專利名稱：用作精神抑制劑的(4－哌啶基)－1h－2－苯并吡喃衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于制備新化合物的中間體，新化合物，通過給予該新化合物治療精神病的方法，以及這些化合物的制備方法。
背景技術(shù)：
精神病是一種極大地妨礙正常生活所需能力的疾病。從概念上而言，它是自我界限喪失或是現(xiàn)實判斷標準(reality testing)顯著損害。術(shù)語精神病的含義包括精神分裂癥，精神分裂癥樣精神障礙，情感分裂性精神障礙，妄想性精神障礙，短暫性精神障礙，共享性精神障礙，因一般醫(yī)學條件(General Medical Condition)造成的精神障礙，物質(zhì)誘導(dǎo)的精神障礙及未另行規(guī)定的精神障礙，正如美國精神病學會1994年在美國華盛頓特區(qū)出版的《精神病診斷和統(tǒng)計手冊》第四版中所定義的，該書結(jié)合在此作為參考。
精神分裂癥是一種思維疾病，其特征在于積極癥狀(妄想，幻覺，顯著的奇特行為)和消極癥狀(情感淡漠，語言貧乏，與社會脫離，快感缺乏)。精神分裂癥的發(fā)展，據(jù)認為是由于腦內(nèi)多巴胺能的過量傳遞。此理論的提出是基于以下的觀察典型的精神抑制藥阻斷了D2型多巴胺受體，和能升高多巴胺水平的藥物導(dǎo)致了類似于妄想型精神分裂癥的精神病。參見1987年紐約Raven出版社出版的、H.Y.Meltzer編輯的《精神藥理學發(fā)展的第三代》中第715至726頁所載的Losoncyzy，M.F.等人所著的文章“精神分裂癥的多巴胺假說”。
目前可獲得的精神病的治療方法是給病人服用精神抑制藥，如氯丙嗪、氟哌啶醇和舒必利。當然，這些藥物有許多具有不希望的副作用(例如，錐體束外癥狀)，也不象所有病人所期望的那么有效。因此，仍然需要不同的藥物療法。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及式I化合物
其立體異構(gòu)體，或其藥學上可接受的鹽，其中R1是H，C1-6烷基，可選取代的芳烷基，可選取代的雜芳烷基，5，5-二甲基-1，1-二氧-4-噻唑烷二酮，二氫化茚，C1-6烷基磺?；?，三氟乙?；?CH2)mZ(CH2)t可選取代的苯基，其中Z是O或C＝O；其中可選取代是指，一個基團適當?shù)乇桓髯元毩⒌剡x自H、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C(＝O)H、C(＝O)C1-6烷基、CF3或羥基的一個、兩個或三個取代基取代；R2和R3各自獨立地為H，C1-6烷基，-C(O)C1-6烷基，CHO，或C2-6鏈烯基；X和Y各自獨立地為H，羥基，C1-6烷基，鹵素，酰氧基或C1-6烷氧基，芐氧基，或者X和Y一起形成二苯基亞甲基酮縮醇、亞環(huán)己基酮縮醇、亞甲基縮醛或環(huán)碳酸酯基，條件是X和Y是鄰位的；和n是整數(shù)1、2或3；m是整數(shù)0、1、2或3；和t是整數(shù)0、1、2或3。
本發(fā)明還包括一種藥物組合物，它包含式I化合物和藥學上可接受的載體；通過給患者服用治療有效量的式I化合物而治療精神病、特別是精神分裂癥患者的方法；以及式I化合物的制備方法。
本發(fā)明的一個目的是提供一種用于治療精神病的新的化合物。本發(fā)明的另一個目的是用該化合物治療醫(yī)學病癥，特別是精神病，尤其是精神分裂癥。發(fā)明詳述本文中所用的某些術(shù)語具有以下特定含義(1)“芳烷基”是指經(jīng)亞烷基橋與該分子的剩余部分相連的芳基或二芳基部分。該亞烷基橋可以是直鏈或支鏈的，并有一個、兩個、三個、四個、五個或六個碳原子長。“芳基”是指在單環(huán)系統(tǒng)中具有六個原子的芳族基團，如苯基，或是稠環(huán)系統(tǒng)，諸如1-萘基，2-萘基等等。該芳基或二芳基可以如本文中所述被可選地取代。取代可以視情況發(fā)生在鄰位、間位或?qū)ξ?。?yōu)選的芳烷基的實例是芐基、苯乙基、丙基苯基、和二苯基丁基。
(2)“可選地取代”是指相關(guān)部分如本文中所定義被適合于該結(jié)構(gòu)的一個、兩個或三個相同或不同的取代基所取代，即，這些取代基獨立地選自氫、鹵素(氟、氯、碘或溴)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C(＝O)H、C(＝O)C1-6烷基、CF3或羥基。
(3)“雜芳烷基”是指通過亞烷基橋與該分子的其余部分相連的雜芳基。該亞烷基橋可以是直鏈或支鏈的，并有一個、兩個、三個、四個、五個或六個碳原子長?！半s芳基”部分指的是有一個、兩個或三個環(huán)原子為氧、氮、硫或其相結(jié)合的五或六元芳族部分。五元雜芳基的一些實例是噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、異噻唑、和異噁唑。六元雜芳基的一些實例是吡喃、吡啶、吡嗪、嘧啶、和噠嗪。雜芳基也可以是有一個、兩個或三個環(huán)原子為氧、氮、硫或其相結(jié)合的稠環(huán)芳族系統(tǒng)，諸如苯并噻吩、苯并吡喃、吲嗪、異吲哚、吲哚、吲唑、喹啉、2-氧-2，3-二氫苯并咪唑基、酞嗪、喹唑啉、噌啉、異苯并二氫吡喃、苯并二氫吡喃、1，2-苯二甲酰亞胺和苯并異噁唑。如本文中所述，雜芳烷基在其雜芳基部分也可被可選地取代。
(4)“患者”是指哺乳動物，如狗、貓、豚鼠、小鼠、大鼠或人。
(5)“治療”或“用來治療”是指減輕癥狀、暫時或永久性消除病因、或者防止或延緩指定疾病的癥狀的出現(xiàn)。
(6)“精神障礙”或“精神病”可交換使用，并具有本說明書中所規(guī)定的含義。
(7)單獨使用或與其他術(shù)語結(jié)合使用的“C1-6烷基”是指直鏈或支鏈的烷基(視情況也可是亞烷基)，其具有一個、兩個、三個、四個、五個或六個碳原子或其中的范圍，例如，C1-2、C1-3、C1-4、C2-3、C2-4等。有一些例子是甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2，2-二甲基丁基等等。同樣，“C1-6烷氧基”可以具有一個、兩個、三個、四個、五個或六個直鏈或支鏈碳原子或其范圍內(nèi)的原子，諸如甲氧基、乙氧基等。
(8)“立體異構(gòu)體”是各分子的所有異構(gòu)體的一般用語，它們僅是原子在空間的取向不同。它包括鏡象異構(gòu)體(對映體)，幾何(順式/反式)異構(gòu)體，和具有一個以上手性中心的化合物的、不是彼此成鏡象的異構(gòu)體(非對映異構(gòu)體)。
(9)“藥學上可接受的鹽”是指與預(yù)期用其治療的患者相容的酸加成鹽或堿加成鹽。
“藥學上可接受的酸加成鹽”是式(I)代表的堿性化合物或其任何一個中間體的無毒的有機或無機酸加成鹽。能形成合適鹽的無機酸的一些實例包括鹽酸，氫溴酸，硫酸，和磷酸，以及酸金屬鹽，諸如磷酸一氫鈉和硫酸氫鉀。能形成合適鹽的有機酸的例子包括一元羧酸、二羧酸和三羧酸。這樣的酸的實例是乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯甲酸、羥基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水楊酸、2-苯氧基苯甲酸、對甲苯磺酸、和磺酸如甲磺酸和2-羥基乙磺酸。這樣的鹽可以水合物或基本無水的形式存在。一般說來，酸加成親水性有機鹽與它們的游離堿形式相比，通常證明有更高的熔點。
“藥學上可接受的堿加成鹽”是指式(I)化合物或其任何一個中間體的無毒的有機或無機堿加成鹽。實例是堿金屬或堿土金屬氫氧化物，諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂或氫氧化鋇；氨，和脂族胺、脂環(huán)族胺或芳香胺，如甲胺、三甲胺和甲基吡啶。
(10)“治療有效量”是指能有效治療指定疾病的化合物的量。
式I中的可變基團X和Y，當處于鄰位時，可以形成分別如下所示的二苯基亞甲基酮縮醇，亞甲基縮醛，亞環(huán)己基酮縮醇，或環(huán)碳酸酯基
這些基團，不包括氧原子，常被認為是“兒茶酚保護基”。它們的合成記載于由John Wiley and Sons公司出版的、由Greene，T.等人所著的《有機合成中的保護基》第二版中，和醫(yī)藥化學雜志342561-2569(1991)中，二者均結(jié)合在此作為參考。本發(fā)明意圖包括這些以及本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的其他常用保護基。
本發(fā)明的化合物可以利用以下方案中描述的合成途徑或?qū)Ρ绢I(lǐng)域技術(shù)人員來說顯而易見的其他方法進行制備。
方案A
在方案A中，Y’和X’代表如前所定義的Y和X，只是不為羥基，并優(yōu)選為C1-6烷氧基，或一起形成亞環(huán)己基酮縮醇，更優(yōu)選是在苯并吡喃的5和6位。
步驟A1異腈化物1可用可從商業(yè)上可獲得的(Aldrich)4-(氨基甲基)吡啶制得，其與甲酸乙酯反應(yīng)，形成4-[(N-甲基)甲酰胺]吡啶，再將其轉(zhuǎn)化為異腈化物1。完成前述過程的一個方法是，用光氣和叔胺將水消除。例如，三苯基膦和三乙胺與4-[(N-甲基)甲酰胺]吡啶在四氯化碳和二氯甲烷的存在下反應(yīng)生成異腈化物1。該異腈化物1與苯甲醛2縮合形成甲酰胺3，將其在酸性介質(zhì)中水解為乙酮4(參見V.Schllkopf等，利比?；瘜W紀事1976969-977頁)。用堿金屬醇鹽如叔丁醇鉀，在醚溶劑、優(yōu)選四氫呋喃中引發(fā)異腈化物1與苯甲醛2的縮合反應(yīng)，可得到乙烯基甲酰胺3。該反應(yīng)的溫度可在0℃和溶劑的沸點之間變化。優(yōu)選溫度在0℃和室溫之間。
步驟A2將乙烯基甲酰胺3轉(zhuǎn)化為4-乙酰吡啶4。該反應(yīng)可以在質(zhì)子溶劑如甲醇中，利用無機酸、優(yōu)選濃鹽酸進行。該反應(yīng)的溫度可以在0℃和溶劑的沸點之間變化，但優(yōu)選0℃至40℃。
步驟A3利用任何適當?shù)倪€原劑如氫化鋁鋰、堿土氫硼化物等，將4-乙酰吡啶4還原為醇5，氫硼化鈉是優(yōu)選的還原劑。該反應(yīng)優(yōu)選在適當?shù)娜軇┤缫掖贾?、?℃到溶劑的沸點范圍內(nèi)的溫度下進行，優(yōu)選在室溫，約22℃下。
步驟A4在酸性條件下，在催化劑的存在下，將醇5氫化，從而將醇5的吡啶環(huán)還原為哌啶環(huán)，得到哌啶6?？墒褂玫拇呋瘎┑膶嵗呛秀?、鈀或鉑的那些，其中氧化鉑是優(yōu)選的。酸性反應(yīng)條件可以通過以鏈烷酸作為溶劑進行該反應(yīng)而得到?？墒褂玫逆溚樗岬膶嵗且宜帷⒈峄蚨∷?。優(yōu)選乙酸。在這些條件下，氫化反應(yīng)以適當?shù)乃俾?、在約大氣壓到5個大氣壓范圍內(nèi)的氫氣壓下進行。氫化壓力優(yōu)選為一個大氣壓。
步驟A5哌啶6與Lg-Pg反應(yīng)，其中Lg是適當?shù)碾x去基，如鹵素，而Pg是保護基，如C1-6烷基磺?；?，三氟乙酰基，或C(＝O)C1-6烷基。更優(yōu)選Pg為三氟乙?；?，甲磺?；蛞阴；?，而Lg是可利用標準?；刃纬杉夹g(shù)形成的氯化物或酸酐。
方案B顯示了另一種得到用于生產(chǎn)本發(fā)明化合物的中間體7b的方法。
方案B
步驟B1異哌啶甲酸乙酯8與Lg-Q和乙醇反應(yīng)，其中Lg是合適的離去基如鹵素，而Q是一個基團如芐基。該反應(yīng)在無機堿如碳酸鉀的存在下進行，優(yōu)選在諸如醇如乙醇等溶劑的存在下反應(yīng)生成酯9。
步驟B2用適當?shù)倪€原劑如氫化鋁鋰在THF中將酯9還原為醇10。
步驟B3將醇10氧化為醛11。優(yōu)選Swern氧化。
步驟B4醛11優(yōu)選在適當溶劑的存在下環(huán)氧化為環(huán)氧化物12。例如，在約室溫下，將醛11加入到(CH3)3SOI/KOt-Bu的DMSO溶液中。
步驟B5取代的苯基13與環(huán)氧化物12反應(yīng)生成中間體14。當使用一定的X’、Y’和Q部分時，可以使用不同的溶劑和條件，這是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。例如，當X’和Y’形成亞環(huán)己基酮縮醇時，可以使用堿如正丁基鋰的THF溶液。
步驟B6中間體14通過除去Q部分而脫保護生成哌啶15。該過程可利用氫化、優(yōu)選在合適催化劑和溶劑的存在下完成。例如，當Q為芐基時，環(huán)己烯和鈀催化劑在甲醇的存在下與哌啶15反應(yīng)。該混合物加熱回流約1-10小時。
步驟B7通過在氮氣下加入保護基(Pg)而選擇性地保護哌啶15?？梢允褂媚苤苽溆糜诃h(huán)化步驟的哌啶15的任何適當?shù)谋Ｗo基。一個方法是提供三氟乙?；1-6烷基-C(O)-或C1-6磺?；鳛楸Ｗo基，其中三氟乙酰基是優(yōu)選的。哌啶15可以與適當?shù)乃狒缛宜狒诤线m的溶劑如二氯甲烷中進行反應(yīng)。加入酸清除劑如三乙胺，對該反應(yīng)來說是有用的。三氟乙酰基位于氮和該點處前羥基的氧上。該羥基可以利用選擇性脫保護方法重新形成，優(yōu)選通過堿水解，利用無機堿如碳酸鉀在適當?shù)娜軇┤缂状贾羞M行。由此生成氮被保護-羥基未保護的中間體7b，現(xiàn)在它已可用于方案C中所示的環(huán)化步驟。
方案C
步驟C1羥基哌啶7(可以是用方案A制得的7a，也可以是用方案B制得的7b)與酰胺16在適當?shù)姆琴|(zhì)子惰性溶劑中反應(yīng)形成甲酰胺17。合適的非質(zhì)子惰性溶劑的實例是鹵代烴基的溶劑，優(yōu)選二氯甲烷。然后，該反應(yīng)混合物與適當?shù)穆芬姿顾岽呋瘎┓磻?yīng)。合適的路易斯酸催化劑的實例是三氟甲磺酸三甲硅酯或三氟化硼合乙醚，優(yōu)選三氟化硼合乙醚。環(huán)化可以在約0℃至約室溫下進行。優(yōu)選的起始溫度是0℃，之后使反應(yīng)升至室溫，得到苯并吡喃17。參見M.P.DeNinno等，醫(yī)藥化學雜志，34卷，256-2569頁(1991)，該文結(jié)合在此作為參考。
生成的甲酰胺17帶有Pg部分，它代表來自方案A的Pg或來自方案B的Pg。當X和Y都不是羥基時，X’和Y’代表X和Y，并優(yōu)選為被護形式的氧(酰氧基，C1-6烷氧基，芐氧基，或者X和Y一起形成二苯基亞甲基酮縮醇、亞環(huán)己基酮縮醇、亞甲基縮醛或環(huán)碳酸酯基)。Pg優(yōu)選C(O)CF3、C(O)CH3或S(O)2CH3。
現(xiàn)在，甲酰胺17代表了本發(fā)明的一些化合物，并作為基礎(chǔ)來制備式I的其他化合物。為了生產(chǎn)式I的所有可變形式，可以進行某些附加的可選步驟，可稱之為脫保護步驟，本文中對此例舉了許多。另外參見John Wiley and Sons公司出版的、Theodora W.Greene等人所著的《有機合成中的保護基》第二版，該書結(jié)合在此作為參考?！翱蛇x的”或“可選地”意思是這些步驟可用于生產(chǎn)式I范圍內(nèi)的其他化合物。
步驟C2如果Pg不是期望的R1部分，則可以利用合適的還原劑如氫硼化鈉將Pg還原為氫，從而生成哌啶18，或者如果Pg是R1位上期望的適當部分，則剩余的胺可脫保護為合適的R2/R3部分(步驟C4)。同樣，X’和Y’也可脫保護(步驟C5)。
步驟C3如果期望氫作為R1位，則在R2/R3和X/Y位上進行進一步的步驟。如果氫不是期望的R1位，化合物18可以與LgR1’反應(yīng)生成化合物19。
