專利名稱：取代的氨基丙烷及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式Ⅰ的取代的氨基丙烷，其制備方法和含有這些化合物的藥物制劑，以及涉及其作為藥物的用途，特別是用作兩形性酵母細(xì)胞病源體的生長(zhǎng)抑制劑和用作抗真菌劑，本發(fā)明化合物既可用于預(yù)防，也用于治療。
在德國(guó)專利公開說明書DE3330005A1中提到了式A化合物
該專利公開說明書中R(3)一般定義為芳基，烷基或環(huán)烷基(各基團(tuán)又可被取代)以及氫。不過在說明書和實(shí)施例中絲毫未曾指出R(3)等于芳基、烷基或環(huán)烷基的化合物，而只敘述了R(3)等于氫的那些化合物的酒石酸衍生物。
式Ⅰ的一些化合物是未知的，在這些化合物中胺的部分帶有脂族基，環(huán)脂族基或芳基，同時(shí)式Ⅰ中的取代基R(7)是一個(gè)經(jīng)過一個(gè)碳原子相連的基團(tuán)，這些化合物也用作真菌胞外酶(致病因子)的阻斷劑和用作抗真菌劑。
因此本發(fā)明涉及式Ⅰ的取代的氨基丙烷，
其制備方法和用作抗真菌劑和兩形性酵母細(xì)胞病源體生長(zhǎng)抑制劑，因此這些化合物用于預(yù)防和治療真菌疾患。本發(fā)明還涉及含有這些化合物的藥物制劑，以及這些化合物的藥用鹽及生理?xiàng)l件下可水解的衍生物。
式中各種形式的烷基，烷氧基、烷硫基，亞烷基和烯基，只要是不特別指出，都是直鏈或支鏈;烯基鏈為一元或多元不飽和鏈，芳基為苯或萘基，不過芳基也可以是菲基，芴基和蒽基。
式Ⅰ中R(1)代表H，(C1-C10)-烷基，C2-C10-烯基，芐基[未取代或被一個(gè)或多個(gè)F，Cl，Br，CF3，(C1-C4-烷基)，OCH3，O-苯基或苯基取代]，C(O)-(C1-C8)-烷基，C(O)-苯基;
R(2)代表H，(C1-C18)-烷基，(C1-C6)-烷氧-(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷硫苯基，(C1-C6)-烷氧苯基，(C2-C18)-烯基，(C3-C12)-環(huán)烷基(單-、雙-或多環(huán)，如降冰片烷基，金剛烷基，氫萘基)，苯基-(C1-C6)-烷基(其中烷基鏈或未取代或被一個(gè)或二個(gè)OH取代)，苯基-(C2-C6)-烯基，二苯基，(C1-C6)-烷基，苯基，其中的苯環(huán)未被取代，或被F，Cl，Br，(C1-C10)-烷基，(C3-C10)環(huán)烷基，OH，SH(C1-C10)烷氧基，(C1-C4)-烷撐二氧基，(C1-C10)-烷硫基，二甲胺基乙氧基，(C1-C4)-烷氧羰甲氧基，苯氧基，苯基，芐基，苯乙基，苯硫基，CaF2a+1(a等于1～6)這些取代基進(jìn)行過一次或多次取代，或者R(2)代表吲哚-3-基(C1-C4)-烷基，噻吩基，噻吩甲基，其中噻吩環(huán)未被取代或被F，Cl，(C1-C4)-烷基，O(C1-C4)-烷基取代，或者R(2)代表哌啶-4-基，環(huán)上未被取代或被1～4個(gè)甲基取代，哌啶的N原子可帶有氫、乙?；?，苯基或芐基，R(3)定義同R(2)，R(2)與R(3)可以相同也可不同，或者R(2)與R(3)形成-(CH2)m-鏈，m＝4～6，其中一個(gè)CH2基可被氧或硫取代，A代表(C1-C18)-烷基，(C2-C18)-烯基或是如下的基
式中R(4)，R(5)和R(6)有如下意義R(4)代表H，(C1-C18)-烷基，(C2-C18)-烯基，(C3-C20)-環(huán)烷基(單-、雙-或多環(huán))，Y-(C1-C20)-烷基，Y-(C2-C18)-烯基，Y-(C3-C20)-環(huán)烷基(單-、雙-或多環(huán))，苯基，Y-苯基，苯基-(C1-C6)-烷基，苯基-(C1-C4)-烷氧基，聯(lián)苯基，F(xiàn)，Cl，Br，CaF2a+1(a＝1～8)，CCl3，YH，萘基，CN，NO2，其中苯環(huán)未被取代或被F，Cl，CF3，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，CN，-O-(CH2)1-2-O-這些取代基進(jìn)行過一次或二次取代，Y等于氧，硫SO，SO2，R(5)的定義同R(4)，R(4)和R(5)可以相同或不同，或者R(4)與R(5)如果于苯環(huán)的鄰位時(shí)，就共同形成(CH2)r-鏈，(r＝3或4)，或形成0-(CH2)O-鏈，R(6)代表H，(C1-C15)-烷基，(C2-C15)-烯基，Y-(C1-C15)-烷基，Y-(C2-C15)-烯基，苯基，Y-苯基，芐基，聯(lián)苯基，F(xiàn)，Cl，Br，I，CaF2a+1(a-1～8)，CCl3，萘基，YH，X代表氧，硫，R7代表(C1-C12)-烷基，(C3-C12)-環(huán)烷基(單-，雙-或多環(huán)，如降冰片烷基或金剛烷基)，(C3-C12)-烯基，苯硫苯基，苯氧苯基，聯(lián)苯基，苯甲苯基，萘基，苯基，噻吩基，吡啶基，上面提到的這些苯環(huán)和雜芳環(huán)體系未被取代或被F，Cl，Br，(C1-C18)-烷基，(C1-C18)-烷氧基，(C2-C18)-烯氧基，CF3，C2F5，CN，(C1-C18)-烷硫基這些取代基進(jìn)行過一次或多次取代。
