一種四苯乙烯衍生物在制備抗菌藥物中的用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種四苯乙烯衍生物在制備抗菌藥物中的用途，所述四苯乙烯衍生物具有四苯乙烯結(jié)構(gòu)，所述四苯乙烯結(jié)構(gòu)中至少一個(gè)苯環(huán)上有取代基，其不僅能夠抵抗多藥耐藥細(xì)菌，特別地，其還能夠抵抗浮游細(xì)菌和生物膜細(xì)菌，并可有效地清除生物膜，且細(xì)胞毒性低，無(wú)溶血副作用，能夠治愈普通菌和多藥耐藥菌感染的動(dòng)物模型，在制備抗菌藥物領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。
【專利說(shuō)明】-種四苯乙婦衍生物在制備抗菌藥物中的用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，涉及四苯己帰衍生物在制備抗菌藥物中的用途，具體涉及 苯環(huán)上具有對(duì)位取代基的四苯己帰衍生物在制備抗菌藥物中的用途。

【背景技術(shù)】
[0002] 現(xiàn)有抗菌藥物具有多種類型，包括目-內(nèi)醜胺類、氨基糖巧類、氯霉素類、大環(huán)內(nèi) 脂類、糖膚類和四環(huán)素類等。隨著臨床抗菌藥物的使用甚至是濫用，抗菌藥物耐藥性問(wèn)題越 來(lái)越嚴(yán)重。近年超級(jí)細(xì)菌的出現(xiàn)更是引起了人們的極大恐慌。因此對(duì)抗耐藥抗菌藥物的研 發(fā)仍然是迫在眉睫。
[0003] 除了細(xì)菌耐藥性該一待解決難題外，抗浮游細(xì)菌或生物膜細(xì)菌也是本領(lǐng)域一個(gè)息 而未決的問(wèn)題。一直持續(xù)到20世紀(jì)80年代末期，人們對(duì)細(xì)菌的認(rèn)識(shí)也僅限于細(xì)菌處于單 細(xì)胞生物時(shí)期的生命活動(dòng)狀態(tài)。然而，隨著對(duì)細(xì)菌致病機(jī)制的深入了解，越來(lái)越多的研究人 員發(fā)現(xiàn)，一些慢性和難治的感染性疾病與浮游細(xì)菌粘附到受體表面后形成生物膜的狀態(tài)有 關(guān)。該些具有粘附特性的細(xì)菌一旦吸附于物體表面，便開(kāi)始向菌體外分泌粘液樣物質(zhì)，形成 粘膜層，包裹并生活于生物膜之中，生物膜一詞由此而生。研究人員把該類能形成生物膜的 細(xì)菌稱為生物膜細(xì)菌，1991年，加拿大國(guó)立水研究所的化hn RlLawrence與薩斯喀徹溫大 學(xué)的Douglas El化化dwell和Costerton在研究生物膜結(jié)構(gòu)的項(xiàng)目中，應(yīng)用激光共聚焦掃 描顯微鏡技術(shù)，首次發(fā)現(xiàn)了細(xì)菌生物膜的H維結(jié)構(gòu)，細(xì)菌在生物膜中只占不足1/3,其余部 分均是細(xì)菌分泌的粘性物質(zhì)。目前，對(duì)細(xì)菌生物膜的定義是：生物膜是一種微生物細(xì)胞的聚 合體，與某一表面呈不可逆轉(zhuǎn)的聯(lián)合并包裹在主要由多糖物質(zhì)組成的基質(zhì)中。
[0004] 浮游細(xì)菌與生物膜細(xì)菌在形態(tài)和生理特性上與普通細(xì)菌均有著顯著的區(qū)別。生物 膜細(xì)菌由于膜的包裹，其對(duì)抗菌藥物的抵抗力要比自由存在的單個(gè)細(xì)菌高1000倍W上，并 且用常規(guī)的消毒方法很難將其除掉。生物膜內(nèi)的表層菌與里層菌，也存在著較大差異。表 層菌與浮游菌相似，它們易獲得氧氣，代謝物也易于排泄，故代謝率較高，菌體體積亦較大。 里層菌則不同，它們對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的獲取和代謝物的排泄，只能通過(guò)周圍的間質(zhì)水道進(jìn)行，代 謝率較低，里層菌多處于休眠狀態(tài)，一般不進(jìn)行頻繁分裂，菌體體積較小。由于表層和里層 細(xì)菌的代謝方式不同，它們對(duì)環(huán)境的反應(yīng)亦不同。里層細(xì)菌對(duì)環(huán)境變化多不敏感，尤其是對(duì) 抗菌藥物的敏感性顯著降低。
[0005] 現(xiàn)在已知，生物膜細(xì)菌可在人體組織如牙齒、牙銀、皮膚、肺、尿道及其他器官的表 面形成生物膜，引起諸如牙周病、離齒、慢性支氣管炎、敗血病、血栓性靜脈炎、難治性肺部 感染和內(nèi)膜炎等疾病。細(xì)菌生物膜一般不在液體中形成，但當(dāng)含有營(yíng)養(yǎng)成分的液體被細(xì)菌 污染后，液體流經(jīng)的物體表面，就可形成細(xì)菌生物膜。該些細(xì)菌還可在人體內(nèi)人工醫(yī)療裝置 (如隱型眼鏡、人工關(guān)節(jié)和也臟人工瓣膜）等無(wú)生命物體的表面形成生物膜。此外，生物膜 細(xì)菌還可污染與人類生活相關(guān)的設(shè)拖，如空調(diào)系統(tǒng)、供水系統(tǒng)和食品加工設(shè)備等，由此造成 傳染病的流行。據(jù)估計(jì)，大約65%人類細(xì)菌性感染是由生物膜細(xì)菌引起的。
[0006] 由此可見(jiàn)，本領(lǐng)域需要一種抗菌藥物，其不僅能夠抵抗普通細(xì)菌，同時(shí)也能抵抗多 藥耐藥細(xì)菌，特別地，其還能夠抵抗浮游細(xì)菌和生物膜細(xì)菌。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的在于提出一種四苯己帰衍生物在制備抗菌藥物中的用途，所述四苯 己帰衍生物不僅能夠抵抗普通細(xì)菌，同時(shí)也能抵抗多藥耐藥細(xì)菌，特別地，其還能夠抵抗浮 游細(xì)菌和生物膜細(xì)菌，并且能夠治愈普通菌和多藥耐藥菌感染的動(dòng)物模型。
[0008] 為達(dá)此目的，本發(fā)明采用W下技術(shù)方案：
[0009] 本發(fā)明提供一種四苯己帰衍生物在制備抗菌藥物中的用途，所述四苯己帰衍生物 具有四苯己帰結(jié)構(gòu)，所述四苯己帰結(jié)構(gòu)中至少一個(gè)苯環(huán)上有取代基。例如，所述四苯己帰結(jié) 構(gòu)中的一個(gè)苯環(huán)有取代基；所述四苯己帰結(jié)構(gòu)中的任意兩個(gè)苯環(huán)有取代基；所述四苯己帰 結(jié)構(gòu)中的H個(gè)苯環(huán)有取代基；所述四苯己帰結(jié)構(gòu)中的四個(gè)苯環(huán)有取代基。
[0010] 所述苯環(huán)上的取代基為對(duì)位取代基。所述取代基為-OR、聚二醇基、取代或未取代 的芳基、取代或未取代的雜芳基和/或取代己帰基。
[0011] 其中，-OR取代基中的R基團(tuán)選自氨、焼基、季饋基焼基或聚氨基酸N-撰基焼基。
[0012] 優(yōu)選地，所述焼基為甲基；
[001引優(yōu)選地，所述季饋基焼基為N，N，N- S甲基饋-丙基，該種情況下-OR基團(tuán)的結(jié)構(gòu) 如式1所示：

