專利名稱：取代的酒石酸衍生物及其用于制備β-分泌酶抑制劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及取代的酒石酸衍生物、其制備方法、含有它們的藥物組合物及其作為β-分泌酶(β-secretase)抑制劑用于制備預(yù)防和/或治療慢性神經(jīng)退行性疾病如阿爾茨海默病及其它由β-淀粉樣多肽聚集或沉淀引起的疾病的藥物的用途。

背景技術(shù)：
阿爾茨海默病是一種常見的慢性神經(jīng)退行性疾病，臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性的記憶減退和認(rèn)知障礙，最終喪失生活自理能力，其病理特征表現(xiàn)為神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)神經(jīng)纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangle)以及細(xì)胞外存在老年斑(senile plaque)。老年斑的主要成份是一系列長短不等的β-淀粉樣多肽(β-amyloid peptide，Aβ)。
Aβ是一種含有39～43個(gè)氨基酸的多肽，來源于β淀粉樣前體蛋白(β-amyloid precursor protein，β-APP)。βAPP在體內(nèi)裂解有兩種途徑非淀粉樣途徑和淀粉樣途徑。非淀粉樣途徑是指β-APP經(jīng)α-分泌酶、γ-分泌酶裂解后，不產(chǎn)生Aβ；淀粉樣途徑是指β-分泌酶在β-APP的N端進(jìn)行裂解，產(chǎn)生包含完整Aβ序列的β-CTF(C-terminal fragments)，隨后β-CTF被γ-分泌酶裂解形成Aβ。
β-分泌酶屬于天冬氨酸蛋白酶，也稱之為BACE1、Asp2或Memapsin-2)(Sinha S，Anderson JP，Barbour R，et alNa ture，1999，402(6761)537-540.)。由于Aβ的產(chǎn)生與代謝、解離與聚積的不均衡，異常多的Aβ逐漸聚積形成老年斑，從而導(dǎo)致了其它如神經(jīng)纖維纏結(jié)、小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞炎癥、神經(jīng)元細(xì)胞衰亡和神經(jīng)遞質(zhì)缺乏等病理改變，最終形成老年癡呆癥。β-分泌酶是產(chǎn)生Aβ的限速酶，因此，通過抑制β-分泌酶的活性來減少或阻斷Aβ的生成，從而降低Aβ的含量，防止Aβ在腦內(nèi)聚積繼續(xù)形成老年斑來預(yù)防或治療阿爾茨海默病(Hardy J，Dennis DJ.Science，2002，297353-356.)。同時(shí)也可以用于預(yù)防或治療其它由β-淀粉樣多肽聚集或沉淀引起的淀粉樣變性血管病，Kuru病和Down綜合征等疾病。
BACE1基因敲除的小鼠腦內(nèi)沒有Aβ的產(chǎn)生，生活基本正常，進(jìn)一步表明可以通過阻斷Aβ的產(chǎn)生來預(yù)防或治療由Aβ聚集或沉淀引起的疾病，特別是阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病，并且推斷不會(huì)產(chǎn)生很大的副作用(Roberds SL，Anderson J，Basi G，et alHum MolGenet，2001，10(12)1317-1324.)。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是尋找并開發(fā)β-分泌酶抑制劑，通過抑制β-分泌酶的活性，減少或阻斷淀粉樣前體蛋白被β-分泌酶代謝生成β-淀粉樣多肽，從而降低β-淀粉樣多肽的含量，防止其在腦內(nèi)聚積形成老年斑來治療或預(yù)防阿爾茨海默病等相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病及其它由β-淀粉樣多肽聚集或沉淀引起的淀粉樣變性血管病，Kuru病和Down綜合征等疾病。
本發(fā)明人經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，具有下面通式I的化合物具有抑制β-分泌酶的活性，可以減少淀粉樣前體蛋白被β-分泌酶代謝生成β-淀粉樣多肽，從而降低β-淀粉樣多肽在體內(nèi)的含量，可以防止其在體內(nèi)繼續(xù)聚積形成沉淀。因此，β-分泌酶抑制劑可以用于治療或預(yù)防阿爾茨海默病等相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病及其它由β-淀粉樣多肽聚集或沉淀引起的淀粉樣變性血管病，Kuru病和Down綜合征等疾病。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，本發(fā)明涉及通式I的化合物、或其所有可能的異構(gòu)體、前藥、可藥用鹽、溶劑合物或水合物
其中 X是O，S； Z是CH2，O，S，NH； R1為C1-C22直鏈或支鏈烷基，C2-C22直鏈或支鏈烯基，C3-C8環(huán)烷基，C5-C7環(huán)烯基或Ar1，其中的烷基或烯基的鏈未被取代，或被選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代鹵素，硝基，羥基，氨基，氰基，羧基，Ar2，C3-C8環(huán)烷基，C5-C7環(huán)烯基，O-(C1-C4)-烷基或Ar2，CO-(C1-C4)-烷基或Ar2，SO-(C1-C4)-烷基或Ar2，N-[(C1-C6)-烷基]2，NH-(C1-C6)-烷基或Ar2，N-[(C1-C6)-烷基Ar2]，COO-(C1-C6)-烷基或Ar2，CONH-(C1-C6)-烷基或Ar2，SONH-(C1-C6)-烷基或Ar2；此外，所述的烷基和烯基鏈中的C原子任選被-O-，-S-，-NH-，-N＝，-S-，-Ar2-，-SO-，-CO-，-COO-，-CONH-，-SOO-，-SONH-，-N[(C1-C6)-烷基或Ar2]-所間隔； R2和R3相同或不同，各自獨(dú)立地選自氫，羥基，C1-C12直鏈或支鏈烷基，C2-C12直鏈或支鏈烯基，C3-C7環(huán)烷基，Ar1，(C1-C6)-Ar1，-CO-(C1-C6)-烷基或烯基或Ar1，-SO-(C1-C6)-烷基或烯基或Ar1，SOO-(C1-C6)-烷基或烯基； Ar，Ar1和Ar2各自獨(dú)立地選自芳香碳環(huán)或雜環(huán)，其中每個(gè)環(huán)由5-7個(gè)元素構(gòu)成，環(huán)的數(shù)目為單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)；雜環(huán)中包含1-6個(gè)選自下面的雜原子O，S，N；所述的芳香碳環(huán)或雜環(huán)未被取代，或被1-4個(gè)選自下面的取代基所取代鹵素，硝基，羥基，氨基，氰基，羧基，羥甲基，三氟甲基，苯氧基，芐氧基，苯胺基，芐胺基，C1-C7直鏈或支鏈烷基，C2-C7直鏈或支鏈烯基，C3-C7環(huán)烷基，C5-C7環(huán)烯基，-O-(C1-C6)-烷基或烯基，-CO-(C1-C6)-烷基或烯基，-SO-(C1-C6)-烷基或烯基，-NH-(C1-C6)-烷基或烯基，-N-[(C1-C6)-烷基或烯基]2，-COO-(C1-C6)-烷基或烯基，-CONH-(C1-C6)-烷基或烯基，-SONH-(C1-C6)-烷基或烯基，-CON[(C1-C6)-烷基或烯基]2，-SON[(C1-C6)-烷基或烯基]2； 取代基R2X-和取代基R3X-的構(gòu)型相同或不同，為R構(gòu)型或S構(gòu)型。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，本發(fā)明涉及如下通式Ia化合物
其中 Z是CH2，O，S，NH； R1為C1-C22直鏈或支鏈烷基，C2-C22直鏈或支鏈烯基，C3-C8環(huán)烷基，C5-C7環(huán)烯基或Ar1，其中的烷基或烯基的鏈未被取代，或被選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代鹵素，硝基，羥基，氨基，氰基，羧基，Ar2，C3-C8環(huán)烷基，C5-C7環(huán)烯基，O-(C1-C4)-烷基或Ar2，CO-(C1-C4)-烷基或Ar2，SO-(C1-C4)-烷基或Ar2，N-[(C1-C6)-烷基]2，NH-(C1-C6)-烷基或Ar2，N-[(C1-C6)-烷基Ar2]，COO-(C1-C6)-烷基或Ar2，CONH-(C1-C6)-烷基或Ar2，SONH-(C1-C6)-烷基或Ar2；此外，所述的烷基和烯基鏈中的C原子任選被-O-，-S-，-NH-，-N＝，-S-，-Ar2-，-SO-，-CO-，-COO-，-CONH-，-SOO-，-SONH-，-N[(C1-C6)-烷基或Ar2]-所間隔； R2和R3相同或不同，各自獨(dú)立地選自氫，羥基，C1-C12直鏈或支鏈烷基，C2-C12直鏈或支鏈烯基，C3-C7環(huán)烷基，Ar1，(C1-C6)-Ar1，-CO-(C1-C6)-烷基或烯基或Ar1，-SO-(C1-C6)-烷基或烯基或Ar1，SOO-(C1-C6)-烷基或烯基； Ar，Ar1和Ar2各自獨(dú)立地選自芳香碳環(huán)或雜環(huán)，其中每個(gè)環(huán)由5-7個(gè)元素構(gòu)成，環(huán)的數(shù)目為單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)；雜環(huán)中包含1-6個(gè)選自下面的雜原子O，S，N；所述的芳香碳環(huán)或雜環(huán)未被取代，或被1-4個(gè)選自下面的取代基所取代鹵素，硝基，羥基，氨基，氰基，羧基，羥甲基，三氟甲基，苯氧基，芐氧基，苯胺基，芐胺基，C1-C7直鏈或支鏈烷基，C2-C7直鏈或支鏈烯基，C3-C7環(huán)烷基，C5-C7環(huán)烯基，-O-(C1-C6)-烷基或烯基，-CO-(C1-C6)-烷基或烯基，-SO-(C1-C6)-烷基或烯基，-NH-(C1-C6)-烷基或烯基，-N-[(C1-C6)-烷基或烯基]2，-COO-(C1-C6)-烷基或烯基，-CONH-(C1-C6)-烷基或烯基，-SONH-(C1-C6)-烷基或烯基，-CON[(C1-C6)-烷基或烯基]2，-SON[(C1-C6)-烷基或烯基]2； 取代基R2X-和取代基R3X-的構(gòu)型相同或不同，為R構(gòu)型或S構(gòu)型。
根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一步優(yōu)選實(shí)施方式，本發(fā)明涉及如下通式Ib化合物
其中 Z是CH2，O，S，NH； R1為C1-C22直鏈或支鏈烷基，C2-C22直鏈或支鏈烯基，C3-C8環(huán)烷基，C5-C7環(huán)烯基或Ar1，其中的烷基或烯基的鏈未被取代，或被選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代鹵素，硝基，羥基，氨基，氰基，羧基，Ar2，C3-C8環(huán)烷基，C5-C7環(huán)烯基，O-(C1-C4)-烷基或Ar2，CO-(C1-C4)-烷基或Ar2，SO-(C1-C4)-烷基或Ar2，N-[(C1-C6)-烷基]2，NH-(C1-C6)-烷基或Ar2，N-[(C1-C6)-烷基Ar2]，COO-(C1-C6)-烷基或Ar2，CONH-(C1-C6)-烷基或Ar2，SONH-(C1-C6)-烷基或Ar2；此外，所述的烷基和烯基鏈中的C原子任選被-O-，-S-，-NH-，-N＝，-S-，-Ar2-，-SO-，-CO-，-COO-，-CONH-，-SOO-，-SONH-，-N[(C1-C6)-烷基或Ar2]-所間隔； Ar，Ar1和Ar2各自獨(dú)立地選自芳香碳環(huán)或雜環(huán)，其中每個(gè)環(huán)由5-7個(gè)元素構(gòu)成，環(huán)的數(shù)目為單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)；雜環(huán)中包含1-6個(gè)選自下面的雜原子O，S，N；所述的芳香碳環(huán)或雜環(huán)未被取代，或被1-4個(gè)選自下面的取代基所取代鹵素，硝基，羥基，氨基，氰基，羧基，羥甲基，三氟甲基，苯氧基，芐氧基，苯胺基，芐胺基，C1-C7直鏈或支鏈烷基，C2-C7直鏈或支鏈烯基，C3-C7環(huán)烷基，C5-C7環(huán)烯基，-O-(C1-C6)-烷基或烯基，-CO-(C1-C6)-烷基或烯基，-SO-(C1-C6)-烷基或烯基，-NH-(C1-C6)-烷基或烯基，-N-[(C1-C6)-烷基或烯基]2，-COO-(C1-C6)-烷基或烯基，-CONH-(C1-C6)-烷基或烯基，-SONH-(C1-C6)-烷基或烯基，-CON[(C1-C6)-烷基或烯基]2，-SON[(C1-C6)-烷基或烯基]2； 兩個(gè)取代基羥基的構(gòu)型相同或不同，為R構(gòu)型或S構(gòu)型。
對(duì)于上述式I、式Ia或式Ib的R1定義中的C1-C22直鏈或支鏈烷基，更為優(yōu)選的是R1為C1-C6直鏈或支鏈烷基；而對(duì)于其中的C2-C22直鏈或支鏈烯基，更為優(yōu)選的是R1為C2-C6直鏈或支鏈烯基。
更優(yōu)選以下式Ia化合物 (1)L-(2R，3R)-2-[2，3-二乙酯基-3-(萘-2-氨甲?；?-丙酰胺基]-3-苯基-丙酸甲酯； (2)L-(2R，3R)-4-{[2，3-二乙酯基-3-(4-苯氧基-苯氨甲?；?-丙酰胺基]甲基}-苯甲酸甲酯； (3)L-(2R，3R)-4-[2，3-二乙酯基-3-(4-苯氧基-苯氨甲酰基)-丙酰胺基]-丁酸甲酯； (4)L-(2 R，3R)-4-{[3-(3-二正丙胺基甲?；?苯氨甲酰基)-2，3-二乙酯基-丙酰胺基]甲基}苯甲酸甲酯； (5)L-(2R，3R)-5-[2，3-二乙酯基-3-(1-甲氧羰基-2-苯基-乙基氨甲酰基)-丙酰胺基]-1，3苯二甲酸二甲酯； (6)L-(2R，3R)-5-[2，3-二乙酯基-3-(4-甲氧羰基-芐基氨甲?；?-丙酰胺基]-1，3-苯二甲酸二甲酯； (7)L-(2R，3R)-N-芐基-2，3-二乙酯基-3-(4-芐基-哌嗪-1-基-甲?；?-丙酰胺； 或其所有可能的異構(gòu)體、前藥、可藥用鹽、溶劑合物或水合物。