式Ⅰ的優(yōu)選化合物為式中基團(tuán)具有如下意的化合物R(1)為H，(C1-C6)-烷基，芐基[未被取代，或被F，Cl，Br，CF3，(C1-C4)烷基，OCH3，O-苯基成苯基進(jìn)行過一次或二次取代]，C(O)-(C1-C8)-烷基，C(O)-苯基，R(2)為H，(C1-C18)-烷基，(C1-C6)-烷氧-(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷硫苯基，(C1-C6)-烷氧苯基，(C2-C18)-烯基，(C3-C12)-環(huán)烷基(單-，雙-或多環(huán)，如降冰片烷基，金剛烷基，十氫萘基)，苯-(C1-C6)-烷基(其中的烷基鏈未被取代或被一個(gè)或兩個(gè)OH取代)，苯-(C2-C6)-烯基，二苯基-(C1-C6)-烷基，苯基(其中苯環(huán)未被取代或被F，Cl，Br，(C1-C10)-烷基，(C3-C10)-環(huán)烷基，(C1-C10)-烷氧基，(C1-C4)-烷撐二氧基，(C1-C4)-烷氧羰甲氧基，苯氧基，苯基，芐基，苯乙基，硫代苯基，CF3這些取代基進(jìn)行過一次或多次取代)，或者R(2)為吲哚-3-基-(C1-C4)-烷基，噻吩基或噻吩甲基，(其中噻吩環(huán)未被取代或被Cl，(C1-C4)-烷基，O(C1-C4)-烷基進(jìn)行過取代)，或者
R(2)為哌啶-4-基，環(huán)上未被取代或已被1-4個(gè)甲基取代，哌啶的N原子可連有氫，乙酰基，苯基或芐基，R(3)的定義同R(2)，R(2)與R(3)或者相同或者不同，或者A代表(C1-C18)-烷基，(C2-C18)-烯基或如下基
式中R(4)，R(5)和R(6)有如下意義R(4)為H，(C1-C16)-烷基，(C3-C16)-烯基，(C3-C12)-環(huán)烷基(單-，雙-或多環(huán))，Y-(C1-C16)-烷基，Y-(C3-C16)-烯基，Y-(C3-C12)-環(huán)烷基(單-，雙-或多環(huán))，苯基，Y-苯基，苯-(C1-C6)-烷基，苯-(C1-C4-烷氧基，聯(lián)苯基，F(xiàn)，Cl，CF3，萘基，CN，其中苯環(huán)未被取代或被F，Cl，CF3，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，-O-(CH2)1-2-O-進(jìn)行過一次或二次取代，Y為氧或硫，R(5)的定義同R(4)，R(4)與R(5)相同或不同，或者R(4)與R(5)如果處于苯環(huán)的鄰位時(shí)，共同形成(CH2)r-鏈，r＝3或4，R(6)為H，(C1-C6)-烷基，Y-(C1-C6)-烷基，F(xiàn)，Cl，CF3，X為氧，硫，R(7)為(C1-C12)烷基，(C3-C12)-環(huán)烷基(單-，雙-或多環(huán)，如降冰片烷基或金剛烷基)，(C3-C12)-烯基，苯硫苯基，苯氧苯基，聯(lián)苯基，苯甲苯基，苯基，噻吩基，其中所提到的芳環(huán)體系和雜芳環(huán)體系未被取代，或被F，Cl，Br，(C1-C18)-烷基，(C1-C18)-烷氧基，(C2-C18)-烯氧基，CF3，C2F5，(C1-C18)-烷硫基進(jìn)行過一次或多次取代。
特別優(yōu)選的式Ⅰ化合物為其中基團(tuán)具有如下意義的一些化合物R(1)為H，C(O)-(C1-C4)-烷基，C(O)-苯基，R(2)為H，(C1-C15)-烷基，(C1-C6)-烷氧-(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷硫苯基，(C1-C6)-烷氧苯基，(C2-C15)-烯基，(C3-C12)-環(huán)烷基(單-，雙-或多環(huán)，如降冰片烷基，金剛烷基，十氫萘基)，苯-(C1-C6)-烷基，二苯-(C1-C6)-烷基，苯基，其中苯環(huán)未被取代或被F，Cl，(C1-C8)-烷基，(C3-C6)-環(huán)烷基，(C1-C10)-烷氧基，(C1-C4)-烷撐二氧基，苯氧基，苯基，芐基，苯乙基，苯硫基，CF3這些取代基進(jìn)行過一次或二次取代，或者R(2)為吲哚-3-基-(C1-C4)-烷基，噻吩基或噻吩甲基，噻吩環(huán)未被取代，或者
R(2)為哌啶-4-基，環(huán)上被1-4個(gè)甲基取代，以哌啶的N原子上連有H，乙酰基，苯基或芐基，R(3)為氫，A為(C1-C18)-烷基，(C2-C18)-烯基或如下的基
其中R(4)，R(5)和R(6)基團(tuán)具有如下意義R(4)為H，(C1-C12)-烷基，(C3-C12)-烯基，(C3-C12)-環(huán)烷基(單-，雙-或多環(huán))，Y-(C1-C12)-烷基，Y-(C3-C12)-烯基，Y-(C3-C12)-環(huán)烷基(單-，雙-或多環(huán))，苯基，Y-苯基，苯-(C1-C6)-烷基，苯-(C1-C4)-烷氧基，聯(lián)苯基，F(xiàn)，Cl，CF3，上述苯環(huán)未被取代，或被F，Cl，CF3，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，進(jìn)行過一次或二次取代，Y為氧或硫，R(5)的定義與R(4)同，R(4)與R(5)可相同或不同，或者R(6)為H，(C1-C4)-烷基，Y-(C1-C4)-烷基，F(xiàn)，Cl，
X為氧，硫，R(7)為(C1-C10)烷基，(C3-C12)-環(huán)烷基(單-，雙-或多環(huán)，如降冰片烷基或金剛烷基)，苯硫苯基，苯氧苯基，聯(lián)苯基，苯甲苯基，苯基，這里提到的芳環(huán)未被取代或被F，Cl，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，CF3，(C1-C4)-烷硫基進(jìn)行過一次或二次取代。
最為特別優(yōu)選的式Ⅰ化合物為其中基團(tuán)具有如下意義的一些化合物R(1)為H，R(2)為H，(C1-C15)-烷基，(C1-C6)-烷氧-(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷硫苯基，(C1-C6)-烷氧苯基，(C3-C12)-烯基，(C3-C10)環(huán)烷基(單-，雙-或多環(huán)，如降冰片烷基，金剛烷基，十氫萘基)，苯-(C1-C4)-烷基，二苯-(C1-C6)-烷基，其中這些苯環(huán)未被取代，或被F，Cl，(C1-C8)-烷基，(C3-C6)-環(huán)烷基，(C1-C10)-烷氧基，(C1-C2)-烷撐二氧基，苯氧基，苯基，芐基，苯乙基，苯硫基，CF3這些取代基進(jìn)行過一次或二次取代，或者R(2)為吲哚-3-基-(C1-C4)-烷基，噻吩基或噻吩甲基，其中噻吩環(huán)款被取代，或者R(2)為被1-4個(gè)甲基取代的哌啶-4-基，哌啶的N原子連有氫，乙?；蚱S基，R(3)為氫A為如下的基團(tuán)