例如，當欲在R1位上加入的取代基是烷基、可選取代的芳烷基、可選取代的雜芳烷基或-(CH2)mC(＝O)(CH2)t-可選取代的苯基時，可在帶有具有離去基(Lg)如鹵化物的選擇取代基的惰性溶劑中、在堿的存在下加熱哌啶，以中和該反應(yīng)釋放的酸。當合適時，可以加入適當?shù)拇呋康膲A土碘化物，以加快反應(yīng)速率。
可以使用的惰性溶劑是芳族烴，如苯、甲苯等，以及極性更大的溶劑，如乙腈和二甲基甲酰胺。優(yōu)選的溶劑是甲苯或乙腈。
用于該反應(yīng)的堿可以選自堿土碳酸鹽或碳酸氫鹽，碳酸鉀是優(yōu)選的無機堿。優(yōu)選的催化劑是為所用烷基化劑的約0.01至約0.10摩爾當量的碘化鉀。該反應(yīng)可以在適當?shù)臏囟认逻M行，如在22℃到溶劑的沸點范圍內(nèi)。當用甲苯作為溶劑時，優(yōu)選加熱該混合物。該反應(yīng)在回流下進行，即在溶劑的沸點溫度下進行。
能用于在哌啶的氮上加入相應(yīng)的R1，基團的取代基-離去基(R1’-Lg)是本領(lǐng)域中熟知的，可從商業(yè)上獲得或由本領(lǐng)域技術(shù)人員制得。鹵化物離去基選自氯、溴和碘。R1’用于表示R1包含的但不包括H的基團。
步驟C4如果期望R2基團是H并期望R3基團是CHO，此時可進行關(guān)于X和Y位的其他步驟。如果在R2和R3位上的其他基團是所期望的，則可進行以下步驟。化合物19可以通過除去甲?；蛇x地脫保護，這將提供兩個氫，或是一個氫和一個C1-6烷基。在除去甲?；皯?yīng)將該化合物烷基化。隨后在該處進行的一烷基化或二烷基化可提供包含一個或兩個C1-6烷基的R2/R3。
例如，氮保護基可以利用酸水解除去，優(yōu)選通過用鹽酸的乙醇溶液加熱，優(yōu)選用3.0N鹽酸在回流下加熱。脫保護后生成的胺可以通過加入烷基-離去基而一烷基化。重復(fù)該過程可得到二烷基化胺。另外，也可將還原劑如LAH加入從室溫到回流溫度的溶劑中而得到一烷基化胺。
步驟C5由X’和Y’代表的、作為X和Y部分(如果存在的話)的氧保護基可以用本領(lǐng)域中熟知的方法除去而得到為羥基的X”和Y”。例如，當X’和/或Y’是C1-6烷氧基時，化合物18或19與48％氫溴酸一起加熱，利用氯化鋁，或用三溴化硼使其分裂。用三溴化硼分裂烷氧基可以在較低的溫度下，在78℃到0℃的范圍內(nèi)，在諸如選自鹵代烴的惰性溶劑中進行。優(yōu)選的溫度范圍是從-78℃至-30℃，并在諸如二氯甲烷的溶劑的存在下進行。
步驟C6如果期望X和Y是酰氧基(Xa和Ya)，則可用R-C(＝O)鹵素或(RCO)2O(其中R是C1-6烷基)將存在的羥基?；?。
各種起始物都可從商業(yè)上獲得或由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地制得。例如，化合物2的商業(yè)上可獲得的起始物包括2，5-二甲基苯甲醛(Aldrich)，5-溴-2-乙氧基苯甲醛(Lancaster)，2-氟-5-甲氧基苯甲醛(Lancaster)，2，5-二甲基苯甲醛(Aldrich)，2，5-二氟苯甲醛(Aldrich)，和5-溴-2-氟苯甲醛(Lancaster)。芐基溴或芐基氯與2，5-二羥基苯甲醛(Aldrich)、3，4-二羥基苯甲醛(Aldrich)、或2，4-二羥基苯甲醛(Aldrich)反應(yīng)可制得芐氧基苯甲醛。化合物2代表的其他可從商業(yè)上獲得的起始物包括3-氟-p-茴香醛(也叫做3-氟-4-甲氧基苯甲醛)(Aldrich)，3，4-二甲氧基苯甲醛(Aldrich)，3-芐氧基-4-甲氧基苯甲醛(Aldrich)，4-芐氧基-3-甲氧基苯甲醛(Aldrich)，3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛(Aldrich)，3-溴-4-甲氧基苯甲醛(Aldrich)，3-氯-4-甲氧基苯甲醛(Aldrich)，3，4-二乙氧基苯甲醛(Pflatz & Bauer)，4-乙氧基-3-甲氧基苯甲醛(Lancaster)，3，4-二甲基苯甲醛(Lancaster)，3，4-二氯苯甲醛(Aldrich)，3，4-二氟苯甲醛(Aldrich)，3-氯-4-氟芐甲醛(Aldrich)，4-氯-3-氟苯甲醛(Lancaster)，4-芐氧基-3-甲氧基苯甲醛(Aldrich)，3-芐氧基-4-甲氧基苯甲醛(Aldrich)，胡椒醛(Aldrich)，二苯基亞甲基酮縮醇苯甲醛(Salor)，2，4-二甲氧基苯甲醛(Aldrich)，2-氟-4-甲氧基苯甲醛(Fluorochem)，4-氟-2-甲氧基苯甲醛(Wychem)，2，4-二甲基苯甲醛(Aldrich)，2，4-二氯苯甲醛(Aldrich)，2，4-二氟苯甲醛(Aldrich)，4-溴-2-氟苯甲醛(Lancaster)。
對于化合物16，其中n＝3時，氨基丁醛-二甲基(Airproducts)可以與甲醛反應(yīng)；其中n＝2時，可將1，1-二甲氧基-3-硝基丙烷(E-Merck)還原為胺并與甲醛反應(yīng)，或者按照醫(yī)藥化學雜志(1991)第34卷第8期第2561-2569頁描述的方法，從(H3CO)2CH(CH2)2Br開始制備。對于其中n＝1的化合物16，可以將氨基乙醛二甲基縮醛(Aldrich)甲?；?，例如，化學與藥學通報42(8)，1655-1657(1994)。
當X和Y形成環(huán)碳酸酯時，可以用2，3-(亞甲二氧基)苯甲醛(Aldrich)作為起始物。
當認為合適時，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以將前述步驟結(jié)合或改變順序。使用術(shù)語“保護基”不意味著含有保護基的部分沒有預(yù)期的治療活性。
M.P.DeNinno等人在醫(yī)藥化學雜志342561-2569(1991)上發(fā)表的文章中報道的工藝可以用來制備帶有不同X和Y基團，以及R2和R3基團的化合物，該文結(jié)合在此作為參考。
下面是可用前述方法制備的本發(fā)明化合物的一些具體實例。應(yīng)當理解，本發(fā)明化合物并不限于以下實施例，這些實施例只是為了說明在權(quán)利要求書范圍內(nèi)可制得的各種化合物。同樣，在以下實施例中所用的各步驟的順序也可改變。
本文中所用的簡寫含義如下THF意為四氫呋喃，CH2Cl2意為二氯甲烷，TLC意為薄層色譜法，EtOAC意為乙酸乙酯，Et2NH意為二乙胺，IR意為紅外光譜，NMR意為核磁共振波譜，CHCl3意為氯仿，CDCL3意為氘代氯仿，MS意為質(zhì)譜，HCl意為鹽酸，EtOH意為乙醇，NaBH4意為氫硼化鈉，NaOH意為氫氧化鈉，mp意為熔點，C意為攝氏的，MeOH意為甲醇，BF3O(Et)2意為三氟化硼合乙醚，Na2CO3意為碳酸鈉，h意為小時，BBr3意為三溴化硼，LAH意為氫化鋁鋰。實施例1A
中間體N-[2-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(4-吡啶基)乙烯基]甲酰胺將4-(氨基甲基)吡啶(54.1g，0.5mol)和甲酸乙酯(44.4ml)的溶液回流2小時，然后將其在室溫下放置16小時。將該反應(yīng)蒸餾得到61.6g N-(4-吡啶基甲基)甲酰胺。
將N-(4-吡啶基甲基)甲酰胺(27.7g，0.20mol)、四氯化碳(26g，0.17mol)、三乙胺(16.8g)、三苯基膦(52.3g，0.2mol)和二氯甲烷(170ml)的溶液回流3小時。使該反應(yīng)冷卻，將其過濾，濾液濃縮為深色固體。該固體用100ml乙醚研制并在25℃放置過夜。再次將其過濾。將乙醚蒸發(fā)生成油狀混合物，將其過濾后得到N-(4-吡啶基甲基)異氰化物。
在氮氣下，向冷卻到0℃的、攪拌的、叔丁醇鉀(39.9g，0.36mol)的THF溶液(400ml)中滴加溶于THF(100ml)的N-(4-吡啶基甲基)異氰化物(20.8g，0.17mol)，接著滴加溶于THF(100ml)的2，3-二甲氧基苯甲醛(28.6g，0.17mol)。使該反應(yīng)升至室溫，然后滴加HOAc(20.8g)。將該反應(yīng)倒入水中，該水混合物用CH2Cl2萃取。萃取液(用鹽水)洗滌，(用硫酸鎂)干燥并濃縮，得到黃白色固體，將其從甲醇中重結(jié)晶兩次，得到白色固體(1.2g)，mp161-162℃。分析計算值C16H16N2O367.59％C5.68％H9.85％N實測值67.50％C5.68％H9.73％N實施例1B
中間體2-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(4-吡啶基)乙酮向冷卻到0℃的、攪拌的、N-[2-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(4-吡啶基)乙烯基]甲酰胺(45.2g，0.16mol)的甲醇懸液(400ml)中滴加濃鹽酸(120ml)。加完后，使溫度升至35-40℃2小時。讓該反應(yīng)在室溫下靜置1小時，在冰浴中冷卻后，滴加50％氫氧化鈉水溶液，直到該混合物為堿性。加入水，收集所得白色沉淀得到預(yù)期的酮，將其移開并從異丙醇中重結(jié)晶兩次，得到標題化合物，為白色固體，mp99-101℃。分析計算值C15H15NO3 70.02％C5.88％H5.44％N實測值 69.86％C5.61％H5.32％N實施例1C
中間體鹽酸4-[2-(2，3-二甲氧基苯基)-1-羥乙基]吡啶向攪拌的2-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(4-吡啶基)乙酮(2.4g，0.009mol)的EtOH溶液(25ml)中分次加入NaBH4(0.005mol)。該反應(yīng)在室溫下攪拌2小時，然后將其倒入水中。該水溶液用EtOAc萃取，萃取液(用水)洗滌，(用硫酸鎂)干燥并濃縮得到油。該油用Et2O研制，得到1.9g白色固體。將該固體溶于EtOH并加入醚合HCl以沉淀出白色鹽酸鹽。該鹽從EtOH中重結(jié)晶兩次，得到白色固體狀醇，mp204-206℃。分析計算值C15H18ClNO3 60.91％C6.13％H4.74％N實測值 60.82％C6.39％H4.68％N實施例1D
中間體4-[2-(2，3-二甲氧基苯基)-1-羥乙基]哌啶4-[2-(2，3-二甲氧基苯基)-1-羥乙基]吡啶(20.0g，0.077mol)的乙酸溶液(170ml)在帕爾氏震動器上，在1.5g PtO2上方氫化45分鐘。另用21.0g(0.08mol)4-[2-(2，3-二甲氧基苯基)-1-羥乙基]吡啶進行上述操作。將反應(yīng)通過硅藻土過濾，并將濾液合并。合并后的濾液真空濃縮，所得油狀物用水稀釋。該水溶液用50％NaOH水溶液使成堿性，所得堿性混合物用EtOAc萃取。該有機萃取液用水洗滌，干燥(硫酸鎂)并濃縮，得到34.3g油狀物，隨放置而固化。將該固體移出并在5℃下從異丙醚中重結(jié)晶兩次得到哌啶，為白色固體，mp82-84℃。分析計算值C15H23NO367.90％C8.74％H5.28％N實測值 67.92％C8.77％H5.21％N實施例2A
中間體4-[2-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(三氟乙酰氧基)乙基]-4-哌啶三氟乙酰胺在氮氣下，向從實施例1D得到的哌啶醇(1.8g，6.8mmol)的攪拌的二氯甲烷溶液(15ml)中加入Et3N(2.8ml，20.4mmol)。將該反應(yīng)冷卻至約5℃(冰浴)并滴加三氟乙酐(3.1g，2.1ml，15mmol)。在室溫下反應(yīng)1.5小時后，將該反應(yīng)濃縮為黃色油狀物。其用水稀釋，用Et2O進行提取處理，得到黃色油。實施例2B
中間體4-[2-(2，3-二甲氧基苯基)-1-羥乙基]哌啶三氟乙酰胺4-[2-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(三氟乙酰氧基)乙基]哌啶三氟乙酰胺化合物(2.3g，6.0mmol)、K2CO3(粉碎，1.0g，6.6mmol)和無水甲醇(15ml)的混合物在室溫下攪拌3小時。將該反應(yīng)過濾，濾液濃縮得到2.3g濃厚的黃色油。該油用Et2O研制(得到白色固體)。將該固體過濾，濾液濃縮得到濃厚的黃色油。實施例2C
當式I是R1＝三氟乙酰基；R2＝H；R3＝甲酰基；X和Y＝甲氧基時。順式-N-[3，4-二氫-3-(1-三氟乙?；?4-哌啶基)-5，6-二甲氧基-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺在氮氣下，向在冰浴中冷卻的、4-[2-(2，3-二甲氧基苯基)-1-羥乙基]-1-哌啶三氟乙酰胺(19.7g，54mmol)、N-甲酰氨基乙醛二甲基乙縮醛(8.8g，66mmol)的攪拌的二氯甲烷溶液(150ml)中滴加BF3·O(Et)2(39.4ml，320mmol)。該反應(yīng)在室溫下攪拌5.5小時，然后滴加飽和Na2CO3直到停止起泡。將有機層合并，用水洗滌，干燥(K2CO3)并濃縮得到黃色油。該油在醚的存在下用玻璃棒刮涂，收集黃色固體。該樣品從IPA-水中重結(jié)晶(兩次)得到淡黃色固體，mp165-167℃。分析計算值C20H25F3N2O5 55.81％C5.85％H6.51％N實測值 55.86％C5.77％H6.51％N實施例2D
當式I是R1＝H；R2＝H；R3＝甲?；籜和Y＝甲氧基時。順式-N[-3，4-二氫-5，6-二甲氧基-3-(4-哌啶基)-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]鹽酸鹽向攪拌的、順式-N-[-3，4-二氫-5，6-二甲氧基-3-(1-三氟乙酰基-4-哌啶基)-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺(17.3g，40mmol)與EtOH-THF(100-100ml)的混合物中緩慢加入NaBH4(1.5g，40mmol)。該反應(yīng)在室溫下攪拌，約0.5小時后成為溶液。反應(yīng)6小時后，TLC(EtOH-NH4OH，9∶1)指示還有一些未反應(yīng)的起始物；因此再加入適量NaBH4(0.33g，8.7mmol)。使該反應(yīng)在室溫下再進行16小時，然后真空濃縮得到白色發(fā)粘固體。該固體用水稀釋，用CH2Cl2進行標準提取處理得到15.7g白色蠟狀固體。將該固體溶于無水EtOH(100ml)并加入醚合HCl直到該溶液為酸性。加入乙醚(50ml)并收集鹽酸鹽，將其從EtOH-Et2O中重結(jié)晶，然后從DMF中重結(jié)晶，得到白色固體，mp219-221℃。分析計算值C18H27ClN2O458.29％C7.34％H7.55％N實測值 57.94％C7.35％H7.76％N實施例3A
中間體4-[2-(2，3-二甲氧基苯基)-1-羥乙基]-1-哌啶甲磺酰胺將4-[2-(2，3-二甲氧基苯基)-1-羥乙基]哌啶(10.0g，0.037mmol)和Et3N(5.7ml)的攪拌的CH2Cl2溶液(75ml)冷卻至5℃并滴加甲磺酰氯(3.6g，0.03mol)，以使溫度不高于10℃。使該反應(yīng)在室溫下放置1小時，并將其真空濃縮。殘余物用水處理，導(dǎo)致白色固體形成，將其收集得到10g磺酰胺。該固體從甲苯中重結(jié)晶得到標題化合物，將其再次重結(jié)晶，得到0.8g分析純產(chǎn)物，為白色固體，mp112-114℃。分析計算值C16H25NO5S 55.96％C7.34％H4.08％N實測值 56.05％C7.47％H4.27％N實施例3B
