專利名稱：穩(wěn)定化碳青霉烯中間體及其合成用途的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及碳青霉烯類化合物的穩(wěn)定形式及其在合成中作為中間體的應(yīng)用。具體來說，所述穩(wěn)定形式可有效減少與碳青霉烯制備有關(guān)的降解作用并且提高總收率。
發(fā)明概述本申請公開了一種如式1所示的穩(wěn)定化碳青霉烯中間體化合物或其鹽，
其中P代表羧基保護基和X代表電荷平衡基團。
此外，本發(fā)明公開了一種式2所示化合物或其可藥用鹽或酯的合成方法
其中X代表電荷平衡基團，該方法包括將式1化合物脫保護，制得式2所示的化合物。發(fā)明詳述在此所用的術(shù)語“穩(wěn)定形式”是指在吡咯烷的氮原子上形成氨基甲酸酯基的化合物，如化合物1中所示。可以按照合成路線A制得氨基甲酸酯1。
合成路線A-1
下面的合成路線A-2提供了一種合成1β-甲基碳青霉烯類化合物的優(yōu)選方法。
合成路線A-2
可以按照下列出版物所公開的方法來制備化合物3和3’美國專利4994568，授權(quán)于1991.2.19；美國專利5478820，授權(quán)于1995.12.26；美國專利4269772，授權(quán)于1981.5.26；美國專利4350631，授權(quán)于1982.9.21；美國專利4383946，授權(quán)于1983.5.17；美國專利4414155，授權(quán)于1983.11.8；四面體通訊，21，2783(1980)；美國化學(xué)學(xué)會會志108，6161(1980)；和美國化學(xué)學(xué)會會志108，4675(1986)。上述文獻的內(nèi)容在此引入作為參考。
按照Betts等人在美國專利5478820中公開的方法可以制得化合物4和4’。
磷酸烯醇酯3在堿的存在下通過與側(cè)鏈前體4反應(yīng)制得式I化合物或其鹽。此反應(yīng)一般是在低溫，如約-30℃-約-50℃下進行。適用于上述反應(yīng)的堿包括有機堿和無機堿。此處優(yōu)選氫氧化鈉。
該反應(yīng)是在有機溶劑中進行，例如N-乙基吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺等。
反應(yīng)中過量存在的堿可通過，例如加入酯(如乙酸異丙酯或乙酸乙酯)來滅活。
偶聯(lián)后，碳青霉烯因與二氧化碳源結(jié)合而得到穩(wěn)定。由此得到式I所示的過渡結(jié)構(gòu)，其中X+代表電荷平衡抗衡離子。二氧化碳源的例子包括二氧化碳氣體；碳酸氫鹽，如碳酸氫鈉和碳酸氫鉀；和碳酸鹽，如碳酸鈉和碳酸鉀。
穩(wěn)定化作用是在基本中性至弱堿性的條件下進行，如pH約為7.0-約8.5。
穩(wěn)定化之后，將所述碳青霉烯脫保護，由此脫除3-羧基保護基。在氫解過程中吡咯烷的氮仍然維持氨基甲酸酯形式。
優(yōu)選的脫保護反應(yīng)是氫解，所述氫解采用了氫氣或可生成氫的化合物。
氫解能有效地脫去3-羧酸酯上的保護基，并且基本上不使β-內(nèi)酰胺環(huán)或吡咯烷胺的穩(wěn)定氨基甲酸酯破裂。
通常，所述的氫解是在金屬催化劑的存在下進行。在優(yōu)選的反應(yīng)中采用了氫氣和鈀(Pd/C)催化劑。若需要，可以加入堿。優(yōu)選堿是氫氧化鈉或碳酸氫鈉。
吡咯烷N-氨基甲酸酯的穩(wěn)定性取決于pH，并且很容易在中性或弱酸性條件下轉(zhuǎn)化為非取代吡咯烷胺或銨鹽。此后可以對碳青霉烯或其鹽或酯進行分離、配制或加工。
在此所用的二氧化碳源是指二氧化碳氣體以及在溶解后生成二氧化碳的化合物。其代表例包括碳酸鹽和碳酸氫鹽，例如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀和碳酸氫鉀。優(yōu)選碳酸鹽和碳酸氫鹽。最優(yōu)選的二氧化碳源是碳酸氫鈉。
在脫保護之前或脫保護期間，反應(yīng)介質(zhì)內(nèi)可以含有二氧化碳源。這些保護基團很容易被脫去，也就是說在需要時，可以采用不引起分子其余部分斷裂或破碎的方法脫去上述保護基。所述方法包括化學(xué)水解或酶促水解，在溫和條件下用化學(xué)還原劑或氧化劑處理，用氟離子處理，用過渡金屬催化劑和親核試劑處理，以及催化氫解。
適當(dāng)?shù)聂然Ｗo基的例子是二苯甲基、鄰-硝基芐基、對-硝基芐基、2-萘甲基、烯丙基、2-氯代烯丙基、芐基、2，2，2-三氯乙基、三甲硅烷基、叔-丁基二甲基硅烷基、叔-丁基二苯基硅烷基、2-(三甲硅烷基)乙基、苯甲酰甲基、對-甲氧基芐基、丙酮基、對-甲氧基苯基、4-吡啶基甲基和叔丁基。優(yōu)選的羧基保護基是對-硝基芐基。
所屬領(lǐng)域技術(shù)人員也了解其他多種適用的保護基，參見T.W.Greene，有機合成中的保護基，John Wiley & Sons，Inc.，1981(第2和5章)。
