專利名稱：羰基二咪唑,由其衍生的酯及它們的制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及某些羰基二咪唑，由其衍生的酯，它們的制備方法和用途。
在從氨基酸合成肽的方法中，為了獲得同類產(chǎn)物絕對需要對不參與反應(yīng)的官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù)。對于氨基酸的氨基來說，最重要的保護(hù)基之一，并且也是工業(yè)上使用的保護(hù)基是叔丁氧羰基，通常將其縮寫為BOC。在此情況下，氨基官能團(tuán)是以尿烷的形式被保護(hù)起來，且所述保護(hù)基在溫和的酸性條件下可被除去。
通常，氨基與氯代甲酸酯反應(yīng)制得尿烷，但是，氯代甲酸叔丁酯極不穩(wěn)定，這給操作帶來很大難度，因此，該方法不適于引入BOC保護(hù)基。在文獻(xiàn)中曾記載了許多用BOC來保護(hù)氨基的化合物。
最常用來引入BOC保護(hù)基的化合物是二碳酸二叔丁酯，又稱焦碳酸二叔丁酯或BOC酐((CH3)3C-O-CO-O-CO-O-C(CH3)3)。制備BOC酐的方法已被公開，例如見US5162565和EP-A-0468404。BOC酐的制備方法是多步驟的，并且還包括使用昂貴化學(xué)品的精細(xì)步驟。這就是BOC酐價格昂貴和在工業(yè)上使用起來很勉強的原因。
用以引入BOC的其它化合物的實例是BOC氟化物，參見萊比錫化學(xué)紀(jì)事(Liebigs Ann.Chem.)716(1968)175-185。
有機化學(xué)雜志(J.Org.Chem.)50(1985)3951-3953描述了碳酸1，2，2，2-四氯乙基·叔丁基酯的制備方法及其用于引入BOC保護(hù)基的用途。
瑞士化學(xué)學(xué)報(Helv.Chim.Acta)44(1961)，2151，Spec.Chem.13(1993)，67-69和EP-A-0236888中描述了由羰基二咪唑制備叔丁氧羰基咪唑的方法，及叔丁氧羰基咪唑用于引入BOC保護(hù)基的用途。
鑒于BOC氟化物只能通過羰基氟化物氯化物來合成，該制備方法是復(fù)雜的，且因此而沒有什麼重要性，兩種其它的化合物都是需要復(fù)雜的分離和純化技術(shù)的固體。由于其它BOC引入試劑的不穩(wěn)定性致使它們不能在工業(yè)上使用。
本發(fā)明的目的是提供引入BOC保護(hù)基的化合物，該化合物可以從容易獲得的化合物起始且通過更簡單步驟制得。此外，該化合物在室溫下應(yīng)為液體，并且能夠在減壓蒸餾的情況下不分解。而且，該化合物應(yīng)具有長的保存期限和能夠避免已知化合物的缺點。
我們發(fā)現(xiàn)通式IIIa和IIIb咪唑甲酸酯或其混合物可以實現(xiàn)本發(fā)明的目標(biāo)
其中R1是C1-4-烷基，以及R2是氫或甲基。
通式IIIa和IIIb咪唑甲酸酯或其混合物可以通過以下方式制備在作為溶劑的被取代的芳烴中，通式Ia、Ib、Ic羰基二咪唑或其混合物
其中R1是C1-4-烷基以及R2是氫或甲基，與叔丁醇反應(yīng)，并且，將生成的反應(yīng)混合物用水萃取以除去同時形成的通式IIa和IIb咪唑
其中R1和R2具有上述含義。
通式Ia、Ib、Ic羰基二咪唑或其混合物可以通過下述方法制備在作為溶劑的取代的芳烴中，通式IIa和IIb表示的至少一種咪唑與光氣反應(yīng)，其中，同時形成的上述IIa和IIb表示的至少一種咪唑的鹽酸鹽被以熔化物的形式通過相分離方法從反應(yīng)混合物中除去。