更進(jìn)一步優(yōu)選以下式Ib化合物 (8)L-(2R，3R)-2-(3-芐基氨甲?；?2，3-二羥基-丙酰胺基)-3-苯基-丙酸甲酯； (9)L-(2R，3R)-4-[(3-芐基氨甲酰基-2，3-二羥基-丙酰胺基)甲基]-苯甲酸甲酯； (10)L-(2R，3R)-2-(3-芐基氨甲酰基-2，3-二羥基-丙酰胺基)-3-苯基-丙酸； (11)L-(2R，3R)-4-(3-芐基氨甲?；?2，3-二羥基-丙酰胺基甲基)-環(huán)己基甲酸甲酯； (12)L-(2R，3R)-4-[(3-芐基氨甲?；?2，3-二羥基-丙酰胺基)-甲基]-苯甲酸； (13)L-(2R，3R)-4-(3-芐基氨甲?；?2，3-二羥基-丙酰胺基)-丁酸甲酯； (14)L-(2R，3R)-4-(3-芐基氨甲?；?2，3-二羥基-丙酰胺基)-丁酸； (15)L-(2R，3R)-4-[(3-芐基氨甲酰基-2，3-二羥基-丙酰胺基)甲基]-環(huán)己基甲酸； (16)L-(2R，3R)-5-(3-芐基氨甲?；?2，3-二羥基-丙酰胺基)-1，3-苯二甲酸二甲酯； (17)L-(2R，3R)-4-{[2，3-二羥基-3-(萘-2-氨甲酰基)-丙酰胺基]甲基}-苯甲酸甲酯； (18)L-(2R，3R)-4-{[2，3-二羥基-3-(萘-2-氨甲?；?-丙酰胺基]甲基}-環(huán)己基甲酸甲酯； (19)L-(2R，3R)-2-[2，3-二羥基-3-(萘-2-氨甲?；?-丙酰胺基]-3-苯基-丙酸甲酯； (20)L-(2R，3R)-2-[2，3-二羥基-3-(4-苯氧基-苯氨甲?；?-丙酰胺基]-3-苯基-丙酸乙酯； (21)L-(2R，3R)-4-{[2，3-二羥基-3-(4-苯氧基-苯氨甲?；?-丙酰胺基]甲基}-苯甲酸甲酯； (22)L-(2R，3R)-4-[2，3-二羥基-3-(4-苯氧基-苯氨甲?；?-丙酰胺基]-丁酸甲酯； (23)L-(2R，3R)-4-[2，3-二羥基-3-(萘-2-氨甲?；?-丙酰胺基]-丁酸甲酯； (24)L-(2R，3R)-2-[3-(3-二正丙胺基甲酰基-苯氨甲?；?-2，3-二羥基-丙酰胺基]-3-苯基-丙酸乙酯； (25)L-(2R，3R)-4-(3-芐基氨甲?；?2，3-二羥基-丙酰胺基)-丁酸芐酯； (26)L-(2R，3R)-4-[2，3-二羥基-3-(4-苯氧基-苯氨甲?；?-丙酰胺基]-環(huán)己基甲酸乙酯； (27)L-(2R，3R)-5-[2，3-二羥基-3-(1-甲氧羰基-2-苯基-乙基氨甲?；?-丙酰胺基]-1，3苯二甲酸二甲酯； (28)L-(2R，3R)-4-{[3-(3-二正丙胺基甲酰基-苯氨甲?；?-2，3-二羥基-丙酰胺基]甲基}苯甲酸甲酯； (29)L-(2R，3R)-4-[4-(3-氯苯基)-哌嗪-1-基]-2，3-二羥基-N-萘-2-基-4-氧代-丁酰胺； (30)L-(2R，3R)-3-{4-[4-(3-氯苯基)-哌嗪-1-基]-2，3-二羥基-4-氧代-丁酰胺基}-N，N-二正丙基-苯甲酰胺； (31)L-(2R，3R)-5-[2，3-二羥基-3-(4-甲氧羰基-芐基氨甲?；?-丙酰胺基]-1，3-苯二甲酸二甲酯； 或其所有可能的異構(gòu)體、前藥、可藥用鹽、溶劑合物或水合物。
本發(fā)明還涉及如通式I所示化合物的合適的可藥用的鹽、溶劑合物或水合物，其中可藥用的鹽包括但不局限于通式I化合物與無機(jī)酸如鹽酸、硫酸、磷酸、亞磷酸、氫溴酸和硝酸所形成的鹽以及與各種有機(jī)酸，如馬來酸、蘋果酸、延胡索酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、乙酸、乳酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、棕櫚酸等所形成的鹽。本發(fā)明中的一些化合物可能用水或各種有機(jī)溶劑結(jié)晶或重結(jié)晶，在這種情況下，可能形成各種溶劑合物。本發(fā)明包括那些化學(xué)計(jì)量的溶劑合物，包括水合物，也包括在用低壓升華干燥法制備時(shí)形成的包含可變量水的化合物。
本發(fā)明還涉及通式I化合物的各種異構(gòu)體。本發(fā)明中部分化合物可能以光學(xué)異構(gòu)體或互變異構(gòu)體的形式存在，本發(fā)明包括其所有存在形式，特別是純異構(gòu)體的形式。不同的異構(gòu)體形式可以以各種常規(guī)的手段與其它形式的異構(gòu)體分離或拆分開，或者某種異構(gòu)體可以各種常規(guī)的合成方法或立體專一或不對(duì)稱合成的方法得到。既然通式I化合物是以藥用為目的的，可以理解它們最好以純的形式提供，例如至少60％的純度，更合適的75％，更好的85％，最好至少98％的純度(％是指重量百分比)。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及制備通式I化合物或其可藥用的鹽、溶劑合物或水合物的制備方法。具體地說，本發(fā)明提供了制備通式I化合物或其可藥用鹽、溶劑合物或水合物的方法，下面針對(duì)亞類結(jié)構(gòu)分別加以描述。
其中R2和R3均為-CO-CH3的通式Ia化合物的制備方法如下，其中R1、Ar和Z具有如上所述的定義 (i)在酸如硫酸的催化下，將化合物1(L-或D-酒石酸)與一種低級(jí)脂肪酸酐如醋酐加熱回流，得到化合物2；
(i)將化合物2溶于合適的溶劑如四氫呋喃，二氯甲烷，N，N-二甲基甲酰胺中，與等摩爾的ArNH2發(fā)生酰化反應(yīng)，得到化合物3，其中Ar如上定義；
(iii)將化合物3溶于合適的溶劑如四氫呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺中，加入適量的二環(huán)己基碳二酰亞胺、樟腦磺酸和4-二甲氨基吡啶的催化下，與其中R1和Z如上定義的R1ZH(醇或胺)發(fā)生酯化或?；磻?yīng)，得到本發(fā)明式Ia化合物的特例
(iv)將化合物Ia溶于合適的溶劑如四氫呋喃、甲醇、乙醇，用濃氨水或氨氣氨解，氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀水解，甲醇鈉、乙醇鈉催化發(fā)生酯交換，得到本發(fā)明式Ib化合物的特例；
通式Ib化合物的制備方法如下，其中R1、Ar和Z具有如上所述的定義 (i)在酸如硫酸、強(qiáng)酸型離子交換樹脂催化下，將化合物1(L-或D-酒石酸)與其中R為C1-C4烷基的脂肪醇ROH，如甲醇、乙醇加熱回流，得到化合物2；
(ii)化合物2在質(zhì)子酸或路易斯酸如對(duì)甲苯磺酸、三氟化硼的催化下，在惰性溶劑如四氫呋喃、甲苯中，與其中R3和R4為C1-C4烷基的式R3C(O)R4酮、如丙酮加熱回流，得到縮酮化合物3；
(iii)將化合物3溶于有機(jī)溶劑如四氫呋喃、二氧六環(huán)中，加入一種堿的水溶液，如氫氧化鈉、氫氧化鉀(濃度為1N，與化合物3的摩爾比為1∶1)，在0℃～室溫下反應(yīng)，然后用一種無機(jī)酸，如鹽酸(濃度為1N)酸化，再用有機(jī)溶劑如二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯提取，得到化合物4；
(iv)將化合物4溶于合適的溶劑如四氫呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺中，在適量的二環(huán)己基碳二酰亞胺、樟腦磺酸和4-二甲氨基吡啶催化下，與ArNH2發(fā)生?；磻?yīng)，得到化合物5；
(v)將化合物5溶于有機(jī)溶劑如四氫呋喃、二氧六環(huán)中，加入一種堿的水溶液，如氫氧化鈉、氫氧化鉀(濃度為1N，與化合物5的摩爾比為1∶1)，在0℃～室溫下反應(yīng)，然后用一種無機(jī)酸，如鹽酸(濃度為1N)酸化，再用有機(jī)溶劑如二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯提取，得到化合物6；
(vi)將化合物6溶于合適的溶劑如四氫呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺中，在適量的二環(huán)己基碳二酰亞胺、樟腦磺酸和4-二甲氨基吡啶的催化下，與其中R1和Z如上定義的R1ZH(醇或胺)發(fā)生酯化或?；磻?yīng)，得到化合物7；
(vii)將化合物7溶于合適的溶劑如甲醇、乙醇中，加入適量的質(zhì)子酸如鹽酸、硫酸的催化下，去除丙酮叉保護(hù)基，得到本發(fā)明式Ib化合物的特例；
關(guān)于制備本發(fā)明通式I化合物更詳盡的資料參見實(shí)施例。
根據(jù)本發(fā)明進(jìn)一步的方面，本發(fā)明提供了藥物組合物，其包含通式I的化合物、其所有可能的異構(gòu)體、前藥、可藥用鹽、溶劑合物或水合物以及至少一種可藥用載體或賦形劑。
根據(jù)本發(fā)明的再一個(gè)方面，本發(fā)明涉及通式I的化合物、或其所有可能的異構(gòu)體、前藥、可藥用鹽、溶劑合物或水合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療和預(yù)防由β-淀粉樣多肽聚集或沉淀引起的疾病，所述疾病包括但不限于阿爾茨海默病、淀粉樣變性血管病，Kuru病和Down綜合征等疾病。
本發(fā)明的通式I的化合物或其可藥用的鹽可以單獨(dú)使用，或與可藥用的載體或賦形劑一起以藥物組合物的形式使用，當(dāng)以藥物組合物的形式使用時(shí)，通常將有效劑量的本發(fā)明通式I化合物或其可藥用鹽或水合物以及一種或多種可藥用載體或稀釋劑結(jié)合制成適當(dāng)?shù)氖┯眯问交騽┝啃问剑@一程序包括以合適的方式將組分混合、?；?、壓縮或溶解。
可以以下方面的任意方式施用本發(fā)明化合物的藥物組合物口服、噴霧吸入、直腸給藥、鼻腔給藥、陰道給藥、局部給藥、非腸道給藥如皮下、靜脈、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)、心室內(nèi)、胸骨內(nèi)或顱內(nèi)注射或輸入，或借助一種外植的儲(chǔ)器用藥，其中優(yōu)選口服、肌注、腹膜內(nèi)或靜脈內(nèi)用藥方式。另外，為使本發(fā)明化合物或含有它的藥物組合物有效治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，優(yōu)選心室內(nèi)途徑用藥從而克服化合物可能的較低的血腦屏障透過率。
本發(fā)明化合物或含有它的藥物組合物可以單位劑量形式給藥。給藥劑型可以是液體劑型、固體劑型。液體劑型可以是真溶液類、膠體類、微粒劑型、乳劑劑型、混懸劑型。其他劑型例如片劑、膠囊、滴丸、氣霧劑、丸劑、粉劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、顆粒劑、栓劑、凍干粉針劑、包合物、埋植劑、貼劑、擦劑等。
本發(fā)明的藥物組合物中還可以含有常用的載體，這里所述可藥用載體包括但不局限于離子交換劑，氧化鋁，硬脂酸鋁，卵磷脂，血清蛋白如人血清蛋白，緩沖物質(zhì)如磷酸鹽，甘油，山梨酸，山梨酸鉀，飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，鹽或電解質(zhì)，如硫酸魚精蛋白，磷酸氫二鈉，磷酸氫鉀，氯化鈉，鋅鹽，膠態(tài)氧化硅，三硅酸鎂，聚乙烯吡咯烷酮，纖維素物質(zhì)，聚乙二醇，羧甲基纖維素鈉，聚丙烯酸酯，蜂蠟，羊毛酯等。載體在藥物組合物中的含量可以是1重量％-98重量％，通常大約占到80重量％。為方便起見，局部麻醉劑，防腐劑，緩沖劑等可直接溶于載體中。
口服片劑和膠囊可以含有賦形劑如粘合劑，如糖漿，阿拉伯膠，山梨醇，黃芪膠，或聚乙烯吡咯烷酮，填充劑，如乳糖，蔗糖，玉米淀粉，磷酸鈣，山梨醇，氨基乙酸，潤滑劑，如硬脂酸鎂，滑石，聚乙二醇，硅土，崩解劑，如馬鈴薯淀粉，或可接受的潤滑劑，如月桂醇鈉硫酸鹽。片劑可以用制藥學(xué)上公知的方法包衣。
口服液可以制成水和油的懸浮液，溶液，乳濁液，糖漿或酏劑，也可以制成干品，用前補(bǔ)充水或其它合適的媒質(zhì)。這種液體制劑可以包含常規(guī)的添加劑，如懸浮劑，山梨醇，纖維素甲醚，葡萄糖糖漿，凝膠，羥乙基纖維素，羧甲基纖維素，硬脂酸鋁凝膠，氫化的食用油脂，乳化劑，如卵磷脂，山梨聚醣單油酸鹽，阿拉伯樹膠；或非水載體(可能包含可食用油)，如杏仁油，油脂如甘油，乙二醇，或乙醇；防腐劑，如對(duì)羥基苯甲酸甲酯或丙酯，山梨酸。如需要可添加調(diào)味劑或著色劑。
栓劑可包含常規(guī)的栓劑基質(zhì)，該賦形劑在室溫下呈固體狀態(tài)，而在體溫下熔化釋出藥物，如可可脂，其它甘油酯或蜂蠟。
對(duì)胃外給藥，液態(tài)劑型通常由化合物和一種消毒的載體制成。載體首選水。依照所選載體和藥物濃度的不同，化合物既可溶于載體中也可制成懸浮溶液，在制成注射用溶液時(shí)先將化合物溶于水中，過濾消毒后裝入封口瓶或安瓿中。
當(dāng)皮膚局部施用時(shí)，本發(fā)明化合物可以制成適當(dāng)?shù)能浉?，洗劑，或霜?jiǎng)┑男问?，其中活性成分懸浮或溶解于一種或多種的載體中。其中軟膏制劑可以使用的載體包括但不局限于礦物油，液體凡士林，白凡士林，丙二醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，乳化蠟和水；洗劑和霜?jiǎng)┛墒褂玫妮d體包括但不限于礦物油，脫水山梨糖醇單硬脂酸酯，吐溫60，十六烷酯蠟，十六碳烯芳醇，2-辛基十二烷醇，芐醇和水。
依據(jù)給藥方式的不同，組分中可以含有重量比0.1％，或更合適的重量比10-60％的活性組分。但組分中包含單位劑量時(shí)，每個(gè)單位最好包含1-500毫克活性成分。
另外需要指出，本發(fā)明化合物針對(duì)不同患者的特定使用劑量和使用方法決定于諸多因素，包括患者的年齡，體重，性別，自然健康狀況，營養(yǎng)狀況，化合物的活性強(qiáng)度，服用時(shí)間，代謝速率，病癥的嚴(yán)重程度以及診治醫(yī)生的主管判斷。這里優(yōu)選使用劑量介于0.01-100mg/Kg體重/天。
必須認(rèn)識(shí)到，通式I化合物的最佳給藥劑量和間隔是由化合物性質(zhì)和諸如給藥的形式、路徑和部位等外部條件決定的，而這一最佳給藥劑量可用常規(guī)的技術(shù)確定。同時(shí)也必須認(rèn)識(shí)到，最佳的療程，即通式I化合物在額定的時(shí)間內(nèi)每日的劑量，可用本領(lǐng)域內(nèi)公知的方法確定。

具體實(shí)施例方式 下面的具體實(shí)施例是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，其不應(yīng)理解為對(duì)本發(fā)明構(gòu)成任何限制。
化合物的熔點(diǎn)由RY-1熔點(diǎn)儀測(cè)定，溫度計(jì)未較正。質(zhì)譜由Micromass ZabSpec高分辨率質(zhì)譜儀(分辨率1000)測(cè)定。1H-NMR由JNM-ECA-400超導(dǎo)NMR儀測(cè)定，工作頻率1H-NMR 400MHz。比旋光度由PE-243B型旋光儀，λNa＝589nm，測(cè)定溫度20℃。
