專利名稱：6,7－二取代－4－氨基吡啶并[2,3－d]嘧啶化合物的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及通過給予6，7-二取代-4-氨基吡啶并[2，3-d]嘧啶化合物抑制腺苷激酶的方法、涉及含有這些化合物的藥用組合物以及新的6，7-二取代-4-氨基吡啶并[2，3-d]嘧啶化合物。
背景技術(shù)：
腺苷激酶(ATP腺苷5’-磷酸轉(zhuǎn)移酶，EC2.7.1.20)為一普遍存在的酶，其優(yōu)先地使用ATP作為磷酸酯來源催化腺苷磷酸化為AMP。腺苷激酶具有廣泛的組織和物種分布，并且已經(jīng)從酵母、大量的哺乳動物資源和某些微生物中分離得到。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)其確實存在于已經(jīng)測定的包括腎、肝、腦、脾、胎盤和胰的每一種人體組織中。腺苷激酶是控制細胞內(nèi)腺苷濃度的關(guān)鍵酶。
腺苷是在嘌呤核苷酸降解和補救途徑中作為一種中間體的嘌呤核苷。腺苷也具有很多重要的生理效應，其中許多通過稱為P1受體的特異性細胞表面受體活化所介導(Burnstock，Cell MembraneReceptors for Drugs and Hormones，1978，(Bolis和Straub，eds.)Raven，New York，第.107-118頁；Fredholm，等，Pharmacol.Rev.1994，46143-156)。
在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，腺苷抑制某些神經(jīng)遞質(zhì)(Corradetti等，Eur.J.Pharmacol.1984，10419-26)的釋放，穩(wěn)定膜電位(Rudolphi等，Cerebrovasc.Brain Metab.Rev.1992，4346-360)，作為內(nèi)源性抗驚厥藥(Dragunow，Trends Pharmacol.Sci.1986，7128-130)且具有內(nèi)源性神經(jīng)保護劑的作用(Rudolphi等，Trends Pharmacol.Sci.1992，13439-445)。腺苷可在數(shù)種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病例如精神分裂癥、焦慮、抑郁和帕金森氏病中起作用(Williams，M.，PsychopharmacologyThe FourthGeneration of Progress；Bloom，Kupfer(編輯)，Raven Press，New York，1995，第643-655頁)。
腺苷也與調(diào)節(jié)脊髓中疼痛途徑的傳導(Sawynok等，Br.J.Pharmacol.1986，88923-930)和介導嗎啡的鎮(zhèn)痛作用有關(guān)(Sweeney等，J.Pharmacol.Exp.Ther.1987，243657-665)。在免疫系統(tǒng)中，腺苷抑制一定的嗜中性粒細胞功能并且呈現(xiàn)抗炎作用(Cronstein，J.Appl.Physiol.1994，765-13)。已經(jīng)報道一個AK抑制劑在大鼠佐劑關(guān)節(jié)炎模型中減少足腫脹(Firestein等，Arthritis and Rheumatism，1993，36，S48)。
腺苷在心血管系統(tǒng)也顯示各種作用，包括血管舒張、房室傳導損傷和在心肌缺血和再灌流中的內(nèi)源性心臟保護(Mullane和Williams，Adenosine and Adenosine Receptors，1990(Williams，編輯)HumanPress，New Jersey，第.289-334頁)。腺苷的廣泛作用也包括在腎、呼吸、胃腸和生殖系統(tǒng)以及在血細胞和脂肪細胞上的作用。經(jīng)過其在脂肪細胞上A1受體的活化作用腺苷通過抑制脂解作用對糖尿病起作用[Londos等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1980，77，2551]。
內(nèi)源性腺苷釋放在許多病理生理條件下似乎作為天然防御機制起作用，這些病理生理條件包括大腦和心肌缺血、癲癇發(fā)作、疼痛、炎癥和膿毒病。當腺苷以低水平正常存在于細胞外間隙時，在過度細胞活性、創(chuàng)傷或者代謝應激的部位它的釋放局部增強。一旦在細胞外間隙中，腺苷則活化特異性細胞外受體以激發(fā)許多的趨于使細胞功能恢復正常的應答(Bruns，Nucleosides Nucleotides，1991，10931-943；Miller和Hsu，J.Neurotrauma，1992，9S563-S577)。腺苷在細胞外液有一個測定為數(shù)秒的半衰期(Moser等，Am.J.Physiol.1989，25C799-C806)，因此其內(nèi)源性作用高度定位化。
腺苷激酶的抑制能導致局部腺苷濃度在損傷組織病灶聚集，從而進一步增強細胞保護作用。該作用可能在組織部位最明顯，在那里創(chuàng)傷導致腺苷產(chǎn)生增加，因此減少系統(tǒng)毒性。
直接對腺苷激酶抑制的藥理化合物提供了對腺苷的位點特異和事件(event)特異的增強有益的疾病的潛在的有效新療法。這樣化合物可能有用的疾病包括局部缺血例如大腦缺血、心肌缺血、心絞痛、冠狀動脈旁路移植手術(shù)(CABG)、經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)成形術(shù)(PTCA)、中風、其它血栓和栓塞疾病和神經(jīng)病例如癲癇、焦慮、精神分裂癥、傷害性知覺包括疼痛知覺、神經(jīng)性疼痛、內(nèi)臟疼痛以及炎癥、關(guān)節(jié)炎、免疫抑制、膿毒病、糖尿病和胃腸道機能失調(diào)例如異常的胃腸道能動性。
已經(jīng)報道許多化合物抑制腺苷激酶。這些化合物當中最有效力的包括5’-氨基-5’-脫氧腺苷(Miller等，J.Biol.Chem.1979，2542339-2345)、5-碘殺結(jié)核菌素(Wotring和Townsend，Cancer Res.1979，393018-3023)和5’-脫氧-5-碘殺結(jié)核菌素(Davies等，Biochem.Pharmacol.1984，33347-355)。
腺苷激酶也引起許多藥理學活性核苷包括殺結(jié)核菌素、間型霉素、三氮唑核苷、吡呋菌素和6-(甲基巰基)嘌呤核苷的活化作用(Miller等，J.Biol.Chem.1979，2542339-2345)。這些嘌呤核苷類似物代表了一組重要的具有細胞毒、抗癌和抗病毒性質(zhì)的抗代謝物。它們可用作腺苷激酶的底物，并由所述酶磷酸化后產(chǎn)生活化形式。由于細胞抵御這些核苷類似物藥理作用的機制使腺苷激酶活性喪失受到影響(例如Bennett等，Mol.Pharmacol.，1966，2432-443；Caldwell等，Can.J.Biochem.，1967，45735-744；Suttle等，Europ.J.Cancer，1981，1743-51)。減少的細胞腺苷激酶水平也與抵御2’-脫氧腺苷的毒性效應有關(guān)(Hershfield和Kredich，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1980，774292-4296)。提示從2’-脫氧腺苷磷酸化衍生而來的三磷酸脫氧腺苷(dATP)的累積在與可遺傳的腺苷脫氨酶缺乏有關(guān)的免疫缺陷中為一種毒性機理(Kredich和Hershfield，在The Metabolic Basis of InheritedDiseases，1989(Scriver等，編輯)，McGraw-Hill，紐約，第1045-1075頁)。
B.S.Hurlbert等(J.Med.Chem.，11711-717(1968))公開了用作抗菌劑的各種2，4-二氨基吡啶并[2，3-d]嘧啶化合物。R.K.Robins等(J.Amer.Chem.Soc.，803449-3457(1958))公開了具有抗葉酸活性的許多2，4-二羥基、2，4-二氨基、2-氨基-4-羥基和2-巰基-4-羥基吡啶并[2，3-d]嘧啶的制備方法。R.Sharma等(Indian.J.Chem.，31B719-720(1992))公開了具有抗菌活性的4-氨基-5-(4-氯苯基)-7-(4-硝基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶和4-氨基-5-(4-甲氧基苯基)-7-(4-硝基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶化合物。A.Gupta等(J.Indian.Chem.Soc.，71635-636(1994))公開了具有抗菌活性的4-氨基-5-(4-氟苯基)-7-(4-氟苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶和4-氨基-5-(4-氯苯基)-7-(4-氟苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶化合物。L.Prakash等(Pharmazie，48221-222(1993))公開了具有抗真菌活性的4-氨基-5-苯基-7-(4-氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶、4-氨基-5-苯基-7-(4-溴苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶、4-氨基-5-(4-甲氧基苯基)-7-(4-氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶和4-氨基-5-(4-甲氧基苯基)-7-(4-溴苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶化合物。P.Victory等，Tetrahedron，5110253-10258(1995))公開了由無環(huán)前體合成4-氨基-5，7-二苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶化合物的方法。Bridges等(PCT申請WO95/19774，1995年7月27日公開)公開了具有抑制表皮生長因子的酪氨酸激酶效用的多種雙環(huán)雜芳族化合物。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了具有腺苷激酶抑制劑效用的6，7-二取代-4-氨基吡啶并[2，3-d]嘧啶化合物。
一方面，本發(fā)明提供了具有式(I)的新化合物

其中R1和R2獨立地為H、低級烷基、芳基烷基或酰基，或可與它們所連接的氮原子一起形成任選含有1-3個選自O、N或S的另外的雜原子的5-7元環(huán)；R3和R4獨立選自低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜環(huán)基團，且虛線表明雙鍵是任選存在的。
本發(fā)明也包括式I化合物的藥學上可接受的鹽類和酰胺類以及它們的如下所提供的用途。
另一方面，本發(fā)明提供了通過給予式(I)化合物抑制腺苷激酶的方法。
具體地講，所述抑制腺苷激酶的方法包括使腺苷激酶暴露于有效抑制量的本發(fā)明的式(I)化合物。當所述腺苷激酶位于體內(nèi)時，可以將所述化合物給予該有機體。
另一方面，本發(fā)明提供含有治療有效量的上述式(I)化合物和藥學上可接受的載體的藥用組合物與的結(jié)合中含有以上一個。
在另一方面，本發(fā)明提供治療需要這樣治療的哺乳動物局部缺血、神經(jīng)病、傷害感受、炎癥、免疫抑制、胃腸道功能失調(diào)、糖尿病和膿毒病的方法，該方法包括給予所述哺乳動物治療有效量的本發(fā)明的式(I)化合物。
在一個優(yōu)選的方面，本發(fā)明提供治療需要這樣治療的哺乳動物大腦缺血、心肌缺血、心絞痛、冠狀動脈旁路移植手術(shù)、經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)成形術(shù)、中風、血栓和栓塞疾病，癲癇、焦慮、精神分裂癥、疼痛知覺、神經(jīng)性疼痛、內(nèi)臟疼痛、關(guān)節(jié)炎、膿毒病、糖尿病和異常的胃腸道能動性的方法，該方法包括給予所述哺乳動物治療有效量的本發(fā)明的式(I)化合物。
另一方面，本發(fā)明也包括式(I)化合物的藥學上可接受的鹽類和酰胺類以及它們在抑制腺苷激酶、在藥用組合物和給予哺乳動物中的用途。
此外，本發(fā)明涉及式(II)化合物

其中R1和R2獨立地為H、低級烷基、芳基烷基或?；蚩膳c它們所連接的氮原子一起形成任選含有另外一個氧或氮原子的5-7元環(huán)；R3和R4獨立選自低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜環(huán)基團。
另一方面，本發(fā)明提供式II化合物的制備方法

其中R1和R2為氫；R3為低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜環(huán)基團；R4為芳基、雜芳基或雜環(huán)基團；所述方法包括(a)在四(三苯基膦)鈀(O)和堿金屬堿水溶液存在下，使4，6-二氨基-5-碘嘧啶與具有下式的乙烯基硼酸衍生物反應

其中R3為低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)或雜芳基或其取代形式，并分離具有下式的第一中間體化合物

(b)在無水條件下并且除去反應中生成的水，使第一中間體化合物與其中R4為芳基、雜芳基或雜環(huán)基團的式R4-CHO的醛化合物反應，并分離式(II)化合物。
另一方面，本發(fā)明提供式(II)化合物的制備方法