其中R(4)，R(5)，和R(6)有如下的定義R(4)為H，(C1-C12)-烷基，(C3-C12)-烯基，(C3-C12)-環(huán)烷基(單-，雙-或多環(huán))，Y-(C1-C12)-烷基，Y-(C3-C12)-烯基，Y-(C3-C12)-環(huán)烷基(單-，雙-或多環(huán))，苯基，Y-苯基，苯-(C1-C6)-烷基，苯-(C1-C4)-烷氧基，F(xiàn)，Cl，其中苯環(huán)未被取代或被F，Cl，CF3，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基進(jìn)行過一次或二次取代。
Y為氧或硫，R(5)與R(4)的定義相同，R(4)與R(5)相同或不同，R(6)為H，(C1-C4)-烷基，Y-(C1-C4)-烷基，X為氧，R(7)為(C1-C4)-烷基，(C3-C12)-環(huán)烷基(單-，雙-或多環(huán)，如降冰片烷基或金剛烷基)，苯硫苯基，苯氧苯基，聯(lián)苯基，苯基，其中提到的芳環(huán)體系未被取代或被F，Cl，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，CF3，(C1-C4)-烷硫基進(jìn)行過一次或二次取代。
外消旋物可按常規(guī)方法拆分成對(duì)映體體，例如通過與一種旋光的酸形成鹽，分離非對(duì)映異構(gòu)的鹽并用一種堿游離出純對(duì)映體。此外，對(duì)映體也可用手性相的色層分離法分離或用酶催法分離。
本發(fā)明還涉及式(Ⅰ)化合物的制備方法，其特征是，將式(Ⅱ)化合物(其中R(7)，A和X的定義同前)與式(Ⅲ)的內(nèi)锍鎓鹽反應(yīng)，生成式Ⅳ化合物
式Ⅲ中P為零或1。
然后將化合物Ⅳ與親核試劑MNR(2)R(3)反應(yīng)(式中R(2)和R(3)的定義同前，M為氫或金屬等價(jià)物)，產(chǎn)生R(1)＝H的式Ⅰ化合物，將此化合物以游離堿的形式，即以酸加成鹽的形式或以在生理?xiàng)l件下可水解的衍生物形式進(jìn)行分離。
為了制備式(Ⅰ)化合物，以一步反應(yīng)制備式(Ⅳ)化合物時(shí)，是將式(Ⅱ)的酮(R(7)，A和X的定義同前)與式(Ⅲ)的內(nèi)锍翁鹽在惰性溶劑中反應(yīng)，溶劑優(yōu)選為二甲基亞砜或四氫呋喃，或二甲基亞砜與其它惰性溶劑如四氫呋喃的混合物，在使用P＝0的式(Ⅲ)內(nèi)锍鎓鹽時(shí)，反應(yīng)溫度范圍為-10°～50℃，優(yōu)選以0°～30℃為宜;若在使用P＝1的式(Ⅲ)的內(nèi)銃鎓鹽時(shí)，溫度范圍為0°～80℃，優(yōu)選為20°～60℃。
式(Ⅳ)的中間體轉(zhuǎn)變成R(1)＝H的式Ⅰ的最終產(chǎn)物是在第二步反應(yīng)中通過中間體與式MNR(2)R(3)化合物反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)的，式中R(2)，R(3)和M的定義如前所述。
該反應(yīng)的溫度范圍為20°～160℃，也在惰性溶劑中進(jìn)行。
適宜的溶劑例如有N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲基亞砜，四氫噻吩砜，N-甲基吡咯烷-2-酮，二噁烷，四氫呋喃，乙腈，4-甲基戊-2-酮，甲醇，乙醇，異丙醇，丙醇，丁醇，戊醇，叔丁醇，甲基乙二醇，二氯甲烷或芳烴如苯，氯苯，硝基苯，甲苯或二甲苯，或者水。也可用上述溶劑的混合物。
式(Ⅱ)化合物與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)生成式(Ⅳ)中間體，式(Ⅳ)的中間體再與式MNR(2)R(3)反應(yīng)生成式(Ⅰ)化合物(R(1)＝H)，也可用“一鍋煮”的方式進(jìn)行。
為此，如上所述，首先通過式(Ⅱ)化合物與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)，制成溶于上述溶劑的式(Ⅳ)化合物溶液，然后將至少等當(dāng)量的式MNR(2)R(3)化合物加到此溶液中。
通過使式(Ⅰ)(R(1)＝H)化合物在惰性溶劑中，在堿存在下，于0～100°的溫度范圍內(nèi)與烷基鹵、烯基鹵或芐基鹵(最好是氯化物，溴化物，甲苯磺酸酯或甲磺酸酯)進(jìn)行反應(yīng)，就可制成其中R(1)具有上述意義而不是氫的式Ⅰ化合物。作為溶劑最好使用式(Ⅳ)化合物與MNR(2)R(3)反應(yīng)時(shí)所指定的那些溶劑，作為堿例如宜用無(wú)機(jī)堿，如堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽，碳酸氫鹽，氫氧化物，醇鹽或氫化物，例如碳酸鈉，碳酸氫鈉，碳酸鉀，氫氧化鈉，甲醇鈉或氫化鈉，或用有機(jī)堿，如叔胺，例如三乙胺，乙基嗎啉，或DBU，味唑或吡啶。
通過使R(1)＝H的式Ⅰ化合物與式Va或Vb的化合物進(jìn)行反應(yīng)，就可制成R(1)為C(O)-(C1-C8)-烷基或C(O)-苯基的式Ⅰ化合物，R(1)-Q R(1)-O-R(1)Va Vb式中Q為羥基，鹵素(如氯或溴)和咪唑燒。為此最好是使等摩爾量或最多過量50倍的R(1)為H的式Ⅰ化合物，可于惰性的非質(zhì)子性溶劑中例如于氯仿，二氯甲烷，四氫呋喃(THF)或二噁烷中，可在有堿(優(yōu)選為吡啶或三乙胺)的存在下與式Va化合物進(jìn)行反應(yīng)，直到反應(yīng)結(jié)束。若加入式Va化合物的Q＝OH時(shí)，最好加入二環(huán)已基碳化二亞胺(DCC)，必要時(shí)可加入一種催化劑如N，N-二甲胺基吡啶(DMAP)。若使用Vb(酸酐)，R(1)-O-R(1) Vb，