實(shí)施例1.L-(2R，3R)-2-[2，3-二乙酯基-3-(萘-2-氨甲?；?-丙酰胺基]-3-苯基-丙酸甲酯的制備
步驟1L-(4R，5R)-2，3-二乙酯基-丁二酸酐的制備 將10.00g(66.7mmol)L-酒石酸溶于31.5ml醋酐中，攪拌下加入0.3ml濃硫酸，緩慢升溫至回流，繼續(xù)攪拌40分鐘，冷卻至室溫，析出固體，過濾，用無水乙醚洗滌，得10.00淺黃色固體，收率69.4％。
步驟2L-(2R，3R)-2，3-二乙酯基-3-(萘-2-氨甲酰基)丙酸的制備 將3.30g(15.3mmol)L-(4R，5R)-2，3-二乙酯基-丁二酸酐20ml二氯甲烷中，冰浴下滴加溶有2.19g(15.3mmol)2-萘胺的6ml二氯甲烷溶液，攪拌4小時(shí)，反應(yīng)完畢。用4％的碳酸氫鈉溶液堿化至PH值8左右，用CH2Cl2萃取2次，棄去有機(jī)相，水層用1M HCl調(diào)節(jié)PH值至1-2，用CH2Cl2萃取3次，合并有機(jī)層，無水Na2SO4干燥，蒸去溶劑，得白色固體4.60g，收率83.9％。1H-NMR(DMSO，400MHz)，δ(ppm)2.00(3H，s，CH3)，2.06(3H，s，CH3)，5.65(1H，d，J＝2.80Hz，CH)，5.74(1H，d，J＝2.80Hz，CH)，7.43(1H，t，J＝8.12Hz，ArH)，7.49(1H，t，J＝8.40Hz，ArH)，7.58(1H，d，J＝8.96Hz，ArH)，7.87(3H，m，ArH)，8.21(1H，s，ArH)，10.43(1H，s，CONH)，13.85(1H，br，COOH)；FAB-MS m/e(％)360.1([M+1]+，100)，318(32)。
步驟3L-(2R，3R)-2-[2，3-二乙酯基-3-(萘-2-氨甲?；?-丙酰胺基]-3-苯基丙酸甲酯的制備 將0.36g(1.0mmol)L-(2R，3R)-2，3-二乙酯基-3-(萘-2-氨甲?；?-丙酸與0.22g(1.0mmol)L-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽溶于10ml無水四氫呋喃中，再加入0.20g(1.5mmol)HOBt、0.12g(1.0mmol)三乙胺和0.31g(1.5mmol)DCC，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)2小時(shí)，過濾除去反應(yīng)中產(chǎn)生的固體，母液減壓蒸干得油狀物，進(jìn)行硅膠柱層析，用環(huán)己烷∶乙酸乙酯＝2∶1洗脫，得0.22g白色固體，收率41.4％，比旋光度[α]D20＝-14.3°(20mg/2ml，DMF)。1H-NMR(DMSO，400MHz)，δ(ppm)2.10(3H，s，CH3)，2.13(3H，s，CH3)，3.05(2H，m，CH2)，3.66(3H，s，CH3)，4.49(1H，m，CH)，5.54(1H，d，J＝2.52Hz，CH)，5.66(1H，d，J＝2.56Hz，CH)，7.18-7.24(5H，m，ArH)，7.43(1H，t，J＝7.00Hz，ArH)，7.48(1H，t，J＝6.72Hz，ArH)，7.58(1H，m，ArH)，7.85(3H，m，ArH)，8.17(1H，d，J＝1.96Hz，ArH)，8.59(1H，d，J＝8.12Hz，CONH)，10.39(1H，s，CONH)；HREI-MS理論值C28H28N2O8520.1846，實(shí)測(cè)值520.1831。
實(shí)施例2.L-(2R，3R)-4-{[2，3-二乙酯基-3-(4-苯氧基-苯氨甲?；?-丙酰胺基]甲基}-苯甲酸甲酯的制備
步驟1L-(2R，3R)-2，3-二乙酯基-3-(4-苯氧基-苯氨甲?；?丙酸的制備 采用與實(shí)施例1步驟2類似的方法制備，將7.49g(34.6mmol)L-(4R，5R)-2，3-二乙酯基-丁二酸酐與6.41g(34.6mmol)對(duì)苯氧基苯胺反應(yīng)，得灰色固體8.97g，收率64.8％，比旋光度[α]D20＝-10.3°(20mg/2ml，CH3OH)。1H-NMR(DMSO，400MHz)，δ(ppm)2.06(3H，s，CH3)，2.13(3H，s，CH3)，5.58(1H，d，J＝2.80Hz，CH)，5.64(1H，d，J＝3.08Hz，CH)，6.90(4H，m，ArH)，7.12(1H，t，J＝7.28Hz，ArH)，7.37(2H，t，J＝7.56Hz，ArH)，7.55(2H，d，J＝8.96Hz，ArH)，10.24(1H，s，CONH)，13.88(1H，br，COOH)；FAB-MS m/e(％)402.1([M+1]+，100)，360.0(36)。
步驟2L-(2R，3R)-4-{[2，3-二乙酯基-3-(4-苯氧基-苯氨甲酰基)-丙酰胺基]甲基}-苯甲酸甲酯的制備 將2.00g(5.00mmol)L-(2R，3R)-2，3-二乙酯基-3-(4-苯氧基-苯氨甲?；?丙酸與1.01g(5.00mmol)4-氨甲基苯甲酸甲酯鹽酸鹽按照合成化合物1的方法反應(yīng)，得到1.60g白色固體，收率58.3％，比旋光度[α]D20＝+7.5°(20mg/2ml，DMF)。1H-NMR(DMSO，400MHz)，δ(ppm)2.07(3H，s，CH3)，2.11(3H，s，CH3)，3.84(3H，s，CH3)，4.31(1H，m，×CH2)，4.51(1H，m，×CH2)，5.58(1H，d，J＝2.52Hz，CH)，5.75(1H，d，J＝2.80Hz，CH)，6.98(4H，m，ArH)，7.11(1H，t，J＝7.60Hz，ArH)，7.38(4H，m，ArH)，7.52(2H，d，J＝8.96Hz，ArH)，7.93(2H，d，J＝8.40Hz，ArH)，8.86(1H，t，J＝6.16Hz，CONH)，10.27(1H，s，CONH)；HREI-MS理論值C29H28N2O9548.1791，實(shí)測(cè)值548.1791。
實(shí)施例3.L-(2R，3R)-4-[2，3-二乙酯基-3-(4-苯氧基-苯氨甲?；?-丙酰胺基]-丁酸甲酯的制備
將實(shí)施例2制備的2.00g(5.00mmol)L-(2R，3R)-2，3-二乙酯基-3-(4-苯氧基-苯氨甲?；?丙酸與0.77g(5.00mmol)4-氨基丁酸甲酯鹽酸鹽按照合成化合物1的方法反應(yīng)，得到1.20g白色固體，收率48.0％，比旋光度[α]D20＝+8.1°(20mg/2ml，DMF)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)，δ(ppm)1.85(2H，m，CH2)，2.20(6H，s，2×CH3)，2.37(2H，m，CH2)，3.34(2H，m，CH2)，3.66(3H，s，CH3)，5.74(2H，s，2×CH)，6.89(1H，br，CONH)，6.97(4H，m，ArH)，7.08(1H，t，J＝7.56Hz，ArH)，7.32(2H，t，J＝8.12Hz，ArH)，7.44(2H，d，J＝8.56Hz，ArH)，8.54(1H，br，CONH)；HREI-MS理論值C25H28N2O9500.1795，實(shí)測(cè)值500.1780。
實(shí)施例4.L-(2R，3R)-4-{[3-(3-二正丙胺基甲酰基-苯氨甲?；?-2，3-二乙酯基-丙酰胺基]甲基}苯甲酸甲酯的制備
步驟1L-(2R，3R)-2，3-二乙酯基-3-(3-二正丙胺基甲?；?苯氨甲酰基)丙酸的制備 采用與實(shí)施例1步驟2類似的方法制備，將5.2g(24.1mmol)L-(4R，5R)-2，3-二乙酯基-丁二酸酐與5.30g(24.1mmol)對(duì)苯氧基苯胺反應(yīng)，得淺黃色固體6.40g，收率62.7％，比旋光度[α]D20＝-10.1°(20mg/2ml，CH3OH)。1H-NMR(DMSO，400MHz)，δ(ppm)0.67(3H，s，CH3)，0.90(3H，s，CH3)，1.46(2H，s，CH2)，1.58(2H，s，CH2)，2.05(3H，s，CH3)，2.15(3H，s，CH3)，3.10(2H，s，CH2)，3.33(2H，s，CH2)，3.91(3H，s，CH3)，5.58(1H，d，J＝3.08Hz，CH)，5.67(1H，d，J＝2.80Hz，CH)，7.04(1H，d，J＝7.56Hz，ArH)，7.38(1H，t，J＝7.84Hz，ArH)，7.54(2H，d，J＝8.96Hz，ArH)，10.32(1H，s，CONH)，13.74(1H，br，COOH)；FAB-MS m/e(％)437.1([M+1]+，100)，335.9(16)。
步驟2L-(2R，3R)-4-{[3-(3-二正丙胺基甲?；?苯氨甲酰基)-2，3-二乙酯基-丙酰胺基]甲基}苯甲酸甲酯的制備 將1.50g(3.44mmol)L-(2R，3R)-2，3-二乙酯基-3-(3-二正丙胺基甲?；?苯氨甲酰基)丙酸與0.70g(3.44mmol)4-氨甲基苯甲酸甲酯鹽酸鹽按照合成化合物1的方法反應(yīng)，得到1.20g白色固體，收率59.8％，比旋光度[α]D20＝+17.8°(20mg/2ml，DMF)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)，δ(ppm)0.73(3H，t，J＝7.32Hz，CH3)，0.96(3H，t，J＝7.28Hz，CH3)，1.51(2H，m，CH2)，1.66(2H，m，CH2)，2.10(3H，s，CH3)，2.11(3H，s，CH3)，3.13(2H，t，J＝7.60Hz，CH2)，3.40(2H，m，CH2)，4.38(1H，m，×CH2)，4.58(1H，m，×CH2)，5.78(1H，d，J＝3.12Hz，CH)，5.80(1H，d，J＝3.08Hz，CH)，7.06(1H，d，J＝7.56Hz，ArH)，7.25-7.31(4H，m，ArH)，7.40(1H，br，CONH)，7.54(1H，d，J＝8.12Hz，ArH)，7.96(2H，d，J＝8.12Hz，ArH)，8.90(1H，br，CONH)；FAB-MSm/e(％)584.0([M+1]+，100)。
實(shí)施例5.L-(2R，3R)-5-[2，3-二乙酯基-3-(1-甲氧羰基-2-苯基-乙基氨甲?；?-丙酰胺基]-1，3苯二甲酸二甲酯的制備
步驟1L-(2R，3R)-2，3-二乙酯基-3-(3，5-二甲氧羰基苯基氨甲?；?丙酸的制備 采用與實(shí)施例1步驟2類似的方法制備，將7.43g(34.4mmol)L-(4R，5R)-2，3-二乙酯基-丁二酸酐與7.20g(24.1mmol)5-氨基-1，3-苯二甲酸二甲酯反應(yīng)，得淺黃色油狀物10.00g，收率70.1％，比旋光度[α]D20＝-6.3°(20mg/2 ml，CH3OH)。1H-NMR(DMSO，400MHz)，δ(ppm)2.06(3H，s，CH3)，2.16(3H，s，CH3)，3.90(6H，s，2×CH3)，5.61(1H，d，J＝2.80Hz，CH)，5.69(1H，d，J＝3.08Hz，CH)，8.21(1H，s，ArH)，8.48(2H，s，ArH)，10.69(1H，s，CONH)，13.77(1H，br，COOH)；FAB-MS m/e(％)426.0([M+1]+，100)，384.0(22)。
步驟2L-(2R，3R)-5-[2，3-二乙酯基-3-(1-甲氧羰基-2-苯基-乙基氨甲?；?-丙酰胺基]-1，3苯二甲酸二甲酯的制備 將1.50g(3.53mmol)L-(2R，3R)-2，3-二乙酯基-3-(3，5-二甲氧羰基苯基氨甲酰基)丙酸與0.76g(3.53mmol)L-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽按照合成化合物1的方法反應(yīng)，得到1.10g白色固體，收率53.2％，比旋光度[α]D20-8.1°(20mg/2ml，DMF)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)，δ(ppm)2.05(3H，s，CH3)，2.21(3H，s，CH3)，3.14(2H，m，CH2)，3.76(3H，s，CH3)，3.95(6H，s，2×CH3)，4.91(1H，m，CH)，5.78(1H，d，J＝3.36Hz，CH)，5.80(1H，d，J＝3.04Hz，CH)，6.57(1H，d，J＝8.12Hz，CONH)，706(2H，m，ArH)，7.27(3H，m，ArH)，7.38(2H，d，J＝1.40Hz，ArH)，8.43(1H，br，CONH)，8.45(1H，s，ArH)；HREI-MS理論值C28H30N2O12586.1799，實(shí)測(cè)值586.1777。
實(shí)施例6.L-(2R，3R)-5-[2，3-二乙酯基-3-(4-甲氧羰基-芐基氨甲?；?-丙酰胺基]-1，3-苯二甲酸二甲酯的制備
將實(shí)施例5制備的1.50g(3.53mmol)L-(2R，3R)-2，3-二乙酯基-3-(3，5-二甲氧羰基苯基氨甲?；?丙酸與0.71g(3.53mmol)4-氨甲基苯甲酸甲酯鹽酸鹽按照合成化合物1的方法反應(yīng)，得到0.42g白色固體，收率20.8％。1H-NMR(DMSO，400MHz)，δ(ppm)2.10(6H，s，2×CH3)，3.84(3H，s，CH3)3.90(6H，s，2×CH3)，4.33(1H，m，×CH2)，4.50(1H，m，×CH2)，5.60(1H，d，J＝2.80Hz，CH)，5.77(1H，d，J＝3.08Hz，CH)，7.38(2H，d，J＝8.40Hz，ArH)，7.91(2H，d，J＝8.12Hz，ArH)，7.90(1H，d，J＝1.40Hz，ArH)，8.45(2H，d，J＝1.40Hz，ArH)，8.89(1H，t，J＝6.16Hz，CONH)，8.89(1H，s，CONH)；HREI-MS理論值C27H28N2O12572.1642，實(shí)測(cè)值572.1661。
實(shí)施例7.L-(2R，3R)-N-芐基-2，3-二乙酯基-3-(4-芐基-哌嗪-1-基-甲?；?-丙酰胺的制備
步驟1L-(2R，3R)-2，3-二乙酯基-3-(芐氨甲?；?丙酸的制備 采用與實(shí)施例1步驟2類似的方法制備，將2.16g(10.0mmol)L-(4R，5R)-2，3-二乙酯基-丁二酸酐與1.07g(10.0mmol)芐胺反應(yīng)，得白色固體2.80g，收率86.7％。1H-NMR(DMSO，400MHz)，δ(ppm)2.00(3H，s，CH3)，2.12(3H，s，CH3)，4.23(1H，m，×CH2)，4.37(1H，m，×CH2)，5.52(1H，d，J＝2.52Hz，CH)，5.54(1H，d，J＝2.52Hz，CH)，7.19-7.31(5H，m，ArH)，8.76(1H，t，J＝6.16Hz，CONH)，13.70(1H，br，COOH)；FAB-MS m/e(％)324.0([M+1]+，100)，91.0(20)。