其中R1和R2獨立為H、低級烷基、芳基烷基或?；蚩膳c它們所連接的氮原子一起形成任選含有一個另外的氧或氮原子的5至7元環(huán)，并且R1和R2不都為氫，R3為低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜環(huán)基團；R4為芳基、雜芳基或雜環(huán)基團；該方法包括(a)使具有式(II)的化合物

其中R1和R2為氫；R3為低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜環(huán)基團；R4為芳基、雜芳基或雜環(huán)基團；分別與選自如下的化合物反應(i)烷基化試劑R1-Y，其中R1為低級烷基，Y選自鹵化物、甲磺酸酯和甲苯磺酸酯；(ii)芳基烷基化試劑R1-低級烷基-Y，其中R1為芳基烷基，Y選自鹵化物、甲磺酸酯和甲苯磺酸酯；(iii)?；衔颮1-Z，其中R1為?；鶊F，Z選自酸酐部分、鹵化物或?；罨鶊F；并且分離所需的化合物；和(b)任選，當要求R2不是氫時，用選自下列的化合物處理來自步驟(a)的化合物(i)烷基化試劑R2-Y，其中R2為低級烷基，Y選自鹵化物、甲磺酸酯和甲苯磺酸酯；(ii)芳基烷基化試劑R2-低級烷基-Y，其中R2為芳基烷基，Y選自鹵化物、甲磺酸酯和甲苯磺酸酯；(iii)?；衔颮2-Z，其中R2為酰基基團，Z選自酸酐部分、鹵化物或酰基活化基團；并且分離所需的產(chǎn)物。
另一方面，本發(fā)明提供了式(II)化合物的制備方法

其中R1和R2獨立地為H、低級烷基、芳基烷基或?；蚩膳c它們所連接的氮原子一起形成任選含有一個另外的氧或氮原子的5至7元環(huán)，條件為R4和R5不都為氫；R3為低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜環(huán)基團；R4為芳基、雜芳基或雜環(huán)基團；所述方法包括(a)在四(三苯基膦)鈀(O)和堿金屬堿水溶液存在下，使6-氨基-4-氯-5-碘嘧啶與具有下式的乙烯基硼酸衍生物反應

其中R3為低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)或雜芳基，并分離具有下式的第一中間體化合物

(b)在無水條件并除去反應中生成的水下，使第一中間體化合物與其中R4為芳基、雜芳基或雜環(huán)基團的式R4-CHO的醛化合物反應，并且分離具有下式的第二中間體化合物

(c)用其中R1和R2為如上所述的式R1-NH-R2氨基化合物處理第四中間體化合物，并且分離所需產(chǎn)物。本發(fā)明的詳述本發(fā)明涉及用于抑制腺苷激酶的6，7-二取代-4-氨基吡啶并[2，3-d]嘧啶化合物、含有這樣化合物的藥用組合物、使用這樣化合物抑制腺苷激酶的方法以及新的6，7-二取代-4-氨基吡啶并[2，3-d]嘧啶化合物。
一方面，本發(fā)明提供了為腺苷激酶抑制劑的6，7-二取代-4-氨基吡啶并[2，3-d]嘧啶化合物。本發(fā)明的腺苷激酶抑制劑為以上所示的式I或II化合物。
在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的腺苷激酶抑制劑為以上的式(I)或(II)化合物，其中R4為芳基或雜芳基和其取代形式。
在一個更優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的腺苷激酶抑制劑為以上式(I)或(II)化合物，其中R4為芳基或雜芳基或其取代形式，并且R3為低級烷基、芳基、芳基烷基或雜芳基或其取代形式。
在另外一個實施方案中，本發(fā)明涉及如上所示的式I和II化合物，其中R1和R2獨立選自氫、低級烷基、芳基C1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)芳基、-C(O)雜環(huán)，或可與它們所連接的氮原子一起形成任選含有1-2個選自O、N或S的另外的雜原子的5-7元環(huán)；R3和R4獨立選自C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，C2-C6炔基，C3-C8環(huán)烷基，雜芳基C0-C6烷基或取代的雜芳基C0-C6烷基，芳基C0-C6烷基或取代的芳基C0-C6烷基，雜芳基C2-C6鏈烯基或取代的雜芳基C2-C6鏈烯基，芳基C2-C6鏈烯基或取代的芳基C2-C6鏈烯基，雜芳基C2-C6炔基或取代的雜芳基C2-C6炔基，芳基C2-C6炔基或取代的芳基C2-C6炔基，其中所述1-4雜芳基或芳基取代基獨立選自鹵素、氧代、氰基C1-C6烷基、雜芳基C0-C6烷基、雜環(huán)C0-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、芳基C0-C6烷基、芳基C1-C6烷氧基、R5R6NC(O)、氰基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基二烷基丙二?；?、CF3、HO-、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基、C1-C6烷基SOn其中n為1-2、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基丙烯?；?、CF3O、CF3、C1-C6亞烷二氧基、C1-C6烷基丙烯?；?、R5R6N(CO)NR5、N-甲?；?雜環(huán))、NO2、NR5R6C0-C6烷基，其中R5和R6獨立選自H、C1-C6烷基、HC(O)、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基C(O)、CF3C(O)、NR7R8C1-C6烷基、苯二甲酰亞氨基C1-C6C(O)、C1-C6烷基SOn其中n為1-2、CNC1-C6烷基、R7R8NC(O)NR7-、雜芳基、NR7R8C1-C6烷基C(O)、C1-C6烷氧基脲基C1-C6烷基，其中R7和R8獨立選自R5和R6的取代基，或R5和R6或R7和R8可與它們所連接的氮原子一起以形成任選含有1-3個另外的選自O、N或S的雜原子的5-7元未取代或取代的環(huán)，其中所述取代基選自C1-C6烷基，并且其中在式I的情況下，虛線---表明雙鍵為任選存在的。本發(fā)明也包括那些R3和R4獨立選自那些下面顯示的6-取代的和7-取代的基團的化合物。
本發(fā)明典型的和優(yōu)選的化合物包括4-氨基-6-苯基-7-(對-二甲基氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(4-溴苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-7-(4-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-7-(4-溴苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(4-(5-嘧啶基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(4-(2-(2-吡啶基)乙烯基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(噻吩-3-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(3，4-亞甲二氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-丁基-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-丁基-7-(噻吩-3-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(5-溴噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(5-甲基噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(3-苯氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(5-硝基噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(4-溴噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(3-甲基噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(呋喃-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(呋喃-3-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(5-甲基-呋喃-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-(2-丙基)苯基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-(2-丙基)苯基)-7-(5-硝基噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(5-硝基噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(3，4-二甲氧基苯基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(3，4-二甲氧基苯基)-7-(5-硝基噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-己基-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-己基-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(2-甲基-2-丙基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-(2-丙基)苯基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-丙基苯基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(3，4-二甲氧基苯基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(3-甲氧基苯基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(3-溴苯基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(3-氟苯基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(3-三氟甲基苯基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(3-氯苯基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(3，5-二氯苯基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(3，4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(3，4-亞甲二氧基苯基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(3-甲氧基羰基苯基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(3-(2-丙基)苯基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-(2-甲基-2-丙基)苯基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-氟苯基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲氧基苯基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(3-(苯基甲氧基)苯基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-氯苯基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(3-氟-4-甲基苯基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(3-氟-4-甲基苯基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(3-苯基丙基)-7-(4-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(3-苯基丙基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(2-苯基乙基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(苯基甲基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(環(huán)己基甲基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-丁基-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-戊基-