當式I是R1＝甲磺?；籖2＝H；R3＝CHO；X和Y＝甲氧基。順式-N-[3，4-二氫-5，6-二甲氧基-3-[1-(甲磺?；?-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺在氮氣下，將4-[2-(2，3-二甲氧基苯基)-1-羥乙基]-1-哌啶甲磺酰胺(6.3g，0.018mol)和N-甲?；胰┒谆铱s醛(3.0g，0.022mol)的攪拌的二氯甲烷溶液(150ml)在冰浴中冷卻并滴加BF3·O(Et)2(13.1ml，0.11mol)。加完后，使該反應(yīng)在室溫下放置16小時。小心地加入飽和Na2CO3溶液，并將有機層分離。有機層用水洗滌，干燥(K2CO3)，并濃縮除去溶劑，得到粘性黃色固體。該固體用Et2O研制，并收集得6.2g微黃色固體。該化合物從異丙醇中重結(jié)晶，得到5.8g(78％)苯并吡喃。將1.5g樣品進一步重結(jié)晶，得到標題化合物，為白色固體，mp133-135℃。分析計算值C19H28N2O6S 55.32％C6.84％H6.79％N實測值55.05％C6.61％H6.60％N實施例3C
當式I是R1＝甲磺?；籖2和R3＝H；X和Y＝甲氧基。順式-1-(氨基甲基)-3，4-二氫-5，6-二甲氧基-3-[1-(甲磺?；?-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃鹽酸鹽將順式-5，6-二甲氧基-3，4-二氫-3-(1-甲磺?；?4-哌啶基)-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基)甲酰胺(3.8g，0.009mol)和6N HCl(30ml)的混合物攪拌并回流2小時，然后在室溫下放置16小時。該反應(yīng)用水稀釋，在冰浴中冷卻并用NaOH水溶液使成堿性。從溶液中沉淀出黃白色固體，將其收集得到預(yù)期化合物。將該化合物溶于EtOH并加入醚合HCl以形成白色鹽酸鹽。該鹽首先從EtOH中重結(jié)晶，然后從MeOH-Et2O中重結(jié)晶，得到鹽酸胺，為白色固體，mp277-279℃。分析計算值C18H29ClN2O5S 51.36％C6.94％H6.65％N實測值 51.28％C6.72％H6.55％N實施例3D
當式I是R1＝甲磺?；?；R2和R3＝H；X和Y＝羥基時。順式-1-(氨基甲基)-3，4-二氫-3-(1-甲磺?；?4-哌啶基)-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇氫溴化物這是一個脫甲基過程，該化合物用與實施例15A中描述的類似過程、從順式-1-氨基甲基-3，4-二氫-5，6-二甲氧基-3-(1-甲磺酰基-4-哌啶基)-1H-2-苯并吡喃開始制備，mp278-280℃(分解)。分析計算值C16H25BrN2O543.94％C5.76％H6.41％N實測值 43.74％C5.92％H6.19％N實施例4A
當式I是R1＝苯乙基(芳烷基)；R2＝H；R3＝甲?；?；X和Y＝甲氧基。順式-N-[-3，4-二氫-5，6-二甲氧基-3-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]富馬酸鹽順式-N-[-3，4-二氫-5，6-二甲氧基-3-(4-哌啶基)-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺(6.0g，0.018mol)、K2CO3(3.0g，0.022mol)、(2-溴乙基)苯(3.9g，0.021mol)和CH3CN(125ml)的混合物在氮氣下回流攪拌1小時，然后在室溫下攪拌18小時。將該反應(yīng)過濾，濾液濃縮得到7.6g淺黃色油。該化合物用制備型HPLC(Water’s聯(lián)合制備型LC/系統(tǒng)500)純化，利用2根硅膠柱，并以4％Et2NH-EtOAc作為洗脫液，得到白色泡沫，將其溶于EtOAc(20ml)，并將該溶液在回流下攪拌。加入富馬酸(0.12g，1.0mmol)的熱的25％MeOH-EtOAc溶液(4ml)。將該懸液冷卻并過濾得到富馬酸鹽。從CH3CN中重結(jié)晶得到白色固體，mp192-194℃。分析計算值C30H38N2O864.97％C6.91％H5.05％N實測值64.98％C7.07％H5.00％N實施例4B
當式I是R1＝苯乙基；R2和R3＝H；X和Y＝甲氧基時。順式-1-(氨基甲基)-3，4-二氫-5，6-二甲氧基-3-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃將順式-N-[3，4-二氫-5，6-二甲氧基-3-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺鹽酸鹽(4.7g，10mmol)和其游離堿(2.1g，4.7mmol)的混合物溶于3N HCl(30ml)-EtOH(30ml)，并回流2小時。該反應(yīng)用水稀釋，然后攪拌并在冰浴中冷卻，同時滴加50％NaOH水溶液。從溶液中分離出白色固體，將其收集得到標題化合物。該化合物從甲苯中重結(jié)晶，得到胺，為白色固體，mp100-102℃。分析計算值C25H34N2O3 73.14％C8.35％H6.82％N實測值 72.93％C8.56％H6.72％N實施例4C
當式I是R1＝芐基；R2和R3＝H；X和Y＝甲氧基。順式-1-(氨基甲基)-3，4-二氫-5，6-二甲氧基-3-(1-芐基-4-哌啶基)-1H-2-苯并吡喃富馬酸氫鹽這是已轉(zhuǎn)化為富馬酸氫鹽的、實施例4B的芐基形式。它是用與實施例4A和4B類似的過程，從順式-N[-3，4-二氫-5，6-二甲氧基-3-(芐基-4-哌啶基)-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺開始制備的。
將該化合物溶于溫EtOAc(200ml)中并過濾。該溫濾液用溶于50％MeOH-EtOAc(25ml)的富馬酸(2.05g，17.7mmol)熱溶液處理，鹽沉淀為發(fā)粘固體。冷卻至室溫后，刮涂得到白色固體，將其從EtOH中重結(jié)晶得到白色固體。從EtOH中重結(jié)晶兩次，得到富馬酸氫鹽，為白色固體，mp＝145-147℃。分析計算值C32H40N2O1161.14％C6.41％H4.46％N實測值61.05％C6.83％H4.66％N實施例4D
當式I是R1＝苯乙基；R2和R3＝H；X和Y＝OH時。順式-1-(氨基甲基)-3，4-二氫-3-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇二氫溴化物倍半水合物在氮氣下，向攪拌的、冷卻到-78℃的、順式-1-(氨基甲基)-3，4-二氫-5，6-二甲氧基-3-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃(2.5g，1.1mmol)的CH2Cl2溶液(30ml)中滴加1M BBr3的CH2Cl2溶液(31ml，31mmol)。加完后，該反應(yīng)在-78℃攪拌3小時，然后在-10℃攪拌1小時。該反應(yīng)再次冷卻至-78℃并滴加甲醇(30ml)。將冷卻浴除去，減壓濃縮溶劑得到白色固體。該固體用甲醇(30ml)研制，真空蒸除甲醇。該操作再重復(fù)一次，所得固體用EtOH研制，收集得到標題化合物，將其從MeOH-Et2O中重結(jié)晶兩次，再從甲醇中重結(jié)晶一次，得到白色固體。該固體在110℃和高度真空中干燥2.5小時，得到兒茶酚，為二氫溴化物倍半水合物，mp188-190℃。分析計算值C23H30N2O3·2HBr·1.5H2O 48.34％C6.17％H4.90％N實測值 48.52％C6.26％H4.88％N實施例4E
當式I是R1＝苯乙基；R2和R3＝H；X和Y＝酰氧基。順式-1-(氨基甲基)-5，6-二乙酰氧基-3，4-二氫-3-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃二氫溴化物在氮氣下，在室溫下，在10分鐘內(nèi)，向順式-1-(氨基甲基)-3，4-二氫-3-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇二氫溴化物(5.0g，9.2mmol)的攪拌的CF3CO3H溶液(40ml)中滴加乙酰溴(1.5ml，20.3mmol)。加完后，該反應(yīng)在室溫下攪拌90分鐘。加入水(4滴)并將該反應(yīng)濃縮得到8.3g樹膠狀米色殘余物。將該粗產(chǎn)物溶于溫IPA(25ml)并過濾。濾液在氮氣下攪拌到其冷卻，加入Et2O(100ml)以沉淀出白色固體。該懸液在氮氣下攪拌2小時，收集固體得到7.0g。該化合物從MeOH-Et2O中重結(jié)晶兩次得到白色固體。將其與另外兩份樣品合并(共8.3g)，并從MeOH-Et2O中重結(jié)晶，結(jié)晶后所得化合物在110℃在高度真空下干燥3小時，得到白色固體，mp190-193℃。分析計算值C37H36Br2N2O5 51.61％C 5.77％H 4.46％N實測值 51.70％C 5.80％H 4.42％N實施例5
當式I是R1＝苯乙基；R2＝H；R3＝CH3；X和Y＝羥基時。順式-1-(N-甲氨基甲基)-3，4-二氫-3-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基)-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇二氫溴化物這是實施例4D的一烷基化形式，可以用類似的方法，從順式-1-(N-甲氨基甲基)-3，4-二氫-5，6-二甲氧基-3-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃(3.2g，7.5mmol)開始制備。mp208-211℃。分析計算值C24H36Br2N2O3； 51.63％C6.14％H5.02％N實測值51.67％C6.16％H4.93％N實施例6
當式I是R1＝苯丙基；R2和R3＝H；X和Y＝OH時。順式-1-(氨基甲基)-3，4-二氫-3-[1-(3-苯丙基)-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇二氫溴化物半水合物這是實施例4D的苯丙基形式，用類似的方法從順式-1-(氨基甲基)-3，4-二氫-5，6-二甲氧基-3-[1-(3-苯丙基)-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃(1.6g，37mmol)開始制備。mp263-265℃。分析計算值C24H34Br2N20O3·0.5H2O50.80％C6.21％H4.94％N實測值 50.97％C6.33％H4.77％N實施例7
當式I是R1＝芐基；R2和R3＝H；X和Y＝羥基時。順式-1-(氨基甲基)-3，4-二氫-3-(1-芐基-4-哌啶基)-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇二氫溴化物這是實施例4D的芐基形式，用類似的方法從順式-1-(氨基甲基)-3，4-二氫-5，6-二甲氧基-3-(1-芐基-4-哌啶基)-1H-2-苯并吡喃(2.2g，5.5mmol)開始制備。mp210-213℃。分析計算值C22H30Br2N2O349.83％C5.70％H5.28％N實測值49.86％C5.58％H5.15％N實施例8
當式I是R1＝乙基；R2和R3＝H；X和Y＝OH時。順式-1-(氨基甲基)-3，4-二氫-3-(1-乙基-4-哌啶基)-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇二氫溴化物這是一個脫甲基化過程(在式I的X和Y位)，其用與實施例4D中描述的類似方法，從順式-1-(氨基甲基)-3，4-二氫-3-(1-乙基-4-哌啶基)-5，6-二甲氧基-1H-2-苯并吡喃(2.0g，5.8mmol)開始進行。mp302-304℃(放出氣體)。分析計算值C17H28Br2N2O343.61％C6.03％H5.98％N實測值43.67％C6.17％H5.93％N實施例9
當式I是R1＝可選取代的雜芳烷基；R2和R3＝H；X和Y＝OH時。順式-1-(氨基甲基)-3，4-二氫-3-[1-[3-(6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基)丙基]哌啶-4-基]-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇二氫溴化物從4-氨基甲基吡啶(Aldrich)制得N-(4-吡啶基甲基)異氰化物。按照利比希化學紀事1976，969-977頁中記載的方法，4-氨基甲基吡啶與甲酸乙酯反應(yīng)形成N-(4-吡啶基甲基)甲酰胺。三苯基膦和三乙胺與4-[N-甲基甲酰胺]吡啶在四氯化碳和二氯甲烷的存在下反應(yīng)生成N-(4-吡啶基甲基)異氰化物。
按照實施例1A的方法，N-(4-吡啶基甲基)異氰化物與2，3-二甲氧基苯甲醛(Aldrich)縮合形成N-[2-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(4-吡啶基)乙烯基]甲酰胺。按照實施例1B的方法制得2-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(4-吡啶基)乙酮。按照實施例1C的方法制得4-[2-(2，3-二甲氧基苯基)-1-羥乙基]吡啶。按照實施例1D的方法制得4-[2-(2，3-二甲氧基苯基)-1-羥乙基]哌啶。按照實施例2A的方法制得4-[2-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(三氟乙酰氧基)-乙基]-4-哌啶三氟乙酰胺。按照實施例2B的方法制得4-[2-(2，3-二甲氧基苯基)-1-羥乙基]哌啶。按照實施例2C的方法制得順式-5，6-二甲氧基-3，4-二氫-1-(N-甲酰氨基甲基)-3-(1-三氟乙酰基-4-哌啶基)-1H-2-苯并吡喃。按照實施例2D的方法制得順式-1-(N-甲酰氨基甲基)-3，4-二氫-5，6-二甲氧基-3-(4-哌啶基)-1H-2-苯并吡喃。
在氮氣下，順式-1-(N-甲酰氨基甲基)-3，4-二氫-5，6-二甲氧基-3-(4-哌啶基)-1H-2-苯并吡喃(6.0g，0.018mol)、K2CO3(3.0g，0.022mol)和1-氯-3-(6-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)丙烷](6.2g，0.029mol)和CH3CN(125ml)在N2回流下攪拌6.5小時后，使其在室溫下靜置3.5天；再次回流4.0小時。再加入1.0g K2CO3并回流18小時。使該反應(yīng)冷卻并過濾。濾液濃縮得到12.1g濃厚的澄清的棕色油，用硅膠柱純化，用Et2NH-EtOAc以200ml/分鐘的速度洗脫。由此得到順式-N-[3，4-二氫-5，6-二甲氧基-3-[1-[3-(6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基)丙基]-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺。