可以不加也可以加入催化劑如DMAP或4-吡咯烷基吡啶(PPY)。反應(yīng)溫度在-70°～+120℃之間，優(yōu)選溫度為使用的溶劑的凝固點(diǎn)到沸點(diǎn)之間，尤以-30°～+60℃為宜。反應(yīng)時(shí)間計(jì)為1～180h，優(yōu)選為1～48h，尤以1～8h為宜。
含有硫醚基的式Ⅰ化合物，可被氧化成亞砜或砜，為此，使這些式Ⅰ化合物與氧化劑例如與過氧化氫或間氯過苯甲酸在惰性溶劑中于-10℃～+80℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)。制備亞砜時(shí)，加入等摩爾的氧化劑，制備砜時(shí)，用2摩爾量氧化劑，必要時(shí)也可用過量的氧化劑。
作為溶劑優(yōu)選的是使用式Ⅳ化合物與MNR(2)R(3)反應(yīng)時(shí)所指定的那些溶劑。
本發(fā)明還涉及式Ⅰ化合物的制備方法，按此方法是使式Ⅱ化合物(R(7)，X及A的定義同前)
與內(nèi)鏻鎓鹽反應(yīng)，生成式Ⅵ化合物，
后者再與過氧化物反應(yīng)，生成式Ⅳ化合物。
Ⅳ再與如前所述式MNR(2)R(3)親核試劑反應(yīng)(R(2)和R(3)的含義同前，M為氫或金屬等價(jià)物。此時(shí)產(chǎn)生R(1)為H的式Ⅰ化合物，如果需要，可使此化合物Ⅰ烷基化，烯基化，芐基化或酯化，必要時(shí)把硫醚基的硫原子氧化成亞砜或砜，而且必要時(shí)可使此化合物Ⅰ與藥用酸反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成鹽或轉(zhuǎn)化成生理?xiàng)l件下可水解的衍生物。
為制備式Ⅰ化合物，在第一步反應(yīng)中，使其中A，X和R(7)都具有上述意義的式Ⅱ化合物酮與內(nèi)鏻鎓鹽在惰性溶劑中和-60℃～+80℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)，生成式Ⅴ化合物。
這里所用內(nèi)鏻鎓鹽是通過將氯化，溴化或碘化甲基三苯鏻鎓于惰性溶劑中與強(qiáng)堿反應(yīng)制成的。適宜的堿例如有堿金屬或堿土金屬的氫化物、氨化物或醇鹽，雙三甲基甲硅烷基氨基鈉或有機(jī)鋰如丁基鋰或苯基鋰。
作為溶劑是使用為使式Ⅳ化合物與MNR(2)R(3)進(jìn)行反應(yīng)而指定的那些溶劑。
制備式Ⅳ化合物的第二步反應(yīng)，是將式Ⅳ化合物與氧化劑反應(yīng)，反應(yīng)在惰性溶劑中進(jìn)行，溫度為-10°～+80℃，必要時(shí)加入堿及腈類，例如苯甲腈，亞硫酰雙咪唑或-三唑。
適宜的氧化劑例如有H2O2或過羧酸，例如過乙酸，三氟過乙酸，過苯甲酸或間氯過苯甲酸。
作為溶劑是使用為使式Ⅳ化合物與MNR(2)R(3)反應(yīng)而指定的那些溶劑。
由式Ⅳ化合物制備式Ⅰ中R(1)＝H的化合物的第三步反應(yīng)是按上述方法進(jìn)行處理。
如若需要，可將R(1)＝H的式Ⅰ化合物進(jìn)行烷基化、烯基化、芐基化或酯化及氧化，制成R(1)不是氫的化合物，必要時(shí)按上述方法使此化合物與藥用酸轉(zhuǎn)化成鹽。
原料的制備。
式Ⅱ化合物的制備方法在文獻(xiàn)上已經(jīng)公布，例如將式Ⅶ的α-鹵代酮與酚或硫酚在惰性溶性如丙酮中和加入堿(例如K2CO3)的條件下進(jìn)行反應(yīng)。
適宜的堿例如有堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽，碳酸氫鹽，氫氧化物或氫化物。例如碳酸鈉，碳酸氫鈉，碳酸鉀，氫氧化鈉或氫化鈉。
式Ⅶ化合物或可買到或按文獻(xiàn)已知方法將相應(yīng)的芳甲酮進(jìn)行鹵化而獲得。
式Ⅰ化合物，其酸加成鹽及在生理?xiàng)l件下可水解的衍生物是非常有價(jià)值的藥物。特別是具有抗微生物作用，適用于預(yù)防和治療人體及各種哺乳類的真菌感染。
本發(fā)明還涉及作為真菌胞外酶的強(qiáng)效抑制劑或強(qiáng)效抗真菌劑的、以游離堿或酸加成鹽的形式存在的式Ⅰ化合物原制備和應(yīng)用。
形成鹽的藥用酸的實(shí)例有無(wú)機(jī)酸如鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，硫酸，磷酸或硝酸，或者是有機(jī)酸，如丙二酸，草酸，葡糖酸，樟腦磺酸，苯磺酸，乙酸，丙酸，對(duì)甲苯磺酸或水楊酸。
化合物Ⅰ至少含一個(gè)不對(duì)稱碳原子，因而可以產(chǎn)生對(duì)映體和非對(duì)映體。本發(fā)明既包括純異構(gòu)體的制備和應(yīng)用，也包含其混合物的制備與應(yīng)用。非對(duì)映體混合物可按常規(guī)方法，例如通過在適宜的溶劑中的選擇性結(jié)晶或通過硅膠或氧化鋁的色層分離法分離成各組分。
式Ⅰ化合物，其酸加成鹽及在生理?xiàng)l件下可水解的衍生物是很有價(jià)值的藥物，特別是具有抗微生物作用，適用于預(yù)防和治療人及各種哺乳類的真菌感染。
這些化合物對(duì)皮膚真菌離體試驗(yàn)非常有效，例如對(duì)須發(fā)癬霉，狗小孢霉，絮狀表皮癬菌，對(duì)霉菌類如黑曲霉，對(duì)酶母類如白假絲酵母，熱帶假絲酵母，皮狀絲孢酵母，對(duì)原蟲類如腔毛滴蟲或糞毛滴蟲，或?qū)Ω锼{(lán)氏陽(yáng)性和革藍(lán)氏陰性細(xì)菌。
體外試驗(yàn)例如對(duì)小鼠實(shí)驗(yàn)性腎假絲酵母感染，口服或腹腔應(yīng)用本化合物有很好的全身作用，例如對(duì)白假絲酵母的作用。此時(shí)對(duì)白假絲酵母的胞外酶尤其有效，對(duì)病源體有明顯地抑制作用，對(duì)豚鼠各種皮膚真菌病源體(例如須發(fā)癬霉)的感染，經(jīng)口服，腹腔或局部應(yīng)用也有很好的效果。