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(2-甲基丙基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-丙基-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(3-氰基丙基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(3-硝基苯基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-戊基-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(3-甲酰氨基丙基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-((4-甲氧基苯基)甲基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-((3-溴苯基)甲基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-((4-(2-丙基)苯基)甲基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-((4-甲氧基苯基)甲基)-7-(4-(2-丙基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-((4-溴苯基)甲基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-((3-氟苯基)甲基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-((4-溴苯基)甲基)-7-(噻唑-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-((3-甲氧基苯基)甲基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(6-苯基甲基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-((3-甲氧基苯基)甲基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(4-甲基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(4-乙基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(4-氰基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(4-乙酰氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(4-苯氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(4-硝基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(4-氟苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(4-氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(4-氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(4-甲硫基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-((4-苯基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-((4-苯基甲氧基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-((4-N，N-二乙基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-((4-2-苯基乙烯基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(4-(2-甲基-2-丙氧基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(3-氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(3，5-二甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(噻吩-2-基)-7-(4-N，N-二甲基氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(苯并呋喃-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(噻吩-2-基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(噻吩-2-基)-7-(4-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-溴苯基)-7-(4-N，N-二甲基氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(3-溴-4-甲氧基苯基)-7-(4-N，N-二甲基氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(3-溴-4-甲氧基苯基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(4-丁氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(3-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；和4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(3，5-二氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶。
本發(fā)明也包括以上所描述的化合物的還原形式，其中通過催化氫化或其它熟知的還原方法將上述式(I)的雙環(huán)右側(cè)還原或部分還原形成如上述的化合物，其中5，6和/或7，8雙鍵不存在或在6和7碳之間存在雙鍵。以上所示的最終化合物可容易地還原，因此這些化合物也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
另外，R3和R4可獨立選自苯基、噻吩-2-基、1-甲基-2-氧代苯并噁唑啉-5-基、2-(二甲基氨基)-5-嘧啶基、2-(N-甲酰-N-甲基氨基)-3-嘧啶基、2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)-5-嘧啶基、2-(N-甲基氨基)-5-嘧啶基、2-(1-嗎啉基)-5-嘧啶基、2-(1-吡咯烷基)-5-嘧啶基、2-二甲基氨基-5-嘧啶基、2-呋喃基、2-氧代苯并噁唑啉-5-基、2-吡啶基、3-(二甲基氨基)苯基、3-氨基-4-甲氧基苯基、3-溴-4-(二甲基氨基)苯基、3-甲氧基苯基、3-甲基-4-(N-乙?；?N-甲基氨基)苯基、3-甲基-4-(N-甲酰-N-甲基氨基)苯基、3-甲基-4-(N-甲基-(三氟乙?；?氨基)苯基、3-甲基-4-(N-甲基氨基)苯基、3-甲基-4-吡咯烷基苯基、3-吡啶基、3，4-二氯苯基、3，4-亞甲二氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、4-(乙酰氨基)苯基、4-(二甲基氨基)-3-氟苯基、4-(二甲基氨基)苯基、4-(咪唑-1-基)苯基、4-(甲硫基)苯基、4-(嗎啉基)苯基、4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)苯基、4-(N-(2-甲氧基乙基)氨基)苯基、4-(N-乙?；?N-甲基氨基)苯基、4-(N-乙基-N-甲酰氨基)苯基、4-(N-乙基氨基)苯基、4-(N-甲酰-N-(2-甲氧基乙基)氨基)苯基、4-(N-異丙基氨基)苯基、4-(N-甲基-N-((2-二甲基氨基)乙基)氨基)苯基、4-(N-甲基-N-(2-(N-苯二酰亞氨基)乙?；?氨基)苯基、4-(N-甲基-N-(2-氰基)乙基氨基)苯基、4-(N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)苯基、4-(N-甲基-N-(3-甲氧基)丙酰氨基)苯基、4-(N-甲基-N-乙酰氨基)苯基、4-(N-甲基-N-甲酰氨基)苯基、4-(N-甲基-N-三氟乙酰氨基)苯基、4-(N-嗎啉基)苯基、4-(噻吩-2-基)苯基、4-(脲基)苯基、4-(2-(二甲基氨基)乙酰氨基)苯基、4-(2-(2-甲氧基)乙酰氨基)乙基)氨基)苯基、4-(2-甲氧基)乙氧基苯基、4-(2-氧代-1-噁唑烷基)苯基、4-(4-甲氧基-2-丁基)苯基、4-(4-甲基哌啶基)苯基、4-(5-嘧啶基)苯基、4-氨基苯基、4-溴苯基、4-丁氧基苯基、4-甲酰氨基苯基、4-氯苯基、4-氰基苯基、4-二乙基氨基苯基、4-二乙基丙二?；┍交?、4-二甲基氨基苯基、4-乙氧基苯基、4-乙基苯基、4-氟苯基、4-羥基苯基、4-咪唑基苯基、4-碘苯基、4-異丙基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基氨基苯基、4-甲基磺?；交?、4-嗎啉基苯基、4-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲酰氨基)苯基、4-N-(3-甲氧基丙酰)-N-異丙基-氨基)苯基、4-N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)苯基、4-N-甲酰哌啶基苯基、4-硝基苯基、4-哌啶基苯基、4-吡啶基苯基、4-吡咯烷基苯基、4-叔丁基丙烯?；交?、5-(二甲基氨基)噻吩-2-基、5-氨基-2-吡啶基、5-二甲基氨基-2-哌嗪基、3-二甲基氨基噠嗪-6-基、5-二甲基氨基-2-吡啶基、5-嘧啶基苯基、6-(N-甲基-N-甲酰氨基)-3-吡啶基、6-(N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)-3-吡啶基、6-(2-氧代-噁唑烷啉基)-3-吡啶基、6-二甲基氨基-3-吡啶基、6-咪唑基-3-吡啶基、6-嗎啉基-3-吡啶基、6-吡咯烷基-3-吡啶基、(2-丙基)-3-吡啶基，和(4-甲酰氨基)苯基、(噻吩-2-基)甲基、(噻吩-3-基)甲基、丁基、環(huán)庚基、戊基、噻吩-2-基、1-(3-溴苯基)乙基、2-(N-苯基甲氧基羰基)氨基苯基、2-(3-溴苯基)乙基、2-(3-氰基苯基)甲基、2-(4-溴苯基)乙基、2-(5-氯-2-(噻吩-3-基))苯基、2-溴苯基、2-呋喃基、2-甲基丙基、2-苯基乙基、苯基甲基、2，3-二甲氧基苯基、2，3-亞甲二氧基苯基、3-(呋喃-2-基)苯基、3-(噻吩-2-基)苯基、3-(2-吡啶基)苯基、3-(3-甲氧基芐基)苯基、3-(氨基)丙炔基、3-芐氧基苯基、3-溴-4-氟苯基、3-溴-5-碘苯基、3-溴-5-甲氧基苯基、3-溴苯基、3-溴苯基甲基、3-甲酰氨苯基、3-氯苯基、3-氰基苯基、3-二乙基丙二?；┍交?-二甲基氨基苯基、3-乙氧基苯基、3-氟-5-三氟甲基苯基、3-氟苯基、3-羥基苯基、3-碘苯基、3-甲氧基乙氧基苯基、3-甲氧基苯基、3-甲基苯基、3-甲基磺?；交?、3-甲硫基苯基、3-叔丁基丙烯?；交?-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、3-乙烯基吡啶基苯基、3，4-二氯苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4-亞甲二氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、3，5-二溴苯基、3，5-二氯苯基、3，5-二甲氧基苯基、3，5-二甲基苯基、4-(2-丙基)苯基、4-(2-丙基)氧(oxy)苯基、4-芐氧基苯基、4-溴苯基、4-溴噻吩-2-基、4-丁氧基苯基、4-二甲基氨基苯基、4-氟-3-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-新戊基苯基、4-苯氧基苯基、5-溴噻吩-2-基、5-環(huán)己基、5-環(huán)丙基、5-己基、5-甲基、5-苯基、(2-溴-5-氯苯基)甲基、(2-溴苯基)甲基和(5-氯-2-(3-甲氧基苯基)苯基)甲基或其它此處指定的基團。
此處所用術(shù)語“?；敝傅氖峭ㄟ^一個羰基鍵連接的部分，例如低級烷基-羰基或芳基-羰基，其中低級烷基或芳基如此處所定義。?；膶嵗ɡ缫阴；?、丙酰基、己酰基、三氟乙酰基、苯甲?；?、4-甲基苯甲酰基、甲氧基乙?；?、戊酰基、N-Boc甘氨?；溥蚧?、N-苯二甲酰亞氨基甘氨?；然蚱渌颂幹付ǖ幕鶊F。
此處所用術(shù)語“芳基”或“取代芳基”指的是碳環(huán)芳基包括例如苯基和1-或2-萘基，其可為未取代或由Cl、Br、F、I、氰基、甲酰氨基、羥基、低級烷氧基、低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、氨基、低級烷基氨基、二(低級烷基氨基)、N-低級烷基-N-低級烷氧基氨基、三氟甲基或甲氧基甲基基團獨立地置換在其上的1個、2個或3個氫原子來取代。此外，術(shù)語“芳基”指的是用一個脲基、甲基磺?；?、嘧啶基、吡啶基、噠嗪基、嗎啉基、苯基-低級烷氧基、苯基-低級鏈烯基或環(huán)烷基-低級烷基取代的苯基基團。芳香基的實例包括(但不局限于)3-溴苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-甲氧基苯基、3-(2-丙基)苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、3-三氟-4-氟苯基、4-(N-甲基-N-甲氧基)乙基氨基苯基、4-二甲基氨基苯基、3-氟-4-甲基苯基、4-甲基苯基、4-氰基苯基、4-丙基甲基、3，5-二氯苯基、3，4-亞甲二氧基苯基、3-氰基丙基苯基、4-脲基苯基、3-甲基磺?；交?、3-甲酰氨基丙基苯基或在此所示的其它基團。