步驟2L-(2R，3R)-N-芐基-2，3-二乙酯基-3-(4-芐基-哌嗪-1-基-甲酰基)-丙酰胺的制備 將1.24g(3.83mmol)L-(2R，3R)-2，3-二乙酯基-3-(芐氨甲?；?丙酸與0.67g(3.83mmol)4-芐基哌嗪按照合成化合物1的方法反應(yīng)，得到0.80g白色固體，收率43.4％。1H-NMR(CDCl3，400MHz)，δ(ppm)1.94(1H，m，×CH2)，2.06(3H，s，CH3)，2.15(3H，s，CH3)，2.40(2H，m，CH2)，2.42(2H，m，CH2)，3.34(1H，br，×CH2)，3.61(3H，s，CH3)，3.64(2H，s，CH2)，4.35(1H，m，×CH2)，4.64(1H，m，×CH2)，5.66(1H，d，J＝3.64Hz，CH)，5.87(1H，d，J＝3.64Hz，CH)，6.72(1H，t，J＝6.04Hz，CONH)，7.27-7.33(10H，m，ArH)；FAB-MS m/e(％)482.0([M+1]+，100)。
實(shí)施例8.L-(2R，3R)-4-[(3-芐基氨甲酰基-2，3-二羥基-丙酰胺基)甲基]-苯甲酸甲酯的制備
步驟1L-(4R，5R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4，5-二羧酸單甲酯的制備 將8.59g(39.4mmol)L-(4R，5R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4，5-二羧酸二甲酯溶于200ml的水/二氧六環(huán)(體積比1∶1)混合溶液中，攪拌下將39.4ml 1M NaOH在30分鐘內(nèi)緩慢滴加完畢，繼續(xù)室溫?cái)嚢?小時(shí)，用CH2Cl2萃取3次，棄去有機(jī)相，水層用1M HCl調(diào)節(jié)PH值至2-3，用CH2Cl2萃取3次，合并有機(jī)層，無水Na2SO4干燥，蒸去溶劑，進(jìn)行硅膠柱層析，先用石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1洗脫，再用乙酸乙酯洗脫，得6.8g淡黃色油狀物，收率84.6％，比旋光度[α]D20＝-51.2°(20mg/2ml，CH3OH)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)，δ(ppm)1.50(3H，s，CH3)，1.52(3H，s，CH3)，3.84(2H，s，CH2)，4.83(1H，d，J＝5.60Hz，CH)，4.89(1H，d，J＝5.64Hz，CH)，9.76(1H，br，OH)。
步驟2L-(4R，5R)-5-芐氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲酸甲酯的制備 將6.0g(29.4mmol)L-(4R，5R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4，5-二羧酸單甲酯與3.78g(35.2mmol)芐胺溶于140ml無水四氫呋喃中，再加入5.96g(44mol)HOBt，和9.08g(44mol)DCC，室溫反應(yīng)2小時(shí)，過濾除去反應(yīng)中產(chǎn)生的固體，母液減壓蒸干得油狀物，進(jìn)行硅膠柱層析，用石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1洗脫，得到7.8g無色油狀物，收率86.4％。1H-NMR(CDCl3，400MHz)，δ(ppm)1.33(3H，t，JHH＝7.00Hz，CH3)，1.45(3H，s，CH3)，1.46(3H，s，CH3)，4.30(2H，q，J＝7.00Hz，CH2)，4.44-4.55(2H，m，CH2)，4.77(1H，d，J＝5.52Hz，CH)，4.82(1H，d，J＝5.30Hz，CH)，6.82(1H，br，CONH)，7.26-7.38(5H，m，ArH)。
步驟3L-(4R，5R)-5-芐氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲酸的制備 將7.56g(24.6mmol)L-(4R，5R)-5-芐氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲酸乙酯溶于300ml的水/二氧六環(huán)(體積比1∶1)混合溶液中，攪拌下將24.6ml 1M NaOH在30分鐘內(nèi)緩慢滴加完畢，繼續(xù)室溫?cái)嚢?小時(shí)，用CH2Cl2萃取3次，棄去有機(jī)相，水層用1M HCl調(diào)節(jié)PH值至2，用CH2Cl2萃取3次，合并有機(jī)層，無水Na2SO4干燥，蒸去溶劑，得6.5g淡黃色油狀物，收率94.4％。1H-NMR(CDCl3，400MHz)，δ(ppm)1.46(3H，s，CH3)，1.51(3H，s，CH3)，4.58-4.65(4H，m，CH2和2×CH)，7.30(1H，br，CONH)，7.31-7.37(5H，m，ArH)，11.25(1H，br，OH)。
步驟4L-(4R，5R)-4-{[(5-芐氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲酰)氨基]-甲基}苯甲酸甲酯的制備 將0.28g(1.0mmol)L-(4R，5R)-5-芐氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲酸與0.20g(1.0mmol)4-氨甲基苯甲酸甲酯鹽酸鹽溶于10ml無水四氫呋喃中，再加入0.20g(1.5mmol)HOBt、0.12g(1.0mmol)三乙胺和0.31g(1.5mmol)DCC，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)2小時(shí)，過濾除去反應(yīng)中產(chǎn)生的固體，母液減壓蒸干得油狀物，進(jìn)行硅膠柱層析，用環(huán)己烷∶乙酸乙酯＝3∶1洗脫，得0.25g無色油狀物，收率58.5％，比旋光度[α]D20＝-33.8°(20mg/2ml，CH3OH)。1H-NMR(DMSO，400MHz)，δ(ppm)1.41(6H，s，2×CH3)，3.84(3H，m，CH3)，4.33(2H，t，J＝6.16Hz，CH2)，4.40(2H，t，J＝6.16Hz，CH2)，4.59(1H，d，J＝6.44Hz，CH)，4.63(1H，d，J＝4.76Hz，CH)，7.26-7.32(5H，m，ArH)，7.41(2H，d，J＝8.12Hz，ArH)，7.91(2H，d，J＝8.12Hz，ArH)，8.71(1H，t，J＝6.16Hz，CONH)，8.83(1H，t，J＝6.16Hz，CONH)；FAB-MS m/e(％)427.1([M+1]+，100)，91.2(32)。
步驟5L-(2R，3R)-4-[(3-芐基氨甲?；?2，3-二羥基-丙酰胺基)甲基]-苯甲酸甲酯的制備 將0.20g(0.47mmol)L-(4R，5R)-4-{[(5-芐氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲酰)氨基]-甲基}苯甲酸甲酯溶于10ml甲醇中，加入0.5ml 1N HCl，加熱回流8小時(shí)，減壓蒸干得油狀物，進(jìn)行硅膠柱層析，用環(huán)己烷∶乙酸乙酯＝1∶1洗脫，得到0.10g白色固體，收率55.2％，mp205-206℃，比旋光度[α]D20＝+90.4°(20mg/2ml，CH3OH)。1H-NMR(DMSO，400MHz)，δ(ppm)3.84(3H，s，CH3)，4.28-4.50(6H，m，2×CH2和2×CH)，5.77(2H，m，2×OH)，7.22(1H，m，ArH)，7.30(4H，m，ArH)，7.44(2H，d，J＝8.12Hz，ArH)，7.89(2H，d，J＝8.12Hz，ArH)，8.71(1H，t，J＝6.16Hz，CONH)，8.83(1H，t，J＝6.16Hz，CONH)；EI-MS m/e(％)386.1(M+，40)，194.0(92)，91.1(100)；HREI-MS理論值C20H22N2O6386.1478，實(shí)測(cè)值386.1490。
實(shí)施例9.L-(2R，3R)-2-(3-芐基氨甲?；?2，3-二羥基-丙酰胺基)-3-苯基-丙酸甲酯的制備
步驟1L-(4R，5R)-5-(萘-2-氨基)羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲酰-L-苯丙氨酸甲酯的制備 將實(shí)施例8制備的0.56g(2.0mmol)L-(4R，5R)-5-芐氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲酸與0.44g(2.0mmol)L-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽，按照實(shí)施例8步驟4的方法反應(yīng)，得到0.88g無色油狀物，TLC顯示單一斑點(diǎn)，未進(jìn)一步純化，收率100.0％。
步驟2L-(2R，3R)-2-(3-芐基氨甲?；?2，3-二羥基-丙酰胺基)-3-苯基-丙酸甲酯的制備 將0.60g(1.36mmol)L-(4R，5R)-5-芐氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲酰-L-苯丙氨酸甲酯溶于10ml甲醇中，按照合成化合物8的方法反應(yīng)，得到0.30g白色固體，收率55.1％，比旋光度[α]D20＝+86.4°(20mg/2ml，CH3OH)。1H-NMR(DMSO，400MHz)，δ(ppm)3.05(2H，m，CH2)，3.61(3H，s，CH3)，4.27-4.40(4H，m，CH2和2×CH)，4.58(H，m，CH)，5.61(1H，d，J＝7.28Hz，OH)，5.83(1H，d，J＝7.56Hz，OH)，7.18-7.29(10H，m，ArH)，7.90(1H，d，J＝8.12Hz，CONH)，8.21(1H，t，J＝6.16Hz，CONH)；EI-MS m/e(％)400.1(M+，30)，194.0(62)，91.1(100)；HREI-MS理論值C21H24N2O6400.1634，實(shí)測(cè)值400.1623。
實(shí)施例10.L-(2R，3R)-2-(3-芐基氨甲?；?2，3-二羥基-丙酰胺基)-3-苯基-丙酸的制備
將實(shí)施例9制備的0.20g(0.50mmol)L-(2R，3R)-2-(3-芐基氨甲酰基-2，3-二羥基-丙酰胺基)-3-苯基-丙酸甲酯溶于5ml的水/二氧六環(huán)(體積比1∶1)混合溶液中，加入1ml 1N NaOH，室溫?cái)嚢?小時(shí)，用CH2Cl2萃取3次，棄去有機(jī)相，水層用1M HCl調(diào)節(jié)PH值至2，用CH2Cl2萃取3次，合并有機(jī)層，無水Na2SO4干燥，蒸去溶劑，得0.07g白色固體，收率36.2％，mp236-238℃，比旋光度[α]D20＝+118°(20mg/2ml，CH3OH)。1H-NMR(DMSO，400MHz)，δ(ppm)3.04(2H，m，CH2)，4.28-4.39(4H，m，CH2和2×CH)，4.55(H，m，CH)，5.58(1H，br，OH)，5.83(1H，d，J＝7.56Hz，OH)，7.18-7.30(10H，m，ArH)，7.69(1H，d，J＝7.84Hz，CONH)，8.21(1H，t，J＝5.88Hz，CONH)，13.00(1H，br，COOH)；FAB-MS m/e(％)387.1([M+1]+，100)，91.0(82)。
實(shí)施例11L-(2R，3R)-4-(3-芐基氨甲酰基-2，3-二羥基-丙酰胺基甲基)-環(huán)己基甲酸甲酯的制備
步驟1L-(4R，5R)-4-{[(5-芐氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲酰)氨基]-甲基}環(huán)己基甲酸甲酯的制備 將實(shí)施例8制備的0.62g(2.2mmol)L-(4R，5R)-5-芐氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲酸與0.46g(2.2mmol)(4-氨甲基)環(huán)己基甲酸甲酯鹽酸鹽按照實(shí)施例8步驟4的方法反應(yīng)，得到0.42g無色油狀物，收率44.2％，比旋光度[α]D20＝-34.3°(20mg/2ml，CH3OH)。1H-NMR(DMSO，400MHz)，δ(ppm)0.93(2H，m，CH2)，1.24(2H，m，CH2)，1.40(7H，m，2×CH3和1/2×CH2)，1.69(2H，d，J＝12.6Hz，CH2)，1.88(2H，d，J＝11.2Hz，CH2)，2.22(1H，m，×CH2)，2.96(2H，m，CH2)，3.57(3H，s，CH3)，4.31(2H，d，J＝11.4Hz，CH2)，4.51(1H，d，J＝6.44Hz，CH)，4.55(1H，d，J＝6.44Hz，CH)，7.23-7.31(5H，m，ArH)，8.14(1H，t，J＝5.48Hz，CONH)，8.81(1H，t，J＝6.16Hz，CONH)；EI-MSm/e(％)432.2(M+，35)，176.1(84)，91.1(100)。
步驟2L-(2R，3R)-4-(3-芐基氨甲?；?2，3-二羥基-丙酰胺基甲基)-環(huán)己基甲酸甲酯的制備 將0.40g(0.93mmol)L-(4R，5R)-4-{[(5-芐氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲酰)氨基]-甲基}環(huán)己基甲酸甲酯溶于10ml甲醇中，按照合成化合物8的方法反應(yīng)，得到0.11g白色固體，收率29.4％，mp153-154℃，比旋光度[α]D20＝+83.9°(20mg/2ml，CH3OH)。1H-NMR(DMSO，400MHz)，δ(ppm)0.92(2H，m，CH2)，1.26(2H，m，CH2)，1.42(1H，m，CH)，1.74(2H，m，CH2)，1.86(2H，m，CH2)，2.22(1H，m，CH)，2.97(2H，m，CH2)，3.59(3H，s，CH3)，4.26-4.39(4H，m，CH2和2×CH)，5.60(2H，m，2×OH)，7.21(1H，m，ArH)，7.28(4H，m，ArH)，7.64(1H，t，J＝6.16Hz，CONH)，8.19(1H，t，J＝6.44Hz，CONH)；EI-MSm/e(％)392.1(M+，20)，258.1(92)，91.0(100)；HREI-MS理論值C20H28N2O6392.1947，實(shí)測(cè)值392.1951。
