的整數(shù)，條件是p+s≤5；a，b和c表示可以存在或不存在的雙鍵；當(dāng)雙鍵存在時(shí)，可以為E或Z構(gòu)型，當(dāng)雙鍵不存在時(shí)，獲得的立體中心可以具有R-或S-構(gòu)型；R單獨(dú)表示氫原子、線性或支化C1-C20烷基、線性或支化C2-C20烯基、-CO2Z′、-CO2R、-NH2、-NHR、-NR2、-OH、-OR、-CONR2′、鹵素原子、可任意取代的線性或支化C1-C20烷基、可任意取代的線性或支化C2-C20烯基；R′單獨(dú)表示氫原子、線性或支化C1-C20烷基、線性或支化C2-C20烯基、-CO2Z′、-CO2R、-NH2、-NHR、-NR2、-OH、-OR、-CONR2′、鹵素原子、可任意取代的線性或支化C1-C20烷基、可任意取代的線性或支化C2-C20烯基；R″單獨(dú)表示氫原子、線性或支化C1-C20烷基、線性或支化C2-C20烯基、-CO2Z′、-CO2R、-NH2、-NHR、-NR2、-OH、-OR、鹵素原子、可任意取代的線性或支化C1-C20烷基、可任意取代的線性或支化C2-C20烯基；R單獨(dú)表示線性或支化C1-C20烷基、線性或支化C2-C20烯基、或-(CH2)x-Ar，其中x表示1～6的整數(shù)和Ar表示芳基；R′單獨(dú)表示氫原子、可任意取代的C1-C20烷基、可任意取代的C1-C20烷氧基、可任意取代的C2-C20烯基、可任意取代的C6-C10芳基；或NR2′表示環(huán)狀部分；Z′表示氫原子或藥物上可接受的反荷離子；A，A′和A″各自單獨(dú)表示氫原子、C1-C20酰氨基、C1-C20酰氧基、C1-C20烷酰基、C1-C20烷氧羰基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷氨基、C1-C20烷羧氨基、羧基、氰基、鹵素、或羥基；B，B′和B″各自單獨(dú)表示C2-C20烯?；?、芳?；⒎纪轷；?、硝基、可任意取代的線性或支化C1-C20烷基、或可任意取代的線性或支化C2-C20烯基；或A和B共同地，A′和B′共同地，或A″和B″共同地，單獨(dú)表示亞甲二氧基或亞乙二氧基團(tuán)；和X和X′單獨(dú)表示＞NH、＞NR、-O-、或-S-。
11.一種抑制TNF-α、IL-1、IL-6或COX-2活性的方法，所述方法包括對(duì)需要這樣抑制的宿主使用有效劑量的，如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的化合物。
12.一種抑制細(xì)胞因子或環(huán)氧合酶的不所需作用的方法，所述方法包括對(duì)需要這樣抑制的宿主使用有效劑量的，如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的化合物。
13.一種治療由細(xì)胞因子或環(huán)氧合酶介導(dǎo)的疾病的方法，所述方法包括對(duì)需要這樣治療的宿主使用如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的化合物。
14.一種治療胰島素耐受的方法，所述方法包括對(duì)需要這樣治療的宿主使用有效劑量的，如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的化合物。
15.一種治療高脂血癥的方法，所述方法包括對(duì)需要這樣治療的宿主使用有效劑量的，如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的化合物。
16.一種治療冠心病的方法，所述方法包括對(duì)需要這樣治療的宿主使用有效劑量的，如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的化合物。
17.一種治療多發(fā)性硬化癥的方法，所述方法包括對(duì)需要這樣治療的宿主使用有效劑量的，如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的化合物。
18.一種治療癌癥的方法，所述方法包括對(duì)需要這樣治療的宿主使用有效劑量的，如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的化合物。
19.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，選自2-{4-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基亞基甲基)-苯氧基]-苯基}-3-對(duì)甲苯基丙烯酸、2-{4-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-苯氧基]-苯基}-3-對(duì)甲苯基丙烯酸、2-{4-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-苯氧基]-苯基}-3-對(duì)甲苯基丙烯酸甲酯、3-(3，5-二甲基苯基)-2-{4-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基亞基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酸、3-(3，5-二甲