一般來說，由咪唑和光氣制備羰基二咪唑的方法公開于EP-A-0692476中，但是，所述反應(yīng)(見實施例1)生成的咪唑鹽酸鹽是固體，必須將其濾除，于是，需要轉(zhuǎn)移反應(yīng)混合物，這是非常不利的，因為所形成的羰基二咪唑?qū)λ质置舾?，并且，因為這個原因難以進(jìn)行后處理。
按照本發(fā)明，我們發(fā)現(xiàn)在反應(yīng)條件下通式IIa和IIb咪唑的鹽酸鹽是以液體(熔化物)的形式生成的，并且因而通過簡單的相分離方法能夠在實際上完全將其從反應(yīng)混合物中除去。以此途徑得到的鹽酸鹽可以通過中和方法轉(zhuǎn)化回通式IIa和IIb咪唑，并在合成中循環(huán)使用。
因此，與EP-A-0692476中所述方法相比，本發(fā)明明顯簡化了鹽酸鹽的除去，并且降低了所需羰基二咪唑分解的危險。
在通式IIa和/或IIb咪唑的反應(yīng)中以混合物的形式形成通式Ia、Ib和Ic羰基二咪唑。在反應(yīng)期間會在咪唑中出現(xiàn)雙鍵和質(zhì)子的位移，于是，甚至由單獨的通式IIa和IIb咪唑也可得到產(chǎn)物混合物。但是，主要得到的產(chǎn)物是其中不需要雙鍵和質(zhì)子位移的那種產(chǎn)物。通式Ia、Ib、Ic羰基二咪唑或其混合物可以通過將反應(yīng)混合物冷卻沉淀而分離出來，但是，它們也可以直接在除去咪唑鹽酸鹽的反應(yīng)混合物中進(jìn)一步反應(yīng)，而不需要進(jìn)行分離。而且，可以使用未經(jīng)進(jìn)一步處理的熱的粗品溶液。
通式Ia、Ib、Ic羰基二咪唑或其混合物可以應(yīng)用于大量反應(yīng)中，例如，用于制備相應(yīng)的咪唑-1-羧酸叔丁酯，用于羰基轉(zhuǎn)移，或用于脫水，尤其是用于從羧酸制備酯或酰胺。
通常，將至少一種通式IIa和IIb所示的咪唑置于溶劑中，在60至130℃，優(yōu)選80至130℃，特別優(yōu)選90至130℃下將光氣通入?？梢允褂玫娜軇┦侨魏魏线m的取代的芳烴，優(yōu)選使用的溶劑實例為氯苯、二甲苯、鄰二氯苯。通過用惰性氣體如氮氣汽提可以除去未反應(yīng)的光氣。必要時，可以將生成的反應(yīng)混合物進(jìn)一步加熱直至形成液體兩相體系，并可以進(jìn)行相分離。
在作為溶劑的取代的芳烴中，通過與叔丁醇反應(yīng)可以進(jìn)行通式Ia、Ib、Ic羰基二咪唑或其混合物向通式IIIa和IIIb咪唑甲酸酯或其混合物的轉(zhuǎn)化；優(yōu)選使用的溶劑如上所述，特別是與第一反應(yīng)步驟所用溶劑相同的溶劑；因而，可以在不除去溶劑的情況下，接著使用在第一反應(yīng)步驟中得到的反應(yīng)混合物。與叔丁醇的反應(yīng)優(yōu)選在50至140℃，尤其優(yōu)選60至120℃，特別是70至90℃下進(jìn)行。在這種情況下的收率可以在較低溫度下增高。在通式Ia、Ib、Ic羰基二咪唑或其混合物與叔丁醇的反應(yīng)中，不僅形成所需的叔丁酯，而且形成通式IIa和IIb咪唑。通過用水萃取生成的反應(yīng)混合物可以將這些咪唑除去，然后，可以將其從含水咪唑相中分離出來并返回到制備羰基二咪唑的過程中。
按照本發(fā)明，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，可以用水萃取生成的反應(yīng)混合物而不造成通式IIIa或IIIb咪唑甲酸酯或其混合物分解(水解)，因而，在所需咪唑甲酸酯保留在有機相中的情況下進(jìn)行簡單的水萃取成為可能，減壓蒸除溶劑后，可進(jìn)行分餾，從而得到純的通式IIIa或IIIb咪唑甲酸酯或其混合物。