實(shí)施例12.L-(2R，3R)-4-[(3-芐基氨甲?；?2，3-二羥基-丙酰胺基)-甲基]-苯甲酸的制備
將實(shí)施例8制備的0.40g(0.93mmol)L-(2R，3R)-4-[(3-芐基氨甲?；?2，3-二羥基-丙酰胺基)甲基]-苯甲酸甲酯溶于5ml的水/二氧六環(huán)(體積比1∶1)混合溶液中，按照合成化合物10的方法反應(yīng)，得到0.05g白色固體，收率7.7％，mp177-178℃，比旋光度[α]D20＝+106°(20mg/2ml，DMF)。1H-NMR(DMSO，400MHz)，δ(ppm)4.28-4.48(6H，m，2×CH2和2×CH)，5.77(2H，m，2×OH)，7.22(1H，m，ArH)，7.30(4H，m，ArH)，7.41(2H，d，J＝8.16Hz，ArH)，7.87(2H，d，J＝8.12Hz，ArH)，8.71(1H，t，J＝6.48Hz，CONH)，8.83(1H，t，J＝6.48Hz，CONH)，12.81(1H，br，COOH)；FAB-MS m/e(％)373.2([M+1]+，100)，318.4(40)，274.4(72)。
實(shí)施例13.L-(2R，3R)-4-(3-芐基氨甲酰基-2，3-二羥基-丙酰胺基)-丁酸甲酯的制備
步驟1L-(4R，5R)-4-(5-芐氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲酰)氨基丁酸甲酯的制備 將實(shí)施例8制備的1.68g(6.0mmol)L-(4R，5R)-5-芐氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲酸與0.90g(6.0mmol)4-氨基丁酸甲酯鹽酸鹽按照實(shí)施例8步驟4的方法反應(yīng)，得到1.20g無色油狀物，收率52.9％，比旋光度[α]D20＝-33.4°(20mg/2ml，CH3OH)。1H-NMR(DMSO，400MHz)，δ(ppm)1.39(6H，s，2×CH3)，1.69(2H，m，CH2)，2.31(2H，t，J＝7.56Hz，CH2)，3.12(2H，m，CH2)，3.58(3H，s，CH3)，4.32(2H，d，J＝6.16Hz，CH2)，4.51(1H，d，J＝6.16Hz，CH)，4.54(1H，d，J＝6.16Hz，CH)，7.22-7.34(5H，m，ArH)，8.19(1H，t，J＝5.60Hz，CONH)，8.81(1H，t，J＝5.88Hz，CONH)；EI-MS m/e(％)378.1(M+，35)，186(63)，176.1(100)，91.1(98)。
步驟2L-(2R，3R)-4-(3-芐基氨甲酰基-2，3-二羥基-丙酰胺基)-丁酸甲酯的制備 將1.20g(3.17mmol)L-(4R，5R)-4-(5-芐氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲酰)氨基丁酸甲酯溶于10ml甲醇中，按照合成化合物8的方法反應(yīng)，得到0.40g白色固體，收率37.3％，mp142-145℃，比旋光度[α]D20＝+84.8°(20mg/2ml，CH3OH)。1H-NMR(DMSO，400MHz)，δ(ppm)1.69(2H，m，CH2)，2.31(2H，t，J＝7.00Hz，CH2)，3.13(2H，m，CH2)，3.58(3H，s，CH3)，4.27-4.39(4H，m，CH2和2×CH)，5.59(2H，m，2×OH)，7.22(1H，m，ArH)，7.29(4H，m，ArH)，7.78(1H，t，J＝6.20Hz，CONH)，8.18(1H，t，J＝6.44Hz，CONH)，12.81(1H，br，COOH)；EI-MS m/e(％)338.1(M+，10)，204.1(84)，91.1(100)；HREI-MS理論值C16H22N2O6338.1478，實(shí)測(cè)值338.1480。
實(shí)施例14.L-(2R，3R)-4-(3-芐基氨甲?；?2，3-二羥基-丙酰胺基)-丁酸的制備
將實(shí)施例13制備的0.40g(1.18mmol)L-(2R，3R)-4-(3-芐基氨甲?；?2，3-二羥基-丙酰胺基)-丁酸甲酯溶于溶于5ml的水/二氧六環(huán)(體積比1∶1)混合溶液中，按照合成化合物10的方法反應(yīng)，得到0.20g白色固體，收率52.2％，mp169-170℃，比旋光度[α]D20＝+86.2°(20mg/2ml，CH3OH)。1H-NMR(DMSO，400MHz)，δ(ppm)1.66(2H，m，CH2)，2.22(2H，t，J＝7.00Hz，CH2)，3.13(2H，m，CH2)，4.26-4.38(4H，m，CH2和2×CH)，5.57(2H，m，2×OH)，7.21(1H，m，ArH)，7.29(4H，m，ArH)，7.75(1H，t，J＝6.16Hz，CONH)，8.18(1H，t，J＝6.96Hz，CONH)，12.00(1H，br，COOH)；FAB-MS m/e(％)325.2([M+1]+，100)，194.1(18)，91.1(47)。
實(shí)施例15.L-(2R，3R)-4-[(3-芐基氨甲?；?2，3-二羥基-丙酰胺基)甲基]-環(huán)己基甲酸的制備
將實(shí)施例11制備的0.50g(1.28mmol)L-(2R，3R)-4-[(3-芐基氨甲?；?2，3-二羥基-丙酰胺基)甲基]-環(huán)己基甲酸甲酯溶于5ml的水/二氧六環(huán)(體積比1∶1)混合溶液中，按照合成化合物10的方法反應(yīng)，得到0.30g白色固體，收率62.2％，mp236-238℃，比旋光度[α]D20＝+80.2°(20mg/2ml，CH3OH)。1H-NMR(DMSO，400MHz)，δ(ppm)0.90(2H，m，CH2)，1.22(2H，m，CH2)，1.40(1H，m，CH)，1.73(2H，m，CH2)，1.88(2H，m，CH2)，2.01(1H，m，CH)，2.98(2H，m，CH2)，4.27-4.40(4H，m，CH2和2×CH)，5.60(2H，m，2×OH)，7.21(1H，m，ArH)，7.28(4H，m，ArH)，7.64(1H，t，J＝5.92Hz，CONH)，8.20(1H，t，J＝6.44Hz，CONH)；11.95(1H，br，COOH)；FAB-MS m/e(％)379.2([M+1]+，100)，91.1(17)。
實(shí)施例16.L-(2R，3R)-5-(3-芐基氨甲?；?2，3-二羥基-丙酰胺基)-1，3-苯二甲酸二甲酯的制備
步驟1L-(4R，5R)-5-[(5-芐氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲酰)氨基]-1，3-苯二甲酸二甲酯的制備 將實(shí)施例8制備的2.80g(10.0mmol)L-(4R，5R)-5-芐氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲酸與2.10g(10.0mmol)5-氨基-1，3-苯二甲酸二甲酯按照實(shí)施例8步驟4的方法反應(yīng)，得到1.70g白色固體，mp146-147℃，收率36.2％，比旋光度[α]D20＝-47.8°(20mg/2ml，CH3OH)。1H-NMR(DMSO，400MHz)，δ(ppm)1.46(6H，s，2×CH2)，4.35(2H，d，J＝6.16Hz，CH2)，4.72(1H，d，J＝6.44Hz，CH)，4.76(1H，d，J＝6.44Hz，CH)，7.22-7.35(5H，m，ArH)，8.21(1H，s，ArH)，8.59(2H，s，ArH)，8.75(1H，br，CONH)，10.68(1H，s，CONH)；EI-MS m/e(％)470.2(M+，65)，209.1(51)，176.1(98)，91.1(100)。
步驟2L-(2R，3R)-5-(3-芐基氨甲?；?2，3-二羥基-丙酰胺基)-1，3-苯二甲酸二甲酯的制備 將1.10g(2.34mmol)L-(4R，5R)-5-[(5-芐氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲酰)氨基]-1，3-苯二甲酸二甲酯溶于10ml甲醇中，按照合成化合物8的方法反應(yīng)，得到0.40g白色固體，收率39.7％，比旋光度[α]D20＝+137.0°(20mg/2ml，CH3OH)。1H-NMR(DMSO，400MHz)，δ(ppm)3.58(6H，s，2×CH3)，4.27-4.50(4H，m，CH2和2×CH)，5.89(1H，d，J＝7.00Hz，OH)，5.97(1H，d，J＝7.28Hz，OH)，7.21(1H，m，ArH)，7.30(4H，m，ArH)，8.18(1H，t，J＝1.40Hz，ArH)，8.33(1H，t，J＝6.32Hz，CONH)，8.70(2H，d，J＝1.44Hz，ArH)，10.29(1H，s，CONH)；EI-MS m/e(％)430.0(M+，15)，194.0(49)，91.0(100)；HRE I-MS理論值C21H22N2O8430.1376，實(shí)測(cè)值430.1361。
實(shí)施例17.L-(2R，3R)-4-{[2，3-二羥基-3-(萘-2-氨甲?；?-丙酰胺基]甲基}-苯甲酸甲酯的制備
步驟1L-(4R，5R)-4-(5-萘-2-氨基)羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲酸甲酯的制備 將實(shí)施例8制備的6.0g(29.4mmol)L-(4R，5R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4，5-二羧酸單甲酯與5.03g(35.2mmol)2-萘胺按照實(shí)施例8步驟2的方法反應(yīng)，得8.5g油狀物，TLC顯示單一斑點(diǎn)，未進(jìn)一步純化，收率87.9％。
步驟2L-(4R，5R)-4-(5-萘-2-氨基)羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲酸的制備 將8.09g(24.6mmol)L-(4R，5R)-5-(萘-2-氨基)羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲酸甲酯溶于300ml的水/二氧六環(huán)(體積比1∶1)混合溶液中，按照實(shí)施例8步驟3的方法反應(yīng)，得6.0g淡黃色固體，收率77.4％，mp168-169℃，比旋光度[α]D20＝-44.1°(20mg/2ml，CH3OH)。1H-NMR(DMSO，400MHz)，δ(ppm)1.45(3H，s，CH3)，1.46(3H，s，CH3)，4.80(1H，d，J＝5.88Hz，CH)，4.84(1H，d，J＝5.88Hz，CH)，7.42(1H，t，J＝6.72Hz，ArH)，7.49(1H，t，J＝6.72Hz，ArH)，7.66(2H，m，ArH)，7.83-7.90(3H，m，ArH)，8.35(1H，s，ArH)，10.40(1H，br，CONH)，13.25(1H，br，COOH)；FAB-MS m/e(％)316.2([M+1]+，100)，143.2(19)。
步驟3L-(4R，5R)-4-{[(5-萘-2-氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲酰)氨基]-甲基}苯甲酸甲酯的制備 將1.28g(4.0mmol)L-(4R，5R)-5-(萘-2-氨基)羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲酸與0.80g(2.0mmol)(4-氨甲基)苯甲酸甲酯按照實(shí)施例8步驟4的方法反應(yīng)，得到1.24g無色油狀物，收率67.1％，比旋光度[α]D20＝-58.9°(20mg/2ml，DMF)。1H-NMR(DMSO，400MHz)，δ(ppm)1.47(3H，s，CH3)，1.49(3H，s，CH3)，3.83(3H，s，CH3)，4.42(2H，m，CH2)，4.75(1H，d，J＝6.20Hz，CH)，4.81(1H，d，J＝6.44Hz，CH)，7.41-7.49(4H，m，ArH)，7.68(1H，m，ArH)；7.66(1H，m，ArH)，7.83-7.92(5H，m，ArH)，8.35(1H，s，ArH)，8.89(1H，t，J＝6.16Hz，CONH)，10.45(1H，br，CONH)；HREI-MS理論值C26H26N2O6462.1791，實(shí)測(cè)值462.1788。
步驟4L-(2R，3R)-4-{[2，3-二羥基-3-(萘-2-氨甲?；?-丙酰胺基]甲基}-苯甲酸甲酯的制備 將1.10g(2.38mmol)L-(4R，5R)-4-{[(5-萘-2-氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲酰)氨基]-甲基}苯甲酸甲酯溶于10ml甲醇中，按照合成化合物8的方法反應(yīng)，得到0.80g白色固體，收率79.6％，比旋光度[α]D20＝+174.0°(20mg/2ml，CH3OH)。1H-NMR(DMSO，400MHz)，δ(ppm)3.85(3H，s，CH3)，4.38(1H，d，J＝15.68Hz，CH)，4.53(1H，d，J＝1.68Hz，×CH2)，4.52(2H，m，CH和1/2×CH2)，6.02(2H，br，2×OH)，7.40-7.49(4H，m，ArH)，7.69-7.91(6H，m，ArH)，8.45(1H，t，J＝1.40Hz，ArH)，8.8.47(1H，br，CONH)，9.86(1H，br，CONH)；EI-MS m/e(％)422.0(M+，45)，143.2(100)；HREI-MS理論值C23H22N2O6422.1480，實(shí)測(cè)值422.1480。
實(shí)施例18.L-(2R，3R)-4-{[2，3-二羥基-3-(萘-2-氨甲酰基)-丙酰胺基]甲基}-環(huán)己基甲酸甲酯的制備