術(shù)語“芳基烷基”指的是在其上連接一個如上所定義的芳基團的低級烷基基團，實例為芐基和苯乙基。
術(shù)語“芳氧基”指的是通過一個醚鍵(即通過一個氧原子)連接到分子的芳基基團，就實例方面來說為苯氧基、萘氧基、4-氯苯氧基、4-甲基苯氧基、3，5-二甲氧基苯基等。
術(shù)語“環(huán)烷基”指的是具有3至7個環(huán)原子的環(huán)狀飽和烴基團。環(huán)烷基的實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。環(huán)烷基也描述為C3-C8環(huán)烷基。
術(shù)語“環(huán)烷基-低級烷基”指的是通過用一個以上所定義的環(huán)烷基基團置換一個氫原子來取代的以下所定義的低級烷基基團。環(huán)烷基-低級烷基的實例包括環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基乙基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基和環(huán)庚基丁基等。
術(shù)語“雜芳基”指的是具有五到七個環(huán)原子的其中一個環(huán)原子為氮、氧或硫的單環(huán)芳基，其中0、1或2個環(huán)原子為另外的獨立選自S、O或N的雜原子，并且其余的環(huán)原子為碳，該基團通過任何的環(huán)原子連接到分子的其它部分上。雜芳基基團可為未取代的或通過用Cl、Br、F、I、氰基、甲酰氨基、羥基、低級烷氧基、低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、氨基、低級烷基氨基、二(低級烷基氨基)、N-低級烷基-N-低級烷氧基氨基、三氟甲基或甲氧基甲基基團獨立地置換其上面的1、2或3個氫原子來取代。此外，術(shù)語“雜芳基”指的是用一個脲基、甲基磺?；?、嘧啶基、吡啶基、噠嗪基、嗎啉基、苯基-低級烷氧基、苯基-低級鏈烯基或環(huán)烷基-低級烷基基團取代的雜芳基基團。另外，雜芳基基團可通過用原子的一個組合置換任選兩個相鄰的氫原子來取代形成稠和苯環(huán)。雜芳基的實例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、呋喃基、噻吩基、5-甲基噻吩-2-基、5-硝基噻吩-2-基、5-甲基呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基等和如在此所示的其它基團。
術(shù)語“雜環(huán)”指的是飽和的或不飽和的具有四至七個環(huán)原子其中一個環(huán)原子為氮或氧的單環(huán)環(huán)體系基團，1或2個環(huán)原子為另外的獨立選自S、O或N的雜原子并且其余的環(huán)原子為碳，該基團通過任何的環(huán)原子連接到分子的其它部分上，并且在氮或碳原子上用另外的選自下列的基團取代芳基(低級烷基)、烷氧基羰基、低級烷基、鹵(低級烷基)、氨基(低級烷基)、羥基取代的低級烷基、羥基、低級烷氧基、鹵素、氨基、低級烷基氨基，和氨基、(低級烷基)氨基或者具有1至8個碳原子的鏈烷酰基氨基其中所述氨基可進一步被1-8個碳的鏈烷?；〈⒁粋€α-氨基酸或一個多肽。雜環(huán)的實例包括吡咯烷、四氫呋喃、二氫吡咯、異噁唑烷、噁唑烷、四氫吡啶、哌啶、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、氮丙啶、氮雜環(huán)丁烷和那些另外在此所描述的雜環(huán)。
術(shù)語“雜環(huán)-低級烷基”指的是用以上所定義的雜環(huán)基團通過置換一個氫原子來取代的如下所定義的低級烷基。環(huán)烷基-低級烷基的實例包括吡咯烷基甲基、哌啶基乙基等。
在此使用的術(shù)語“低級烷基”指的是含有1至6個碳原子的飽和直鏈或支鏈烴基團，其可為未取代或由選自下列的基團獨立地置換其上的1、2或3個氫原子來取代Cl、Br、F、I、氰基、甲酰氨基、羥基、低級烷氧基、氨基、低級烷基氨基、二(低級烷基氨基)或N-低級烷基-N-低級烷氧基氨基基團的。低級烷基的實例包括(但不局限于)甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、新戊基、正己基、羥基乙基、甲氧基甲基、三氟甲基、3-氰基丙基、3-甲酰氨基丙基等。在某些情況下，描述“C1-C6烷基”并且具有如上述對于低級烷基相似的含義，但是更加具體。同樣地，術(shù)語“C0-C6烷基”表明可存在于烷基鏈中的碳原子包括零。也可將這些術(shù)語相似的使用于芳基或雜芳基或其它同屬的基團，并且代表或具有與如“芳基烷基”或“雜芳基烷基”相同的含義。
在此使用的術(shù)語“低級鏈烯基”指的是含有2至6個碳原子單不飽和的直支或支鏈烴基團，包括(但不局限于)乙烯基、丙烯基、正丁烯基、異丁烯基、正戊烯基和正己烯基的。這些可變量也如所述像C2-C6鏈烯基。
術(shù)語“低級烷氧基”指的是借助一個醚鍵(即通過一個氧原子)連接于分子中的低級烷基基團，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、2-甲基-2-丙氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基及其異構(gòu)體形式等。該術(shù)語也描述為C1-C6烷氧基。
在此使用的術(shù)語“低級炔基”指的是具有一個三鍵并含有2至6個碳原子的直鏈或支鏈烴基團，包括(但不局限于)乙炔基、丙炔基、正丁炔基、正戊炔基和正己炔基。該術(shù)語也描述為C2-C6炔基。
術(shù)語“哺乳動物”有其通常含義并包括人。
在本發(fā)明的進一步方面，公開了含有本發(fā)明的化合物與藥學上可接受的載體的藥用組合物。
如上所述，本發(fā)明包括將一種或多種化合物與一種或多種非毒性的生理上可耐受的或可接受的稀釋劑、載體、輔助劑或載體(這里通稱為稀釋劑)一起配制成組合物用于非腸道注射、以固體或液體形式用于口服給藥、用于直腸或局部給藥。如本領域所熟知，本發(fā)明化合物可以多種形式存在，包括藥學上可接受的鹽、酰胺等。
可以制備釋放恰當量的本發(fā)明的化合物的組合物。我們認為下列的劑量可以提供最佳治療靜脈輸注0.1-250nmol/kg/分鐘，優(yōu)選為1-50nmol/kg/分鐘；口服0.01-250μMol/kg/天，優(yōu)選為約0.1-50μMol/kg/天；這些口服摩爾劑量相當于0.005-125mg/kg/天，優(yōu)選為0.05-25mg/kg/天。對于急性疾病的治療，優(yōu)選給藥途徑為靜脈；慢性疾病的優(yōu)選治療方法為以片劑或緩釋制劑形式口服。
“藥學上可接受的酰胺”指的是本發(fā)明化合物的藥學上可接受的非毒性酰胺，包括用適宜的有機酸或氨基酸形成的酰胺其中所述氨基酸包括含有1至6個氨基酸通過酰胺鍵連接的短肽，其可為分支的或線性的，其中所述氨基酸獨立選自天然存在的氨基酸像如甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、纈氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、蛋氨酸、色氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、絲氨酸、蘇氨酸、賴氨酸、精氨酸、酪氨酸、組氨酸、鳥氨酸等。
“藥學上可接受的鹽”指的是如下詳細描述的本發(fā)明化合物的藥學上可接受非毒性無機或有機的酸加成鹽。
術(shù)語“其取代形式”指的是那些一般的基團，如芳基或雜芳基或雜環(huán)基，這些基團在化學上適合的位置上在芳基、雜芳基、雜環(huán)或其它一般變數(shù)周圍具有取代基，如在此指定或舉例說明的。
本發(fā)明化合物可以由無機酸或有機酸衍化而來的藥學上可接受的鹽的形式使用。這些鹽包括(但不局限于)乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、枸櫞酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、黃安酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己糖酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽(palmoate)、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽和十一烷酸鹽。
適合的陽離子鹽也可通過常規(guī)方法容易地制備，如用適合量的堿例如堿或堿土金屬(如鈉、鉀、鋰、鈣或鎂)氫氧化物，或者有機堿如胺(例如二芐基乙二胺、環(huán)己胺、二環(huán)己胺、三乙胺、哌啶、吡咯烷、芐胺等)或者季銨氫氧化物(如四甲基氫氧化銨等)處理式I的酸。而且，含氮堿性基團也能用這樣的試劑如低級烷基鹵化物(像甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)；二烷基硫酸酯；長鏈鹵化物(如癸基、十二烷基、十四烷基和硬脂?；穆然铩寤锖偷饣?；芳基烷基鹵化物(像芐基和苯乙基溴化物等)進行季銨化。因此可獲得水溶性或者油溶性或可分散的產(chǎn)物。
本發(fā)明的鹽能夠通過常規(guī)方法從含有堿性或酸性部分的式I或II的化合物來合成，如在適宜的溶劑或多種溶劑組合使用下，使游離堿或者酸與形成鹽所要求的化學計算量的或者過量的無機酸或堿反應。
進一步包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的是含有一種或多種制備并且以如下所描述的方式與一種或多種非毒性的藥學上可接受的載體一起配制的式I化合物的藥用組合物。
適宜于非腸道注射的組合物可包括藥學上可接受的無菌水或非水溶液、分散液、懸浮劑或乳劑以及復制為無菌注射液或分散劑的無菌粉劑。適宜的水或非水載體、稀釋劑、溶劑或溶媒的實例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、其適宜的混合物、植物油(例如橄欖油)和可注射有機酯如油酸乙酯。通過例如使用包衣劑如卵磷脂、通過在分散液情況下保持所要求的粒子大小和通過使用表面活性劑來保持適合的流動性。
這些組合物也可含有輔助劑如防腐劑、潤濕劑、乳化劑和分散劑。預防微生物的作用可通過多種抗菌和抗真菌劑例如對羥基苯甲酸酯類、氯丁醇、苯酚、山梨酸等確保。也可能需要包括等滲劑如糖類、氯化鈉等。通過使用延遲吸收劑如單硬脂酸鋁和明膠可造成注射藥用形式的延長吸收。
如果要求并為了更有效的分布，可將該化合物摻入緩釋或者靶向傳遞系統(tǒng)如聚合物骨架、脂質(zhì)體和微球。它們可例如通過例如細菌阻留濾器過濾或通過在無菌固體組合物中加入滅菌劑除菌，使用前即刻將所述組合物溶于無菌水或者其它無菌注射基質(zhì)中。
用于口服給藥的固體劑型可包括膠囊劑、片劑、丸劑、散劑和沖劑。在這樣的固體劑型中，將所述活性化合物與至少一種惰性慣用的賦形劑(或載體)例如枸櫞酸鈉或磷酸二鈣和另外的下列物質(zhì)相混合(a)填充劑或膨脹劑如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；(b)粘合劑如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；(c)濕潤劑如甘油；(d)崩解劑如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、藻酸、某些復合硅酸鹽和碳酸鈉；(e)溶液阻滯劑如石蠟；(f)吸收加速劑如季銨化合物；(g)濕潤劑如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；(h)吸附劑如高陶土和膨潤土；和(i)潤滑劑如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉或其混合物。在膠囊劑、片劑和丸劑情況下，這些劑型也包括緩沖劑。
相似類型的固體組合物也可用作軟和硬填充明膠膠囊的填充物，使用這樣的賦形劑如乳糖以及高分子量的聚乙二醇等。
固體劑型像片劑、糖錠劑、膠囊劑、丸劑和沖劑可通過包衣和囊殼例如腸包衣和其它本領域熟知的來制備。它們可含有遮光劑(pacifying agent)，也可為這樣的組合物即它們以延遲方式在特定腸道部位釋放活性化合物?？墒褂玫闹踩虢M合物的實例為聚合物質(zhì)和蠟類。
如果適合的話，所述活性化合物也可與以上提及的一種或多種賦形劑以微包囊形式存在。
用于口服給藥的液體劑型包括藥學上可接受的乳劑、溶液劑、懸浮劑、糖漿劑和酏劑。除了活性化合物外，液體劑型可含有本領域普遍使用的惰性稀釋劑(例如水或其它溶劑)、增溶劑和乳化劑(例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐基醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油類尤其是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和脫水山梨醇脂肪酸酯或這些物質(zhì)的混合物等。
除了這些惰性稀釋劑，這些液體劑型也可包括輔助劑例如潤濕劑、乳化劑或懸浮劑、甜味劑、矯味劑和香味劑。
