專利名稱：4-脫甲氧-4-氨基柔毛霉素酮和其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的式Ⅱ4-脫甲氧-4-氨基柔毛霉素酮，其是制備抗腫瘤的蒽環(huán)苷的有用中間體，本發(fā)明還涉及其制備方法
Ⅱ式Ⅱ的柔毛霉素酮衍生物可通過下面所述方法制備(a)通過氫解除去式(Ⅴ)洋紅霉素酮(Carminomycinone)的7α-羥基;
Ⅴ(b)在N，N-二異丙基乙胺和催化量的4-二甲氨基吡啶存在下，使生成的4-脫甲氧基-7-脫氧正定霉素酮(式Ⅵ)與4-氟苯磺酰氯反應(yīng);
Ⅵ(c)使生成的4-脫甲氧基-4-O-〔4-氟苯磺?；?7-脫氧正定霉素酮(式Ⅶ)與芐胺反應(yīng);
(d)通過催化氫化，從生成的4-脫甲氧基-4-芐氨基-7-脫氧正定霉素酮(式Ⅷ)中脫去芐基;
(e)通過用三氟乙酸酐處理，將得到的4-脫甲氧基-4-氨基-7-脫氧正定霉素酮(式Ⅸ)的-4-氨基加以保護，
(f)重新把7α-羥基引入到生成的式(Ⅻ)化合物中，得正定霉素酮衍生物(式Ⅱ)的受保護衍生物(式ⅩⅢ);
Ⅻ
Ⅷ(g)從受保護的衍生物(式ⅩⅢ)中脫去4-氨基保護基，得到正定霉素酮衍生物(式Ⅱ);
圖示Ⅰ-
上述方法用上面的圖示Ⅰ詳細說明。該方法的起始化合物為天然的洋紅霉素酮(Carminomycinone)式(Ⅴ)。步驟(b)的磺酰化反應(yīng)僅生成取代的C-4-O-磺?；苌?Ⅶ)，其余的C-6-OH和C-11-OH均不受影響。應(yīng)該強調(diào)指出，僅在所述條件下，獲得了未曾預(yù)料到的選擇性。
反應(yīng)(c)在蒽環(huán)化學(xué)中是新的反應(yīng)，反應(yīng)(c)可能是由于醌基團和C-4位置上的4-氟苯磺酰基拉電子作用的結(jié)果。該反應(yīng)最好在四氫呋喃中于室溫下進行。步驟(e)用三氟乙酸酐反應(yīng)。步驟(f)可以按照C.M.Wong等所述方法〔Can.J.Chem.，51，446(1973)〕進行。用乙二醇處理，可以有效地保護4-脫甲氧基-4-(受保護的氨基)-7-脫氧正定霉素酮(式Ⅻ)的13-酮基;將生成的化合物7-位溴化;水解7-溴和13-縮酮基，得到4-脫甲氧基-4-N-三氟乙酰氨基正定霉素酮(式ⅩⅢ)，
Ⅷ溴化反應(yīng)一般在2，2′-偶氮雙(異丁腈)存在下用溴或N-溴代琥珀酰亞胺進行。
用以下實例詳細說明本發(fā)明實例14-脫甲基-7-脫氧正定霉素酮(Ⅵ)將1.5克4-脫甲基正定霉素酮(Ⅴ)溶于100毫升二噁烷和100毫升乙醇的混合液中，并于室溫，在0.3克5%鈀-硫酸鋇存在下進行氫化3小時。過濾后減壓除去溶劑，得到接近定量產(chǎn)率的4-脫甲基-7-脫氧正定霉素酮(Ⅵ)。
經(jīng)硅膠F254(Merck)薄層層析，用甲苯和丙酮(9∶1，按體積計)的混合液為展開劑，Rf＝0.30。
實例24-脫甲基-4-O-(4-氟苯磺?；?-7-脫氧正定霉素酮(Ⅶ)在室溫和攪拌下，向1.0克4-脫甲基-7-脫氧正定霉素酮(Ⅵ)在200毫升無水二氯甲烷的溶液(含0.52毫升N，N-二異丙基乙胺和催化量的4-二甲基氨基吡啶)中加入0.52克4-氟苯磺酰氯。30分鐘后完成反應(yīng)，反應(yīng)混合物依次用0.1N鹽酸水溶液和水洗滌。有機溶液用無水硫酸鈉干燥，過濾，并在減壓下除去溶劑。粗產(chǎn)品用少量甲苯溶解并結(jié)晶，得0.6克純的式Ⅵ4-O-磺酸酯衍生物。母液經(jīng)柱層析純化，用甲苯和丙酮的混合液為洗脫劑，得到另外的0.3克產(chǎn)品。產(chǎn)率為80%。
經(jīng)硅膠F254(Merck)薄層層析，用甲苯和丙酮(9∶1，按體積計)的混合液展開，Rf＝0.26。