本發(fā)明還涉及通過用水萃取反應(yīng)混合物從含有通式IIa和IIb咪唑或其混合物和通式IIIa或IIIb咪唑甲酸酯或其混合物的反應(yīng)混合物中除去咪唑的方法。
通過至少一種通式IIa和IIb所示的咪唑與二碳酸二叔丁酯(BOC酐)反應(yīng)也可以制備通式IIIa或IIIb咪唑甲酸酯或其混合物；在此情況下的副產(chǎn)物是二氧化碳和叔丁醇。但是，由于BOC酐的成本高，因此，本發(fā)明優(yōu)選在前所述的方法。
在上述通式中，R1是C1-4-烷基以及R2是氫或甲基；優(yōu)選R1是C1-4-烷基以及R2是氫；就此而論，R1可以是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基；R1優(yōu)選C1-3烷基，尤其甲基或乙基，特別是甲基。
于是，特別優(yōu)選的通式Ia、Ib、Ic羰基二咪唑是羰基二-4-甲基咪唑、羰基-4-甲基咪唑-5-甲基咪唑和羰基二-5-甲基咪唑。在此情況下使用的通式IIa和IIb咪唑是4-甲基咪唑和5-甲基咪唑。在合成中特別優(yōu)選使用4-甲基咪唑，由此主要制得羰基二-4-甲基咪唑。
異構(gòu)的羰基二甲基咪唑與叔丁醇反應(yīng)生成作為通式IIIa、IIIb咪唑甲酸酯的5-和4-甲基咪唑-1-甲酸叔丁酯。當(dāng)只使用4-甲基咪唑作為起始物時，主要得到4-甲基咪唑異構(gòu)體。5-甲基咪唑異構(gòu)體的含量大約是6至7％。在0.4巴下，可以將產(chǎn)物混合物在大約為63至64℃的沸點下蒸餾，而不分解。
通式IIIa和IIIb咪唑甲酸酯或其混合物可以用來將BOC保護(hù)基引入氨基官能團(tuán)，為此的常規(guī)方法述于Spec.Chem.13(1993)，67-69，其中是將含有氨基官能團(tuán)的化合物與通式IIIa和IIIb咪唑甲酸酯或其混合物反應(yīng)，在反應(yīng)期間，再次釋放出咪唑，于是，得到與所用甲酸酯的異構(gòu)體無關(guān)的單一保護(hù)基。
按照本發(fā)明方法可以從易于以合理的價格得到的化學(xué)品起始，以一釜法的方式，在無需對中間體進(jìn)行后處理的情況下，制備室溫下為液體并且易于蒸餾的通式IIIa、IIIb咪唑甲酸酯或其混合物。
借助下文中的實施例對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)解釋。實施例實施例1羰基二-4-甲基咪唑的制備將2摩爾4-甲基咪唑溶于經(jīng)部分蒸餾脫水的氯苯中，接著，在60℃下，通入0.5摩爾光氣(直至光氣回流)。完成上述引入過程后，反應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行1小時；然后，用氮氣將過量的光氣汽提掉。將所形成的懸浮液在80至100℃下加熱直至下面的相完全熔化，接著，將下面的相完全除去，該相中只含有甲基咪唑鹽酸鹽。
上面的相中含有在冷卻的情況下可完全結(jié)晶出來的羰基二-4-甲基咪唑，羰基二-4-甲基咪唑可以通過減壓蒸發(fā)溶劑被分離出來，或者直接在溶液中進(jìn)一步反應(yīng)。羰基二-4-甲基咪唑中總是含有一定比例的異構(gòu)的羰基-4-甲基咪唑-5-甲基咪唑，這是光氣與另一個N原子反應(yīng)產(chǎn)生的，但就保護(hù)適當(dāng)氨基酸這種用途來說，因為咪唑殘基并不殘留在在目標(biāo)分子中，所以對于進(jìn)一步應(yīng)用上述產(chǎn)物的影響不大。