除了活性化合物之外，懸浮劑可包括混懸劑如乙氧化異十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂和黃蓍膠或這些物質(zhì)的混合物等。
用于直腸和陰道給藥的組合物優(yōu)選地為栓劑，其通過將本發(fā)明化合物與適宜的非刺激性賦形劑或載體如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟等混合來制備，其常溫下為固體但是在體溫下為液體，并且因此在直腸或陰道腔熔化并釋放出活性成分。
對于將本發(fā)明化合物用于局部或透皮給藥的劑型進一步包括膏劑、糊劑、霜劑、洗劑、凝膠劑、散劑、溶液劑、噴霧劑、吸入劑或透皮帖劑。借助透皮帖劑的透皮給藥是本發(fā)明特別有效的和優(yōu)選的劑型。在無菌條件下將活性成分與藥學上可接受的載體和任何所需的防腐劑、緩沖劑或所需的拋射劑相混合。據(jù)知在透皮帖劑制劑制備中一些藥物可能需要特別處理。例如，性質(zhì)上易揮發(fā)的化合物可能要求與特別配制或與特殊包裝材料相混合以確保適當?shù)膭┝總鬟f。另外，可非常迅速地通過皮膚吸收的化合物可能要求與吸收延遲劑或屏障物進行配制。眼用制劑、眼膏劑、散劑、溶液劑也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
本發(fā)明化合物也可以脂質(zhì)體的形式給藥。正如本領域所熟知的，脂質(zhì)體一般是由磷酯類或其它脂類物質(zhì)衍化而來。通過分散在水介質(zhì)中的單-或者多室水合液晶而形成脂質(zhì)體?？梢允褂萌魏畏嵌拘浴⑸砩峡山邮艿暮涂纱x能形成脂質(zhì)體的脂質(zhì)。除了本發(fā)明化合物，脂質(zhì)體形式的組合物可含有穩(wěn)定劑、防腐劑、賦形劑等。優(yōu)選的脂質(zhì)是天然的和合成的磷酯類和磷酯酰膽堿(卵磷脂)。形成脂質(zhì)體的方法是本領域所熟知的。參見例如Prescott，Ed.，Methods in Cell Biology，第14卷，學術(shù)出版社，紐約，N.Y.，(1976)，第33頁以及下列等。合成方法本發(fā)明的化合物和方法參照下列說明本發(fā)明化合物的制備方法的合成流程1和2中會得到更好的理解。除非另外指明，基團R1、R2、R3和R4如上所定義。
流程1

按照流程1制備其中R1和R2為氫的式(II)化合物。在四(三苯基瞵)鈀(O)或者其他適宜的鈀(O)配合物和堿金屬堿例如氫氧化鈉或者氫氧化鉀水溶液(優(yōu)選用碳酸氫鈉或碳酸氫鉀水溶液緩沖)的存在下，使原料4，6-二氨基-5-碘代嘧啶(1)與其中R3為低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)或者雜芳基或其取代形式的乙烯基硼酸衍生物(2)在回流下反應約8至約24小時制備化合物(3)。在碳酸鉀存在下、于DMF中、在大約40℃至約50℃下，用碘處理4，6-二氨基吡啶大約24小時可制備化合物(1)。在溶劑如THF中，通過使R3-取代乙炔與兒茶酚硼烷反應可制備式(2)化合物。根據(jù)多種文獻方法如Van Hijfte等，Tetrahedron Letters，1989，303655；Tao等，J.Org.Chem.，1990，5563和Rossi等，Gazz.Chim.Ital.，1990，120783-791可制備R3-取代乙炔。
然后在Suzuki反應條件下，在適宜的無水溶劑如二苯基醚、1，2，4-三氯苯、甲苯等，在用以吸收反應生成的水的4分子篩存在下，使化合物(3)與其中R4為芳基、雜芳基或雜環(huán)基團的醛化合物(4)在回流下反應約2至約24小時制備化合物(5)?；衔?5)為其中R1和R2為氫的式(II)化合物。按照流程1制備的化合物可進一步用適宜的還原劑如在催化劑存在下的氫或其它還原劑處理，形成5，6和/或7，8還原形式的式(II)化合物。此外，可進行還原在5，6位和7，8位形成單鍵和在6，7之間形成雙鍵。在前者情況下，形成了立體異構(gòu)體并且包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。這些異構(gòu)體可經(jīng)過常規(guī)方法分離。
流程2

按照流程2，其中R1和R2中一個或兩者為低級烷基、芳基烷基或?；氖?II)化合物可通過用適當?shù)脑噭┨幚砘衔?5)來制備。為了制備其中R1和R2不都是氫原子的式(I)或(II)化合物，從其中R1和R2兩個皆為氫原子的式(I)化合物制備所要求的衍生物是可能的。當R1或R2為低級烷基時，這可通過在適宜的溶劑如二氯甲烷或THF中、在堿像三乙胺或碳酸鉀存在下，使游離的氨基基團與適當?shù)耐榛噭┤缤榛u化物、甲磺酸烷基酯或甲苯磺酸烷基酯反應得以完成。當R1或R2為芳基烷基時，這可通過在適宜的溶劑如二氯甲烷或THF中、在堿像三乙胺或碳酸鉀存在下，使游離的氨基基團與適當?shù)姆蓟榛u化物、甲磺酸烷基酯或甲苯磺酸烷基酯反應得以完成。當R1或R2為?；鶗r，這可通過在適宜的溶劑如二氯甲烷或THF中、在堿像三乙胺或碳酸鉀存在下，使游離的氨基與適當?shù)乃狒?、酰鹵如酰氯或活化的酰基基團如?；杌?、酰基疊氮化物或硫羥酸酯反應得以完成。當R1和R2與它們所連接的氮原子共同形成任選含有另外的一個氧或氮原子的5至7元環(huán)時，該化合物可通過使用具有取代了4-位的氨基基團的鹵原子的前體化合物與任選含有另外一個氧或氮原子的5至7元環(huán)化合物反應進行制備。這樣化合物的實例包括(但不局限于)嗎啉、哌啶、吡咯烷、哌嗪、硫代嗎啉等。這個另外的方法也可用來制備烷基取代的氨基化合物，例如通過使氯代化合物與單取代或雙取代的胺如二乙胺、烯丙基胺、二丁基胺反應。該反應例在溶劑如二氯甲烷中、于例如叔胺存在下容易地發(fā)生。具有取代了4-位的氨基基團的鹵原子的前體化合物通過使6-氨基-4-氯-5-碘代嘧啶取代4，6-二氨基-5-碘代嘧啶(流程1的化合物(1))來制備并使該產(chǎn)物進一步反應。
抑制激酶的方法在本發(fā)明的再一個方面，公開抑制腺苷激酶的方法。按照該方法，使腺苷激酶暴露于有效抑制量的本發(fā)明腺苷激酶抑制劑化合物。優(yōu)選的用于該方法的化合物與以上所給出的相同。測定有效抑制量的方法為本領域所熟知。
所抑制的腺苷激酶可位于體外、原位或者體內(nèi)。腺苷激酶位于體外時，使腺苷激酶與抑制劑化合物接觸，一般通過將該化合物加入到含有酶、放射性標記底物腺苷、氯化鎂和ATP的水溶液中。該酶可存在于完整的細胞中或存在于含有酶的分離的亞細胞組分中。然后將該酶在抑制劑存在下并于適合的生理條件下保持一段時間。測定保持時間的方法為本領域所熟知，并且特別依賴于酶的濃度和生理條件。適宜的生理條件為那些必須保持腺苷激酶生存力的條件，包括溫度、酸度、張力等。腺苷激酶的抑制能按照例如在本領域中所熟知的標準方法(Yamada等，Comp.Biochem.Physiol.1982，71B367-372)實施。
當腺苷激酶位于原位或者體內(nèi)時，一般通過向所述組織灌注含有該酶的流體。該流體為天然存在的流體如血或血漿或者人工流體像鹽水、林格爾氏溶液等。體內(nèi)抑制腺苷激酶的方法在哺乳動物例如人中是特別有用的。給予一個抑制劑化合物一般是通過該化合物的非腸道(例如靜脈注射或者口服)給藥來完成。所給予的量為有效抑制或治療的量。
所謂本發(fā)明化合物的“治療有效量”意指在適用于任何醫(yī)學治療的合理的利益/風險比率下，治療或減輕腺苷激酶相關(guān)的疾病或那些通過抑制腺苷激酶和提高腺苷水平可改善的疾病或紊亂的化合物的足夠量。然而可以理解本發(fā)明化合物和藥用組合物的總?cè)談┝坑芍髦吾t(yī)師在正確的醫(yī)學判斷范圍內(nèi)所決定。任何特殊患者的特殊治療有效劑量將取決于多種因素，包括所治療的疾病和該疾病的嚴重程度；所使用具體化合物的活性；所使用的特殊組合物；患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；給藥時間、給藥途徑和所使用具體化合物的排泄率；治療持續(xù)時間；與所使用的具體化合物聯(lián)合或同時使用的藥物以及醫(yī)學領域所熟知的并且為主治醫(yī)師能力范圍內(nèi)的其它因素。
本發(fā)明化合物在體外和體內(nèi)均可抑制腺苷激酶活性。在體外使用任何本領域所熟知的標準方法能夠測定腺苷激酶活性。通過實施例，在存在抑制劑和無抑制劑的情況下，將含有腺苷激酶的細胞例如IMR-32人成神經(jīng)細胞瘤細胞進行培養(yǎng)。抑制作用通過抑制細胞使內(nèi)源或外部14C-腺苷磷酸化作用的能力進行測量。這些細胞可能是完整的或者是破碎的。腺苷激酶抑制活性的特異性通過研究抑制劑在腺苷A1和A2α受體結(jié)合、腺苷脫氨酶活性和腺苷轉(zhuǎn)運的作用來測定。
本發(fā)明化合物體內(nèi)在抑制腺苷激酶活性上是有效的。研究腺苷激酶活性的許多動物模型和抑制這樣活性的影響是本領域所熟知的。如已經(jīng)報道腺苷激酶抑制劑可以保護嚙齒動物(例如小鼠和大鼠)使其不受由皮下給予戊四氮(PTZ)誘導的癲癇發(fā)作。一般用給定抑制劑的各種劑量對這些嚙齒動物進行注射，隨后在不同時間皮下給予每公斤體重約10至約500毫克的PTZ。然后在被注射的動物中觀察癲癇發(fā)作。
在哺乳動物例如小鼠鎮(zhèn)痛熱板試驗中對本發(fā)明化合物進行體內(nèi)測試。例如用在下列描述的方法，用實施例55、103和104的化合物預處理(30μmol/kg i.p.)測試30分鐘，對所述藥物進行測試其至第10次跳躍的潛伏期(以秒表示)。秒數(shù)越長，則藥物掩蔽來自熱板的疼痛感覺越有效。單獨的溶媒為(72.76秒±10.51)，化合物55為132.86秒?；衔?03為103.29秒。當試驗時，化合物104為62.44秒的無價值的評分，因此將在另外的疼痛模型中再測試。因此如在這個動物模型和另外的下列描述的試驗中所證明的那樣，本發(fā)明化合物為有效的疼痛緩解劑以及腺苷激酶抑制劑。
小鼠熱板試驗將體重約為25-35g的雄性CF1小鼠(Charles River)用10mg/kg受試化合物經(jīng)腹膜內(nèi)或口服預處理，每個劑量組8只動物。在預處理期結(jié)束時，將該小鼠單獨置于Omnitech Electronics Automated 16動物熱板鎮(zhèn)痛監(jiān)測器(Columbus，OH；型號為AHP16AN)的溫熱至55℃的9.8×7.2×15.3cm(長×寬×高)銅板上面的塑料限內(nèi)區(qū)。位于每一個限內(nèi)區(qū)頂部附近的紅外傳感器記錄該小鼠跳離熱表面時發(fā)生的射束交叉。自動記錄每次跳躍的潛伏期時間，并且第一次和第十次兩者跳躍的潛伏期用于數(shù)據(jù)分析。將到180秒時未達到10次跳躍標準的小鼠立即從熱板上移走以避免組織損傷，并且指定180秒作為它們至第10次跳躍的潛伏期的最大值。
腺苷激酶活性的許多其它動物模型已被描述[參見例如Davies等，Biochem.Pharmacol.，33347-355(1984)；Keil等，Eur.J.Pharmacol.，27137-46(1994)；Murray等，Drug Development Res.，28410-415(1993)]在體外測定了本發(fā)明許多本發(fā)明抑制劑化合物并且發(fā)現(xiàn)它們可以抑制腺苷激酶活性。一些代表性的研究結(jié)果顯示在下表1中。這些數(shù)據(jù)表明這些化合物抑制腺苷激酶。
表1本發(fā)明代表性化合物對于腺苷激酶的抑制作用

治療大腦缺血、癲癇、傷害性知覺(傷害感受)(疼痛)、包括由于膿毒感染引起的疾病的炎癥例如敗血病休克的方法在本發(fā)明的再一個方面，公開治療人或低級哺乳動物大腦缺血、癲癇、傷害性知覺或傷害感受、疼痛、包括由于膿毒感染引起的疾病的炎癥例如敗血病休克的方法，所述方法包括給予哺乳動物治療有效量的化合物。
在某些疾病中已觀察到細胞腺苷激酶活性的改變。相對于正常的肝，在多種大鼠肝細胞瘤細胞中發(fā)現(xiàn)腺苷激酶活性降低該酶的活性呈現(xiàn)出與腫瘤生長率的負相關(guān)關(guān)系(Jackson等，Br.J.Cancer，1978，37701-713)。在實驗動物中部分肝切除術(shù)后再生肝中的腺苷激酶活性也降低(Jackson等，Br.J.Cancer，1978，37701-713)。在痛風患者發(fā)現(xiàn)紅細胞腺苷激酶活性降低(Nishizawa等，Clin.Chim.Acta 1976，6715-20)。在感染了人免疫缺陷病毒(HIV)呈現(xiàn)AIDS癥狀的患者的淋巴細胞中腺苷激酶活性降低，并且與正常健康對照組比較在無癥狀HIV-血清陽性和HIV-血清陰性高風險受試者中該酶活性增加(Renouf等，Clin.Chem.1989，351478-1481)。提示測量腺苷激酶活性可證實在監(jiān)測患有HIV感染的病人的臨床進展是有用的(Renouf等，Clin.Chem.1989，351478-1481)。膿毒感染可導致系統(tǒng)炎性綜合征(SIRS)，其特征為細胞因子生成增加、嗜中性粒白細胞聚集、血液動力效應和組織損傷或死亡。由于已知腺苷的抗炎作用，腺苷激酶抑制劑在組織中提高腺苷水平的能力已證實可改善綜合征癥狀(Firestein等，J.of Immunology，1994，第.5853-5859頁)。因為已經(jīng)證實給予腺苷或其類似物導致抗傷害性知覺或抗感受傷害作用，所以預期待腺苷激酶抑制劑提高腺苷水平的能力來減輕疼痛狀態(tài)(Swaynok等，Neuroscience，1989，32No.3，第.557-569頁)。
結(jié)合下列用于說明而不用于限制本發(fā)明范圍的實施例可以更好地理解本發(fā)明的化合物和方法。