將前述化合物(5.5g，10.8mmol)、3N HCl(30ml)和無水EtOH(30ml)回流攪拌4.5小時。該反應(yīng)冷卻至室溫，用水(50ml)稀釋并在冰浴中冷卻。滴加50％NaOH(10ml)，pH7-8時開始有白色固體形成；隨著進一步的堿化，油從該含水混合物中沉淀出來。該油萃取到CH2Cl2中(3×100ml)。CH2Cl2萃取液用水(50ml)洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮得到5.7g順式-1-氨基甲基-3，4-二氫-5，6-二甲氧基-3-[1-[3-(6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基)丙基]-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃。
在氮氣下，向冷卻到-78℃的、攪拌的、順式-1-氨基甲基-3，4-二氫-5，6-二甲氧基-3-[1-[3-(6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基)丙基]-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃(2.4g，5.2mmol)的CH2Cl2溶液(32ml)中滴加BBr3(2.6ml，27.5mmol)的CH2Cl2溶液(5ml)。加完后，該反應(yīng)在-78℃下攪拌3小時，然后在-20℃下攪拌1小時。該反應(yīng)在-78℃下冷卻并滴加無水甲醇(32ml)。將該溶液濃縮得到潮濕的米色固體。該固體用無水甲醇(40ml)研制并真空蒸除揮發(fā)物，得到發(fā)粘的米色固體。上述過程再重復(fù)一次，所得米色固體用無水乙醇(30ml)稀釋。該混合物在蒸汽浴上加熱到溶解，該溶液在氮氣下攪拌18小時。收集所得白色固體產(chǎn)物。從MeOH-Et2O中重結(jié)晶兩次得到二氫溴酸鹽。該化合物在111℃在高度真空下干燥3小時，得到含約1.5％水的白色固體。mp188-190℃。分析計算值C25H32Br2FN3O448.64％C5.22％H6.81％N實測值 48.77％C5.53％H6.70％N實施例10
當式I是R1＝被甲氧基取代的芳烷基；R2＝H；R3＝CH3；X和Y＝OH時。順式-3，4-二氫-3-[1-[2-(4-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-哌啶基]-1-(N-甲氨基甲基)-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇二鹽酸鹽在室溫下，將氫化鋁鋰(0.073g，1.9mmol)加入順式-N-[5，6-(亞環(huán)己基二氧基)-3，4-二氫-3-[1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基)-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺(0.500g，0.96mmol)的攪拌的四氫呋喃溶液(10ml)中。在回流下加熱1小時后，用水和氯化銨飽和溶液終止該反應(yīng)，并用乙醚稀釋。真空蒸除溶劑得到無色油。然后在室溫下將該產(chǎn)物加到5M濃鹽酸的乙醇溶液(8ml)中?；亓骷訜?小時后，從該溶液中沉淀出白色固體。過濾收集該固體并在80℃下干燥5小時得到固體，mp230-232℃。分析計算值C25H36Cl2N2O460.12％C7.26％H5.61％N實測值59.73％C7.40％H5.55％N實施例11
當式I是R1＝被甲氧基取代的芳烷基；R2和R3＝H；X和Y＝OH時。順式-1-(氨基甲基)-3，4-二氫-3-[1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇二鹽酸鹽在室溫下，將15％NaOH水溶液(15ml)加入順式-N-(5，6-(亞環(huán)己基二氧基)-3，4-二氫-3-[1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基)-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺(1.20g，0.0023mol)中?；亓飨聰嚢?小時后，該混合物用水稀釋并萃取到乙酸乙酯中。真空濃縮溶劑得到橙色油1.08g(95％)。然后在室溫下將該產(chǎn)物加到5M濃鹽酸的乙醇溶液(20ml)中?；亓飨聰嚢?.5小時后，從該溶液中沉淀出淡黃色固體。收集該固體并在80℃下真空干燥5小時，mp315-317℃。分析計算值C24H34Cl2N2O459.38％C7.06％H5.77％N實測值 59.09％C 7.18％H 5.73％N實施例12
當式I是R1＝氟取代的C(＝O)CH2-苯基；R2和R3＝H；X和Y＝H。1-[2-(氟代苯基)乙?；鵠-H-[3，4-二氫-5，6-二甲氫基-1-(氨基甲基)-1H-2-苯并吡喃-3-基]哌啶鹽酸鹽將順式-N-[3-[1-[2-(4-氟代苯基)乙?；鵠-4-哌啶基]-3，4-二氫-5，6-二甲氧基-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺(11.5g，0.024mol)、3.0N HCl(60ml)和EtOH(60ml)的溶液在回流下攪拌4.5小時。將該反應(yīng)冷卻至室溫并用水(100ml)稀釋。該溶液冷卻至5℃并加入50％NaOH使成堿性。該燒瓶在4℃下儲存18小時并分離出棕色油。傾析出大部分的水，將油萃取到CHCl3中。CHCl3萃取液用水洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮，得到10.5g黃白色膠狀物。將該產(chǎn)物溶于Et2O(500ml)，并過濾掉一些外來雜質(zhì)。濾液用1.0MEt2O-HCl處理，使溶液pH＝1。將所得懸液攪拌30分鐘，收集固體得到9.4g白色固體。該固體用沸騰的CH3CN(40ml)研制約10分鐘，并使其冷卻至室溫。將該固體過濾并干燥得到8.3g。從乙醇中重結(jié)晶得到3.8g白色固體。濾液濃縮至約1/3體積并冷卻至室溫，又生成3.1g物質(zhì)。將這兩份樣品合并并懸浮于水(100ml)中，加入NaOH水溶液使該混合物成堿性。將其用CH2Cl2萃取，CH2Cl2萃取液用水洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮得到6.2g白色泡沫。經(jīng)制備型HPLC純化(Waters Prep LC2000，利用兩根硅膠柱并用0.5％NH4OH-7％MeOH-CH2Cl2作為洗脫液)，得到白色泡沫，將其溶于Et2O(25ml)并過濾。濾液用1.0M Et2O-HCl處理，并收集沉淀出的白色固體。從乙醇中重結(jié)晶得到鹽酸鹽，為白色固體，mp229-231℃。分析計算值C25H32ClFN2O4 62.69％C6.73％H5.85％N實測值 62.49％C6.67％H5.77％N實施例13
當式I是R1＝取代的苯乙基；R2和R3＝H；X和Y＝羥基。順式-1-(氨基甲基)-3，4-二氫-3-[1-[2-(4-氟苯乙基)]-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇二氫溴化物這是一個脫甲基化過程(在式I的X和Y位)，該化合物可以用實施例4D中所述的類似方法，從順式-(氨基甲基)-3，4-二氫-5，6-二甲氧基-3-[1-[2-(4-氟苯乙基)]-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃(2.0g，4.7mmol)開始制備。mp182-185℃。分析計算值C23H31Br2FN2O349.13％C5.56％H4.98％N實測值 49.28％C5.50％H4.95％N實施例14
當式I是R1＝Cl取代的芳烷基；R2和R3＝H；X和Y＝OH。順式-1-(氨基甲基)-3-[1-[2-(4-氯苯基)乙基]-3，4-二氫-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇二鹽酸鹽在室溫下，將15％NaOH水溶液(15ml)加入順式-N-(5，6-亞環(huán)己基二氧基-3-[1-[2-(4-氯苯基)乙基)-4-哌啶基]-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺(1.30g，0.0025mol)中?；亓飨聰嚢?小時后，該混合物用水稀釋并萃取到乙酸乙酯中。真空濃縮溶劑得到橙色油。然后在室溫下將該產(chǎn)物加到5M濃鹽酸的乙醇溶液(20ml)中。回流下攪拌0.5小時后，從該溶液中沉淀出淡黃色固體。收集該固體并在80℃下干燥5小時，mp325-326℃。分析計算值C23H31Cl3N2O356.39％C6.38％H5.72％N實測值56.11％C6.39％H5.56％N實施例15
當式I是R1＝Cl取代的芳烷基；R2＝H；R3＝CH3；X和Y＝OH時。順式-3-[1-[2-(4-氯苯基)乙基]-4-哌啶基]-3，4-二氫-1-(N-甲氨基甲基)-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇二鹽酸化物半水合物在室溫下，將氫化鋁鋰(0.072g，0.0019mol)加入順式-N-(5，6-亞環(huán)己基二氧基-3-[1-[2-(4-氯苯基)乙基)-4-哌啶基]-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺(0.500g，0.00095mol)的攪拌的溶液中?；亓骷訜?小時后，用水和氯化銨飽和溶液終止該反應(yīng)，并用乙醚稀釋。將有機層分離并真空蒸除溶劑得到0.390g(80％)無色油。然后在室溫下將該產(chǎn)物加到5M濃鹽酸的乙醇溶液(8ml)中?；亓骷訜?小時后，從該溶液中沉淀出白色固體。過濾收集該固體并在80℃下干燥5小時得到固體，mp318-320℃。分析計算值C24H33Cl3N2O3·0.5H2O 56.20％C6.68％H5.46％N實測值56.03％C6.61％H5.48％N實施例16
當式I是R1＝取代的苯乙基；R2＝H；R3＝甲基；X和Y＝甲氧基。順式-3，4-二氫-5，6-二甲氧基-3-[1-[2-(4-氟苯乙基)]-4-哌啶基]-1-(N-甲氨基甲基)-1H-2-苯并吡喃倍半富馬酸鹽在氮氣并在冰浴中冷卻的條件下，在20分鐘內(nèi)，向順式-N-[3-[1-[2-(4-氟苯基)乙?；鵠-4-哌啶基]-3，4-二氫-5，6-二甲氧基-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺(7.2g，0.015mmol)的攪拌的THF溶液(250ml)中滴加LAH/THF(40.0ml 1.0M溶液)。加完后，該反應(yīng)回流攪拌1.5小時。該反應(yīng)在冰浴中冷卻并滴加水(5ml)，然后滴加1.0M NaOH(2ml)。將該混合物過濾，濾液濃縮得到6.6g棕色油。將該油(6.4g，0.014mol)溶于乙醇(80ml)并過濾。將濾液攪拌并加熱，加入熱的富馬酸(3.4g，0.029mol)在乙醇中的漿液(20ml)。將該溶液簡短地回流，然后在氮氣下在室溫下攪拌20小時。收集所得產(chǎn)物得到8.0g米色固體。從乙醇中重結(jié)晶得到黃白色固體。在該過程中，有適當量的固體沒有溶解，將其收集又得到2.1g白色固體，看來與重結(jié)晶的物質(zhì)的質(zhì)量是相同的，將其從乙醇中重結(jié)晶得到倍半富馬酸鹽，為白色固體，mp118-120℃。分析計算值C32H41FN2O962.31％C6.71％H4.54％N實測值 62.71％C6.95％H4.76％N實施例17
當式I是R1＝F取代的芳烷基；R2＝H；R3＝CH3；X和Y＝OH。順式-3，4-二氫-3-[1-[2-(4-氟苯乙基)]-4-哌啶基]-1-(N-甲氨基甲基)-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇二氫溴化物這是一個脫甲基化過程(在式I的X和Y位)，該化合物可以用實施例5中描述的類似方法，從順式-1-(N-甲氨基甲基)-3，4-二氫-5，6-二甲氧基-3-[1-[2-(4-氟苯乙基)]-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃制備。mp216-218℃。分析計算值C24H33Br2FN2O350.02％C5.77％H4.86％N實測值 50.15％C5.74％H4.69％N實施例18A
中間體1-芐基-4-環(huán)氧乙烷基哌啶在氮氣下，將4-哌啶基乙酯(6.36mol)、K2CO3(10.98mol)和芐基氯(7.63mol)在乙醇中的漿液(5L)在室溫下攪拌48小時。該淡黃色漿液通過硅藻土過濾。濾液濃縮得到橙色油，其用EtOAc(3L)和H2O(1.5L)攪拌5分鐘。將有機層分離，用水(2×500mL)和鹽水(1×500ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)并過濾。濾液濃縮得到N-芐基異哌啶甲酸酯，為橙色油。
在氮氣下，LAH(1M THF溶液，4.37mol)用THF(4L)稀釋，該溶液經(jīng)IPA/干冰浴冷凍至0℃。在2小時內(nèi)加入N-芐基異哌啶甲酸酯(2.95mol)的THF溶液(4L)。除去冷卻浴，將該溶液攪拌3小時，然后回流加熱18小時。將加熱套除去，該溶液在室溫下攪拌18小時，然后在0℃下滴加以下物質(zhì)使反應(yīng)終止EtOAc(110ml)、H2O(164ml)、10％氫氧化鈉水溶液(246ml)和H2O(410ml)。該漿液在室溫下攪拌18小時并過濾，得到N-芐基-4-羥甲基哌啶。
在-65℃下，在1.75小時內(nèi)，將DMSO(7.78mol)的二氯甲烷溶液(3L)滴加到草酰氯(3.54mol)溶液(1.77L 2M CH2Cl2溶液)中。攪拌25分鐘后，在-65℃下，在1.5小時內(nèi)加入N-芐基-4-羥甲基哌啶的CH2Cl2溶液(1L)。攪拌20分鐘后，在30分鐘內(nèi)加入Et3N(10.43mol)。除去冷卻浴，該米色漿液在室溫下攪拌18小時，然后加入水(7.5L)。該混合物攪拌10分鐘。將水層分離并用Et2O萃取(2×4L，然后1×2L)。有機層合并，用水(1×2L)和鹽水(2×2L)洗滌，干燥(硫酸鎂)并過濾。澄清的橙色濾液濃縮得到粗棕色油，其通過SiO2重力過濾而純化，先用庚烷然后用EtOAc洗脫。將級分收集并濃縮得到N-芐基-4-哌啶基甲醛。
在氮氣下，在室溫下，在40分鐘內(nèi)，將KOt-Bu(95％，2.24mol)的四升DMSO溶液滴加到(CH3)3SOI(98％，2.24mol)的四升DMSO溶液中。該澄清的黃色溶液在50℃加熱3.5小時，然后在10分鐘內(nèi)加入N-芐基-4-哌啶基甲醛(1.72mol)的1.5升DMSO溶液。在50℃連續(xù)加熱1小時，然后該溶液在室溫下攪拌18小時。將該溶液倒入冰水(9L)中并庚烷萃取(6×2L)。萃取液合并，用水洗滌(2×2L)，干燥(硫酸鎂)，過濾，并濃縮(40℃/50托)為澄清的橙色油，該油通過SiO2(5L)重力過濾而純化，用EtOAc(12L)洗脫。將級分合并，濃縮得到標題化合物，為澄清的黃色油。
實施例18B