作為人用藥的適應(yīng)癥范圍例如有須發(fā)癬霉和其它發(fā)癬霉屬，小孢霉屬、表皮癬霉屬，兩型性真菌及霉菌引起的皮膚絲狀菌和全身性絲狀菌感染。
尤其對(duì)白假絲酵母引起的深度絲狀菌病有良好的作用，因?yàn)樽钄嗷蜃璧K了真菌向宿主細(xì)胞的侵入。
作為獸用藥物的適應(yīng)癥范圍例如有所有的皮膚絲狀菌病和全身性絲狀菌病，特別是對(duì)上述病源體引起的疾病。
藥物制劑屬于本發(fā)明的內(nèi)容，制劑中含有無(wú)毒的惰性的適于藥用載體和一個(gè)或多個(gè)有效成分，或者由按照本發(fā)明所應(yīng)用的一個(gè)或多個(gè)有效成份所構(gòu)成。這些制劑的制備方法也屬于本發(fā)明內(nèi)容。
無(wú)毒、惰性的適于藥用的載體可認(rèn)為有固體的、半固體的和液體的稀釋劑，填充劑和制劑輔料。
對(duì)于各種白假絲酵母的磷脂酶的抑制劑，在人體各個(gè)部分都必須有足夠的濃度，在人體中真菌可繁殖其實(shí)質(zhì)。這種情況的前提是，患者必須服用預(yù)先在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證明有效的相應(yīng)物質(zhì)的濃度。
假絲酵母屬深度感染引起的較重癥候時(shí)，患者的一般性狀很差。常常出現(xiàn)高燒和繼發(fā)癥。用藥時(shí)必須把預(yù)防性給藥和確定的感染的治療性用藥區(qū)別開來。在患者一般狀閱較好時(shí)預(yù)防用藥可以口服給藥，此時(shí)可以用片劑，錠劑，流浸膏和干浸膏。假絲酵母屬深度感染時(shí)，不再能保證用常規(guī)的口服有效成分，為此考慮用非胃腸用藥方式。在例外情況下也可用皮下給藥。
作為預(yù)防用藥的候選者，首先考慮免疫低下的患者，在此情況下是由于用藥的抑制或體內(nèi)的免疫問題所引起的。這些主要是器官移植病人，糖尿病和(或)肥胖病患者，愛滋病患者、進(jìn)行化療的患者，長(zhǎng)時(shí)間人工呼吸的病人等。
某些化合物對(duì)白假絲酌情母的磷脂酶有抑制作用，這種作用是用體外有效成分對(duì)白假絲酵母的最低抑制濃度來表示。在許多情況下該劑量成為完美的抗真菌病治療所必需的基礎(chǔ)。
有效物質(zhì)對(duì)患者的作用是基于，處于實(shí)質(zhì)附近的假絲菌一細(xì)胞受到有效物質(zhì)兩種不同的作用，一是阻斷了霉菌細(xì)胞向體細(xì)胞的附著，另一種作用是抑制了白假絲酵母的菌微管向體細(xì)胞內(nèi)的透入。
通過這二元性作用原理，霉菌不能充分地顯現(xiàn)其致病性。當(dāng)然，需要提及的是白假絲酵母除磷脂酶外還有另外的致病機(jī)制，例如蛋白酶。固著在體細(xì)胞上是透入的初始步驟。因?yàn)檫@種固著作用被磷脂酶抑制劑所阻斷，其它的致病機(jī)制可能不很重要。
給藥劑型例如有片劑，錠劑，膠囊劑，丸劑，水溶液，懸浮液及乳劑。必要時(shí)還可考慮用滅菌注射溶液，非水性乳劑，懸浮劑及溶液，軟膏，霜?jiǎng)齽?，洗劑，噴霧劑等。
在上述藥物制劑中有預(yù)防和治療作用化合物的濃度優(yōu)選為總量的0.1～99.5%(重量)，最好是0.5～95%(重量)。
上述藥物制劑除含有本發(fā)明的有效物質(zhì)外，還可含有其它的藥用有效的物質(zhì)。
上述藥物制劑用已知的常規(guī)方法制備，例如將一種有效物質(zhì)或多種有效物與一種載體物質(zhì)或多種載體物質(zhì)混合而成。
本發(fā)明的有效物質(zhì)的應(yīng)用以及含有本發(fā)明的一種或多種有效物質(zhì)的藥物制劑的應(yīng)用屬于本發(fā)明的內(nèi)容。這些有效物質(zhì)及其制劑在人醫(yī)學(xué)和獸醫(yī)學(xué)中用于預(yù)防、恢復(fù)健康和(或)治療上述疾患。
本有效物質(zhì)或藥物制劑可以涂于局部位置、口服、胃腸外和胃腸內(nèi)或直腸給藥。
通常本發(fā)明的有效物質(zhì)既可作為人用藥物也可作為獸用藥物，本發(fā)明有效物質(zhì)的使用總量按每公斤體重計(jì)每24h至少大約為0.05mg，優(yōu)選為0.1mg，尤以0.5mg為好，至多大約為每公斤體重200mg，優(yōu)選最多為100mg，尤以10mg/kg為好。為達(dá)到預(yù)期的效果，必要時(shí)多次給藥。深度真菌感染的總給藥量每日為1到8次，最好是1～3個(gè)單元?jiǎng)┝?，并可在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)用藥(最多6周)。
然而需要與上面所說的劑量有差別，亦即根據(jù)治療對(duì)象的體征和體重，疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度，制劑的性質(zhì)，藥物使用方式，用藥的療程，或間隔來給藥。因而在一些情況下少于上述的有效物質(zhì)用量就足夠了，而在另一些情況下則必須超過上述的劑量。每個(gè)專家根據(jù)其專業(yè)知識(shí)可以容易地確定每次所必需的有效物質(zhì)的最佳劑量和使用方式。
實(shí)施例12-叔丁基-1-(2，4-二氯苯氧基)-3-異丙基-氨基-2-丙醇(1.7)的合成
a)環(huán)氧乙烷Ⅳ.7的制備將1.5g碘化三甲基氧化锍鎓(6.8mmol)溶解于30ml無(wú)水二甲基亞砜(DMSO)中，并加入0.195g(6.5mmol)氫化鈉(80%礦油懸浮物)，攪拌此混合物直到氣體停止逸出為止(約30分鐘)，然后于25℃加入1.51g(5.8mmol)1-(2，4-二氯苯氧基)-3，3-二甲基-2-丁酮溶于5ml無(wú)水DMSO中的溶液，并于25℃攪拌該混合物1小時(shí)，于40℃攪拌2小時(shí)。