羰基二-4-甲基咪唑的熔點 101-107℃分離后的收率 89％IR 羰基譜帶在1717cm-1C9H10N4O的計算值 C56.83 H5.30 N29.46實測值 C56.50 H5.30 N29.60實施例24-甲基咪唑-1-甲酸叔丁酯的制備將2摩爾4-甲基咪唑溶于經(jīng)部分蒸餾脫水的二甲苯中，接著，在60℃下，通入0.5摩爾光氣(直至光氣回流)。完成上述引入過程后，反應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行1小時；然后，用氮氣將過量的光氣汽提掉。將所形成的懸浮液在130℃下加熱直至下面的相完全熔化，接著，將下面的相完全除去。
將羰基二-4-甲基咪唑(上面的相)的二甲苯溶液與等摩爾量叔丁醇混合，并沸煮回流2小時。通過GC監(jiān)控轉(zhuǎn)化情況。(形成4-甲基咪唑和4-甲基咪唑-1-甲酸叔丁酯，叔丁醇和羰基二-4-甲基咪唑的譜帶消失)。
轉(zhuǎn)化完成后，用水萃取反應(yīng)溶液兩次，從而將4-甲基咪唑從該溶液中除去。
將有機相進(jìn)行分餾，目標(biāo)產(chǎn)物(叔丁氧羰基-4-甲基咪唑)在63至64℃和0.4巴的條件下餾出。IR 羰基譜帶在1752cm-1C9H14N2O2的計算值 C59.32 H7.74 N15.37實測值 C59.10 H7.60 N15.50產(chǎn)物中含有一部分異構(gòu)的5-甲基咪唑-1-甲酸叔丁酯(6至7％)。這對于作為保護(hù)基試劑的用途來說沒有影響，因為該用途只涉及到BOC基團(tuán)的轉(zhuǎn)移。實施例3另一種合成路線于18℃下，在N2氣氛下，伴隨著攪拌將47.96g(0.22mol)二碳酸二叔丁酯(BOC酐)經(jīng)過大約1分鐘的過程加入16.4g(0.2mol)4-甲基咪唑和1.2g(0.01mol)4-二甲氨基吡啶(DMAP)在250ml無水乙腈中形成的溶液中。經(jīng)過5分鐘的過程反應(yīng)溶液升溫至22℃，接著攪拌1小時。于45℃下，在10至20毫巴壓力的旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮后，將剩下的37.5g液體殘余物在1毫巴下進(jìn)行短途蒸餾。
在底部溫度為82℃和頂部溫度為65℃的條件下，得到28.0g主要餾出物，該餾出物是透明的流性液體，并按照GC和NMR分析具有以下組成83.0％4-甲基咪唑-1-甲酸叔丁酯，11.0％5-甲基咪唑-1-甲酸叔丁酯。
初始餾出物(6.5g)還含有5.4g 4-甲基咪唑-1-甲酸叔丁酯和0.5g5-甲基咪唑-1-甲酸叔丁酯。(蒸餾殘渣0.7g)。
因此，4-甲基咪唑-1-甲酸叔丁酯的總產(chǎn)量為32.2g(0.18mol)，88％。實施例4改進(jìn)方法通過蒸除20g氯苯使1020g氯苯脫水。加入164g熔化的4-甲基咪唑(2mol)，并使其溶解。在內(nèi)部溫度為60至70℃的條件下，通入50g(0.5mol)光氣，且該過程持續(xù)30分鐘。隨后，進(jìn)行1小時反應(yīng)，接著用氮氣進(jìn)行汽提；在此期間持續(xù)加熱直至固態(tài)的下層的相完全熔化(內(nèi)部溫度95℃)。然后，在95℃下分離出下層的相(156g)。