中間體螺[(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯)-2，1-環(huán)己烷將1，2-二羥基苯(2.72mol)、環(huán)己酮(2.72mol)、甲苯(2.3L)和p-TsOH(0.55g)的混合物在氮氣下回流18小時。用迪安斯塔克捕集器收集總共48ml水。冷卻后，該混合物用5％NaOH中和，用水洗滌，干燥(硫酸鎂)并過濾。濾液濃縮得到粗的金色油，其隨放置而固化。該粗固體從石油醚(400ml，沸騰范圍35-60℃)中重結(jié)晶，得到螺酮縮醇(spirol ketal)。實施例19
中間體2-(1-芐基-4-哌啶基)-1-螺(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-2，1’-環(huán)己烷)-2-乙醇在氮氣下，在-3℃，在10分鐘內(nèi)，向攪拌的、螺[(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯)-2，1’-環(huán)己烷](5.5g，0.029mol)的THF溶液(40ml)中滴加正丁基鋰(14ml 2.5M正丁基鋰/己烷溶液，0.035mol)。加完后，該反應(yīng)在室溫下攪拌4小時。該反應(yīng)冷卻至-3℃，在10分鐘內(nèi)滴加1-芐基-4-環(huán)氧乙烷基哌啶(5.9g，0.027mol)的THF溶液(10ml)。加完后，使該反應(yīng)液升至室溫并攪拌17小時。將該反應(yīng)液倒入飽和NH4Cl(約70ml)中，并用Et2O(3×75ml)萃取該水溶液。Et2O萃取液用NH4Cl水溶液洗滌，用飽和NaCl洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮得到12.0g粘的紅色油。該標題化合物經(jīng)制備型HPLC(Waters Prep LC2000，利用2根硅膠柱，用5％MeOH-CH2Cl2作為洗脫液)分離得到米色固體，其從乙醇中重結(jié)晶得到白色固體，該固體再從乙醇中重結(jié)晶得到白色固體，mp120-122℃。分析計算值C26H33NO376.62％C8.16％H3.44％N實測值 76.44％C8.18％H3.31％N實施例20A
中間體2-(4-哌啶基-1H)-1-螺(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-2，1’-環(huán)己烷)-2-乙醇
2-(1-芐基-4-哌啶基)-1-螺(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-2，1’-環(huán)己烷)-2-乙醇(3.4g，8.3mol)、10％Pd/C(0.5g)、環(huán)己烯(13.8g，168.0mmol)和甲醇(72ml)的混合物在氮氣下回流攪拌4小時。冷卻后的反應(yīng)液通過硅藻土床過濾，濾液濃縮得到白色固體，將其從乙酸乙酯中重結(jié)晶得到白色固體，mp145-147℃。分析計算值C19H27N1O3 71.89％C8.57％H4.41％N實測值 71.68％C8.67％H4.34％N實施例20B
2-(4-哌啶基-1H)-1-螺(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-2，1’-環(huán)己烷)-2-乙醇(141.7g，0.45mol)、無水CH2Cl2和三乙胺(127.1g，1.26mol)的混合物在氮氣下攪拌。該溶液在冰-鹽中冷卻2小時到約-2℃。在4.5小時內(nèi)滴加三氟乙酸酐(234.9g到1.12mol)，該溶液在室溫下攪拌17小時。將該反應(yīng)濃縮到500g并用600ml水稀釋，用CH2Cl2(400ml)萃取。萃取液用水洗滌，用K2CO3干燥并濃縮。實施例20C
將實施例20B化合物溶于3.75升MeOH，并在氮氣下在室溫下攪拌2小時。將該反應(yīng)過濾，濃縮液用水(250ml)稀釋并用Et2O萃取。水相用NaCl飽和，并用Et2O(300ml)進一步萃取(3×300ml)。萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮。實施例21
當式I是R1＝氟取代的(CH3)3C(＝O)苯基；R2＝H；R3＝甲酰基；X和Y＝甲氧基。N-[3-[1-[4-(4-氟代苯基)-4-氧代丁基]-4-哌啶基]-3，4-二氫-5，6-二甲氧基-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺鹽酸鹽N-[3，4-二氫-5，6-二甲氧基-3-(4-哌啶基)-1H-2-苯并呋喃-1-基甲基]甲酰胺(4.0g，12mmol)、4-氯-1-4’-氟丁酰苯-4-氟代苯基丁酰苯(3.6g，18.0mmol)、K2CO3(2.5g)、KI(60mg)和甲苯(150ml)的混合物攪拌并回流48小時。將該反應(yīng)過濾，濾液濃縮得到8.2g黃色油。該油用HPLC用硅膠進行色譜分析，用10％MeOH/CH2Cl2洗脫。將適當?shù)募壏譂饪s，得到玻璃狀油，將其溶于EtOH并加入醚合HCl以沉淀出白色鹽酸鹽，mp168-170℃。分析計算值C28H36ClFN2O562.85％C6.78％H5.24％N實測值 62.77％C6.79％H4.98％N實施例22
當式I是R1＝H；R2＝H；R3＝C(＝O)H；X和Y形成酮縮亞環(huán)己基醇順式-N-[5，6-亞環(huán)己二氧基]-3，4-二氫-3-(4-哌啶基)-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基)甲酰胺N-[順式-5，6-(亞環(huán)己二氧基)-3，4-二氫-3-(1-三氟乙酰基-4-哌啶基)-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺(39.1g，0.081mol)和50％EtOH-THF(390ml)溶液在氮氣下在室溫下攪拌1小時，并加入NaBH4(3.15g，0.083mol)。該反應(yīng)在室溫下攪拌1小時，濃縮得到白色固體。該產(chǎn)物用水研制，過濾并干燥得到白色固體。經(jīng)硅膠快速色譜法，用10％NH4OH-MeOH洗脫得到純物質(zhì)，將其從甲苯中重結(jié)晶兩次得到白色粉末，mp205-207℃。分析計算值C22H30N2O468.37％C7.82％H7.25％N實測值68.64％C7.69％H7.01％N實施例23
當式I是R1＝(CH2)mZ(CH2)2苯基；Z＝0；n＝1；R2和R3＝H；X和Y＝OH。順式-1-(氨基甲基)-3，4-二氫-3-[1-(2-苯氧基乙基)-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇二鹽酸鹽0.4水合物順式-1-(氨基甲基)-5，6-(亞環(huán)己二氧基)-3，4-二氫-3-[1-(2-苯氧基乙基)-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃(1.1g，2.3mmol)和5M濃鹽酸乙醇溶液(20ml)在氮氣下回流攪拌1小時，沉淀出白色固體。該反應(yīng)在冰浴中冷卻并收集所得產(chǎn)物。該化合物從甲醇-乙醚中重結(jié)晶，在80℃下干燥4小時，得到白色固體，mp288-290℃。分析計算值C23H32Cl2N2O4·0.4H2O 57.71％C6.92％H5.85％N實測值57.57％C6.97％H5.80％N實施例24
式I，其中R1是雜芳烷基，R2是H，R3是甲?；琗和Y形成酮縮亞環(huán)己基醇。順式-N-[5，6-(亞環(huán)己二氧基)-3，4-二氫-3-[1-(2-(硫代苯-2-基)乙基)-4-哌啶基]-1H-2-苯并呋喃-1-基甲基]甲酰胺順式-[N-5，6-亞環(huán)己二氧基)-3，4-二氫-3-(4-哌啶基-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基)甲酰胺(5.0g，12.9mmol)、甲磺酸2-硫代苯-2-基乙酯(2.9g，14.0mmol)、NaHCO3(1.2g)和DMF(100ml)的混合物在65℃下攪拌5小時。將該反應(yīng)倒入水中，用EtOAc進行提取，處理后剩余油，其固化為白色固體。重結(jié)晶得到該產(chǎn)物，同時通過從EtOAc-庚烷重結(jié)晶得到分析樣品，以得到甲酰胺，為白色固體，mp142-144℃。分析計算值C28H36N2O4S 67.71％C7.31％H5.64％N實測值 67.65％C7.47％H5.60％N實施例25
當式I是R1＝雜芳烷基；R2和R3＝H；X和Y＝OH。順式-1-氨基甲基-3，4-二氫-3-[1-(2-(硫代苯-2-基)乙基-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇二鹽酸鹽水合物順式-N-[5，6-(亞環(huán)己二氧基)-3-[1-(2-硫代苯-2-基)乙基)哌啶-4-基]-3，4-二氫-1H-2-苯并呋喃-1-基]甲基甲酰胺(1.4g，3.0mmol)和5M濃鹽酸的乙醇溶液(20ml)回流2小時。該反應(yīng)在10℃下放置16小時，收集固體。該樣品與從前面的操作中得到的0.2g樣品合并，合并后的樣品從乙醇中重結(jié)晶，得到白色固體，mp185-187℃。分析計算值C21H28N2O4·2HCl·H2O 52.61％C6.73％H5.84％N實測值52.69％C6.76％H5.55％N實施例26
當式I是R1＝甲基取代的芳烷基；R2和R3＝H；X和Y＝OH。順式-1-氨基甲基-3，4-二氫-3-[1-(2-(2-甲苯基)乙基]-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇二鹽酸鹽順式-1-(氨基甲基)-5，6-(亞環(huán)己二氧基-3，4-二氫-3-[1-[2-(2-甲苯基)乙基-4-哌啶基]-1H-2-苯并呋喃(1.2g，2.5mmol)和5M濃鹽酸的乙醇溶液(15ml)回流2小時。隨著反應(yīng)的進行，從溶液中分離出白色固體。該反應(yīng)在室溫下放置2小時，收集白色固體。該固體在80℃下真空干燥4小時得到產(chǎn)物，為白色二鹽酸鹽，mp312-314℃。分析計算值C24H32N2O3·2HCl 61.40％C7.30％H5.97％N實測值 61.00％C7.48％H5.82％N實施例27
當式I是R1＝三氟乙?；籖2＝H；R3＝(C＝O)H；X和Y形成亞環(huán)己基酮縮醇。順式-N-[5，6-(亞環(huán)己二氧基)-3，4-二氫-3-(1-三氟乙?；?4-哌啶基)-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺4-[1-羥乙基-2-螺(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-2，1’-環(huán)己烷)]-1-哌啶(21.0g，0.051mol)、甲酰氨基乙醛縮二甲醇(8.1g，0.061mol)和無水CH2Cl2(200ml)溶液在氮氣下攪拌并冷卻至-3℃。在45分鐘內(nèi)滴加BF3·OEt2(37.6ml，0.306mol)，同時保持溫度為-3℃。加完后，該反應(yīng)在-3℃攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌19小時。滴加飽和碳酸鈉直到停止發(fā)泡。有機相用飽和碳酸鈉洗滌，用水洗滌，用碳酸鉀干燥并濃縮得到22.9g深色油。該油用Et2O研制，生成固體，將其收集得到白色固體。濾液濃縮得到米色泡沫。將這兩份樣品合并，用1.0kg硅膠進行色譜分析，用EtOAc洗脫得到白色固體。400mg樣品從IPA-H2O中重結(jié)晶得到270mg蓬松的白色固體，mp172-174℃。分析計算值C24H29F3N2O559.74％C6.06％H5.81％N實測值 59.52％C6.04％H5.80％N實施例28
式I，其中R1是F取代的聯(lián)苯C1-6烷基；X和Y形成亞環(huán)己基酮縮醇；R2是氫，R3是甲酰基。順式-N-[3-[1-[4，4-雙-(4-氟代苯基)丁基]-4-哌啶基]-5，6-(亞環(huán)己二氧基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺草酸鹽半水合物在氮氣下，N-[5，6-(亞環(huán)己二氧基)-3-(哌啶-4-基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃]甲酰胺(2.3g，5.9mmol)、甲磺酸4，4-雙(4-氟代苯基)丁酯(2.2g，6.5mmol)、NaHCO3(1.0g，11.8mmol)在DMF(50ml)中的混合物在65℃攪拌并加熱2小時。該反應(yīng)在室溫下攪拌16小時，然后將其倒入水中。用EtOAc提取處理后，剩余3.5g棕色油。該油與經(jīng)另一次操作所得的樣品合并，合并后的樣品進行硅膠(200g)快速色譜分析，用CH2Cl2-MeOH(4％)洗脫。將期望的級分合并，濃縮得到白色無定形固體。將該固體溶于Et2O并加入草酸(0.58g，6.4mmol)。該反應(yīng)在蒸汽浴上簡短地加熱，收集白色的草酸鹽。該鹽從IPA-Et2O中重結(jié)晶，得到草酸鹽產(chǎn)物，為白色固體，mp148-150℃。分析計算值C38H44F2N2O4·C2H2O4·0.5H2O 65.82％C 6.49％H 3.83％N實測值 65.92％C 6.42％H 3.73％N實施例29
當式I是R1＝F取代的聯(lián)苯C1-6烷基；R2和R3＝H，X和Y＝OH。順式-1-(氨基甲基)-3-[1-[4，4-雙-(4-氟代苯基)丁基]-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇二鹽酸鹽二水合物順式-1-(氨基甲基)-5，6-(亞環(huán)己二氧基)-3-[1-[4，4-雙(4-氟代苯基)丁基]-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃(1.0g，1.6mmol)和5M HCl的乙醇溶液(20ml)回流1小時。將該反應(yīng)濃縮為棕色油，將該油溶于無水乙醇。然后加入醚，沉淀出0.8g白色固體。該產(chǎn)物與經(jīng)另一次操作獲得的0.2g樣品合并，合并后的樣品從EtOH-Et2O中重結(jié)晶，然后從EtOH中重結(jié)晶，得到黃白色固體。該化合物在80℃下真空干燥得到鹽，為二鹽酸鹽，二水合物，mp185-187℃。分析計算值C31H36F2N2O3·2HCl·2H2O 58.95％C 6.70％H 4.44％N實測值 59.02％C 6.69％H 4.43％N實施例30