實施例14-氨基-6-苯基-7-(對-二甲基氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶將4，6-二氨基-5-(2-苯基乙烯基)嘧啶(150mg)的樣品懸浮于含有1.2eq的4-(二甲基氨基)苯甲醛(“R4”試劑)和1.5g的4分子篩的10mL苯基醚中。將該溶液加熱至170℃反應4小時，然后冷卻并除去溶劑。殘余物通過柱層析法純化，得到標題化合物。IR(KBr)3325，1589，1555，1400，1340，1196，819cm-1；MS m/z 342(M+H)+。
4，6-二氨基-5-(2-苯基乙烯基)嘧啶如下制備1a.5-碘-4，6-二氨基嘧啶將4，6-二氨基嘧啶半硫酸鹽單水合物(26.13g，147.5mmol，Aldrich)和K2CO3(30.58g，221.3mmol)懸浮于水(400mL)中。向該懸浮液加入碘(41.19g，162.3mmol)的DMF(100mL)溶液。該混合物在45℃下加熱23小時。冷卻后加入Na2S2O3(15mL)的2M溶液驟冷過量的碘。然后收集該白色產(chǎn)物，用水(3×20mL)洗滌并在高真空下干燥，得到33.1g標題化合物(90％)。
1b.2-苯基乙烯基硼酸(“R3”試劑)將苯乙炔(5mmol，Aldrich)溶于5mL的干燥THF中，并在0℃下滴加兒茶酚硼烷(5mL，在THF中1M，Aldrich)。將該溶液加熱至回流1.5小時，并在真空下除去溶劑。該溶液用1M的HCl(10mL)驟冷，并且該溶液直接用于下一步。
1c.4，6-二氨基-5-(2-苯基乙烯基)嘧啶將2-苯基乙烯基硼酸(5mmol)、5％的Pd(PPh3)4和1M的Na2CO3(10mL)加入到5-碘-4，6-二氨基嘧啶(1mmol，來自以上步驟1a)的50mL二噁烷溶液中。將該反應混合物加熱12小時。在真空下除去溶劑，并且殘余物用水稀釋，并以CH2Cl2(3×30mL)提取。減壓下濃縮有機層且殘余物高真空下干燥。粗品經(jīng)過柱層析法(使用5％MeOH/CH2Cl2作為洗脫液)純化，得到標題化合物。MS m/z213(M+H)+。
實施例2-107按照實施例1的方法，但是采用以下表1給出的試劑代替實施例1的R3和R4試劑，制備實施例2-107的化合物。
權(quán)利要求
1.具有下式的化合物和其藥學上可接受的鹽和酰胺
其中R1和R2獨立地為H、低級烷基、芳基烷基或?；蚩膳c它們所連接的氮原子一起形成任選含有一個另外的氧或氮原子的5-7元環(huán)；R3和R4獨立選自低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜環(huán)基團，并且虛線表明雙鍵是任選存在的。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R3選自低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜環(huán)基團；和R4選自芳基、芳基烷基、雜芳基或一個雜環(huán)基團。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2獨立選自氫、低級烷基、芳基C1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)芳基、-C(O)雜環(huán)，或與它們所連接的氮原子一起形成任選含有1至2個另外的選自O、N或S的雜原子的5-7元環(huán)；R1和R2獨立選自C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，C2-C6炔基，C3-C8環(huán)烷基，雜芳基C0-C6烷基或取代的雜芳基C0-C6烷基，芳基C0-C6烷基或取代的芳基C0-C6烷基，雜芳基C2-C6鏈烯基或取代的雜芳基C2-C6鏈烯基，芳基C2-C6鏈烯基或取代的芳基C2-C6鏈烯基，雜芳基C2-C6炔基或取代的雜芳基C2-C6炔基，芳基C2-C6炔基或者取代的芳基C2-C6炔基，其中所述1-4雜芳基或芳基取代基選自鹵素、氰基C1-C6烷基、雜芳基、雜環(huán)、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、芳基C1-C6烷基、H2NC1-C6烷基、芳基C1-C6烷氧基、H2NC(O)、氰基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基二烷基丙二酰基、CF3、HO-、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基、SOnC1-C6烷基其中n為1-3、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基丙烯?；?、CF3O、CF3、C1-C4亞烷二氧基、C1-C6烷基丙烯酰基、H2NC(O)NH、N-甲?；?雜環(huán))、NO2、NR5R6C0-C6烷基，其中R5和R6獨立選自H、C1-C6烷基、HC(O)、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基C(O)、CF3C(O)、NR7R8C1-C6烷基、苯二酰亞氨基C1-C6C(O)、CNC1-C6烷基、H3NC(O)NH-、雜芳基、NR7R8C1-C6烷基C(O)、C1-C6烷氧基脲基C1-C6烷基，其中R7和R8獨立選自R5和R6的基團，或R5和R6或R7和R8可與它們所連接的氮原子一起形成任選含有1-3個另外選自O、N或S的雜原子的未取代或取代的5-7元環(huán)，其中所述取代基選自C1-C6烷基。
4.權(quán)利要求1化合物，其中R3和R4獨立選自苯基、噻吩-2-基、1-甲基-2-氧代苯并噁唑啉-5-基、2-(二甲基氨基)-5-嘧啶基、2-(N-甲酰-N-甲基氨基)-3-嘧啶基、2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)-5-嘧啶基、2-(N-甲基氨基)5-嘧啶基、2-(1-嗎啉基)-5-嘧啶基、2-(1-吡咯烷基)-5-嘧啶基、2-二甲基氨基-5-嘧啶基、2-呋喃基、2-氧代苯并噁唑啉-5-基、2-吡啶基、3-(二甲基氨基)苯基、3-氨基-4-甲氧基苯基、3-溴-4-(二甲基氨基)苯基、3-甲氧基苯基、3-甲基-4-(N-乙?；?N-甲基氨基)苯基、3-甲基-4-(N-甲酰-N-甲基氨基)苯基、3-甲基-4-(N-甲基-N-(三氟乙酰基)氨基)苯基、3-甲基-4-(N-甲基氨基)苯基、3-甲基-4-吡咯烷基苯基、3-吡啶基、3，4-二氯苯基、3，4-亞甲二氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、4-(乙酰氨基)苯基、4-(二甲基氨基)-3-氟苯基、4-(二甲基氨基)苯基、4-(咪唑-1-基)苯基、4-(甲硫基)苯基、4-(嗎啉基)苯基、4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)苯基、4-(N-(2-甲氧基乙基)氨基)苯基、4-(N-乙酰基-N-甲基氨基)苯基、4-(N-乙基-N-甲酰氨基)苯基、4-(N-乙基氨基)苯基、4-(N-甲酰-N-(2-甲氧基乙基)氨基)苯基、4-(N-異丙基氨基)苯基、4-(N-甲基-N-((2-二甲基氨基)乙基)氨基)苯基、4-(N-甲基-N-(2-(N-苯二酰亞氨基)乙?；?氨基)苯基、4-(N-甲基-N-(2-氰基)乙基氨基)苯基、4-(N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)苯基、4-(N-甲基-N-(3-甲氧基)丙酰氨基)苯基、4-(N-甲基-N-乙酰氨基)苯基、4-(N-甲基-N-甲酰氨基)苯基、4-(N-甲基-N-三氟乙酰氨基)苯基、4-(N-嗎啉基)苯基、4-(噻吩-2-基)苯基、4-(脲基)苯基、4-(2-(二甲基氨基)乙酰氨基)苯基、4-(2-(2-甲氧基)乙酰氨基)乙基)氨基)苯基、4-(2-甲氧基)乙氧基苯基、4-(2-氧代-1-噁唑烷基)苯基、4-(4-甲氧基-2-丁基)苯基、4-(4-甲基哌啶基)苯基、4-(5-嘧啶基)苯基、4-氨基苯基、4-溴苯基、4-丁氧基苯基、4-甲酰氨基苯基、4-氯苯基、4-氰基苯基、4-二乙基氨基苯基、4-二乙基丙二?；┍交?、4-二甲基氨基苯基、4-乙氧基苯基、4-乙基苯基、4-氟苯基、4-羥基苯基、4-咪唑基苯基、4-碘苯基、4-異丙基苯基、4-甲氧基苯基)、4-甲基氨基苯基、4-甲基磺?；交?、4-嗎啉基苯基、4-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲酰氨基)苯基、4-N-(3-甲氧基丙酰基)-N-異丙基-氨基)苯基、4-N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)苯基、4-N-甲酰哌啶基苯基、4-硝基苯基、4-哌啶基苯基、4-吡啶基苯基、4-吡咯烷基苯基、4-叔丁基丙烯?；交?、5-(二甲基氨基)噻吩-2-基、5-氨基-2-吡啶基、5-二甲基氨基-2-哌嗪基、3-二甲基氨基噠嗪-6-基、5-二甲基氨基-2-吡啶基、5-嘧啶基苯基、6-(N-甲基-N-甲酰氨基)-3-吡啶基、6-(N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)-3-吡啶基、6-(2-氧代-噁唑烷基)-3-吡啶基、6-二甲基氨基-3-吡啶、6-咪唑基-3-吡啶基、6-嗎啉基-3-吡啶基、6-吡咯烷基-3-吡啶、(2-丙基)-3-吡啶基、和(4-甲酰氨基)苯基、(噻吩-2-基)甲基、(噻吩-3-基)甲基、丁基、環(huán)庚基、戊基、噻吩-2-基、1-(3-溴苯基)乙基、2-(N-苯基甲氧基羰基)氨基苯基、2-(3-溴苯基)乙基、2-(3-氰基苯基)甲基、2-(4-溴苯基)乙基、2-(5-氯-2-(噻吩-3-基))苯基、2-溴苯基、2-呋喃基、2-甲基丙基、2-苯基乙基、苯基甲基、2，3-二甲氧基苯基、2，3-亞甲二氧基苯基、3-(呋喃-2-基)苯基、3-(噻吩-2-基)苯基、3-(2-吡啶基)苯基、3-(3-甲氧基芐基)苯基、3-(氨基)丙炔基、3-芐氧基苯基、3-溴-4-氟苯基、3-溴-5-碘苯基、3-溴-5-甲氧基苯基、3-溴苯基、3-溴苯基甲基、3-甲酰氨基苯基、3-氯苯基、3-氰基苯基、3-二乙基丙二?；┍交?、3-二甲基氨基苯基、3-乙氧基苯基、3-氟-5-三氟甲基苯基、3-氟苯基、3-羥基苯基、3-碘苯基、3-甲氧基乙氧基苯基、3-甲氧基苯基、3-甲基苯基、3-甲基磺?；交?、3-甲硫基苯基、3-叔丁基丙烯?；交?、3-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、3-乙烯基吡啶基苯基、3，4-二氯苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4-亞甲二氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、3，5-二溴苯基、3，5-二氯苯基、3，5-二甲氧基苯基、3，5-二甲基苯基、4-(2-丙基)苯基、4-(2-丙基)氧(oxy)苯基、4-芐氧基苯基、4-溴苯基、4-溴噻吩-2-基、4-丁氧基苯基、4-二甲基氨基苯基、4-氟-3-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-新戊基苯基、4-苯氧基苯基、5-溴噻吩-2-基、5-環(huán)己基、5-環(huán)丙基、5-己基、5-甲基、5-苯基、(2-溴-5-氯苯基)甲基、(2-溴苯基)甲基和(5-氯-2-(3-甲氧基苯基)苯基)甲基。
5.下式的權(quán)利要求1的化合物
其中R1和R2獨立地為H、低級烷基、芳基烷基或?；蚩膳c它們所連接的氮原子一起形成任選含有一個另外的氧或氮原子的5-7元環(huán)；R3和R4獨立選自低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜環(huán)基團。
6.權(quán)利要求5化合物，其中R3選自低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜環(huán)基團；和R4選自芳基、芳基烷基、雜芳基或雜環(huán)基團。
7.權(quán)利要求5化合物，其中R1和R2獨立選自H、低級烷基、芳基C1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)芳基、-C(O)雜環(huán)，或者與它們所連接的氮原子一起形成任選含有1-2個另外的選自O、N或S的雜原子的5-7元環(huán)；R3和R4獨立選自C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，C2-C6炔基，C3-C8環(huán)烷基，雜芳基C0-C6烷基或取代的雜芳基C0-C6烷基，芳基C0-C6烷基或取代的芳基C0-C6烷基，雜芳基C2-C6鏈烯基或取代的雜芳基C2-C6鏈烯基，芳基C2-C6鏈烯基或取代的芳基C2-C6鏈烯基，雜芳基C2-C6炔基或取代的雜芳基C2-C6炔基，芳基C2-C6炔基或取代的芳基C2-C6炔基，其中所述1-4雜芳基或芳基取代基獨立選自鹵素、氧代、氰基C1-C6烷基、雜芳基C0-C6烷基、雜環(huán)C0-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、芳基C0-C6烷基、芳基C1-C6烷氧基、R5R6NC(O)、氰基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基二烷基丙二?；?、CF3、HO-、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基、C1-C6烷基SOn其中n為1-2、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基丙烯酰基、CF3O、CF3、C1-C4亞烷二氧基、C1-C6烷基丙烯?；?、R5R6N(CO)NR5、N-甲?；?雜環(huán))、NO2、NR5R6C0-C6烷基，其中R5和R6獨立選自H、C1-C6烷基、HC(O)、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基C(O)、CF3C(O)、NR7R8C1-C6烷基、苯二酰亞氨基C1-C6C(O)、C1-C6烷基SOn其中n為1-2、CNC1-C6烷基、R7R8NC(O)NR7-、雜芳基、NR7R8C1-C6烷基C(O)、C1-C6烷氧基脲基C1-C6烷基，其中R7和R8獨立選自那些對于R5和R6的基團，或R5和R6或R7和R8可與它們所連接的氮原子一起形成任選含有1-3個另外選自O、N或S的雜原子的未取代或取代的5-7元環(huán)，其中所述取代基選自C1-C6烷基。