基苯基)-2-{4-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酸、3-(3，5-二甲基苯基)-2-{4-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-苯氧基]-苯基}丙烯酸甲酯、5-(4-{4-[2-(3，5-二甲基苯基)-1-(嗎啉-4-羰基)-乙烯基]-苯氧基}-芐基)-噻唑烷-2，4-二酮、5-(4-{4-[2-(4-甲氧基苯基)-乙烯基]-苯氧基}-芐基)-噻唑烷-2，4-二酮、5-(4-{4-[2-(3，5-二甲氧基苯基)-乙烯基]-苯氧基}-芐基)-噻唑烷-2，4-二酮、5-[4-(4′-甲氧基聯(lián)苯-3-基氧基)-亞芐基]-噻唑烷-2，4-二酮、5-[4-(4′-甲氧基聯(lián)苯-3-基氧基)-芐基]-噻唑烷-2，4-二酮、5-[4-(2′，4′-二甲氧基聯(lián)苯-3-基氧基)-亞芐基]-噻唑烷-2，4-二酮、或5-[4-(3′，5′-二甲氧基聯(lián)苯-3-基氧基)-芐基]-噻唑烷-2，4-二酮。
20.一種藥物組合物，包括治療有效量的，選自如下的化合物2-{4-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基亞基甲基)-苯氧基]-苯基}-3-對(duì)甲苯基丙烯酸、2-{4-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-苯氧基]-苯基}-3-對(duì)甲苯基丙烯酸、2-{4-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-苯氧基]-苯基}-3-對(duì)甲苯基丙烯酸甲酯、3-(3，5-二甲基苯基)-2-{4-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基亞基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酸、3-(3，5-二甲基苯基)-2-{4-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酸、3-(3，5-二甲基苯基)-2-{4-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-苯氧基]-苯基}丙烯酸甲酯、5-(4-{4-[2-(3，5-二甲基苯基)-1-(嗎啉-4-羰基)-乙烯基]-苯氧基}-芐基)-噻唑烷-2，4-二酮、5-(4-{4-[2-(4-甲氧基苯基)-乙烯基]-苯氧基}-芐基)-噻唑烷-2，4-二酮、5-(4-{4-[2-(3，5-二甲氧基苯基)-乙烯基]-苯氧基}-芐基)-噻唑烷-2，4-二酮、5-[4-(4′-甲氧基聯(lián)苯-3-基氧基)-亞芐基]-噻唑烷-2，4-二酮、5-[4-(4′-甲氧基聯(lián)苯-3-基氧基)-芐基]-噻唑烷-2，4-二酮、5-[4-(2′，4′-二甲氧基聯(lián)苯-3-基氧基)-亞芐基]-噻唑烷-2，4-二酮、或5-[4-(3′，5′-二甲氧基聯(lián)苯-3-基氧基)-芐基]-噻唑烷-2，4-二酮，以及生理學(xué)可接受的載體。
21.一種治療糖尿病的方法，包括共同使用有效劑量的權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的化合物和選自如下的藥劑胰島素或胰島素模擬劑、磺酰脲類或其它胰島素促分泌劑、噻唑烷二酮、貝特類或其它PPAR-α激動(dòng)藥、PPAR-Δ激動(dòng)劑、雙胍、斯達(dá)汀或其它羥甲基戊二?；?HMG)CoA還原酶抑制劑、α-糖苷酶抑制劑、膽酸結(jié)合樹脂、apoAl、煙酸、丙丁酚、煙堿酸。
22.一種治療炎性或免疫性疾病的方法，包括共同使用有效劑量的權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的化合物和選自如下的藥劑非類固醇類消炎藥(NSAID)、環(huán)氧合酶-2抑制劑、皮質(zhì)類固醇或其它免疫抑制劑、緩解疾病的抗風(fēng)濕性藥物(DMARD)、TNF-α抑制劑、其它細(xì)胞因子抑制劑、其它免疫調(diào)節(jié)劑、麻醉劑。
23.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Z由如下結(jié)構(gòu)式表示
24.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中Z由如下結(jié)構(gòu)式表示
全文摘要
本發(fā)明提供包含噻唑烷二酮或惡唑烷二酮部分的新型二苯基乙烯化合物及其衍生物，其有效降低II型糖尿病動(dòng)物模型中的血糖水平，血清胰島素，甘油三酯和游離脂肪酸水平。所公開的化合物用于各種治療，包括炎癥、炎性和免疫性疾病、胰島素耐受性、高脂血癥、冠心病、癌癥和多發(fā)性硬化癥。
文檔編號(hào)C07D277/24GK1708486SQ200380101164
公開日2005年12月14日 申請(qǐng)日期2003年10月8日 優(yōu)先權(quán)日2002年10月8日
發(fā)明者P·奈歐吉, D·戴伊, S·梅迪謝拉, B·納格, A·李 申請(qǐng)人:特拉科斯公司