其中式I是R1＝(CH2)mZ(CH2)t取代的苯基；X和Y形成亞環(huán)己二氧基；R2＝H和R3＝CHO。順式-N-[3-[1-[3-(4-乙?；?2-甲氧基苯氧基)丙基]-4-哌啶基]-5，6-(亞環(huán)己二氧基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺草酸鹽三水合物在室溫下，將1-[4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧基苯基]乙酮(0.14g，0.00057mol)、碳酸鉀(0.08g，0.00057mol)和碘化鉀(0.02g，0.00010mol)順序加入順式-N-[5，6-亞環(huán)己二氧基)-3，4-二氫-4-哌啶基-1H-2-苯并吡喃-3-基甲基]甲酰胺(0.200g，0.00052mol)的攪拌的N，N-二甲基甲酰胺溶液(10ml)中。在65℃攪拌過夜后，該混合物用水稀釋并萃取到乙酸乙酯中。經(jīng)色譜〔chromatotron〕(2mm硅膠板)純化，用5％MeOH/DCM洗脫，得到0.250g白色泡沫。從MeOH/乙醚中重結(jié)晶后形成草酸鹽，為白色固體，mp100-103℃。分析計算值C36H46N2O11·3H2O 58.68％C 7.11％H 3.80％N實測值 58.19％C 6.27％H 3.59％N實施例31
其中式I是R1＝(CH2)mZ(CH2)t取代的苯基；X和Y＝OH；R2R3＝H。順式-1-(3-[3-[4-[1-(氨基甲基)-3，4-二氫-5，6-二羥基-1H-2-苯并吡喃-3-基]-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯基)乙酮二鹽酸鹽二水合物將順式-1-[3-[3-[4-[1-(氨基甲基)-5，6-(亞環(huán)己二氧基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-3-基]-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯基]乙酮(1.0g，0.0018mol)加入5M濃鹽酸的乙醇溶液(20ml)中?；亓飨录訜?小時后，將溶劑真空濃縮得到褐色泡沫。加入乙醇使該物質(zhì)固化。該固體用熱乙醇研制，得到黃白色固體，mp218-220℃。分析計算值C27H38Cl2N2O6·2H2O54.64％C7.13％H4.72％N實測值54.94％C6.87％H4.63％N實施例32
當式I是R1＝C(O)CH3；R2＝H；R3＝CHO；X和Y＝甲氧基。順式-N-[3-(1-乙酰基-4-哌啶基)-3，4-二氫-5，6-二甲氧基-H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺4-(2-(2，3-二甲氧苯基)-1-羥乙基)哌啶(3.8g，0.014mol)的乙酐(20ml)溶液在60-65℃下加熱5分鐘。冷卻至室溫后，該反應(yīng)用水稀釋，在冰浴中冷卻并加入50％NaOH水溶液，直到反應(yīng)成堿性。用EtOAc進行提取處理得到油，其用制備型HPLC(3％MeOH/CH2Cl2)純化，得到2.7g4-(2，3-二甲氧苯基-1-羥乙基)哌啶-1-乙酰胺，為無色油。
向冷卻到5℃的、攪拌的、4-(2，3-二甲氧苯基-1-羥乙基)哌啶-1-乙酰胺(2.4g，0.0078mol)、N-甲酰氨基乙醛縮二甲醇(1.2g，0.0093mol)的CH2Cl2(40ml)溶液中滴加BF3·O(Et)2(7.9g，0.047mol)。加完后，除去冷卻浴，使反應(yīng)在室溫下繼續(xù)2小時，此時再加入2.0當量BF3·O(Et)2。該反應(yīng)在室溫下放置64小時，然后將其倒入水中。收集有機層，用飽和碳酸鈉和鹽水洗滌，干燥(K2CO3)并濃縮得到油，其用乙醚研制得到白色固體。該固體與另一次操作得到的固體合并，合并后的樣品從甲苯中重結(jié)晶(兩次)，得到白色固體化合物，mp140-142℃。分析計算值C20H28N2O563.81％C7.50％H7.44％N實測值63.68％C7.46％H7.24％N實施例33
當式I是R1＝H；R2和R3＝H；X和Y＝OH。順式-1-(氨基甲基)-3，4-二氫-3-(4-哌啶基)-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇二鹽酸鹽0.3水合物順式-N-[5，6-(亞環(huán)己二氧基)-3，4-二氫-3-(4-哌啶基)-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺(0.70g，1.8mmol)和5M鹽酸的乙醇溶液(15ml)在氮氣下回流攪拌1小時，沉淀出白色固體。該反應(yīng)在冰浴中冷卻，收集所得產(chǎn)物得到標題化合物，將其從甲醇-乙醚中重結(jié)晶，并在80℃干燥4小時，得到白色固體，mp305-307℃。分析計算值C15H24Cl2N2O3·0.3H2O50.50％C6.97％H7.86％N實測值 50.65％C6.93％H7.81％N實施例34
式I，其中X和Y＝OH，R1＝雜芳烷基，R2和R3＝H。順式-1-[3-[4-(1-氨基甲基-3，4-二氫-5，6-二羥基-1H-2-苯并吡喃-3-基)-1-哌啶基]丙基]-1，3-二氫-苯并咪唑]-2-酮二鹽酸鹽1.33水合物在室溫下，將順式-N-[5，6-(亞環(huán)己基)-3，4-二氫-3-[1-[3-(2-氧-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基)丙基]-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺(0.750g，0.0013mol)加入5M濃鹽酸的乙醇溶液(15ml)中?；亓飨录訜?小時后，從該溶液中沉淀出白色固體。冷卻至室溫后，通過過濾收集該固體并在80℃干燥5小時，得到固體，mp219-221℃。分析計算值C25H34Cl2N4O4·1.33H2O 54.65％C6.73％H10.20％N實測值 54.29％C6.69％H10.06％N實施例35
式I，其中X和Y＝OH，R1＝雜芳烷基，R2和R3＝H。3-[4-[4-(順式-1-(氨基甲基)-3，4-二氫-5，6-二羥基-1H-2-苯并吡喃-3-基)-哌啶-1-基]丁基]-5，5-二甲基-1，1-二氧-4-噻唑烷二酮二鹽酸鹽二水合物3-[4-[4-(順式-5，6-(亞環(huán)己二氧基)-3，4-二氫-1-(N-甲酰氨基甲基)-1H-2-苯并吡喃-3-基)-哌啶-1-基]丁基]]-5，5-二甲基-1，1-二氧-4-噻唑烷二酮(1.0g，1.7mmol)和5M鹽酸的乙醇溶液(15ml)在氮氣下回流攪拌3.5小時。冷卻后的反應(yīng)液濃縮得到1.2g米色油。殘余物用乙醚研制，蒸除溶劑得到發(fā)粘固體。該產(chǎn)物從沸騰的甲醇中結(jié)晶，得到白色固體。該化合物在80℃干燥4小時，得到白色固體，mp211-214℃。分析計算值C24H39Cl2N3O6S·2.0H2O 47.68％C7.17％H6.95％N實測值 47.38％C7.15％H6.90％N實施例36
式I，其中X和Y形成亞環(huán)己二氧基，R1＝雜芳烷基，R2＝H，R3＝CHO。順式-N-[5，6-(亞環(huán)己二氧基)-3，4-二氫-3-[1-[3-(2-氧-2，3-二氫苯并咪唑-1-基)丙基]-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基)]甲酰胺二水合物在室溫下，將1-(3-氯代丙基)-1，3-二氫苯并咪唑-2-酮(3.0g，0.0142mol)、碳酸鉀(1.97g，0.0142mol)和碘化鉀(0.43g，0.0026mol)順序加入順式-N-[5，6-(亞環(huán)己二氧基)-3，4-二氫-4-哌啶基-1H-2-苯并吡喃-3-基甲基]甲酰胺(5.0g，0.0129mol)的攪拌的N，N-二甲基甲酰胺溶液(250ml)中。在65℃攪拌過夜后，該混合物用水稀釋并萃取到乙酸乙酯中。經(jīng)快速柱色譜法純化，用5％MeOH/DCM洗脫，得到2.53g(35％)淡黃色泡沫。1.0g該物質(zhì)經(jīng)色譜(6mm硅膠板)進一步純化，用5％MeOH/DCM洗脫，得到0.640g白色泡沫。加入甲醇將該物質(zhì)固化為白色固體。從甲醇中重結(jié)晶得到白色固體。該固體通過過濾收集并在100℃干燥過夜，得到白色固體，mp145-147℃。分析計算值C32H40N4O5·2H2O 64.41％C7.43％H9.39％N實測值 64.17％C6.94％H9.36％N實施例37
式I，其中R1是取代的芳烷基，R2和R3＝H，X和Y＝OH。順式-1-(氨基甲基)-3，4-二氫-3-[1-[2-(3-氯代苯基)]-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇二鹽酸鹽0.25水合物順式-N-[5，6-(亞環(huán)己二氧基)-3，4-二氫-3-[1-(3-氯代苯乙基)-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺(900mg，1.7mmol)的溶液和5M濃鹽酸的乙醇溶液(12ml)在氮氣下回流攪拌1小時，沉淀出白色固體。該反應(yīng)在冰浴中冷卻，收集所得產(chǎn)物。該化合物在80℃干燥4小時，得到白色固體，mp313-316℃。分析計算值C23H31Cl3N2O3·0.25H2O 55.87％C6.44％H5.67％N實測值 55.90％C6.17％H5.62％N實施例38
式I，其中R1＝取代的芳烷基，R2＝H，R3＝CHO，X和Y形成亞環(huán)己二氧基。順式-N-[5，6-(亞環(huán)己二氧基)-3，4-二氫-3-[1-[2-(4-甲氧苯基)乙基]-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺草酸鹽半水合物在室溫下，將甲磺酸-2-(4-甲氧苯基)乙酯(3.28g，0.0142mol)和碳酸鉀(1.97g，0.0142mol)順序加入順式-N-[5，6-(亞環(huán)己二氧基)-3，4-二氫-4-哌啶基-1H-2-苯并吡喃-3-基甲基]甲酰胺(5.0g，0.0129mol)的攪拌的N，N-二甲基甲酰胺溶液(250ml)中。在65℃攪拌過夜后，該混合物用水稀釋并萃取到乙酸乙酯中。經(jīng)快速柱色譜法純化，用5％MeOH/DCM洗脫，得到黃色泡沫。0.800g該物質(zhì)經(jīng)色譜(4mm硅膠板)進一步純化，用5％MeOH/DCM洗脫，得到白色泡沫。從甲醇中重結(jié)晶形成草酸鹽，為白色固體，mp131-133℃。分析計算值C33H42N2O9·0.5H2O63.96％C6.99％H4.52％N實測值 64.18％C6.99％H4.45％N實施例39
式I，其中R1＝取代的芳烷基，R2和R3＝H，X和Y形成亞環(huán)己二氧基。順式-1-氨基甲基-5，6-(亞環(huán)己二氧基)-3，4-二氫-3-[1-[4，4-雙(4-氟代苯基)丁基]-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃二草酸鹽2.4水合物實施例28的甲酰胺(0.5g，0.8mmol)的THF-MeOH(5ml-5ml)和15％NaOH(2.5ml)溶液在50℃攪拌4小時。真空除去大部分溶劑，殘余物用水稀釋并生成黃色膠。該含水懸液用EtOAc萃取，萃取液(用水)洗滌，干燥(硫酸鎂)并濃縮得到0.6g發(fā)粘固體。該固體經(jīng)硅膠快速色譜層析，用一定梯度的MeOH的CH2Cl2溶液(5，8&10％)洗脫。將適當?shù)募壏譂饪s得到0.4g黃色泡沫。該泡沫溶于Et2O并加入草酸(0.13g，1.4mmol)，得到黃白色草酸鹽。該鹽從EtOH中重結(jié)晶，得到白色固體化合物，mp153-155℃。分析計算值C37H44F2N2O3·2C2H2O4·2.4H2O59.54％C 6.39％H 3.37％N實測值 59.80％C 5.97％H 3.29％N實施例40
式I，其中R1是取代的芳烷基，X和Y＝OH，R2和R3＝H。順式-1-(氨基甲基)-3，4-二氫-3-[1-[3-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)丙基]-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇二鹽酸鹽在室溫下，將順式-N-[5，6-(亞環(huán)己二氧基)-3，4-二氫-3-[1-[3-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)丙基]-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺(0.750g，0.0013mol)加入5M濃鹽酸的乙醇溶液(15ml)中。在回流下攪拌1小時，從該溶液中沉淀出藍色固體。該固體通過過濾收集并在80℃下干燥5小時，得到灰色固體，mp265-267℃。分析計算值C27H37Cl2N3O3 62.06％C 7.14％H 8.04％N實測值 61.98％C 7.42％H 7.49％N實施例41
式I，其中R1＝取代的芳烷基，X和Y＝OH，R2和R3＝H。順式-1-(氨基甲基)-3，4-二氫-3-[1-[2-(4-三氟甲基苯基)乙基]-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇二鹽酸鹽在室溫下，將順式-N-[5，6-(亞環(huán)己二氧基)-3，4-二氫-3-[1-[2-(4-三氟甲基苯基)乙基]-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺(0.500g，0.00089mol)加入5M濃鹽酸的乙醇溶液(10ml)中。在回流下攪拌1小時，從該溶液中沉淀出白色固體。該固體通過過濾收集并在80℃下干燥5小時，得到固體，mp299-300℃。分析計算值C24H31Cl2F3N2O3 55.07％C5.97％H5.35％N實測值 54.88％C6.21％H5.29％N實施例42
式I，其中R1＝取代的芳烷基，R2＝H，R3＝CHO，X和Y形成亞環(huán)己二氧基。順式-N-[3-[1-[2-(4-氯代苯基)乙基]-4-哌啶基]-5，6-(亞環(huán)己二氫基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺半水合物在室溫下，將甲磺酸-2-(4-氯代苯基)乙酯(3.34g，0.0142mol)和碳酸鉀(1.97g，0.0142mol)順序加入順式-N-[5，6-(亞環(huán)己二氧基)-3，4-二氫-4-哌啶基-1H-2-苯并吡喃-3-基甲基]甲酰胺(5.0g，0.0129mol)的攪拌的N，N-二甲基甲酰胺溶液(250ml)中。在65℃攪拌過夜后，該混合物用水稀釋并萃取到乙酸乙酯中。經(jīng)快速柱色譜法純化，用5％MeOH/DCM洗脫，得到3.14g(46％)白色泡沫。0.880g該物質(zhì)經(jīng)色譜(4mm硅膠板)進一步純化，用5％MeOH/DCM洗脫，得到無色油。加入甲醇使該物質(zhì)固化為白色固體。從甲醇中重結(jié)晶兩次得到白色固體，mp90-92℃。分析計算值C30H37ClN2O4·0.5H2O 67.47％C7.17％H5.24％N實測值 67.52％C7.43％H5.27％N將治療有效量的本發(fā)明化合物給予需要這種治療的患者，即精神病患者。優(yōu)選的是，本發(fā)明化合物的給藥量為0.01毫克/千克/天(mg/kg/天)到100mg/kg/天。不過，相關(guān)因素諸如哺乳動物的種類、大小、年齡、患者的一般健康狀況、疾病的嚴重程度、患者的特異反應(yīng)性應(yīng)答、給藥途徑等等也可改變患者所需的劑量。