步驟1L-(4R，5R)-4-{[(5-萘-2-氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲酰)氨基]-甲基}環(huán)己基甲酸甲酯的制備 將實(shí)施例17制備的0.64g(2.0mmol)L-(4R，5R)-5-(萘-2-氨基)羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲酸與0.41g(2.0mmol)(4-氨甲基)環(huán)己基甲酸甲酯鹽酸鹽按照實(shí)施例8步驟4的方法反應(yīng)，得到0.70g白色固體，mp130-131℃，收率74.8％，比旋光度[α]D20＝-61.6°(20mg/2ml，DMF)。1H-NMR(DMSO，400MHz)，δ(ppm)0.93(2H，m，CH2)，1.28(2H，m，CH2)，1.40(7H，m，2×CH3和1/2×CH2)，1.71(2H，d，J＝12.36Hz，CH2)，1.87(2H，d，J＝11.48Hz，CH2)，2.22(1H，m，×CH2)，2.99(2H，t，J＝6.44Hz，CH2)，3.57(3H，s，CH3)，4.70(2H，d，J＝6.72Hz，2×CH)，7.43(1H，t，J＝6.72Hz，ArH)，7.49(1H，t，J＝8.16Hz，ArH)，7.66(2H，m，ArH)，7.83-7.89(3H，m，ArH)，8.17(1H，br，CONH)，8.34(1H，s，ArH)，10.39(1H，br，CONH)；HREI-MS理論值C26H32N2O6468.2260，實(shí)測(cè)值468.2261。
步驟2L-(2R，3R)-4-{[2，3-二羥基-3-(萘-2-氨甲?；?-丙酰胺基]甲基}-環(huán)己基甲酸甲酯的制備 將0.50g(1.07mmol)L-(4R，5R)-4-{[(5-萘-2-氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲酰)氨基]-甲基}環(huán)己基甲酸甲酯溶于10ml甲醇中，按照合成化合物8的方法反應(yīng)，得到0.22g白色固體，收率48.1％。1H-NMR(DMSO，400MHz)，δ(ppm)0.93(2H，m，CH2)，1.27(2H，m，CH2)，1.46(1H，m，CH)，1.74(2H，m，CH2)，1.98(2H，m，CH2)，2.23(1H，m，CH)，2.97(2H，m，CH2)，3.57(3H，s，CH3)，4.34(1H，d，J＝5.32Hz，CH)，4.45(1H，d，J＝7.00Hz，CH)，5.78(1H，d，J＝7.00Hz，OH)，5.95(1H，d，J＝7.00Hz，OH)，7.41(1H，t，J＝6.76Hz，ArH)，7.47(1H，t，J＝7.00Hz，ArH)，7.72-7.87(5H，m，ArH)，8.44(1H，s，CONH)，9.80(1H，s，CONH)；EI-MS m/e(％)428.2(M+，60)，258.1(30)，143.1(100)；HREI-MS理論值C23H28N2O6428.1947，實(shí)測(cè)值428.1947。
實(shí)施例19.L-(2R，3R)-2-[2，3-二羥基-3-(萘-2-氨甲酰基)-丙酰胺基]-3-苯基-丙酸甲酯的制備
將實(shí)施例1制備的0.45g(0.87mmol)L-(2R，3R)-2-[2，3-二乙酯基-3-(萘-2-氨甲?；?-丙酰胺基]-3-苯基-丙酸甲酯，0.05g(0.92mmol)的甲醇鈉溶于10ml的甲醇中，室溫?cái)嚢?2小時(shí)，過濾，母液減壓蒸干得油狀物，進(jìn)行硅膠柱層析，用環(huán)己烷∶乙酸乙酯＝3∶1洗脫，得0.28g油狀物，收率41.4％，收率74.7％，比旋光度[α]D20＝+129.5°(20mg/2ml，DMF)。1H-NMR(DMSO，400MHz)，δ(ppm)3.08(2H，m，CH2)，3.63(3H，s，CH3)，4.35(1H，d，J＝7.28Hz，CH)，4.45(1H，d，J＝7.28Hz，CH)，4.63(1H，q，J＝7.28Hz，CH)，5.89(1H，d，J＝7.00Hz，OH)，5.96(1H，d，J＝7.00Hz，OH)，7.18-7.28(5H，m，ArH)，7.40(1H，t，J＝7.00Hz，ArH)，7.45(1H，t，J＝7.00Hz，ArH)，7.78-7.93(5H，m，ArH)，8.42(1H，s，CONH)，9.77(1H，s，CONH)；HRE I-MS理論值C24H24N2O6436.1637，實(shí)測(cè)值436.1637。
實(shí)施例20.L-(2R，3R)-2-[2，3-二羥基-3-(4-苯氧基-苯氨甲?；?-丙酰胺基]-3-苯基-丙酸乙酯的制備
步驟1L-(2R，3R)-2-[2，3-二乙酯基-3-(4-苯氧基-苯氨甲?；?-丙酰胺基]-3-苯基-丙酸甲酯的制備 將實(shí)施例2制備的2.00g(5.00mmol)L-(2R，3R)-2，3-二乙酯基-3-(4-苯氧基-苯氨甲酰基)丙酸與1.08g(5.00mmol)L-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽按照合成化合物1的方法反應(yīng)，得到1.20g白色固體，TLC顯示單一斑點(diǎn)，未進(jìn)一步純化，收率42.7％。
步驟2L-(2R，3R)-2-[2，3-二羥基-3-(4-苯氧基-苯氨甲?；?-丙酰胺基]-3-苯基-丙酸乙酯的制備 將0.45g(0.80mmol)L-(2R，3R)-2-[2，3-二乙酯基-3-(4-苯氧基-苯氨甲酰基)-丙酰胺基]-3-苯基-丙酸甲酯，0.05g(0.92mmol)的甲醇鈉溶于10ml的乙醇中，按照合成化合物19的方法反應(yīng)，得到0.24g白色固體，收率61.0％，比旋光度[α]D20＝+113.0°(20mg/2ml，CH3OH)。1H-NMR(DMSO，400MHz)，δ(ppm)1.14(3H，t，J＝7.00Hz，CH3)，3.06(2H，d，J＝6.72Hz，CH2)，4.07(2H，q，J＝7.28Hz，CH2)，4.31(1H，d，J＝7.00Hz，CH)，4.40(1H，d，J＝7.00Hz，CH)，4.59(1H，m，CH)，5.81(1H，d，J＝7.04Hz，OH)，5.92(1H，d，J＝7.32Hz，OH)，6.97(4H，m，ArH)，7.10(1H，t，J＝7.28Hz，ArH)，7.17-7.30(5H，m，ArH)，7.36(2H，m，ArH)，7.74(2H，d，J＝6.72Hz，ArH)，7.87(1H，t，J＝8.12Hz，CONH)，9.65(1H，s，CONH)；HREI-MS理論值C27H28N2O7492.1897，實(shí)測(cè)值492.1901。
實(shí)施例21.L-(2R，3R)-4-{[2，3-二羥基-3-(4-苯氧基-苯氨甲?；?-丙酰胺基]甲基}-苯甲酸甲酯的制備
將實(shí)施例2制備將0.50g(0.91mmol)L-(2R，3R)-4-{[2，3-二乙酯基-3-(4-苯氧基-苯氨甲酰基)-丙酰胺基]甲基}-苯甲酸甲酯、0.05g(0.92mmol)的甲醇鈉溶于10ml的甲醇中，按照合成化合物19的方法反應(yīng)，得到0.25g白色固體，收率59.2％，比旋光度[α]D20＝+138.0°(20mg/2ml，DMSO)。1H-NMR(DMSO，400MHz)，δ(ppm)3.84(3H，s，CH3)，4.39(2H，m，CH和1/2×CH2)，4.47(2H，m，CH和1/2×CH2)，5.87(1H，d，J＝7.00Hz，OH)，5.97(1H，d，J＝7.00Hz，OH)，6.97(4H，m，ArH)，7.11(1H，t，J＝7.28Hz，ArH)，7.36(2H，t，J＝7.56Hz，ArH)，7.44(2H，d，J＝8.40Hz，ArH)，7.78(2H，d，J＝7.00Hz，ArH)，7.90(2H，d，J＝8.48Hz，ArH)，8.47(1H，t，J＝6.44Hz，CONH)，9.71(1H，s，CONH)；HREI-MS理論值C25H24N2O7464.1584，實(shí)測(cè)值464.1590。
實(shí)施例22.L-(2R，3R)-4-[2，3-二羥基-3-(4-苯氧基-苯氨甲?；?-丙酰胺基]-丁酸甲酯的制備
將實(shí)施例3制備將0.64g(1.30mmol)L-(2R，3R)-4-[2，3-二乙?；?3-(4-苯氧基-苯氨甲?；?-丙酰胺基]-丁酸甲酯、0.05g(0.92mmol)的甲醇鈉溶于10ml的甲醇中，按照合成化合物19的方法反應(yīng)，得到0.33g白色固體，收率61.0％，比旋光度[α]D20＝+120.0°(20mg/2ml，DMSO)。1H-NMR(DMSO，400MHz)，δ(ppm)1.69(2H，m，CH2)，2.32(2H，m，CH2)，3.18(2H，m，CH2)，3.58(3H，s，CH3)，4.30(1H，d，J＝7.00Hz，CH)，4.40(1H，d，J＝7.00Hz，CH)，5.69(1H，d，J＝7.00Hz，OH)，5.84(1H，d，J＝7.00Hz，OH)，6.97(4H，m，ArH)，7.10(1H，t，J＝7.28Hz，ArH)，7.36(2H，t，J＝7.56Hz，ArH)，7.75(2H，d，J＝8.96Hz，ArH)，7.83(1H，t，J＝6.16Hz，CONH)，9.65(1H，s，CONH)；HREI-MS理論值C21H24N2O7416.1584，實(shí)測(cè)值416.1589。
實(shí)施例23.L-(2R，3R)-4-[2，3-二羥基-3-(萘-2-氨甲?；?-丙酰胺基]-丁酸甲酯的制備
步驟1L-(2R，3R)-4-[2，3-二乙酯基-3-(萘-2-氨甲?；?-丙酰胺基]-丁酸甲酯的制備 將實(shí)施例2制備的1.80g(5.00mmol)L-(2R，3R)-2，3-二乙酯基-3-(萘-2-氨甲?；?-丙酸與0.77g(5.00mmol)4-氨基丁酸甲酯鹽酸鹽，按照合成化合物1的方法反應(yīng)，得到0.45g白色固體，TLC顯示單一斑點(diǎn)，未進(jìn)一步純化，收率19.6％。
步驟2L-(2R，3R)-4-[2，3-二羥基-3-(萘-2-氨甲?；?-丙酰胺基]-丁酸甲酯的制備 將0.45g(1.00mmol)L-(2R，3R)-4-[2，3-二乙酯基-3-(萘-2-氨甲?；?-丙酰胺基]-丁酸甲酯、0.05g(0.92mmol)的甲醇鈉溶于10ml的甲醇中，按照合成化合物19的方法反應(yīng)，得到0.23g白色固體，收率61.2％，比旋光度[α]D20＝+157.0°(20mg/2ml，DMSO)。1H-NMR(DMSO，400MHz)，δ(ppm)1.70(2H，t，J＝7.32Hz，CH2)，1.70(2H，t，J＝7.32Hz，CH2)，2.32(2H，m，CH2)，3.19(2H，m，CH2)，3.19(3H，s，CH3)，4.33(1H，d，J＝7.28Hz，CH)，4.46(1H，d，J＝7.28Hz，CH)，5.75(1H，d，J＝7.00Hz，OH)，5.92(1H，d，J＝7.04Hz，OH)，7.41(1H，t，J＝8.12Hz，，ArH)，7.47(1H，t，J＝7.00Hz，ArH)，7.75-7.7.87(5H，m，ArH)，8.43(1H，s，CONH)，9.77(1H，s，CONH)；HREI-MS理論值C19H22N2O6374.1478，實(shí)測(cè)值374.1461。
實(shí)施例24.L-(2R，3R)-2-[3-(3-二正丙胺基甲酰基-苯氨甲?；?-2，3-二羥基-丙酰胺基]-3-苯基-丙酸乙酯的制備
步驟1L-(2R，3R)-2-[3-(3-二正丙胺基甲?；?苯氨甲酰基)-2，3-二乙酯基-丙酰胺基]-3-苯基-丙酸甲酯的制備 將實(shí)施例4制備的1.50g(3.44mmol)L-(2R，3R)-2，3-二乙酯基-3-(3-二正丙胺基甲?；?苯氨甲?；?丙酸與0.74g(3.44mmol)L-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽按照合成化合物1的方法反應(yīng)，得到2.00g油狀物，TLC顯示單一斑點(diǎn)，未進(jìn)一步純化，收率97.4％。
步驟2L-(2R，3R)-2-[3-(3-二正丙胺基甲酰基-苯氨甲?；?-2，3-二羥基-丙酰胺基]-3-苯基-丙酸乙酯的制備 將0.90g(1.54mmol)L-(2R，3R)-2-[3-(3-二正丙胺基甲?；?苯氨甲?；?-2，3-二羥基-丙酰胺基]-3-苯基-丙酸甲酯、0.05g(0.92mmol)的甲醇鈉溶于10ml的乙醇中，按照合成化合物19的方法反應(yīng)，得到0.22g白色固體，收率27.1％。1H-NMR(DMSO，400MHz)，δ(ppm)0.67(3H，m，CH3)，0.91(3H，m，CH3)，1.15(3H，t，J＝7.28Hz，CH3)，1.48(2H，m，CH2)，1.61(2H，m，CH2)，3.06(2H，d，J＝6.44Hz，CH2)，3.07(2H，m，CH2)，3.37(2H，m，CH2)，4.07(2H，q，J＝7.00Hz，CH2)，4.34(1H，d，J＝1.68Hz，CH)，4.41(1H，d，J＝1.68Hz，CH)，5.92(2H，br，2×OH)，7.03(1H，d，J＝7.56Hz，ArH)，7.17-7.30(5H，m，ArH)，7.39(1H，t，J＝7.84Hz，ArH)，7.68(1H，d，J＝8.12Hz，ArH)，7.76(1H，s，ArH)，7.85(1H，d，J＝7.88Hz，CONH)，9.72(1H，s，CONH)；HRE I-MS理論值C28H37N3O7527.2632，實(shí)測(cè)值527.2633。
實(shí)施例25.L-(2R，3R)-4-(3-芐基氨甲?；?2，3-二羥基-丙酰胺基)-丁酸芐酯的制備
步驟1L-(2R，3R)-4-(3-芐基氨甲?；?2，3-二乙酯基-丙酰胺基)-丁酸甲酯的制備 將實(shí)施例7制備的將1.24g(3.83mmol)L-(2R，3R)-2，3-二乙酯基-3-(芐氨甲?；?丙酸與0.98g(3.83mmol)4-芐基哌嗪按照合成化合物1的方法反應(yīng)，得到0.60g油狀物，TLC顯示單一斑點(diǎn)，未進(jìn)一步純化，收率60.5％。
步驟2L-(2R，3R)-4-(3-芐基氨甲?；?2，3-二羥基-丙酰胺基)-丁酸芐酯的制備 將0.42g(1.00mmol)L-(2R，3R)-4-(3-芐基氨甲酰基-2，3-二乙酯基-丙酰胺基)-丁酸甲酯，0.05g(0.92mmol)的甲醇鈉溶于10ml的芐醇中，按照合成化合物19的方法反應(yīng)，得到0.10g白色固體，收率61.2％，比旋光度[α]D20＝+60.9°(20mg/2ml，DMF)。按照合成化合物8的方法反應(yīng)，得到0.40g白色固體，收率39.7％，比旋光度[α]D20＝+137.0°(20mg/2ml，CH3OH)。1H-NMR(DMSO，400MHz)，δ(ppm)1.71(2H，m，CH2)，2.37(2H，t，J＝7.00Hz，CH2)，3.15(2H，m，CH2)，4.25-4.40(4H，m，CH2和2×CH)，5.08(2H，s，CH2)，5.58(1H，d，J＝7.28Hz，OH)，5.61(1H，d，J＝7.00Hz，OH)，7.21-37(10H，m，ArH)，7.80(1H，t，J＝6.16Hz，CONH)，8.19(2H，d，J＝6.44Hz，CONH)；HREI-MS理論值C22H26N2O6414.1791，實(shí)測(cè)值414.1785。