8.權(quán)利要求5化合物，其中R3和R4獨立選自苯基、噻吩-2-基、1-甲基-2-氧代苯并噁唑啉-5-基、2-(二甲基氨基)-5-嘧啶基、2-(N-甲酰-N-甲基氨基)-3-嘧啶基、2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)-5-嘧啶基、2-(N-甲基氨基)5-嘧啶基、2-(1-嗎啉基)-5-嘧啶基、2-(1-吡咯烷基)-5-嘧啶基、2-二甲基氨基-5-嘧啶基、2-呋喃基、2-氧代苯并噁唑啉-5-基、2-吡啶基、3-(二甲基氨基)苯基、3-氨基-4-甲氧基苯基、3-溴-4-(二甲基氨基)苯基、3-甲氧基苯基、3-甲基-4-(N-乙?；?N-甲基氨基)苯基、3-甲基-4-(N-甲酰-N-甲基氨基)苯基、3-甲基-4-(N-甲基-N-(三氟乙?；?氨基)苯基、3-甲基-4-(N-甲基氨基)苯基、3-甲基-4-吡咯烷基苯基、3-吡啶基、3，4-二氯苯基、3，4-亞甲二氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、4-(乙酰氨基)苯基、4-(二甲基氨基)-3-氟苯基、4-(二甲基氨基)苯基、4-(咪唑-1-基)苯基、4-(甲硫基)苯基、4-(嗎啉基)苯基、4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)苯基、4-(N-(2-甲氧基乙基)氨基)苯基、4-(N-乙酰基-N-甲基氨基)苯基、4-(N-乙基-N-甲酰氨基)苯基、4-(N-乙基氨基)苯基、4-(N-甲酰-N-(2-甲氧基乙基)氨基)苯基、4-(N-異丙基氨基)苯基、4-(N-甲基-N-((2-二甲基氨基)乙基)氨基)苯基、4-(N-甲基-N-(2-(N-苯二酰亞氨基)乙?；?氨基)苯基、4-(N-甲基-N-(2-氰基)乙基氨基)苯基、4-(N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)苯基、4-(N-甲基-N-(3-甲氧基)丙酰氨基)苯基、4-(N-甲基-N-乙酰氨基)苯基、4-(N-甲基-N-甲酰氨基)苯基、4-(N-甲基-N-三氟乙酰氨基)苯基、4-(N-嗎啉基)苯基、4-(噻吩-2-基)苯基、4-(脲基)苯基、4-(2-(二甲基氨基)乙酰氨基)苯基、4-(2-(2-甲氧基)乙酰氨基)乙基)氨基)苯基、4-(2-甲氧基)乙氧基苯基、4-(2-氧代-1-噁唑烷基)苯基、4-(4-甲氧基-2-丁基)苯基、4-(4-甲基哌啶基)苯基、4-(5-嘧啶基)苯基、4-氨基苯基、4-溴苯基、4-丁氧基苯基、4-甲酰氨基苯基、4-氯苯基、4-氰基苯基、4-二乙基氨基苯基、4-二乙基丙二?；┍交?、4-二甲基氨基苯基、4-乙氧基苯基、4-乙基苯基、4-氟苯基、4-羥基苯基、4-咪唑基苯基、4-碘苯基、4-異丙基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基氨基苯基、4-甲基磺?；交?、4-嗎啉基苯基、4-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲酰氨基)苯基、4-N-(3-甲氧基丙酰基)-N-異丙基-氨基)苯基、4-N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)苯基、4-N-甲酰哌啶基苯基、4-硝基苯基、4-哌啶基苯基、4-吡啶基苯基、4-吡咯烷基苯基、4-叔丁基丙烯?；交?-(二甲基氨基)噻吩-2-基、5-氨基-2-吡啶基、5-二甲基氨基-2-哌嗪基、3-二甲基氨基噠嗪-6-基、5-二甲基氨基-2-吡啶基、5-嘧啶苯基、6-(N-甲基-N-甲酰氨基)-3-吡啶基、6-(N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)-3-吡啶基、6-(2-氧代-噁唑烷基)-3-吡啶基、6-二甲基氨基-3-吡啶基、6-咪唑基-3-吡啶基、6-嗎啉基-3-吡啶基、6-吡咯烷基-3-吡啶基、(2-丙基)-3-吡啶基、和(4-甲酰氨基)苯基、(噻吩-2-基)甲基、(噻吩-3-基)甲基、丁基、環(huán)庚基、戊基、噻吩-2-基、1-(3-溴苯基)乙基、2-(N-苯基甲氧基羰基)氨基苯基、2-(3-溴苯基)乙基、2-(3-氰基苯基)甲基、2-(4-溴苯基)乙基、2-(5-氯-2-(噻吩-3-基)苯基、2-溴苯基、2-呋喃基、2-甲基丙基、2-苯基乙基、苯基甲基、2，3-二甲氧基苯基、2，3-亞甲二氧基苯基、3-(呋喃-2-基)苯基、3-(噻吩-2-基)苯基、3-(2-吡啶基)苯基、3-(3-甲氧基芐基)苯基、3-(氨基)丙炔基、3-芐氧基苯基、3-溴-4-氟苯基、3-溴-5-碘苯基、3-溴-5-甲氧基苯基、3-溴苯基、3-溴苯基甲基、3-甲酰氨基苯基、3-氯苯基、3-氰基苯基、3-二乙基丙二酰基烯丙基苯基、3-二甲基氨基苯基、3-乙氧基苯基、3-氟-5-三氟甲基苯基、3-氟苯基、3-羥基苯基、3-碘苯基、3-甲氧基乙氧基苯基、3-甲氧基苯基、3-甲基苯基、3-甲基磺?；交?-甲硫基苯基、3-叔丁基丙烯?；交?-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、3-乙烯基吡啶基苯基、3，4-二氯苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4-亞甲二氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、3，5-二溴苯基、3，5-二氯苯基、3，5-二甲氧基苯基、3，5-二甲基苯基、4-(2-丙基)苯基、4-(2-丙基)氧苯基、4-芐氧基苯基、4-溴苯基、4-溴噻吩-2-基、4-丁氧基苯基、4-二甲基氨基苯基、4-氟-3-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-新戊基苯基、4-苯氧基苯基、5-溴噻吩-2-基、5-環(huán)己基、5-環(huán)丙基、5-己基、5-甲基、5-苯基、(2-溴-5-氯苯基)甲基、(2-溴苯基)甲基和(5-氯-2-(3-甲氧基苯基)苯基)甲基。
9.權(quán)利要求5化合物，其中R3和R4獨立選自苯基、4-二甲基氨基苯基、4-甲基苯基、4-溴苯基、4-吡啶基、(5-嘧啶基)苯基、2-(2-吡啶基)乙烯基苯基、3-吡啶基、噻吩-3-基、2-吡啶基、3，4-亞甲二氧基苯基、丁基、5-溴噻吩-2-基、5-甲基噻吩-2-基、4-(三氟甲氧基)苯基、3-苯氧基苯基、5-硝基噻吩-2-基、4-溴噻吩-2-基、3-甲基噻吩-2-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、5-甲基-呋喃-2-基、4-(2-丙基)苯基、3，4-二甲氧基苯基、己基、2-甲基-2-丙基、4-(2-丙基)苯基、4-丙基苯基、3-甲氧基苯基、3-溴苯基、3-氟苯基、3-三氟甲基苯基、3-氯苯基、3，5-二氯苯基、3-甲氧基羰基苯基、3-(2-丙基)苯基、4-(2-甲基-2-丙基)苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、3-(苯基甲氧基)苯基、4-氯苯基、3-氟-4-甲基苯基、3-苯基丙基、4-甲氧基苯基、3-苯基丙基、2-苯基乙基、苯基甲基、環(huán)己基甲基、戊基、2-甲基丙基、丙基、3-氰基丙基、3-硝基苯基、3-甲酰氨基丙基、(4-甲氧基苯基)甲基、(3-溴苯基)甲基、(4-(2-丙基)苯基)甲基)、(4-甲氧基苯基)甲基、(4-溴苯基)甲基)、(3-氟苯基)甲基、(4-溴苯基)甲基、噻唑-2-基、(3-甲氧基苯基)甲基、苯基甲基、(3-甲氧基苯基)甲基、4-甲基苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-乙基苯基、4-乙酰氨基苯基、4-苯氧基苯基、4-硝基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-氨基苯基、4-甲硫基苯基、(4-苯基)苯基、(4-苯基甲氧基)苯基、(4-N，N-二乙基氨基)苯基、(4-2-苯基乙烯基)苯基、(2-甲基-2-丙氧基)苯基、3-氯苯基、3，5-二甲氧基苯基、4-N，N-二甲基苯基、苯并呋喃-2-基、3-溴-4-甲氧基苯基、4-丁氧基苯基、3-甲氧基苯基和3，5-二氯苯基。
10.權(quán)利要求5化合物為4-氨基-6-苯基-7-(4-二甲基氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(4-溴苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-7-(4-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-7-(4-溴苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(4-(5-嘧啶基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(4-(2-(2-吡啶基)乙烯基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(噻吩-3-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(3，4-亞甲二氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-丁基-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-丁基-7-(噻吩-3-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(5-溴噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(5-甲基噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(3-苯氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(5-硝基噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(4-溴噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(3-甲基噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(呋喃-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(呋喃-3-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(5-甲基-呋喃-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-(2-丙基)苯基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-(2-丙基)苯基)-7-(5-硝基噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(5-硝基噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(3，4-二甲氧基苯基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(3，4-二甲氧基苯基)-7-(5-硝基噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-己基-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-己基-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(2-甲基-2-丙基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-(2-丙基)苯基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-丙基苯基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(3，4-二甲氧基苯基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(3-甲氧基苯基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(3-溴苯基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(3-氟苯基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(3-三氟甲基苯基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(3-氯苯基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