專利名稱：一種制備頭孢匹胺酸的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種制備頭孢匹胺酸的方法。
背景技術(shù)：
頭孢匹胺(Cefpiramide)屬于第三代頭孢菌素類抗菌藥,是由日本住友制藥株式會社和山之內(nèi)制藥株式會社聯(lián)合研制開發(fā)的，并于1985年在日本首次上市，已被美國與日本藥典所收載，適用于敏感G+和G-菌如大腸桿菌、變形桿菌屬、肺炎克雷伯菌、綠膿桿菌、流感桿菌、肺炎球菌、金葡球菌所致的肺炎、急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作、支氣管擴(kuò)張癥并發(fā)感染、腎盂腎炎、膀膚炎、膽囊炎、膽管炎、腹膜炎、子宮附件炎等感染性疾病。頭孢匹胺酸的化學(xué)名為(6R，7R)-7-[(2R)_(4-羥基-6-甲基-3-吡啶)甲酰胺基-2-(4-輕基苯基)乙酰胺基]-3-[(1-甲基-1H四唑-5-基)硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4. 2. O]辛-2-烯-2-甲酸，其結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.一種制備頭孢匹胺酸的方法，其特征在于，所述方法采用N，0-雙三甲硅基乙酰胺作為反應(yīng)物^R，7R) -3- [ (1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]_7_氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4. 2. O]辛-2-烯-2-羧酸的三甲基氯硅烷基保護(hù)劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟 1)將^R，7R)-3- [ (1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]_7_氨基-8-氧代-5-硫雜_1_氮雜雙環(huán)[4. 2. O]辛-2-烯-2-羧酸溶解于二氯甲烷中，加入N，O-雙三甲硅基乙酰胺，攪拌反應(yīng)至溶清； 2)將D-α - (6-甲基-4-羥基煙酰胺)-4-羥基苯基乙酸溶解于N，N- 二甲基甲酰胺中，降溫至-60 _50°C，滴加氯甲酸乙酯和N-甲基嗎啉反應(yīng)； 3)將步驟I)所得溶液滴加入步驟2)所得溶液中，于-60 -50°C反應(yīng)4-6小時(shí)； 4)將步驟3)所得反應(yīng)液升溫至0°C 10°C，攪拌滴加碳酸氫鈉溶液調(diào)pH至6 8水解，過濾，濾液靜置分層，有機(jī)相加水萃取二次，合并所得水相，析晶，即得。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述步驟I)中^R，R7)-3-[(l-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-7_氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4. 2. O]辛-2-烯-2-羧酸與二氯甲烷、N，O-雙三甲硅基乙酰胺的重量體積比(g : ml : ml)為3 4 15 16 5 6。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的方法，其特征在于，所述步驟I)中的(6R，7R)-3-[(l-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-7_氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4. 2. O]辛-2-烯-2-羧酸是通過以下方法制備的 將7-氨基頭孢烷酸與1-甲基-1H-四氮唑-5-硫醇加入至乙腈中溶解，于28 32°C下再滴加入三氟化硼乙腈絡(luò)合物中進(jìn)行反應(yīng)，析晶，即得。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，所述步驟I)中包括的析晶操作如下 將于反應(yīng)液轉(zhuǎn)入至0°c的水中，攪拌約5分鐘析出晶體，慢攪養(yǎng)晶30分鐘，滴加氨水調(diào)pH至2. 4 2. 6，養(yǎng)晶，過濾，依次用乙腈和水的混合溶液、水及丙酮洗晶，干燥，即得。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述步驟3)中的析晶操作如下 在所得水相中加入丙酮，于O 10°C下滴加鹽酸調(diào)pH至I 2，析晶。
全文摘要
本發(fā)明提供一種制備頭孢匹胺酸的方法。本發(fā)明提供的方法采用N，O-雙三甲硅基乙酰胺作為反應(yīng)物(6R，R7)-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-7-氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的三甲基氯硅烷基保護(hù)劑。本發(fā)明的方法操作簡單，所制得產(chǎn)品純度和收率都有顯著提高，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D501/06GK103059048SQ20111032235
公開日2013年4月24日 申請日期2011年10月21日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月21日
發(fā)明者江躍, 李顯煥, 肖鴻 申請人:珠海保稅區(qū)麗珠合成制藥有限公司, 珠海保稅區(qū)麗達(dá)藥業(yè)有限公司