場解吸質(zhì)譜〔M+〕526紫外光譜λ最大(甲醇)524，490nm1H核磁共振(200MHz，CDCl3)δ13.43，13.36(s，2H，11-OH，6-OH)8.38(dd，J＝1.3，7.9Hz，1H，1-H)8.02(m，2H，
)7.80(dd，J＝7.9，8.1Hz，1H 2-H)7.62(dd，J＝1.3，8.1Hz，1H，3-H)7.23(m，2H，
)3.77(s，1H，9-OH)3.1-2.8(m，4H，7-CH2，10-CH2)2.38(s，3H，COCH3)2.0-1.9(m，2H，8-CH2)實例34-脫甲氧基-4-芐氨基-7-脫氧正定霉素酮(Ⅷ)將0.8克化合物Ⅶ溶于100毫升四氫呋喃中，向其中加入0.5毫升芐胺?；旌衔镌跀嚢柘掠?0℃保持36小時，然后加入50毫升1N鹽酸水溶液和100毫升二氯甲烷。有機相用水洗滌二次，并用無水硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑。粗產(chǎn)品經(jīng)快速層析法層析，以甲苯和丙酮的混合液作為洗脫劑，得0.48克4-脫甲氧基-4-芐氨基-7-脫氧正定霉素酮(Ⅷ)，產(chǎn)率為69%。
經(jīng)硅膠254(Merck)薄層層析，用甲苯和丙酮(9∶1，按體積計)的混合液展開，Rf＝0.28。
場解吸質(zhì)譜〔M+〕457紫外光譜λ最大(甲醇)548nm1H核磁共振(200MHz，CDCl3)δ13.58(s，2H，6-OH，11-OH)9.86(t，J＝5.7Hz，1H，NH-CH2Ph)7.64(d，J＝7.3Hz，1H，1-H)7.49(dd，J＝7.3，8.3Hz，1H，2-H)7.4-7.2(m，5H，NHCH2Ph)7.00(d，J＝8.3Hz，1H，3-H)4.60(d，J＝5.7Hz，2H，NHCH2Ph)3.1-2.9(m，4H，10-CH2，7-CH2)2.37(s，3H，COCH3)2.0-1.9(m，2H，8-CH2)實例44-脫甲氧基-4-氨基-7-脫氧正定霉素酮(Ⅸ)將0.45克4-脫甲氧基-4-芐氨基-7-脫氧正定霉素酮(Ⅷ)溶于40毫升乙醇、20毫升乙酸和0.4毫升37%鹽酸水溶液的混合液中。向其中加入0.2克5%鈀/硫酸鋇催化劑，混合物在室溫和1個大氣壓下氫化1小時。隨后濾去催化劑，減壓蒸去溶劑。粗產(chǎn)品經(jīng)快速層析法層析，用甲苯和丙酮的混合液作為洗脫劑，得0.2克4-脫甲氧基-4-氨基-7-脫氧正定霉素酮(Ⅸ)，產(chǎn)率為75%。
經(jīng)硅膠F254(Merck)薄層層析，用甲苯和丙酮(9∶1，按體積計)的混合液展開，Rf＝0.17。
場解吸質(zhì)譜〔M+〕367紫外λ最大(甲醇)536，508nm1H核磁共振(200MHz，CDCl3)δ13.62，13.55(s，2H，11-OH，6-OH)7.64(d，J＝7.7Hz，1-H)7.46(dd，J＝7.7，8.3Hz，1H，2-H)6.93(d，J＝8.3Hz，1H，3-H)6.8-7.0(寬峰，2H，NH2)3.83(s，1H，9-OH)3.1-2.8(m，4H，7-CH2，10-CH2)2.37(s，3H，COCH3)2.0-1.9(m，2H，8-CH2)實例54-脫甲氧基-4-N-三氟乙酰氨基-7-脫氧正定霉素酮(Ⅻ)將0.2克4-脫甲氧基-4-氨基-7-脫氧正定霉素酮(Ⅸ)溶于20毫升無水二氯甲烷中，于0℃冷卻，向其中加入0.3毫升三氟乙酸酐。10分鐘后再加入碳酸氫鈉水溶液。有機相用水洗滌二次，分出，用無水硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，得定量的化合物Ⅻ。
經(jīng)硅膠F254(Merck)薄層層析，用甲苯和丙酮(9∶1，按體積計)的混合液展開，Rf＝0.32。