實(shí)施例26.L-(2R，3R)-4-[2，3-二羥基-3-(4-苯氧基-苯氨甲?；?-丙酰胺基]-環(huán)己基甲酸乙酯的制備
步驟1L-(2R，3R)-4-[2，3-二乙酯基-3-(4-苯氧基-苯氨甲?；?-丙酰胺基]-環(huán)己基甲酸甲酯的制備 將實(shí)施例2制備的2.00g(5.00mmol)L-(2R，3R)-2，3-二乙酯基-3-(4-苯氧基-苯氨甲酰基)丙酸與1.01g(5.00mmol)4-氨甲基苯甲酸甲酯鹽酸鹽按照合成化合物1的方法反應(yīng)，得到1.67g油狀物，TLC顯示單一斑點(diǎn)，未進(jìn)一步純化，收率60.3％。
步驟2L-(2R，3R)-4-[2，3-二羥基-3-(4-苯氧基-苯氨甲?；?-丙酰胺基]-環(huán)己基甲酸乙酯的制備 將0.45g(0.81mmol)L-(2R，3R)-4-[2，3-二乙酯基-3-(4-苯氧基-苯氨甲酰基)-丙酰胺基]-環(huán)己基甲酸甲酯，0.05g(0.92mmol)的甲醇鈉溶于10ml的乙醇中，按照合成化合物19的方法反應(yīng)，得到0.28g白色固體，收率71.2％。1H-NMR(DMSO，400MHz)，δ(ppm)0.93(2H，m，CH2)，1.15(3H，t，J＝7.28Hz，CH3)，1.31(2H，m，CH2)，1.44(1H，m，CH)，1.75(2H，m，CH2)，1.87(2H，m，CH2)，2.20(1H，m，CH)，2.99(2H，m，CH2)，4.04(2H，q，J＝7.28Hz，CH2)，4.31(1H，d，J＝7.00Hz，CH)，4.40(1H，d，J＝7.28Hz，CH)，5.71(1H，d，J＝7.00Hz，OH)，5.84(1H，d，J＝7.28Hz，OH)，6.97(4H，m，ArH)，7.10(1H，t，J＝7.60Hz，ArH)，7.36(2H，t，J＝7.60Hz，ArH)，7.70(1H，t，J＝6.16Hz，CONH)，7.77(2H，d，J＝7.00Hz，ArH)，9.65(1H，s，CONH)；HRE I-MS理論值C26H32N2O7484.2210，實(shí)測(cè)值484.2213。
實(shí)施例27.L-(2R，3R)-5-[2，3-二羥基-3-(1-甲氧羰基-2-苯基-乙基氨甲?；?-丙酰胺基]-1，3苯二甲酸二甲酯的制備
將實(shí)施例5制備的0.72g(1.23mmol)L-(2R，3R)-5-[2，3-二乙酯基-3-(1-甲氧羰基-2-苯基-乙基氨甲?；?-丙酰胺基]-1，3苯二甲酸二甲酯，0.05g(0.92mmol)的甲醇鈉溶于10ml的甲醇中，按照合成化合物19的方法反應(yīng)，得到0.34g白色固體，收率55.1％。1H-NMR(CDCl3，400MHz)，δ(ppm)3.07(2H，m，CH2)，3.63(3H，s，CH3)，3.89(6H，s，2×CH3)，4.33(1H，m，CH)，4.43(1H，m，CH)，4.63(1H，q，J＝7.28Hz，CH)，5.81(1H，br，OH)，5.95(1H，br，OH)，7.17-7.28(5H，m，ArH)，7.92(1H，d，J＝8.16Hz，CONH)，8.19(1H，d，J＝1.40Hz，ArH)，8.67(1H，d，J＝1.40Hz，ArH)，10.22(1H，s，CONH)；HREI-MS理論值C28H30N2O12586.1799，實(shí)測(cè)值586.1777。
實(shí)施例28.L-(2R，3R)-4-{[3-(3-二正丙胺基甲酰基-苯氨甲?；?-2，3-二羥基-丙酰胺基]甲基}苯甲酸甲酯的制備
將實(shí)施例4制備的0.50g(0.86mmol)L-(2R，3R)-4-{[3-(3-二正丙胺基甲?；?苯氨甲酰基)-2，3-二乙酯基-丙酰胺基]甲基}苯甲酸甲酯，0.05g(0.92mmol)的甲醇鈉溶于10ml的甲醇中，按照合成化合物19的方法反應(yīng)，得到0.15g白色固體，收率35.1％。1H-NMR(DMSO，400MHz)，δ(ppm)0.67(3H，m，CH3)，0.91(3H，m，CH3)，1.48(2H，m，CH2)，1.58(2H，m，CH2)，3.12(2H，m，CH2)，3.34(2H，m，CH2)，3.85(3H，m，CH3)，4.34-4.49(4H，m，2×CH和CH2)，5.87(1H，br，OH)，5.97(1H，br，OH)，6.99(1H，d，J＝7.56Hz，ArH)，7.36(1H，t，J＝7.84Hz，ArH)，7.45(2H，d，J＝8.40Hz，ArH)，7.74(1H，d，J＝8.40Hz，ArH)，7.82(1H，s，ArH)，7.89(2H，d，J＝8.40Hz，ArH)，8.45(1H，t，J＝6.44Hz，CONH)，9.81(1H，s，CONH)；FAB-MS m/e(％)500.1([M+1]+，100)。
實(shí)施例29.L-(2R，3R)-4-[4-(3-氯苯基)-哌嗪-1-基]-2，3-二羥基-N-萘-2-基-4-氧代-丁酰胺的制備
步驟1L-(2R，3R)-4-[4-(3-氯苯基)-哌嗪-1-基]-2，3-二乙酯基-N-萘-2-基-4-氧代-丁酰胺的制備 將實(shí)施例2制備的2.00g(5.57mmol)L-(2R，3R)-2，3-二乙酯基-3-(萘-2-氨甲?；?-丙酸與1.10g(5.57mmol)N-3-氯苯基哌嗪按照合成化合物1的方法反應(yīng)，得到1.00g油狀物，TLC顯示單一斑點(diǎn)，未進(jìn)一步純化，收率33.4％。
步驟2L-(2R，3R)-4-[4-(3-氯苯基)-哌嗪-1-基]-2，3-二羥基-N-萘-2-基-4-氧代-丁酰胺的制備 將0.60g(1.12mmol)L-(2R，3R)-4-[4-(3-氯苯基)-哌嗪-1-基]-2，3-二乙酯基-N-萘-2-基-4-氧代-丁酰胺，0.05g(0.92mmol)的甲醇鈉溶于10ml的甲醇中，按照合成化合物19的方法反應(yīng)，得到0.30g白色固體，收率59.3％，比旋光度[α]D20＝+26.5°(20mg/2ml，DMF)。1H-NMR(DMSO，400MHz)，δ(ppm)3.23(4H，m，2×CH2)，3.76(4H，m，2×CH2)，4.35(1H，s，CH)，4.81(1H，d，J＝4.48Hz，CH)，5.17(1H，d，J＝7.32Hz，OH)，6.02(1H，d，J＝6.16Hz，OH)，6.82(1H，d，J＝7.84Hz，，ArH)，6.93(1H，d，J＝8.40Hz，ArH)，6.99(1H，s，ArH)，7.23(1H，t，J＝8.12Hz，ArH)，7.41(1H，t，J＝7.00Hz，ArH)，7.47(1H，t，J＝7.00Hz，ArH)，7.30-7.89(4H，m，ArH)，8.39(1H，s，ArH)，9.85(1H，s，CONH)；HREI-MS理論值C24H24N3O4Cl453.1455，實(shí)測(cè)值453.1449。
實(shí)施例30.L-(2R，3R)-3-{4-[4-(3-氯苯基)-哌嗪-1-基]-2，3-二羥基-4-氧代-丁酰胺基}-N，N-二正丙基-苯甲酰胺的制備
步驟1L-(2R，3R)-3-{4-[4-(3-氯苯基)-哌嗪-1-基]-2，3-二乙酯基-4-氧代-丁酰胺基}-N，N-二正丙基-苯甲酰胺的制備 將實(shí)施例4制備的2.37g(5.57mmol)L-(2R，3R)-2，3-二乙酯基-3-(3-二正丙胺基甲?；?苯氨甲?；?丙酸與1.10g(5.57mmol)3-氯苯基哌嗪按照合成化合物1的方法反應(yīng)，得到1.00g油狀物，TLC顯示單一斑點(diǎn)，未進(jìn)一步純化，收率29.7％。
步驟2L-(2R，3R)-3-{4-[4-(3-氯苯基)-哌嗪-1-基]-2，3-二羥基-4-氧代-丁酰胺基}-N，N-二正丙基-苯甲酰胺的制備 將0.32g(0.52mmol)L-(2R，3R)-3-{4-[4-(3-氯苯基)-哌嗪-1-基]-2，3-二乙酯基-4-氧代-丁酰胺基}-N，N-二正丙基-苯甲酰胺，0.02g(0.34mmol)的甲醇鈉溶于5ml的甲醇中，按照合成化合物19的方法反應(yīng)，得到0.08g白色固體，收率28.9％。1H-NMR(DMSO，400MHz)，δ(ppm)0.67(3H，t，J＝6.16Hz，CH3)，0.91(3H，t，J＝6.48Hz，CH3)，1.46(2H，q，J＝6.16Hz，CH2)，1.60(2H，q，J＝6.44Hz，CH2)，3.12(2H，m，CH2)，3.22(4H，m，2×CH2)，3.36(2H，m，CH2)，3.76(4H，m，2×CH2)，4.28(1H，m，CH)，4.77(1H，m，CH)，5.11(1H，d，J＝7.56Hz，OH)，5.96(1H，d，J＝6.72Hz，OH)，6.80(1H，d，J＝8.40Hz，ArH)，6.92(1H，d，J＝8.12Hz，ArH)，7.00(2H，m，ArH)，7.23(1H，t，J＝7.84Hz，ArH)，7.36(1H，t，J＝7.88Hz，ArH)，7.73(1H，d，J＝8.44Hz，ArH)，7.78(1H，s，ArH)，9.81(1H，s，CONH)；HREI-MS理論值C27H35N4O5Cl530.2296，實(shí)測(cè)值530.2295。
實(shí)施例31.L-(2R，3R)-5-[2，3-二羥基-3-(4-甲氧羰基-芐基氨甲?；?-丙酰胺基]-1，3-苯二甲酸二甲酯的制備
將實(shí)施例6制備的0.34g(0.59mmol)L-(2R，3R)-5-[2，3-二乙酯基-3-(4-甲氧羰基-芐基氨甲?；?-丙酰胺基]-1，3-苯二甲酸二甲酯，0.02g(0.34mmol)的甲醇鈉溶于5ml的甲醇中，按照合成化合物19的方法反應(yīng)，得到0.16g白色固體，收率55.2％。1H-NMR(DMSO，400MHz)，δ(ppm)3.84(3H，s，CH3)3.90(6H，s，2×CH3)，4.33-4.50(4H，m，2×CH和CH2)，5.91(1H，d，J＝7.00Hz，OH)，5.97(1H，d，J＝7.00Hz，OH)，7.45(2H，d，J＝8.12Hz，ArH)，7.90(2H，d，J＝8.12Hz，ArH)，8.19(1H，s，ArH)，8.50(1H，t，J＝6.16Hz，CONH)，8.45(2H，d，J＝1.12Hz，ArH)，10.28(1H，s，CONH)；HREI-MS理論值C23H24N2O10488.1431，實(shí)測(cè)值488.1449。
實(shí)施例32.BACE1抑制活性測(cè)定方法 將含有BACE1(1.0U/ml)，BACE1的底物(750nMRh-EVNLDAEFK-Quencher)，本發(fā)明的化合物(100μM)的分析醋酸鈉緩沖溶液(50nM，PH4.5)在25℃溫孵60分鐘。在狹縫寬度10nm，帶有激發(fā)光波長535nm和發(fā)射光波長585nm的TECANGENios熒光儀上測(cè)定熒光強(qiáng)度。
抑制率(％)＝{1-[(S-S0)/(C-C0)]}*100％ C是指對(duì)照品(BACE1，底物和分析緩沖液)在溫孵60分鐘時(shí)測(cè)定的熒光強(qiáng)度。
C0是指對(duì)照品(BACE1，底物和分析緩沖液)在溫孵0分鐘時(shí)測(cè)定的熒光強(qiáng)度 S是指樣品(BACE1，底物，本發(fā)明的化合物和分析緩沖液)在溫孵60分鐘時(shí)測(cè)定的熒光強(qiáng)度。
S0是指樣品(BACE1，底物，本發(fā)明的化合物和分析緩沖液)在溫孵0分鐘時(shí)測(cè)定的熒光強(qiáng)度。
BACE1抑制活性測(cè)定結(jié)果見表1。
表1BACE1抑制活性測(cè)定結(jié)果
權(quán)利要求
1.通式I的化合物、或其所有可能的異構(gòu)體、前藥、可藥用鹽、溶劑合物或水合物
其中
X是O，S；
Z是CH2，O，S，NH；
R1為C1-C22直鏈或支鏈烷基，C2-C22直鏈或支鏈烯基，C3-C8環(huán)烷基，C5-C7環(huán)烯基或Ar1，其中的烷基或烯基的鏈未被取代，或被選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代鹵素，硝基，羥基，氨基，氰基，羧基，Ar2，C3-C8環(huán)烷基，C5-C7環(huán)烯基，O-(C1-C4)-烷基或Ar2，CO-(C1-C4)-烷基或Ar2，SO-(C1-C4)-烷基或Ar2，N-[(C1-C6)-烷基]2，NH-(C1-C6)-烷基或Ar2，N-[(C1-C6)-烷基Ar2]，COO-(C1-C6)-烷基或Ar2，CONH-(C1-C6)-烷基或Ar2，SONH-(C1-C6)-烷基或Ar2；此外，所述的烷基和烯基鏈中的C原子任選被-O-，-S-，-NH-，-N＝，-S-，-Ar2-，-SO-，-CO-，-COO-，-CONH-，-SOO-，-SONH-，-N[(C1-C6)-烷基或Ar2]-所間隔；
R2和R3相同或不同，各自獨(dú)立地選自氫，羥基，C1-C12直鏈或支鏈烷基，C2-C12直鏈或支鏈烯基，C3-C7環(huán)烷基，Ar1，(C1-C6)-Ar1，-CO-(C1-C6)-烷基或烯基或Ar1，-SO-(C1-C6)-烷基或烯基或Ar1，SOO-(C1-C6)-烷基或烯基；
Ar，Ar1和Ar2各自獨(dú)立地選自芳香碳環(huán)或雜環(huán)，其中每個(gè)環(huán)由5-7個(gè)元素構(gòu)成，環(huán)的數(shù)目為單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)；雜環(huán)中包含1-6個(gè)選自下面的雜原子O，S，N；所述的芳香碳環(huán)或雜環(huán)未被取代，或被1-4個(gè)選自下面的取代基所取代鹵素，硝基，羥基，氨基，氰基，羧基，羥甲基，三氟甲基，苯氧基，芐氧基，苯胺基，芐胺基，C1-C7直鏈或支鏈烷基，C2-C7直鏈或支鏈烯基，C3-C7環(huán)烷基，C5-C7環(huán)烯基，-O-(C1-C6)-烷基或烯基，-CO-(C1-C6)-烷基或烯基，-SO-(C1-C6)-烷基或烯基，-NH-(C1-C6)-烷基或烯基，-N-[(C1-C6)-烷基或烯基]2，-COO-(C1-C6)-烷基或烯基，-CONH-(C1-C6)-烷基或烯基，-SONH-(C1-C6)-烷基或烯基，-CON[(C1-C6)-烷基或烯基]2，-SON[(C1-C6)-烷基或烯基]2；
取代基R2X-和取代基R3X-的構(gòu)型相同或不同，為R構(gòu)型或S構(gòu)型。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其具有以下通式Ia，或其所有可能的異構(gòu)體、前藥、可藥用鹽、溶劑合物或水合物