【權(quán)利要求】
1?一種四苯乙烯衍生物在制備抗菌藥物中的用途，其特征在于，所述四苯乙烯衍生物 具有四苯乙烯結(jié)構(gòu)，所述四苯乙烯結(jié)構(gòu)中至少一個(gè)苯環(huán)上有取代基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述苯環(huán)上的取代基為對(duì)位取代基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述取代基為-〇R、聚二醇基、取代或 未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基和/或取代乙烯基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的用途，其特征在于，所述-OR取代基中的R基團(tuán)選自氫、烷基、 季銨基燒基或聚氣基酸N-撰基焼基。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的用途，其特征在于，所述烷基為甲基； 優(yōu)選地，所述季銨基烷基為N，N，N-三甲基銨-丙基，-OR基團(tuán)的結(jié)構(gòu)如式1所示：
優(yōu)選地，所述聚氨基酸N-羰基烷基為聚苯丙氨酸N-羰基甲基，進(jìn)一步優(yōu)選為二聚苯丙 氨酸N-羰基甲基，-OR基團(tuán)的結(jié)構(gòu)如式2所示：
6. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的用途，其特征在于，所述聚二醇基為聚乙二醇基，優(yōu)選地，所 述聚乙二醇基的聚合度為6,結(jié)構(gòu)式如式3所示：
7. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的用途，其特征在于，所述芳基為苯基，所述取代芳基為對(duì)羧基 苯基。
8. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的用途，其特征在于，所述雜芳基為吡啶基，所述取代雜芳基為 取代吡啶基；優(yōu)選地，所述取代雜芳基為N-甲基吡啶，結(jié)構(gòu)式如式4所示：
9. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的用途，其特征在于，所述取代乙烯基為芳基取代乙烯基或雜 芳基取代乙烯基，優(yōu)選地，其結(jié)構(gòu)分別如式5或式6所示：
10. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述四苯乙烯衍生物為具有以下結(jié) 構(gòu)的化合物中的一種或至少兩種的混合物：

【文檔編號(hào)】A61K31/194GK104224776SQ201410437898
【公開(kāi)日】2014年12月24日 申請(qǐng)日期:2014年8月29日 優(yōu)先權(quán)日:2014年8月29日
【發(fā)明者】蔣興宇, 陳雯雯, 王卓 申請(qǐng)人:國(guó)家納米科學(xué)中心