為了分離，將此反應(yīng)混合物倒入(400ml)水中，用二氯甲烷萃取水相四次，每次用二氯甲烷100ml，將合并的有機(jī)相用水洗滌四次，每次用水100ml，用Na2SO4干燥有機(jī)相，濾除干燥劑后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器內(nèi)于減壓下濃縮，產(chǎn)量1.24g(78%，4.5mmol，無(wú)色油狀物)。
粗產(chǎn)品無(wú)需純化直接進(jìn)入下一步反應(yīng)。
b)與異丙胺反應(yīng)將a)中制備的1g環(huán)氧乙烷(3.63mmol)溶解于30ml乙醇，加入6.38ml(4.43g，75mmol)異丙胺和1ml水。將此反應(yīng)混合物加熱回流12小時(shí)。用薄層色層分離法(硅膠板，流動(dòng)相二氯甲烷/乙酸乙酯＝1/1)跟蹤反應(yīng)過程。
為了分離，于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中減壓蒸除溶劑，將粗產(chǎn)品用硅膠進(jìn)行色層分離(硅膠60，Merck，0.043-0.060mm;流動(dòng)相CH2Cl2/甲醇＝19/1)。
產(chǎn)量0.972g(2.9mmol，80%)，無(wú)色油狀物。
RF(CH2Cl2/乙酸乙酯＝1∶1硅膠板)＝0.18實(shí)施例23-N-芐氨基-2-叔丁基-1-(4-庚氧基苯氧)-2-丙醇(1.19)的合成(二步)
a)環(huán)氧乙烷Ⅳ.19的制備先將7.37g(33.5mmol)碘化三甲基氧化锍鎓加到150ml無(wú)水四氫呋喃中，在N2保護(hù)下分批加入0.88g(29mmol)氫化鈉(80%的石臘油懸浮液)。為了完全脫去質(zhì)子，將此混合物在攪拌下加熱回流2小時(shí)，然后添加溶解于40ml無(wú)水四氫呋喃(THF)中的7.67g(25mmol)3.3-二甲基-1-(4-庚氧基-苯氧)-2-丁酮并將此反應(yīng)溶液于40℃加熱6小時(shí)。
為了分離，將此反應(yīng)混合物倒入400ml冰水中，用乙酸乙酯萃取分離后的水相4次，每次用乙酸乙酯100ml，用水洗滌合并的有機(jī)相4次，每次用水100ml，并用NaSO4進(jìn)行干燥，濾除干燥劑后，減壓蒸除溶劑。
黃色固體剩余物具有根據(jù)1HNMR譜表明的結(jié)構(gòu)，純度大約為96%。
產(chǎn)量6.9g(87%)，為黃色固體。
Rf(硅膠玻璃板，流動(dòng)相CH2Cl2)0.42b)環(huán)氧乙烷Ⅳ.19與芐胺的反應(yīng)將a)步得到1g(3.14mmol)環(huán)氧乙烷溶解于6ml芐胺中，在120℃加熱2小時(shí)。用球管蒸溜法在油泵真空(0.1mbar)下蒸除大部分芐胺后，通過硅膠柱進(jìn)行色層分離(流動(dòng)相CH2Cl2/MeOH＝40∶1)，接著將反應(yīng)產(chǎn)物用庚烷進(jìn)行重結(jié)晶，產(chǎn)量1.002g(2.3mmol，75%)，熔點(diǎn)52℃。
表1中列出的R(1)＝H的式Ⅰ化合物，是按照實(shí)施例1和2的類似方法，但使用式Ⅳ與MNR(2)R(3)的相應(yīng)化合物制成的。實(shí)施例1和2是表1中的1.7和1.19。表1中Fp.表示熔點(diǎn);EA表示元素分析;ber.表示計(jì)算值;gef.表示實(shí)測(cè)值;Ol表示油狀物;Harz表示樹脂狀物。
a)100μl待測(cè)溶液(或懸浮液)+900μl菌懸浮液b)100μl溶劑+900μl菌懸浮液每次取5μl經(jīng)21℃30分鐘溫孵的芽胞懸浮液，滴加到瓊脂平皿上(薩氏瓊脂加8%蛋黃，1mM NaCl，5mM CaCl2)，接種好的平皿于37℃保溫3日，按如下評(píng)價(jià)其作用1.測(cè)定白假絲酵母菌落(測(cè)試組與對(duì)照組)的直徑(mm);
2.測(cè)定與渾濁圈(因胞外酶引起)的總直徑(測(cè)試組與對(duì)照組)。
由測(cè)試組與對(duì)照組的商值，作為抑制酶活性的量度。
從表2清楚地看出，用本發(fā)明化合物抑制釋放的胞外酶比心得安的作用強(qiáng)得多。
文獻(xiàn)(Pappu A.S.等生化藥理，34521-24，1985)中敘述了心得安作為強(qiáng)效的物質(zhì)，對(duì)體外試驗(yàn)的肝細(xì)胞的磷脂酶有抑制作用。本發(fā)明化合物意外地明顯勝過心得安的活性。

為測(cè)定酶抑制作用，將白假絲酵母芽胞(菌株200/175)的懸浮液(菌密度用光學(xué)方法測(cè)定，500nm的消光為0.5)，與待測(cè)溶液或只有溶劑的對(duì)照液混合
蒸溜水中14小時(shí)后須發(fā)癬霉的%殺滅率
權(quán)利要求
1.式Ⅰ的取代的氨基丙烷
式中R(1)為H，(C1-C10)-烷基，(C2-C10)-烯基，芐基[未被取代或被F，Cl，Br，CF3，(C1-C4)-烷基，OCH3，O-苯基或苯基進(jìn)行過一次或多次取代]，C(O)-(C1-C8)-烷基，C(O)-苯基，R(2)為H，(C1-C18)-烷基，(C1-C6)-烷氧-(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷硫苯基，(C1-C6)-烷氧苯基，(C2-C18)-烯基，(C3-C12)-環(huán)烷基(單-，雙-或多環(huán))，苯基-(C1-C6)-烷基，(其中烷基鏈未被取代或被OH進(jìn)行過一次或二次取代)，苯基-(C2-C6)-烯基，二苯-(C1-C6)-烷基，苯基，其中苯環(huán)體系未被取代或被F，Cl，Br，(C1-C10)-烷基，(C3-C10)-環(huán)烷基，OH，SH，(C1-C10)-烷氧基，(C1-C4)-烷撐二氧基，(C1-C10)-烷硫基，二甲氨基乙氧基，(C1-C4)-烷氧羰甲氧基，苯氧基，苯基，芐基，苯乙基，硫苯基，CaF2a+1(α=1～6)這些取代基進(jìn)行過一次或多次取代，或者R(2)為吲哚-3-基-(C1-C4)-烷基，噻吩基，噻吩甲基，其中噻吩環(huán)未被取代或被F，Cl，(C1-C4)-烷基，O(C1-C4)-烷基進(jìn)行過取代，或者R(2)為哌啶-4-基，哌啶環(huán)未被取代或被1～4個(gè)甲基進(jìn)行過取代，哌啶的N原子上連有H，乙酰基，苯基或芐基，R(3)定義與R(2)相同，R(2)與R(3)可相同或不同，或者R(2)與R(3)形成一(CH2)m-鏈，m=4-6，其中一個(gè)CH2可被氧或硫取代，A為(C1-C18)-烷基，(C2-C18)-烯基或是如下基團(tuán)
