專利名稱：利用酒石酸分離三嗪衍生物對(duì)映異構(gòu)體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及牽涉酒石酸的分離三嗪衍生物對(duì)映異構(gòu)體的新方法。
背景技術(shù)：
二氫-1，3，5-三嗪已被證實(shí)可用于治療與胰島素抗性相關(guān)的病狀，尤其是II型糖尿病(參見 W02001/055122)。已知的是，外消旋化合物的對(duì)映異構(gòu)體的生物學(xué)活性取決于兩種對(duì)映異構(gòu)體而可以顯著不同。因此，經(jīng)常是一種對(duì)映異構(gòu)體具有更突出的活性，使其更有利地作為藥物中的活性成分。使用這種對(duì)映異構(gòu)體代替外消旋物是有利的。具體地，鑒別的對(duì)映異構(gòu)體的更高活性使得有可能降低藥物中活性成分的劑量。較低劑量又允許減少不利的副作用。因此期望活性組分僅由具有最大期望生物學(xué)作用的純對(duì)映異構(gòu)體組成。對(duì)于將外消旋混合物分離成兩種純對(duì)映異構(gòu)體存在大量方法。對(duì)于這方面的進(jìn)一步信息，可以尤其參考由Dekker出版的R.A.Sheldon (1993)的教材“Chirotechnology”?？梢蕴峒暗倪@樣的方法的實(shí)例包括:-基于物理性質(zhì)差異的分離-基于使用生物技術(shù)方法(全細(xì)胞，酶等)的分離-基于使用色譜方法的分離-基于形成非對(duì)映異構(gòu)體(鹽，添加手性中心)的分離。至今已經(jīng)描述了若干方法可以分離二氫-1，3，5-三嗪的兩種對(duì)映異構(gòu)體。這些對(duì)映異構(gòu)體例如已經(jīng)通過(guò)形成非對(duì)映異構(gòu)體鹽(W02004/089917)、通過(guò)粒徑受控結(jié)晶(PCT/EP2009/059769)和通過(guò)優(yōu)先結(jié)晶(PCT/EP2010/054037)分離。之前描述的涉及形成非對(duì)映異構(gòu)體的方法特異于某些手性試劑。特別地，該方法需要期望的非對(duì)映異構(gòu)體鹽以選擇性地結(jié)晶從而從介質(zhì)中回收，但這不是利用所有手性試劑的情形。用于這種方法的最有效手性試劑如二 -0，O’ -對(duì)甲苯甲酰-L-酒石酸十分昂貴并且不如酒石酸那么容易獲得。而且，用于這種方法的原料是以其游離堿形式的三嗪衍生物，并且由于常規(guī)制備路線導(dǎo)致產(chǎn)生三嗪衍生物的鹽酸鹽，這種方法必需地暗示需要從相應(yīng)的鹽酸鹽再形成游離三嗪衍生物的步驟。在本申請(qǐng)內(nèi)容中，申請(qǐng)人令人驚訝地發(fā)現(xiàn)一種通過(guò)形成非對(duì)映異構(gòu)體鹽用于分離三嗪衍生物的對(duì)映異構(gòu)體的新方法，涉及酒石酸作為手性試劑。相比于之前描述的方法，這種方法提供以高收率分離對(duì)映異構(gòu)體，具有更低的雜質(zhì)和更低的費(fèi)用?，F(xiàn)有技術(shù)方法的主要缺陷實(shí)際上通過(guò)直接從三嗪的鹽進(jìn)行的可能性以及通過(guò)出乎意料的所需二氫-1，3，5-三嗪鹽的結(jié)晶而被克服。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的方法涉及分離下式(I) 的三嗪衍生物的對(duì)映異構(gòu)體的步驟:
權(quán)利要求
1.用于分離下式(I)的三嗪衍生物的對(duì)映異構(gòu)體的方法:
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R3和R4中的至少一個(gè)是氫原子，尤其R3和R4都是氫原子。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中R1和R2獨(dú)立地表示Cl至C3烷基，有利地是甲基。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中所述式(I)的化合物為鹽的形式，尤其是鹽酸鹽。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中式(I)的三嗪衍生物選自: 2-氨基-3，6- 二氫-4- 二甲基氨基-6-甲基-1，3，5-三嗪， 2-氨基-6-環(huán)己基-3，6- 二氫-4- 二甲基氨基-1，3，5-三嗪， 及其鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中所述三嗪衍生物是2-氨基-3，6-二氫-4- 二甲基氨基-6_甲基_1，3, 5- 二嚷鹽酸鹽。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中步驟I用所述三嗪衍生物的鹽作為原料進(jìn)行。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中反應(yīng)介質(zhì)中存在堿。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中所述堿是三乙胺。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中步驟I通過(guò)式(I)的三嗪衍生物與L-(+)_酒石酸反應(yīng)進(jìn)行。
11.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中步驟I在溶劑中進(jìn)行并且步驟I的所述溶劑優(yōu)選是甲醇。
12.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中步驟2通過(guò)過(guò)濾或通過(guò)離心進(jìn)行。
13.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中步驟3在溶劑中進(jìn)行并且步驟3的所述溶劑優(yōu)選是乙醇。
14.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中步驟3在溶劑中進(jìn)行并且步驟3的所述溶劑優(yōu)選是丙酮 。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種包含酒石酸的分離三嗪衍生物對(duì)映異構(gòu)體的新方法。
文檔編號(hào)C07D251/10GK103228635SQ201180056898
公開日2013年7月31日 申請(qǐng)日期2011年11月30日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月1日
發(fā)明者丹尼爾·卡拉沃, 馬賽厄斯·黑爾姆賴希 申請(qǐng)人:珀科賽爾