Berge，S.M.等人在藥物科學(xué)雜志66(1)1-16(1977)中列舉了多種成鹽離子，該文獻的內(nèi)容在此引入作為參考。電荷平衡基團X維持總電荷為中性。優(yōu)選X代表一種可藥用成鹽陽離子。
優(yōu)選的成鹽陽離子選自鈉離子、鉀離子、鈣離子和鎂離子。
更優(yōu)選的成鹽陽離子選自Na+、Ca+2和K+。
上述成鹽陽離子使電子達到平衡并使全部電荷中和。碳青霉烯上帶電基團的數(shù)量決定了可以有0-3個正電荷存在。這很大程度上是pH的作用，當(dāng)pH較低時，負離子可被質(zhì)子化?？偟慕M合物內(nèi)也可以存在不同的抗衡離子。例如，在所述藥物組合物中同時含有鈣離子和鈉離子以使全部電荷中和。因此，所述抗衡離子可以在較寬的范圍內(nèi)變化。通常，一種或多種抗衡離子是為可藥用陽離子。
本發(fā)明中生成的化合物具有不對稱中心，因而存在外消旋體、外消旋混合物以及各種非對映異構(gòu)體。本發(fā)明涉及所有上述異構(gòu)體(包括旋光異構(gòu)體)的合成方法。
實施例1
將磷酸烯醇酯3a(150mg)溶解在575ml N-乙基-吡咯烷酮中，并且將生成的溶液冷卻至-40℃--45℃。另外，在約20℃和真空脫氣的條件下，將鹽酸鹽4a(1.01當(dāng)量)溶解在N-乙基吡咯烷酮(330ml)和水(40ml)的混合物中。在保持溫度低于30℃的條件下，將8N氫氧化鈉(3.0當(dāng)量)溶液加入到溶液中。將此溶液加入到-35℃--45℃的磷酸烯醇酯3a溶液內(nèi)。-40℃下反應(yīng)2小時后，用600ml二氯甲烷稀釋含有6a的反應(yīng)混合物并且轉(zhuǎn)移到含有55g碳酸氫鈉、32.5 5％鈀炭催化劑的1.0L水和600ml二氯甲烷的混合物中，生成6b。用二氧化碳將pH調(diào)至7-8。
在50psi氫氣壓和5-10℃的條件下，將該混合物攪拌2小時，同時用1N氫氧化鈉將混合物的pH調(diào)控在約7.2。3小時后，用10％HCl(500ml)將混合物的pH調(diào)至5.5，經(jīng)粉狀纖維素(Solka floc)過濾該混合物并用水洗滌。分離各層，用1N碳酸氫鈉(320ml)將水層的pH調(diào)至5.5-6.4。用二氯甲烷提取后，該水溶液中含有穩(wěn)定形式的產(chǎn)物，利用疏水樹脂以約5℃的0.05M碳酸氫鈉溶液作為洗脫劑純化該水溶液，得到化合物6c。
在約5℃下，用微孔Nanomax-50 Helicon RO60膜、通過納米級過濾將上述溶液濃縮，得到含有約120g/L穩(wěn)定形式的產(chǎn)物6c的溶液。
實施例2采用實施例1中的原料，用冰醋酸將pH調(diào)至7.5-5.50，通過加入甲醇和1-芐醇令產(chǎn)物結(jié)晶，過濾后得到70g-鈉鹽。
盡管本發(fā)明詳細描述了本發(fā)明的某些優(yōu)選實施方案，許多改進的實施方案也屬于本發(fā)明權(quán)利要求書所述的保護范圍。所以，本發(fā)明不局限在上述實施例。
權(quán)利要求
1.式1表示的穩(wěn)定化碳青霉烯中間體化合物或其鹽
其中P代表羧基保護基和X代表電荷平衡基團。
2.權(quán)利要求1的穩(wěn)定化碳青霉烯中間體化合物，其中P選自二苯甲基、鄰-硝基芐基、對-硝基芐基、2-萘甲基、烯丙基、2-氯代烯丙基、芐基、2，2，2-三氯乙基、三甲硅烷基、叔-丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、2-(三甲硅烷基)乙基、苯甲酰甲基、對-甲氧基芐基、丙酮基、對-甲氧基苯基、4-吡啶基甲基和叔丁基。
3.權(quán)利要求2的穩(wěn)定化碳青霉烯中間體化合物，其中P選自烯丙基和對-硝基芐基。
4.權(quán)利要求1所述的穩(wěn)定化碳青霉烯中間體化合物，其中X+代表選自鈉離子、鉀離子、鈣離子和鎂離子的離子。
5.一種制備式2所示化合物或其可藥用鹽或酯的合成方法
其中X是電荷平衡基團，該方法包括將式1的化合物脫保護
生成式2的化合物。
6.權(quán)利要求5的方法，其中在氫氣下進行所述脫保護反應(yīng)。
7.權(quán)利要求6的方法，該方法還包括用疏水樹脂純化所得化合物。
8.權(quán)利要求6的方法，該方法還包括，用納米級濾膜將含有所得化合物的溶液濃縮。
9.權(quán)利要求8的方法，該方法還包括將所得化合物結(jié)晶。
全文摘要
本發(fā)明公開一種如式(1)所示的穩(wěn)定化碳青霉烯中間體化合物或其鹽,其中P代表羧基保護基和X代表電荷平衡基團。此外,本發(fā)明還公開了一種合成式(2)化合物的合成方法,其中X
文檔編號C07D477/20GK1259949SQ98806091
公開日2000年7月12日 申請日期1998年6月12日 優(yōu)先權(quán)日1997年6月16日
發(fā)明者J·M·威廉斯, K·M·J·布蘭德斯, R·T·斯克爾, U·H·多林, R·B·雅各布森 申請人:麥克公司