在82至76℃下，在持續(xù)10分鐘的過程中逐滴將74g(1mol)叔丁醇加入氯苯相，并在80℃下攪拌反應(yīng)溶液5小時。萃取排出物兩次，且每次用100ml水。減壓蒸餾除去溶劑后，將殘余物(85g)分餾。在1.5毫巴和78至83℃下蒸出主要餾分。蒸出的4-甲基咪唑-1-甲酸叔丁酯為66.2g，對應(yīng)的收率為72.7％；產(chǎn)物中含有大約4％的5-甲基咪唑異構(gòu)體。實施例5在D，L-丙氨酸的氨基上引入BOC保護(hù)基將8.9g D，L-丙氨酸(0.1mol)、75g DMF和30.4g二氮雜雙環(huán)十一碳烯(“DBU”，0.2mol)混合。在持續(xù)10分鐘的過程中逐滴加入23g(0.12mol)4-甲基咪唑-1-甲酸叔丁酯以使得溫度不升到5℃以上。接著，在室溫下攪拌混合物20小時。在0至5℃下，用10％濃度鹽酸將排出物的pH調(diào)節(jié)到2.5；并用甲基叔丁基醚(MTBE)萃取一次。減壓濃縮有機相，于是殘余物部分結(jié)晶。用環(huán)己烷懸浮得到熔點為105至106℃的無色晶體，其NMR譜和元素分析值與參考數(shù)據(jù)一致。
權(quán)利要求
1.通式Ia、Ib、Ic羰基二咪唑或其混合物
其中R1是C1-4-烷基，以及R2是氫或甲基。
2.制備如權(quán)利要求1所述的通式Ia、Ib、Ic羰基二咪唑或其混合物的方法，所述方法包括在作為溶劑的取代的芳烴中，至少一種通式IIa或IIb表示的咪唑
其中R1和R2如權(quán)利要求1所定義，與光氣反應(yīng)，其中，同時形成的至少一種上述IIa或IIb表示的咪唑的鹽酸鹽被以熔化物的形式通過相分離方法除去。
3.如權(quán)利要求1所述通式Ia、Ib、Ic羰基二咪唑或其混合物的用途，所述用途為用于制備相應(yīng)的咪唑-1-甲酸叔丁酯，用于羰基轉(zhuǎn)移或用于脫水。
4.通式IIIa或IIIb咪唑甲酸酯或其混合物
其中R1是C1-4-烷基，以及R2是氫或甲基。
5.制備如權(quán)利要求4所述的通式IIIa、IIIb咪唑甲酸酯或其混合物的方法，所述方法包括在作為溶劑的被取代的芳烴中，如權(quán)利要求1所述的通式Ia、Ib、Ic羰基二咪唑或其混合物與叔丁醇反應(yīng)；并且，將生成的反應(yīng)混合物用水萃取以除去同時形成的如權(quán)利要求2所述的通式IIa和IIb咪唑。
6.從含有如權(quán)利要求2所述的通式IIa和IIb咪唑或其混合物和如權(quán)利要求4所述的通式IIIa和IIIb咪唑甲酸酯或其混合物的反應(yīng)混合物中除去咪唑的方法，所述方法包括用水萃取反應(yīng)混合物。
7.制備如權(quán)利要求4所述的通式IIIa、IIIb咪唑甲酸酯或其混合物的方法，所述方法包括使至少一種如權(quán)利要求2所述的通式IIa或IIb咪唑與二碳酸二叔丁酯反應(yīng)。
8.如權(quán)利要求4所述的通式IIIa或IIIb咪唑甲酸酯或其混合物的用途，所述用途為將BOC保護(hù)基引入氨基官能團(tuán)。
9.將BOC保護(hù)基引入氨基官能團(tuán)的方法，所述方法包括使含有氨基官能團(tuán)的化合物與如權(quán)利要求4所述的通式IIIa和IIIb咪唑甲酸酯或其混合物反應(yīng)。
10.如權(quán)利要求1至9任何一項所述的化合物、方法或用途，其中R1是甲基以及R2是氫。
全文摘要
本發(fā)明描述了通式Ⅰa、Ⅰb、Ⅰc羰基二咪唑或其混合物,以及由此衍生的叔丁酯,其中R
文檔編號C07D233/60GK1259937SQ98806060
公開日2000年7月12日 申請日期1998年6月10日 優(yōu)先權(quán)日1997年6月12日
發(fā)明者A·斯塔姆, M·朱利尤斯, A·金德勒, M·亨寧格森, J·波澤姆 申請人:巴斯福股份公司