(3，5-二氟苯基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(3，4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(3，4-亞甲二氧基苯基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(3-甲氧基羰基苯基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(3-(2-丙基)苯基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-(2-甲基-2-丙基)苯基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-氟苯基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲氧基苯基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(3-(苯基甲氧基)苯基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-氯苯基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(3-氟-4-甲基苯基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(3-氟-4-甲基苯基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(3-苯基丙基)-7-(4-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(3-苯基丙基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(2-苯基乙基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(苯基甲基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(環(huán)己基甲基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-丁基-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-戊基-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(2-甲基丙基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-丙基-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(3-氰基丙基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(3-硝基苯基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-戊基-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(3-甲酰氨基丙基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-((4-甲氧基苯基)甲基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-((3-溴苯基)甲基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-((4-(2-丙基)苯基)甲基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-((4-甲氧基苯基)甲基)-7-(4-(2-丙基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-((4-溴苯基)甲基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-((3-氟苯基)甲基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-((4-溴苯基)甲基)-7-(噻唑-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-((3-甲氧基苯基)甲基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(苯基甲基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-((3-甲氧基苯基)甲基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(4-甲基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(4-乙基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(4-氰基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(4-乙酰氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(4-苯氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(4-硝基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(4-氟苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(4-氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(4-氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(4-甲硫基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-((4-苯基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-((4-苯基甲氧基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-((4-N，N-二乙基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-((4-2-苯基乙烯基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(4-(2-甲基-2-丙氧基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(3-氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(3，5-二甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(噻吩-2-基)-7-(4-N，N-二甲基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(苯并呋喃-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(噻吩-2-基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(噻吩-2-基)-7-(4-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-溴苯基)-7-(4-N，N-二甲基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(3-溴-4-甲氧基苯基)-7-(4-N，N-二甲基苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(3-溴-4-甲氧基苯基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(4-丁氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(3-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；或4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(3，5-二氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶。
11.抑制腺苷激酶的方法，其包括使腺苷激酶暴露于有效抑制量的權(quán)利要求1或5的化合物。
12.藥用組合物，其包括治療有效量的權(quán)利要求1或5的化合物以及藥學上可接受的載體。
13.治療需要這樣治療的哺乳動物局部缺血、神經(jīng)性疾病、傷害性知覺、炎癥、免疫抑制、胃腸道機能失調(diào)、糖尿病和膿毒病的方法，該方法包括給予所述哺乳動物治療有效量的權(quán)利要求1或3化合物。
14.權(quán)利要求12的方法，其中所述方法包括治療大腦缺血、心肌缺血、心絞痛、冠狀動脈旁路移植手術(shù)、經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)成形術(shù)、中風、血栓和栓塞疾病，癲癇、焦慮、精神分裂癥、疼痛知覺、神經(jīng)性疼痛、內(nèi)臟疼痛、關(guān)節(jié)炎、膿毒病、糖尿病和異常的胃腸道能動性。
15.具有下式的化合物的制備方法
其中R1和R2為氫，R3為低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜環(huán)基團或其取代形式；R4為芳基、雜芳基或雜環(huán)基團或其取代形式；該方法包括(a)在四(三苯基膦)鈀(O)和堿金屬堿水溶液存在下，使4，6-二氨基-5-碘嘧啶與具有下式的乙烯基硼酸的衍生物反應
其中R3為低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、芳基、芳基烷基或雜芳基或雜環(huán)基團或其取代形式，并分離具有下式的第一中間體化合物
(b)在無水條件并且除去反應生成的水下，使第一中間體化合物與具有式R4-CHO的醛化合物反應，其中R4為芳基、雜芳基或雜環(huán)基團或其取代形式，并且分離式II化合物。
16.具有下式化合物的制備方法
其中R1和R2獨立地為H、低級烷基、芳基烷基或酰基，或可與它們所連接的氮原子一起形成任選含有一個另外的氧或氮原子的5-7元環(huán)，前提為R1和R2不都為氫；R3為低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜環(huán)基團或其取代形式；R4為芳基、雜芳基或雜環(huán)基團或其取代形式；所述方法包括(a)使具有下式的化合物
其中R1和R2為氫；R3為低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜環(huán)基團或其取代形式；R4為芳基、雜芳基或雜環(huán)基團或其取代形式；與選自下列的化合物反應(i)烷基化試劑R1-Y，其中R1為低級烷基，Y選自鹵化物、甲磺酸酯和甲苯磺酸酯；(ii)芳基烷基化試劑R1-低級烷基-Y，其中R1為芳基烷基，Y選自鹵化物、甲磺酸酯和甲苯磺酸酯；(iii)酰基化合物R1-Z，其中R1為酰基基團，Z選自酸酐部分、鹵化物或?；罨鶊F；并且分離所需的化合物；和(b)任選地，當需要R2不是氫時，用選自下列的化合物處理來自步驟(a)的化合物(i)烷基化試劑R2-Y，其中R2為低級烷基，Y選自鹵化物、甲磺酸酯和甲苯磺酸酯；(ii)芳基烷基化試劑R2-低級烷基-Y，其中R2為芳基烷基并且Y選自鹵化物、甲磺酸酯和甲苯磺酸酯；(iii)?；衔颮2-Z，其中R2為?；鶊F，Z選自酸酐部分、鹵化物或酰基活化基團；并且分離式II化合物。
17.具有下式的化合物的制備方法
其中R1和R2獨立地為H、低級烷基、芳基烷基或?；?，或可與它們所所連接的氮原子一起形成任選含有一個另外的氧或氮原子的5-7元環(huán)，條件為R4和R5不都為氫；R3為低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜環(huán)基團或其取代形式；R4為芳基、雜芳基或雜環(huán)基團或其取代形式；該方法包括(a)在四(三苯基膦)鈀(O)和堿金屬堿水溶液存在下，使6-氨基-4-氯-5-碘嘧啶與具有下式的乙烯基硼酸衍生物反應
其中R3為低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、芳基、芳基烷基或雜芳基或雜環(huán)或其取代形式，并分離具有下式的第一中間體化合物
(b)在無水條件并且除去反應中的水下，使第一中間體化合物與式R4-CHO的醛化合物反應，其中R4為芳基、雜芳基或雜環(huán)基團或其取代形式，并分離具有下式的第二中間體化合物
(c)用式R1-NH-R2的胺化合物處理第四中間體化合物，其中R1和R2如上所描述，并且分離式II化合物。
18.下式化合物
其中X選自鹵素或OH，R3和R4如上所定義。
全文摘要
式(Ⅰ)的化合物,其中R
文檔編號C07D471/04GK1259948SQ98806072
公開日2000年7月12日 申請日期1998年4月16日 優(yōu)先權(quán)日1997年4月16日
發(fā)明者S·S·巴格瓦特, 李志宏, R·J·佩爾納, 顧禹歸 申請人:艾博特公司