正如本領(lǐng)域技術(shù)人員可確定的，給藥途徑可以根據(jù)前面所述的各種因素，包括該化合物的生物藥學特性等變化。優(yōu)選的給藥途徑的實例包括口服，經(jīng)頰的、舌下的、靜脈內(nèi)的、會陰內(nèi)的、吸入、皮下的、直腸的、局部的和透皮的。參見，例如Remington’s藥物科學，第18版，Mack出版公司(1990)，結(jié)合在此作為參考。
本發(fā)明化合物可以單獨給藥，或以藥學上可接受的組合物的形式給藥，該組合物還包括藥學上可接受的載體，它們的比例和性質(zhì)由本發(fā)明化合物的特性、給藥途徑和標準制藥實踐來確定。這些化合物可以是它們的藥學上可接受的鹽形式，如其酸加成鹽或堿加成鹽。
正如可由標準結(jié)合數(shù)據(jù)或下述體內(nèi)試驗顯示的，本發(fā)明化合物能對抗D2-型多巴胺受體上的多巴胺的作用。人多巴胺D2L受體結(jié)合試驗化合物對多巴胺D2受體的親和力與其精神抑制效力成比例(Creese等，1978年)。從人紋狀體的(有尾的/殼)cDNA庫中分離出多巴胺D2受體基因；測定長剪接變體(Dal Toso等，1989年)D2L序列并亞克隆到表達載體中，并在中國倉鼠卵巢細胞中穩(wěn)定地轉(zhuǎn)染。分離出單個高表達克隆細胞系，并將從該細胞系獲得的膜用于受體結(jié)合測定。測量化合物替換[3H]N-甲基螺環(huán)哌啶酮(0.4nM)與D2L受體結(jié)合的能力(Hall等，1990年)。培養(yǎng)緩沖液含有50mM Tris，120mM NaCl；5mM Kcl；2mM CaCl2；1mM MgCl2；pH7.7。對于多數(shù)測定來說，制備測試化合物在水中的1mM儲存液，并用培養(yǎng)緩沖液稀釋到適于測定該化合物的IC50的濃度。在37℃下，在振蕩水浴中培養(yǎng)30分鐘，通過Whatman GF/B濾器(預(yù)浸漬于0.3％聚乙烯亞胺中)迅速過濾而終止培養(yǎng)，并用液體閃爍計數(shù)器計數(shù)。非特異性結(jié)合定義為在3μM依替必利的存在下剩余的結(jié)合。利用非線性回歸單位點競爭分析(GraphPad，Prism)計算IC50和Ki(Cheng & Prusoff，1973年)，上限和下限分別在0％和100％抑制處保持恒定。每種藥物濃度下的百分抑制率是兩次測定的平均值。用于Ki計算中的配體Kd利用飽和分析(Scatcharad，1949年)以及動力學分析(締合和分解速率)測定。(參見Creese，I.，Burt等，科學192481-483(1978)；Dal Toso等，歐洲分子生物學組織雜志(EMBO)84025-4034(1989)；H.Hall等，神經(jīng)化學雜志552048-2057(1990)；Cheng，Y.等，生化藥物學223099-3108(1973)；以及Scatchard，G.，紐約科學院院報51660-672(1949))。小鼠攀爬試驗(CMA)該試驗?zāi)苡糜诖_定化合物在治療精神病中的有效性。Costall，B.等，歐洲藥理學雜志5039-50(1978)；Protais，P.等，精神藥理學501-6(1976)。低劑量水平的去水嗎啡引起小鼠攀爬，而不會引起口部定型或運動刺激。去水嗎啡的該作用可由D2受體拮抗劑對抗。
CD-1雄性小鼠(20-30g)分配成8組，并單獨置于鐵絲網(wǎng)籠中，使其適應(yīng)新環(huán)境1小時。皮下注射1.5mg/kg去水嗎啡，該劑量引起所有受試小鼠攀爬30分鐘。在去水嗎啡給藥前30分鐘，腹膜內(nèi)給予20mg/kg測試化合物。
為了評估攀爬行為，按照以下評分方法，在去水嗎啡給藥10分鐘、20分鐘和30分鐘后記錄三次攀爬行為分數(shù)四只爪子在底部(未攀爬) 02只爪子在網(wǎng)壁上(立起) 1四只爪子在網(wǎng)壁上(完全爬上去)2計算每只小鼠攀爬分數(shù)的總和(每只小鼠經(jīng)三次記錄后最大分數(shù)為6)，設(shè)定對照小鼠(腹膜內(nèi)注射(ip)賦形劑，皮下注射去水嗎啡)的總分數(shù)為100％。利用一些本發(fā)明化合物以及標準精神抑制劑(氯氮平)的線性回歸分析計算95％；置信限的ED50值，結(jié)果見表1。表1
Ph＝苯基；benzis.＝苯并異噁唑；F＝氟；所有X&Y位于5，6且n＝1。
克隆的人多巴胺D2L受體的[N-甲基-3H]螺環(huán)哌啶酮[3H]NMSP試驗用于證明本發(fā)明化合物與D2受體的結(jié)合。選取[N-甲基3H]螺環(huán)哌啶酮作為配體，是因為其對D2受體的親和力(Hall，H.等，神經(jīng)化學雜志552048-2057(1990)和Leysen，J.E.等，生化藥物學27307-328(1977))。
對于多數(shù)試驗來說，用溶劑和緩沖液制備測試化合物的100mM儲存液，使其濃度達到10-5到10-8M。利用Prism軟件進行Cheng-Prisoff測定(Ki’s)。表2與人D2L受體的結(jié)合*
*列出的所有化合物均為式I，其中n＝1；·Ph＝苯基；Ac＝乙?；籔h-4＝對位取代的苯基；Ph-2＝鄰位取代的苯基。
通過給予精神病患者本發(fā)明的化合物并觀察患者的行為，結(jié)果顯示本發(fā)明化合物能有效地治療人的精神病。這些觀察可用標準試驗來評定，諸如簡略的Hamilton精神病學等級評分，其中對定義的行為給予一定分數(shù)。
表3中顯示了其他式I化合物，優(yōu)選其中n＝1且在5和6位上的X和Y優(yōu)選5，6-C1-6烷氧基，羥基，更優(yōu)選為甲氧基；或者X和Y一起形成亞環(huán)己基酮縮醇。
表 權(quán)利要求
1.式I化合物，
其立體異構(gòu)體，或其藥學上可接受的鹽，其中R1是H，C1-6烷基，可選取代的芳烷基，可選取代的雜芳烷基，5，5-二甲基-1，1-二氧-4-噻唑烷二酮，二氫化茚，烷基磺?；?，三氟乙?；?CH2)mZ(CH2)t可選取代的苯基，其中Z是O或C＝O；其中可選取代是指，一個基團適當?shù)乇桓髯元毩⒌剡x自H、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C(＝O)H、C(＝O)C1-6烷基、CF3或羥基的一個、兩個或三個取代基取代；R2和R3各自獨立地為H，C1-6烷基，C(O)C1-6烷基，CHO，或C2-6鏈烯基；X和Y各自獨立地為H，羥基，C1-6烷基，鹵素，酰氧基或C1-6烷氧基，芐氧基，或者X和Y一起形成二苯基亞甲基酮縮醇、亞甲基縮醛、亞環(huán)己基酮縮醇或環(huán)碳酸酯基，條件是X和Y是鄰位的；而n是整數(shù)1、2或3；m是整數(shù)0、1、2或3；和t是整數(shù)0、1、2或3。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是C1-6烷基，芳烷基或雜芳烷基；R2和R3各自獨立地為氫或C1-6烷基；而X和Y各自獨立地為羥基，酰氧基，或C1-6烷基；且n為1。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中X和Y各自為羥基，C1-6烷氧基，或酰氧基；X和Y分別在5和6位；而n是1。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中n為1。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中X和Y各自為甲氧基。
6.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中每個C1-6烷基和每個C1-6烷氧基分別是C1-4烷基和C1-4烷氧基。
7.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中X和Y各自為羥基并分別在5和6位。
8.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是芳烷基。
9.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是可選取代的雜芳烷基。
10.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是苯乙基。
11.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是(6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基)丙基。
12.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中可選取代的芳烷基是可選取代的芐基，可選取代的苯乙基，或可選取代的苯丙基。
13.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中雜芳烷基是可選取代的1，2-苯并異噁唑基。
14.如權(quán)利要求13所述的化合物，其中雜芳烷基是(6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基)丙基。
15.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中X和Y之一是H。
16.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-N-[3-(1-乙?；?4-哌啶基)-3，4-二氫-5，6-二甲氧基-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺。
17.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是4-[2-(2，3-二甲氧基苯基)-1-羥乙基]-1-哌啶甲磺酰胺。
18.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-N-[3，4-二氫-5，6-二甲氧基-3-[1-(甲磺?；?-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺。
19.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-1-(氨基甲基)-3，4-二氫-5，6-二甲氧基-3-(1-甲磺?；?4-哌啶基)-1H-2-苯并吡喃。
20.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-N-[3，4-二氫-5，6-二甲氧基-3-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺。
21.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-1-(氨基甲基)-3，4-二氫-5，6-二甲氧基-3-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃。
22.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-1-(氨基甲基)-3，4-二氫-3-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇。
23.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-1-(氨基甲基)-5，6-二乙酰氧基-3，4-二氫-3-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃。
24.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-N-[3，4-二氫-5，6-二甲氧基-3-(1-三氟乙?；?4-哌啶基)-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺。
25.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-N-[3，4-二氫-5，6-二甲氧基-3-(4-哌啶基)-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺。
26.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-N-[3-[1-[4-(4-氟代苯基)-4-氧代丁基]-4-哌啶基]-3，4-二氫-5，6-二甲氧基-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺。
27.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-1-(氨基甲基)-3，4-二氫-3-(1-乙基-4-哌啶基)-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇。
28.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-1-(氨基甲基)-3，4-二氫-3-[1-[3-(6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基]丙基]-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇。
29.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-1-(氨基甲基)-3，4-二氫-3-[1-(3-苯丙基)-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇。
30.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-1-(氨基甲基)-3，4-二氫-5，6-二甲氧基-3-(1-芐基-4-哌啶基)-1H-2-苯并吡喃。
31.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-1-(氨基甲基)-3-(1-芐基-4-哌啶基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇。
32.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-1-(N-甲氨基甲基)-3，4-二氫-3-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇。
33.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-1-氨基甲基-3，4-二氫-3-[1-(甲磺?；?-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇。
34.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是1-[4-[順式-1-((氨基甲基)-3，4-二氫-5，6-二甲氧基-1H-2-苯并吡喃-3-基]哌啶-1-基]-2-(4-氟代苯基)乙酮。
35.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-1-(氨基甲基)-3，4-二氫-3-[1-[2-(4-氟代苯乙基)]-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇。