實例64-脫甲氧基-4-N-三氟乙酰氨基正定霉素酮(ⅩⅢ)在0.015克對甲苯碘酸存在下，用迪安-斯達克裝置，將0.2克化合物Ⅻ、15毫升苯和0.5毫升乙二醇組成的懸浮液回流4小時?；旌衔锢鋮s后，用碳酸氫鈉水溶液和水依次洗滌，然后蒸發(fā)至干，得0.2克所需的縮酮。
后者于40℃溶于125毫升二氯甲烷中，并在0.25克2，2′-偶氮二異丁腈存在下用溴(1.7毫升0.6M二氯甲烷溶液)處理。
3小時后使混合物冷卻，并用碳酸氫鈉水溶液萃取，然后用二氯甲烷洗滌二次，減壓除去溶劑。殘留物于0℃溶于3毫升三氟乙酸和0.3毫升水中并攪拌1小時，再用二氯甲烷萃取。
有機相依次用碳酸氫鈉水溶液和水洗滌。分出有機相，經(jīng)無水硫酸鈉干燥并減壓蒸發(fā)，得0.1克4-脫甲氧基-4-N-三氟乙酰氨基正定霉素酮(ⅩⅢ)，產(chǎn)率為48%。
經(jīng)硅膠F254(Merck)薄層層析，用二氯甲烷和丙酮(95∶5，按體積計)的混合液展開，Rf＝0.23。
場解吸質(zhì)譜〔M+〕479實例74-脫甲氧基-4-氨基正定霉素酮(Ⅱ)
將0.1克4-氨基受保護的衍生物ⅩⅢ傾入20毫升甲醇和10毫升碳酸氫鈉水溶液的混合液中，并攪拌1小時，然后向其中加入鹽酸水溶液和二氯甲烷。分出有機層，用水洗滌，減壓除去溶劑，得0.8克4-脫甲氧基-4-氨基正定霉素酮(Ⅱ)。
經(jīng)硅膠F254(Merck)薄層層析，用二氯甲烷和丙酮(95∶5，按體積計)的混合液展開，Rf＝0.10。
場解吸質(zhì)譜〔M+〕3831H核磁共振譜(200MHz，CDCl3)δ14.00(s，1H，6-OH)13.52(s，1H，11-OH)7.64(d，J＝8.0Hz，1H，1-H)7.46(t，J＝8.0Hz，1H，2-H)6.93(d，J＝8.0Hz，1H，3-H)6.80(寬峰，2H，4-NH2)5.32(ddd，J＝2.0，4.8，4.8Hz，1H，7-H)4.54(s，1H，9-OH)3.74(d，J＝4.8Hz，1H，7-OH)3.17(dd，J＝2.0，19.0Hz，1H，10e-H)2.92(d，J＝19.0Hz，1H，10ax-H)2.45(s，3H，COCH3)2.35(ddd，J＝2.0，2.0，15.0Hz，1H，8e-H2.14(dd，J＝4.8，15.0Hz，1H，8ax-H)
權(quán)利要求
1.制備正定霉素酮(式Ⅱ)的方法
Ⅱ該方法包括(a)通過氫解脫去洋紅霉素酮(式Ⅴ)的7α-羥基，
Ⅴ(b)使得到的4-脫甲基-7-脫氧正定霉素酮(式Ⅵ)與4-氟苯磺酰氯在N，N-二異丙基乙胺和催化量的4-二甲基氨基吡啶存在下反應(yīng)，
(c)使得到的4-脫甲氧基-4-[4-氟苯磺?；鵠-7-脫氧正定霉素酮(式Ⅶ)與芐胺反應(yīng)，
(d)通過催化氫化，從得到的4-脫甲氧基-4-芐氨基-7-脫氧正定霉素酮(式Ⅷ)脫去芐基，
(e)通過用三氟乙酸處理，將得到的4-脫甲氧基-4-氨基-7-脫氧正定霉素酮(式Ⅸ)的4-氨基加以保護，
Ⅸ(f)重新引入7α-羥基到生成的式(Ⅻ)化合物中，得正定霉素酮衍生物(式Ⅱ)的受保護衍生物(式XⅢ)，
Ⅷ(g)從受保護的衍生物(XⅢ)中脫去4-氨基保護基，得到正定霉素酮衍生物(式Ⅱ)
Ⅱ
全文摘要
上面式II的新蒽環(huán)酮及其制備方法，該新蒽環(huán)酮是用于制備抗腫瘤苷的有用中間體。
文檔編號C07H15/252GK1069722SQ92110559
公開日1993年3月10日 申請日期1992年9月12日 優(yōu)先權(quán)日1987年4月21日
發(fā)明者米歇爾·卡魯索, 安東尼諾·薩拉托, 弗朗西斯科·安吉盧西, 費德里科·阿卡莫尼 申請人:法米塔利亞·卡洛·埃巴有限責任公司