其中
Z是CH2，O，S，NH；
R1為C1-C22直鏈或支鏈烷基，C2-C22直鏈或支鏈烯基，C3-C8環(huán)烷基，C5-C7環(huán)烯基或Ar1，其中的烷基或烯基的鏈未被取代，或被選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代鹵素，硝基，羥基，氨基，氰基，羧基，Ar2，C3-C8環(huán)烷基，C5-C7環(huán)烯基，O-(C1-C4)-烷基或Ar2，CO-(C1-C4)-烷基或Ar2，SO-(C1-C4)-烷基或Ar2，N-[(C1-C6)-烷基]2，NH-(C1-C6)-烷基或Ar2，N-[(C1-C6)-烷基Ar2]，COO-(C1-C6)-烷基或Ar2，CONH-(C1-C6)-烷基或Ar2，SONH-(C1-C6)-烷基或Ar2；此外，所述的烷基和烯基鏈中的C原子任選被-O-，-S-，-NH-，-N＝，-S-，-Ar2-，-SO-，-CO-，-COO-，-CONH-，-SOO-，-SONH-，-N[(C1-C6)-烷基或Ar2]-所間隔；
R2和R3相同或不同，各自獨(dú)立地選自氫，羥基，C1-C12直鏈或支鏈烷基，C2-C12直鏈或支鏈烯基，C3-C7環(huán)烷基，Ar1，(C1-C6)-Ar1，-CO-(C1-C6)-烷基或烯基或Ar1，-SO-(C1-C6)-烷基或烯基或Ar1，SOO-(C1-C6)-烷基或烯基；
Ar，Ar1和Ar2各自獨(dú)立地選自芳香碳環(huán)或雜環(huán)，其中每個(gè)環(huán)由5-7個(gè)元素構(gòu)成，環(huán)的數(shù)目為單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)；雜環(huán)中包含1-6個(gè)選自下面的雜原子O，S，N；所述的芳香碳環(huán)或雜環(huán)未被取代，或被1-4個(gè)選自下面的取代基所取代鹵素，硝基，羥基，氨基，氰基，羧基，羥甲基，三氟甲基，苯氧基，芐氧基，苯胺基，芐胺基，C1-C7直鏈或支鏈烷基，C2-C7直鏈或支鏈烯基，C3-C7環(huán)烷基，C5-C7環(huán)烯基，-O-(C1-C6)-烷基或烯基，-CO-(C1-C6)-烷基或烯基，-SO-(C1-C6)-烷基或烯基，-NH-(C1-C6)-烷基或烯基，-N-[(C1-C6)-烷基或烯基]2，-COO-(C1-C6)-烷基或烯基，-CONH-(C1-C6)-烷基或烯基，-SONH-(C1-C6)-烷基或烯基，-CON[(C1-C6)-烷基或烯基]2，-SON[(C1-C6)-烷基或烯基]2；
取代基R2X-和取代基R3X-的構(gòu)型相同或不同，為R構(gòu)型或S構(gòu)型。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其具有以下通式Ib，或其所有可能的異構(gòu)體、前藥、可藥用鹽、溶劑合物或水合物
其中
Z是CH2，O，S，NH；
R1為C1-C22直鏈或支鏈烷基，C2-C22直鏈或支鏈烯基，C3-C8環(huán)烷基，C5-C7環(huán)烯基或Ar1，其中的烷基或烯基的鏈未被取代，或被選自下面的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代鹵素，硝基，羥基，氨基，氰基，羧基，Ar2，C3-C8環(huán)烷基，C5-C7環(huán)烯基，O-(C1-C4)-烷基或Ar2，CO-(C1-C4)-烷基或Ar2，SO-(C1-C4)-烷基或Ar2，N-[(C1-C6)-烷基]2，NH-(C1-C6)-烷基或Ar2，N-[(C1-C6)-烷基Ar2]，COO-(C1-C6)-烷基或Ar2，CONH-(C1-C6)-烷基或Ar2，SONH-(C1-C6)-烷基或Ar2；此外，所述的烷基和烯基鏈中的C原子任選被-O-，-S-，-NH-，-N＝，-S-，-Ar2-，-SO-，-CO-，-COO-，-CONH-，-SOO-，-SONH-，-N[(C1-C6)-烷基或Ar2]-所間隔；
Ar，Ar1和Ar2各自獨(dú)立地選自芳香碳環(huán)或雜環(huán)，其中每個(gè)環(huán)由5-7個(gè)元素構(gòu)成，環(huán)的數(shù)目為單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)；雜環(huán)中包含1-6個(gè)選自下面的雜原子O，S，N；所述的芳香碳環(huán)或雜環(huán)未被取代，或被1-4個(gè)選自下面的取代基所取代鹵素，硝基，羥基，氨基，氰基，羧基，羥甲基，三氟甲基，苯氧基，芐氧基，苯胺基，芐胺基，C1-C7直鏈或支鏈烷基，C2-C7直鏈或支鏈烯基，C3-C7環(huán)烷基，C5-C7環(huán)烯基，-O-(C1-C6)-烷基或烯基，-CO-(C1-C6)-烷基或烯基，-SO-(C1-C6)-烷基或烯基，-NH-(C1-C6)-烷基或烯基，-N-[(C1-C6)-烷基或烯基]2，-COO-(C1-C6)-烷基或烯基，-CONH-(C1-C6)-烷基或烯基，-SONH-(C1-C6)-烷基或烯基，-CON[(C1-C6)-烷基或烯基]2，-SON[(C1-C6)-烷基或烯基]2；
兩個(gè)取代基羥基的構(gòu)型相同或不同，為R構(gòu)型或S構(gòu)型。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的化合物，其選自
(1)L-(2R，3R)-2-[2，3-二乙酯基-3-(萘-2-氨甲酰基)-丙酰胺基]-3-苯基-丙酸甲酯；
(2)L-(2R，3R)-4-{[2，3-二乙酯基-3-(4-苯氧基-苯氨甲酰基)-丙酰胺基]甲基}-苯甲酸甲酯；
(3)L-(2R，3R)-4-[2，3-二乙酯基-3-(4-苯氧基-苯氨甲?；?-丙酰胺基]-丁酸甲酯；
(4)L-(2R，3R)-4-{[3-(3-二正丙胺基甲酰基-苯氨甲?；?-2，3-二乙酯基-丙酰胺基]甲基}苯甲酸甲酯；
(5)L-(2R，3R)-5-[2，3-二乙酯基-3-(1-甲氧羰基-2-苯基-乙基氨甲?；?-丙酰胺基]-1，3苯二甲酸二甲酯；
(6)L-(2R，3R)-5-[2，3-二乙酯基-3-(4-甲氧羰基-芐基氨甲?；?-丙酰胺基]-1，3-苯二甲酸二甲酯；
(7)L-(2R，3R)-N-芐基-2，3-二乙酯基-3-(4-芐基-哌嗪-1-基-甲?；?-丙酰胺；
(8)L-(2R，3R)-2-(3-芐基氨甲?；?2，3-二羥基-丙酰胺基)-3-苯基-丙酸甲酯；
(9)L-(2R，3R)-4-[(3-芐基氨甲?；?2，3-二羥基-丙酰胺基)甲基]-苯甲酸甲酯；
(10)L-(2R，3R)-2-(3-芐基氨甲?；?2，3-二羥基-丙酰胺基)-3-苯基-丙酸；
(11)L-(2R，3R)-4-(3-芐基氨甲酰基-2，3-二羥基-丙酰胺基甲基)-環(huán)己基甲酸甲酯；
(12)L-(2R，3R)-4-[(3-芐基氨甲?；?2，3-二羥基-丙酰胺基)-甲基]-苯甲酸；
(13)L-(2R，3R)-4-(3-芐基氨甲?；?2，3-二羥基-丙酰胺基)-丁酸甲酯；
(14)L-(2R，3R)-4-(3-芐基氨甲?；?2，3-二羥基-丙酰胺基)-丁酸；
(15)L-(2R，3R)-4-[(3-芐基氨甲酰基-2，3-二羥基-丙酰胺基)甲基]-環(huán)己基甲酸；
(16)L-(2 R，3R)-5-(3-芐基氨甲?；?2，3-二羥基-丙酰胺基)-1，3-苯二甲酸二甲酯；
(17)L-(2R，3R)-4-{[2，3-二羥基-3-(萘-2-氨甲酰基)-丙酰胺基]甲基}-苯甲酸甲酯；
(18)L-(2R，3R)-4-{[2，3-二羥基-3-(萘-2-氨甲?；?-丙酰胺基]甲基}-環(huán)己基甲酸甲酯；
(19)L-(2R，3R)-2-[2，3-二羥基-3-(萘-2-氨甲酰基)-丙酰胺基]-3-苯基-丙酸甲酯；
(20)L-(2R，3R)-2-[2，3-二羥基-3-(4-苯氧基-苯氨甲酰基)-丙酰胺基]-3-苯基-丙酸乙酯；
(21)L-(2R，3R)-4-{[2，3-二羥基-3-(4-苯氧基-苯氨甲?；?-丙酰胺基]甲基}-苯甲酸甲酯；
(22)L-(2R，3R)-4-[2，3-二羥基-3-(4-苯氧基-苯氨甲?；?-丙酰胺基]-丁酸甲酯；
(23)L-(2R，3R)-4-[2，3-二羥基-3-(萘-2-氨甲酰基)-丙酰胺基]-丁酸甲酯；
(24)L-(2R，3R)-2-[3-(3-二正丙胺基甲?；?苯氨甲?；?-2，3-二羥基-丙酰胺基]-3-苯基-丙酸乙酯；
(25)L-(2R，3R)-4-(3-芐基氨甲?；?2，3-二羥基-丙酰胺基)-丁酸芐酯；
(26)L-(2R，3R)-4-[2，3-二羥基-3-(4-苯氧基-苯氨甲酰基)-丙酰胺基]-環(huán)己基甲酸乙酯；
(27)L-(2R，3R)-5-[2，3-二羥基-3-(1-甲氧羰基-2-苯基-乙基氨甲?；?-丙酰胺基]-1，3苯二甲酸二甲酯；
(28)L-(2R，3R)-4-{[3-(3-二正丙胺基甲?；?苯氨甲酰基)-2，3-二羥基-丙酰胺基]甲基}苯甲酸甲酯；
(29)L-(2R，3R)-4-[4-(3-氯苯基)-哌嗪-1-基]-2，3-二羥基-N-萘-2-基-4-氧代-丁酰胺；
(30)L-(2R，3R)-3-{4-[4-(3-氯苯基)-哌嗪-1-基]-2，3-二羥基-4-氧代-丁酰胺基}-N，N-二正丙基-苯甲酰胺；和
(31)L-(2R，3R)-5-[2，3-二羥基-3-(4-甲氧羰基-芐基氨甲?；?-丙酰胺基]-1，3-苯二甲酸二甲酯；
或其所有可能的異構(gòu)體、前藥、可藥用鹽、溶劑合物或水合物。
5.權(quán)利要求1通式I化合物的制備方法，
a)對(duì)于其中R2和R3均為-CO-CH3，并且R1、Ar和Z如權(quán)利要求1所定義通式Ia化合物而言，其包括以下步驟
(i)在酸如硫酸的催化下，將化合物1(L-或D-酒石酸)與一種低級(jí)脂肪酸酐如醋酐加熱回流，得到化合物2；
(ii)將化合物2溶于合適的溶劑如四氫呋喃，二氯甲烷，N，N-二甲基甲酰胺中，與等摩爾的ArNH2發(fā)生?；磻?yīng)，得到化合物3，其中Ar如權(quán)利要求1所定義；
(iii)將化合物3溶于合適的溶劑如四氫呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺中，加入適量的二環(huán)己基碳二酰亞胺、樟腦磺酸和4-二甲氨基吡啶的催化下，與其中R1和Z如權(quán)利要求1所定義的R1ZH(醇或胺)發(fā)生酯化或?；磻?yīng)，得到本發(fā)明式Ia化合物的特例；
(iv)將化合物Ia溶于合適的溶劑如四氫呋喃、甲醇、乙醇，用濃氨水或氨氣氨解，氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀水解，甲醇鈉、乙醇鈉催化發(fā)生酯交換，得到本發(fā)明式Ia化合物進(jìn)一步的特例，即式Ib化合物
或者，
b)對(duì)于其中R1、Ar和Z具有如權(quán)利要求1所定義的通式Ib化合物的制備方法如下，其中
(i)在酸如硫酸、強(qiáng)酸型離子交換樹脂催化下，將化合物1(L-或D-酒石酸)與其中R為C1-C4烷基的脂肪醇ROH、如甲醇、乙醇加熱回流，得到化合物2；
(ii)化合物2在質(zhì)子酸或路易斯酸如對(duì)甲苯磺酸、三氟化硼的催化下，在惰性溶劑如四氫呋喃、甲苯中，與其中R3和R4為C1-C4烷基的式R3C(O)R4酮、如丙酮加熱回流，得到縮酮化合物3；
(iii)將化合物3溶于有機(jī)溶劑如四氫呋喃、二氧六環(huán)中，加入一種堿的水溶液，如氫氧化鈉、氫氧化鉀(濃度為1N，與化合物3的摩爾比為1∶1)，在0℃～室溫下反應(yīng)，然后用一種無機(jī)酸，如鹽酸(濃度為1N)酸化，再用有機(jī)溶劑如二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯提取，得到
(iv)將化合物4溶于合適的溶劑如四氫呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺中，在適量的二環(huán)己基碳二酰亞胺、樟腦磺酸和4-二甲氨基吡啶催化下，與ArNH2發(fā)生?；磻?yīng)，得到化合物5；
(v)將化合物5溶于有機(jī)溶劑如四氫呋喃、二氧六環(huán)中，加入一種堿的水溶液，如氫氧化鈉、氫氧化鉀(濃度為1N，與化合物5的摩爾比為1∶1)，在0℃～室溫下反應(yīng)，然后用一種無機(jī)酸，如鹽酸(濃度為1N)酸化，再用有機(jī)溶劑如二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯提取，得到化合物6；
(vi)將化合物6溶于合適的溶劑如四氫呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺中，在適量的二環(huán)己基碳二酰亞胺、樟腦磺酸和4-二甲氨基吡啶的催化下，與其中R1和Z如上定義的R1ZH(醇或胺)發(fā)生酯化或?；磻?yīng)，得到化合物7；
(vii)將化合物7溶于合適的溶劑如甲醇、乙醇中，加入適量的質(zhì)子酸如鹽酸、硫酸的催化下，去除丙酮叉保護(hù)基，得到本發(fā)明式Ib化合物的特例；
6.藥物組合物，它包含根據(jù)權(quán)利要求1的通式I的化合物、或其所有可能的異構(gòu)體、前藥、可藥用鹽、溶劑合物或水合物以及至少一種可藥用載體或賦形劑。
7.通式I的化合物、或其所有可能的異構(gòu)體、前藥、可藥用鹽、溶劑合物或水合物用于制備治療和/或預(yù)防由β-淀粉樣多肽聚集或沉淀引起的相關(guān)疾病的藥物的用途。
8.權(quán)利要求7的用途，由β-淀粉樣多肽聚集或沉淀引起的相關(guān)的疾病選自阿爾茨海默病，淀粉樣變性血管病，Kuru病和Down綜合征。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有抑制β-分泌酶活性的通式I化合物，或其所有可能的異構(gòu)體、前藥、可藥用鹽、溶劑合物或水合物，通式I中各取代基團(tuán)的定義如說明書所述；本發(fā)明還涉及通式I化合物的制備方法；其藥物組合物；及其用于制備治療慢性神經(jīng)退行性疾病如阿爾茨海默病及其它由β-淀粉樣多肽聚集或沉淀引起的疾病的藥物的用途。
文檔編號(hào)C07C235/16GK101209976SQ20061015613
公開日2008年7月2日 申請(qǐng)日期2006年12月29日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月29日
發(fā)明者松 李, 廖國超, 肖軍海, 聶愛華, 王莉莉, 武 鐘, 鄭志兵 申請(qǐng)人:中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所