36.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-3，4-二氫-5，6-二甲氧基-2-[1-[2-(4-氟代苯乙基)]-4-哌啶基]-1-(N-甲氨基甲基)-1H-2-苯并吡喃。
37.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-1-3，4-二氫-3-[1-[2-(4-氟代苯乙基)]-4-哌啶基]-(N-甲氨基甲基)-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇。
38.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-N-[3，4-二氫-5，6-二甲氧基-3-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-1-基]甲酰胺。
39.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-1-(氨基甲基)-3，4-二氫-3-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇。
40.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-1-(氨基甲基)-3，4-二氫-3-4-(哌啶基)-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇。
41.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-3，4-二氫-3-[4-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-哌啶基]-1-(N-甲氨基甲基)-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇。
42.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-1-(氨基甲基)-3，4-二氫-3-[1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇。
43.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-1-(氨基甲基)-3-[1-[2-(4-氯代苯基)乙基]-3，4-二氫-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇。
44.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-3-[1-[2-(4-氯代苯基)乙基]-3，4-二氫-4-哌啶基]-1-(N-甲氨基甲基)-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇。
45.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-3，4-二氫-5，6-二甲氧基-3-[1-[2-(4-氟代苯乙基)]-4-哌啶基]-1-(N-甲氨基甲基)-1H-2-苯并吡喃。
46.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-3，4-二氫-3-[1-[2-(4-氟代苯乙基)]-4-哌啶基](N-甲氨基甲基)-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇。
47.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-1-(氨基甲基)-5，6-二乙酰氧基-3，4-二氫-3-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃。
48.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-3，4-二氫-3-[1-[2-(4-氟代苯基乙基)]-4-哌啶基]-(N-甲氨基甲基)-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇。
49.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-N-[3，4-二氫-5，6-二甲氧基-3-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺。
50.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-1-(氨基甲基)-3，4-二氫-3-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇。
51.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-N-[3-[1-[4-(4-氟代苯基)-4-氧代丁基]哌啶-4-基]-3，4-二氫-5，6-二甲氧基-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺。
52.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-N-[5，6-(亞環(huán)己二氧基)-3，4-二氫-3-(4-哌啶基)-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺。
53.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-1-(氨基甲基)3，4-二氫-3-[1-(2-苯氧基乙基)-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇。
54.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-N-[5，6-(亞環(huán)己二氧基)-3，4-二氫-3-[1-(2-(噻吩-2-基)乙基)哌啶-4-基]1H-2-苯并吡喃-1-基]甲酰胺。
55.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-1-(氨基甲基)-3，4-二氫-2-[1-(3-噻吩-2-基-乙基)-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇。
56.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-1-(氨基甲基)-3，4-二氫-3-[1-[2-(2-甲苯基)丙基]-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇。
57.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-N-[5，6-(亞環(huán)己二氧基)-3，4-二氫-3-(1-三氟乙酰基-4-哌啶基)-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺。
58.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-N-[3-[1-[4，4-雙-(4-氟代苯基)丁基]-4-哌啶基]-5，6-(亞環(huán)己二氧基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺。
59.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-1-(氨基甲基)-3-[1-[4，4-雙-(4-氟代苯基)丁基]-4-哌啶基]-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇。
60.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-N-[3-[1-[3-(4-乙?；?2-甲氧基苯氧基)丙基]-4-哌啶基]-5，6-(亞環(huán)己二氧基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺。
61.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-1-[3-[3-[4-[1-(氨基甲基)-3，4-二氫-5，6-二羥基-1H-2-苯并吡喃-3-基]-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯基]乙酮。
62.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-N-[3-(1-乙?；?4-哌啶基)-3，4-二氫-5，6-二甲氧基-1-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺。
63.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-1-(氨基甲基)-3，4-二氫-3-(4-哌啶基)-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇。
64.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-1-[3-[4-(1-氨基甲基-3，4-二氫-5，6-二羥基-1H-2-苯并吡喃-3-基)-1-哌啶基]丙基]-1，3-二氫苯并咪唑-2-酮。
65.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-1-[3-[4-(1-氨基甲基-3，4-二氫-5，6-二羥基-1H-2-苯并吡喃-3-基)-1-哌啶基]丙基]-1，3-二氫苯并咪唑-2-酮。
66.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-N-[5，6-(亞環(huán)己二氧基)-3，4-二氫-3-[1-[3-(2-氧-2，3-二氫苯并咪唑-1-基)丙基]-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺。
67.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-1-(氨基甲基)-3，4-二氫-3-[1-[2-(3-氯代苯基)]-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇。
68.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-N-[5，6-(亞環(huán)己二氧基)-3，4-二氫-3-[1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺。
69.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-1-氨基甲基-5，6-(亞環(huán)己二氧基)-3，4-二氫-3-[1-[4，4-雙(4-氟代苯基)丁基]-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃。
70.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-1-(氨基甲基)-3，4-二氫-3-[1-[3-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)丙基]-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇。
71.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-1-(氨基甲基)-3，4-二氫-3-[1-[2-(4-三氟甲基苯基)乙基]-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇。
72.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-N-[3-[1-[2-(4-氯代苯基)乙基]-4-哌啶基]-5，6-(亞環(huán)己二氧基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺。
73.一種藥物組合物，它包含權(quán)利要求1的化合物和藥學上可接受的載體。
74.通過給予患者治療有效量的權(quán)利要求1化合物而治療精神病的方法。
75.如權(quán)利要求43的方法，其中的精神病是精神分裂癥。
76.制備式I化合物，其立體異構(gòu)體，或其藥學上可接受的鹽的方法
其中R1是H，C1-6烷基，可選取代的芳烷基，可選取代的雜芳烷基，5，5-二甲基-1，1-二氧-4-噻唑烷二酮，二氫化茚，C1-6烷基磺?；?，三氟乙酰基，或(CH2)mZ(CH2)t可選取代的苯基，其中Z是O或C＝O；其中任意取代是指，一個基團適當?shù)乇桓髯元毩⒌剡x自H、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C(＝O)H、C(＝O)C1-6烷基、CF3或羥基的一個、兩個或三個取代基取代；R2和R3各自獨立地為H，C1-6烷基，C(＝O)C1-6烷基，CHO，或C2-6鏈烯基；X和Y各自獨立地為H，羥基，C1-6烷基，鹵素，酰氧基或C1-6烷氧基，芐氧基，或者X和Y一起形成二苯基亞甲基酮縮醇、亞甲基縮醛、亞環(huán)己基酮縮醇或環(huán)碳酸酯基，條件是X和Y是鄰位的；而n是整數(shù)1、2或3；m是整數(shù)0、1、2或3；且t是整數(shù)0、1、2或3該方法包含以下步驟a)化合物17脫保護生成化合物18，
其中X’和Y’分別是除了羥基以外的X和Y，而Pg是適當?shù)谋Ｗo基；
b)可選地化合物18與R1’-Lg反應(yīng)，其中Lg是適當?shù)碾x去基，而R1’是除了氫以外的R1，反應(yīng)生成化合物19；
c)可選地將胺一烷基化或二烷基化，其中R2’是氫，而R3’是氫或C1-6烷基，反應(yīng)生成化合物20；
d)當X’或Y’之一是C1-6烷氧基或芐氧基時，或當X’和Y’形成二苯基亞甲基酮縮醇、亞甲基縮醛、亞環(huán)己基酮縮醇或環(huán)碳酸酯基時，可選地將化合物18、19或20脫保護生成化合物21，其中X”或Y”之一是羥基，而R2”和R3”各自是氫，甲?；駽1-6烷基；
e)當至少X”或Y”之一是羥基時，可選地將化合物21?；苫衔?2，其中至少Xa和Ya之一是酰氧基。
全文摘要
本發(fā)明包含用作精神抑制劑的(4－哌啶基)－1H－2－苯并吡喃衍生物,它們的中間體、藥物組合物及這些化合物的制備方法。這些化合物用于治療精神病。
文檔編號C07D405/04GK1246859SQ9880235
公開日2000年3月8日 申請日期1998年1月20日 優(yōu)先權(quán)日1997年2月7日
發(fā)明者J·T·斯特拉普克澤烏斯基, K·J·伯爾締尤, S·L·帕烏萊克 申請人:赫徹斯特馬里恩魯斯公司