專利名稱：哌啶基取代的1,3-二氫-苯并咪唑-2-亞基胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的IH-苯并[d]咪唑-2 (3H)-亞胺衍生物；制備此類衍生物的方法；包含任選與一種或多種其它藥學(xué)活性化合物組合的此類衍生物的藥物組合物；用作藥物的任選與一種或多種其它藥學(xué)活性化合物組合的此類衍生物；任選與一種或多種其它藥學(xué)活性化合物組合的此類衍生物，其用于治療增殖性疾病，例如腫瘤疾病(還包括在哺乳動(dòng)物尤其是人類中治療此類疾病的方法)；和此類衍生物在制備用于治療增殖性疾病例如腫瘤的藥物組合物(藥物)中的用途。
背景技術(shù)：
胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF-I)信號(hào)傳導(dǎo)與癌癥高度相關(guān)，并且IGF-I受體(IGF-1R)為主導(dǎo)因素。IGR-IR對(duì)于腫瘤轉(zhuǎn)化和惡性細(xì)胞的存活非常重要，但僅部分涉及正常的細(xì)胞生長(zhǎng)。有人提出祀向IGF-IR是癌癥療法的有希望的選項(xiàng)(Larsson等人，Br. J. Cancer92:2097-2101(2005))。WO 2005/097800公開(kāi)了為IGF-IR抑制劑的具有治療活性的某些6，6-二環(huán)取代的雜二環(huán)衍生物。WO 2005/037836公開(kāi)了為IGF-IR抑制劑的具有治療活性的某些咪唑吡嗪衍生物。W02006/074991公開(kāi)了為SK-通道調(diào)節(jié)劑的具有治療活性的某些IH-苯并[d]咪唑-2(3H)_亞胺。由于IGF-IR的新發(fā)現(xiàn)的疾病相關(guān)的作用，因此持續(xù)需要可用于治療和預(yù)防對(duì)IGF-IR的抑制有響應(yīng)的疾病的化合物，特別是具有提高的效力、耐受性和/或選擇性的化合物。它們應(yīng)當(dāng)被胃腸道很好地吸收、是代謝穩(wěn)定的并且具有有利的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。它們應(yīng)當(dāng)是無(wú)毒性的并且?guī)缀鯖](méi)有副作用。此外，理想的藥物候選物將以穩(wěn)定的、不吸潮的且易于配制的物理形式存在。發(fā)明概述本發(fā)明涉及新的式(I)的IH-苯并[d]咪唑-2 (3H)-亞胺衍生物或其鹽
權(quán)利要求
1.式⑴化合物
2.式(I-I)描述的或式(1-2)描述的根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物或其鹽，
3.式(1-3)描述的或式(1-4)描述的根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物或其鹽，
4.式1-5描述的或式(1-6)描述的或式(1-7)描述的或式(1-8)描述的根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物或其鹽，
5.式1-9描述的或式(1-10)描述的根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，
6.根據(jù)權(quán)利要求I至5中任意一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其中 R5表示基團(tuán)-X'-R5'其中 X'表示單鍵或選自下列的連接體
7.根據(jù)權(quán)利要求I至6中任意一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其中 R5表示甲基、甲氧基、乙?；被?、氯、氰基或三氟甲基。
8.根據(jù)權(quán)利要求I至7中任意一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其中 q表不2,取代基R5位于2_和5_位,或 q表示1，取代基R5位于2-或3-位。
9.根據(jù)權(quán)利要求I至8中任意一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其中R1表示鹵素或 R1與苯基環(huán)一起表示未取代的或取代的吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘基、四氫-萘基、茚基、二氫茚基，取代基選自鹵素。
10.根據(jù)權(quán)利要求I至9中任意一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其中 R3表示氫、CV7烷基-羰基或Cu烷基氧基-羰基。
11.藥物組合物，其包含治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-10中任意一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。
12.藥物組合，其包含治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-10中任意一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及一種或多種選自抗增殖劑的治療活性劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任意一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用作藥物。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任意一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療IGF-IR介導(dǎo)的病癥或疾病，特別是對(duì)IGF-IR酪氨酸激酶的抑制響應(yīng)的疾病。
15.權(quán)利要求14的化合物，其中所述病癥或疾病選自多發(fā)性骨髓瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、滑液癌、肝細(xì)胞癌、尤因肉瘤和腎上腺皮質(zhì)癌，或是選自以下的實(shí)體瘤骨肉瘤、黑素瘤、乳腺腫瘤、腎臟腫瘤、前列腺腫瘤、結(jié)腸直腸腫瘤、甲狀腺腫瘤、卵巢腫瘤、胰臟腫瘤、肺腫瘤、子宮腫瘤和胃腸道腫瘤，或是急性肺損傷或肺纖維化。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任意一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于治療IGF-IR介導(dǎo)的病癥或疾病、特別是對(duì)IGF-IR酪氨酸激酶的抑制響應(yīng)的疾病的用途。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的用途，其中所述病癥或疾病選自多發(fā)性骨髓瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、滑液癌、肝細(xì)胞癌、尤因肉瘤和腎上腺皮質(zhì)癌，或是選自以下的實(shí)體瘤骨肉瘤、黑素瘤、乳腺腫瘤、腎臟腫瘤、前列腺腫瘤、結(jié)腸直腸腫瘤、甲狀腺腫瘤、卵巢腫瘤、胰臟腫瘤、肺腫瘤、子宮腫瘤和胃腸道腫瘤，或是急性肺損傷或肺纖維化。
18.在受試者中調(diào)節(jié)IGF-IR活性的方法，其包括向受試者施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-10中任意一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的步驟。
19.用于治療IGF-IR介導(dǎo)的病癥或疾病的方法，其包括向受試者施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-10中任意一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的步驟。
20.權(quán)利要求16的方法，其中所述IGF-IR介導(dǎo)的病癥或疾病選自多發(fā)性骨髓瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、滑液癌、肝細(xì)胞癌、尤因肉瘤和腎上腺皮質(zhì)癌，或是選自以下的實(shí)體瘤骨肉瘤、黑素瘤、乳腺腫瘤、腎臟腫瘤、前列腺腫瘤、結(jié)腸直腸腫瘤、甲狀腺腫瘤、卵巢腫瘤、胰臟腫瘤、肺腫瘤、子宮腫瘤和胃腸道腫瘤，或是急性肺損傷或肺纖維化。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的式(I)衍生物，其中取代基如說(shuō)明書(shū)中所定義；制備此類衍生物的方法；包含此類衍生物的藥物組合物；用作藥物的此類衍生物；用于治療一種或多種IGF-1R介導(dǎo)的病癥或疾病的此類衍生物。
文檔編號(hào)C07D235/30GK102947275SQ201180029739
公開(kāi)日2013年2月27日 申請(qǐng)日期2011年6月16日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月17日
發(fā)明者F·貝爾斯特, P·菲雷, A·馬爾津茲克, F·施陶費(fèi)爾 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司