式中R(4)，R(5)和R(6)的含義如下R(4)為H，(C1-C18)-烷基，(C2-C18)-烯基，(C3-C20)-環(huán)烷基(單-，雙-或多環(huán))，Y-(C1-C20)-烷基，Y-(C2-C18)-烯基，Y-(C3-C20)-環(huán)烷基(單-，雙-或多環(huán))，苯基，Y-苯基，苯基-(C1-C6)-烷基，苯基-(C1-C4)-烷氧基，聯(lián)苯基，F(xiàn)，Cl，Br，CaF2a+1(a=1～8)，CCl3，YH，萘基，CN，NO2，其中苯環(huán)未被取代或被F，Cl，CF3，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，CN，-O-(CH2)1-2-O-進(jìn)行過一次或二次取代，以上Y=O，S，SO，SO2，R(5)與R(4)定義相同，R(4)和R(5)可相同或不同，或者R(4)與R(5)如果連在苯環(huán)的鄰位時(shí)，就共同形成(CH2)r鏈，r=3或4，R(4)與R(5)或可構(gòu)成O(CH2)1-2O-鏈。R(6)為H，(C1-C15)-烷基，(C2-C15)-烯基，Y-(C1-C15)-烷基，Y-(C2-C15)-烯基，苯基，Y-苯基，芐基，聯(lián)苯基，F(xiàn)，Cl，Br，I，CaF2a+1(a=1～8)，CCl3，萘基，YH，X為氧，硫，R(7)為(C1-C12)-烷基，(C3-C12)-環(huán)烷基(單-，雙-或多環(huán)，如降冰片烷基或金剛烷基)，(C3-C12)-烯基，苯硫苯基，苯氧苯基，聯(lián)苯基，苯甲苯基，萘基，苯基，噻吩基，吡啶基，其中提到的這些芳環(huán)或雜芳環(huán)上未被取代或被F，Cl，Br(C1-C18)-烷基，(C1-C18)-烷氧基，(C2-C18)-烯氧基，CF3，C2F5，CN，(C1-C18)-烷硫基進(jìn)行過一次或多次取代。
2.按照權(quán)利要求1所述的式Ⅰ化合物，其中R(1)為H，(C1-C6)-烷基，芐基(未被取代或被F，Cl，Br，CF3，(C1-C4)-烷基，OCH3，O-苯基或苯基進(jìn)行過一次或二次取代)，C(O)-C(1-C6)-烷基，C(O)-苯基，R(2)為H，(C1-C18)-烷基，(C1-C6)-烷氧-(C1-C8)-烷基，(C1-C6)-烷硫苯基，(C1-C6)-烷氧苯基，(C2-C18)-烯基，(C3-C12)-環(huán)烷基(單-，雙-或多環(huán))，苯基-(C1-C6)-烷基(其中烷基鏈未被取代或被OH進(jìn)行過一次或二次取代)，苯基-(C2-C6)-烯基，二苯基-(C1-C6)-烷基，苯基(其中苯環(huán)上未被取代或被F，Cl，Br，(C1-C10)-烷基，(C3-C10)-環(huán)烷基，(C1-C10)-烷氧基，(C1-C4)-烷撐二氧基，(C1-C4)-烷氧羰甲氧基，苯氧基，苯基，芐基，苯乙基，硫代苯基，CF3這些取代基進(jìn)行過一次或多次取代)，或者R(2)為吲哚-3-基-(C1-C4)烷基，噻吩基或噻吩甲基，其中噻吩環(huán)未被取代或被Cl，(C1-C4)-烷基，O-(C1-C4)-烷基取代，或者R(2)為哌啶-4-基，環(huán)上未被取代或被1-4個(gè)甲基取代，哌啶的N原子連結(jié)氫，乙?；?，苯基或芐基，R(3)與R(2)定義相同，R(2)和R(3)可相同或不同，或者A為(C1-C18)-烷基，(C2-C18)-烯基，或下式代表的基團(tuán)
式中R(4)，R(5)和R(6)的定義如下R(4)為H，(C1-C6)-烷基，(C3-C16)-烯基，(C3-C12)-環(huán)烷基(單-，雙-或多環(huán))，Y-(C1-C16)-烷基，Y-(C3-C16)-烯基，Y-(C3-C12)-環(huán)烷基(單-，雙-或多環(huán))，苯基，Y-苯基，苯基-(C1-C6)-烷基，苯基-(C1-C4)-烷氧基，聯(lián)苯基，F(xiàn)，Cl，CF3，萘基，CN，其中苯環(huán)上未被取代或被F，Cl，CF3，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，-O-(CH2)1-2-O-進(jìn)行過一次或二次取代，Y為氧或硫，R(5)定義與R(4)相同，R(4)與R(5)在分子中可相同或不同，或者R(4)與R(5)如果處于苯環(huán)鄰位時(shí)，可共同形成(CHr)r鏈，R＝3或4，R(6)為H，(C1-C6)-烷基，Y-(C1-C6)-烷基，F(xiàn)，Cl，CF3，X為氧，硫R(7)為(C1-C12)-烷基，(C3-C12)-環(huán)烷基(單-，雙-或多環(huán)，如降冰片烷基或金剛烷基)，(C3-C12)-烯基，苯硫苯基，苯氧苯基，聯(lián)苯基，苯甲苯基，苯基，噻吩基，上述芳環(huán)或雜芳環(huán)未被取代或被F，Cl，Br，(C1-C18)-烷基，(C1-C18)-烷氧基，(C2-C18)-烯氧基，CF3，C2F5，(C1-C18)-烷硫基進(jìn)行過一次或多取代。
3.按照權(quán)利要求1所述的式Ⅰ化合物，其中R(1)為H，C(O)-(C1-C4)-烷基，C(O)-苯基，R(2)為H，(C1-C15)-烷基，(C1-C6)-烷氧(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷硫苯基，(C1-C6)-烷氧苯基，(C2-C15)-烯基，(C3-C12)-環(huán)烷基(單-，雙-或多環(huán))，苯基-(C1-C6)-烷基，二苯基-(C1-C6)-烷基，苯基，其中苯環(huán)未被取代或被F，Cl，(C1-C8)-烷基，(C3-C6)-環(huán)烷基，(C1-C10)-烷氧基，(C1-C4)-烷撐二氧基，苯氧基，苯基，芐基，苯乙基，硫苯基，CF3這些取代基進(jìn)行一次或多次取代，或者R(2)為吲哚-3-基-(C1-C4)-烷基，噻吩基或噻吩甲基，其中噻吩環(huán)未被取代，或者R(2)為哌啶-4-基，環(huán)上被1-4個(gè)甲基取代，哌啶的N原子與氫，乙?；交蚱S基相連，R(3)為氫，A為(C1-C18)-烷基，(C2-C18)-烯基，或下式代表的基團(tuán)
式中R(4)為H，(C1-C12)-烷基，(C3-C12)-烯基，(C3-C12)-環(huán)烷基(單-，雙-或多環(huán))，Y，(C1-C12)-烷基，Y-(C3-C12)-烯基，Y-(C3-C12)-環(huán)烷基(單-，雙-或多環(huán))，苯基，Y-苯基，苯基-(C1-C6)-烷基，苯基-(C1-C4)-烷氧基，聯(lián)苯基，F(xiàn)，Cl，CF3，上面苯環(huán)上未被取代或被F，Cl，CF3，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基進(jìn)行過一次或二次取代，Y為氧或硫，R(5)定義與R(4)相同，R(4)與R(5)在分子中可相同或不同，或者R(6)為H，(C1-C4)-烷基，Y-(C1-C4)-烷基，F(xiàn)，Cl，X為氧，硫，R(7)為(C1-C10)-烷基，(C3-C12)-環(huán)烷基(單-，雙-或多環(huán)，如降冰片烷基或金剛烷基)，苯硫苯基，苯氧苯基，聯(lián)苯基，苯甲苯基，苯基，上述芳環(huán)未被取代或被F，Cl，(C1-C2)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，CF3，(C1-C4)-烷硫基進(jìn)行過一次或多次取代。
4.按照權(quán)利要求1所述的式Ⅰ化合物，其中R(1)為H，R(2)為H，(C1-C15)-烷基，(C1-C6)-烷氧-(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷硫苯基，(C1-C6)-烷氧苯基，(C3-C12)-烯基，(C3-C10)-環(huán)烷基(單-，雙-或多環(huán)，苯-(C1-C4)-烷基，二苯基-(C1-C6)-烷基，其中的苯環(huán)未被取代或被F，Cl，(C1-C8)-烷基，(C3-C6)-環(huán)烷基，(C1-C10)-烷氧基，(C1-C2)-烷撐二氧基，苯氧基，苯基，芐基，苯乙基，苯硫基，CF3進(jìn)行過一次或多次取代，或者R(2)為吲哚-3-基-(C1-C4)-烷基，噻吩基或噻吩甲基，其中噻吩環(huán)未被取代，或者R(2)為哌啶-4-基，環(huán)上被1-4個(gè)甲基取代，哌啶的N原子與氫，乙?；蚱S基相連，R(3)為氫，A為如下基團(tuán)
式中R(4)，R(5)和R(6)的含義如下R(4)為H，(C1-C12)-烷基，(C3-C12)-烯基，(C3-C12)-環(huán)烷基(單-，雙-或多環(huán))，Y-(C1-C12)-烷基，Y-(C3-C12)-烯基，Y-(C3-C12)-環(huán)烷基(單-，雙-或多環(huán))，苯基，Y-苯基，苯-(C1-C6)-烷基，苯-(C1-C4)-烷氧基，F(xiàn)，Cl，上述苯環(huán)未被取代，或被F，Cl，CF3，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基進(jìn)行過一次或二次取代，Y為氧或硫，R(5)定義與R(4)相同，R(4)與R(5)在分子中可相同或不同，R(6)為H，(C1-C4)-烷基，Y-(C1-C4)-烷基，X為氧，R(7)為(C1-C4)-烷基，(C3-C12)-環(huán)烷基(單-，雙-或多環(huán)，如降冰片烷基，金剛烷基)，苯硫苯基，苯氧苯基，聯(lián)苯基，苯基，其中這些苯環(huán)未被取代，或被F，Cl，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，CF3，(C1-C4)-烷硫基進(jìn)行過一次或二次取代。
5.按照權(quán)利要求1所述的式Ⅰ化合物的制備方法，其特征是使式(Ⅱ)化合物(式中R(7)，A和X的定義與權(quán)利要求1中所述的相同)與式Ⅲ的內(nèi)锍鎓(式中P＝0或1)反應(yīng)，生成式Ⅳ化合物，
然后使式Ⅳ化合物與式MNR(2)R(3)親核試劑反應(yīng)(式中R(2)與R(3)的含交同前所述，M為氫或金屬等價(jià)物)，反應(yīng)中產(chǎn)生R(1)＝H的式Ⅰ化合物，可將此化合物以游離堿、酸加成鹽或生理?xiàng)l件下可水解的衍生物的形式加以分離。
6.用于治療和預(yù)防真菌引起的疾患的權(quán)利要求1所述的化合物。
7.按照權(quán)利要求1所述的式Ⅰ化合物在制備用于治療和預(yù)防真菌引起的疾患的藥劑中的用途。
全文摘要
通式I的取代的氨基丙烷類化合物，其藥用鹽和生理?xiàng)l件下可水解的衍生物，以及含有一個(gè)或多個(gè)這些化合物的藥物制劑，式中R(1)，R(2)，R(3)，R(7)，A和X的定義如說明書中所述；這些化合物的制備方法和藥物制劑的制法，以及化合物或藥物制劑用于治療和預(yù)防人和牲畜的真菌感染的疾病。
文檔編號(hào)C07C323/23GK1070906SQ9211056
公開日1993年4月14日 申請(qǐng)日期1992年9月12日 優(yōu)先權(quán)日1991年9月14日
發(fā)明者R·克施, H·海內(nèi)爾, H·考特曼, A·H·林克斯, D·B·略史令, V·沃奈爾 申請(qǐng)人:赫徹斯特股份公司