專利名稱：特窗酸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及特窗酸(tetronicacid)的制備方法，特窗酸作為醫(yī)藥、農(nóng)藥等的精細(xì)化學(xué)中間體以及半導(dǎo)體抗蝕劑(resist)聚合物的中間體是有用的。
背景技術(shù)：
傳統(tǒng)上，作為特窗酸的制備方法，已知有下述方法使4-叔丁氧基乙酰乙酸乙酯與鹽酸水溶液反應(yīng)，然后通過對鹽酸水溶液進(jìn)行蒸發(fā)干固來制備特窗酸(專利文獻(xiàn)l, 2)。然而，特窗酸是可溶于水的化合物，因此，如果反應(yīng)時使用水，則必須進(jìn)行濃縮干燥，才能以晶體的形式獲得特窗酸。在該方法中，需要耗費非常多的能量用于濃縮大量的水，因而在工業(yè)規(guī)模方面很難說其是有益的方法。
此外，專利文獻(xiàn)3中描述了下述方法對4-氯乙酰乙酸酯進(jìn)行氯化將其衍生為2,4-二氯乙酰乙酸，對2,4-二氯乙酰乙酸進(jìn)行熱處理得到3-氯特窗酸，再將所得3-氯特窗酸溶解在水中進(jìn)行氬化反應(yīng)，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器進(jìn)行蒸發(fā)干固，從而制備特窗酸。然而，與上述方法相似，該方法中也需要耗費非常多的能量用于濃縮大量的水，因而在工業(yè)規(guī)模方面很難說其是有益的方法。
另一方面，作為在反應(yīng)中不使用水的方法，描述了下述方法使4-卣代-3-烷氧基-2-丁烯羧酸低級烷基酯閉環(huán)得到特窗酸烷基酯，對所得特窗酸烷基酯進(jìn)行酸水解，具體而言是在乙酸中使用氯化氫或溴化氫進(jìn)行水解，在使乙酸蒸發(fā)而干固后，用二氯曱烷進(jìn)行過濾提取(濾取)，從而得到特窗酸(專利文獻(xiàn)4)。然而，該方法中也需要耗費非常多的能量用于使乙酸蒸發(fā)而千固，因而在工業(yè)規(guī)模方面很難說其是有益的方法。此外，還存在大量使用對環(huán)境影響巨大的二氯曱烷的問題。
而且，專利文獻(xiàn)5中描述了下述方法將6-羥曱基-2,2-二曱基-l,3-二噁英_4_酮在曱苯溶劑中回流，使溶劑蒸發(fā)而干固后，用乙酸乙酯進(jìn)行重結(jié)晶，
從而得到特窗酸。然而，該方法中不但需要耗費非常多的能量用于使溶劑蒸發(fā)而干固，而且作為其原料6-羥曱基-2，2-二曱基-l,3-二噁英-4-酮的合成還需要許多工序，因而在工業(yè)規(guī)模方面很難說其是有益的方法。
專利文獻(xiàn)l特開昭58-971號公報
專利文獻(xiàn)2特開昭58-972號公報
專利文獻(xiàn)3特開昭60-184073號公報
專利文獻(xiàn)4特開平3-52881號公報
專利文獻(xiàn)5 Chem. Pharm. Bull.， 1990年，第99-102頁

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明所要解決的問題
因此，本發(fā)明的目的在于，提供工業(yè)上有效地制備特窗酸的方法，特
體是有用的。解決問題的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明人等為解決上述問題進(jìn)行了深入研究的結(jié)果發(fā)現(xiàn)通過采用在不存在水的條件下，使用有機溶劑和酸使4-羥基或4-烷氧基乙酰乙酸或它們的酯閉環(huán)來獲得特窗酸的方法，無需為了獲得特窗酸晶體而濃縮干燥水，不需要用于濃縮大量的水的能量，這對于工業(yè)規(guī)模方面的實施制備而言，是非常有益的方法。正是基于這樣的認(rèn)識，并進(jìn)一步進(jìn)行深入研究而完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明提供一種特窗酸的制備方法，其中，在由下述式(l)所示的4-羥基或4-烷氧基乙酰乙酸或它們的酯來獲得下述式(2)所示的特窗酸的反應(yīng)中，在不存在水的條件下，使用有機溶劑和酸來進(jìn)行反應(yīng)。(化學(xué)式1)
(式中，W和ie表示氫原子或烷基)(化學(xué)式2)在上述特窗酸的制備方法中，優(yōu)選具有晶析步驟在反應(yīng)后使用不良
溶劑對所得特窗酸進(jìn)行晶析；優(yōu)選在反應(yīng)后、晶析步驟前具有減少體系內(nèi)
的有機溶劑量的步驟。
此外，優(yōu)選使用乙酸作為有機溶劑，使用氯化氫氣體作為酸。 作為式(l)所示的4-羥基或4-烷氧基乙酰乙酸或它們的酯，優(yōu)選4-叔丁
氧基乙酰乙酸乙酯。
發(fā)明效果
在本發(fā)明的特窗酸制備方法中，在不存在水的條件下，使用有機溶劑 和酸由4-羥基或4-烷氧基乙酰乙酸或它們的酯來制備特窗酸，因此，無需 為了獲得特窗酸晶體而濃縮干燥水，不需要用于濃縮大量的水的能量。因 而，這對于工業(yè)規(guī)模方面的實施制備而言，是非常有益的方法。
進(jìn)一步，通過使用乙酸作為有機溶劑，則可以在非水反應(yīng)體系中也能 夠與在水體系中同樣地有效進(jìn)行反應(yīng)，且能夠通過比蒸發(fā)干固更省能量且 簡便的晶析處理來純化得到的特窗酸，而且通過使用氯化氫氣體作為酸， 并將該氯化氫氣體直接吹入反應(yīng)體系來進(jìn)行反應(yīng)，在反應(yīng)后減少乙酸的液 體量，然后添加不良溶劑進(jìn)行晶析，可以容易地使雜質(zhì)進(jìn)入到濾液中，從 而能夠?qū)⑾牡哪芰靠刂圃谧钚∠薅取⑶矣行У刂苽涓呒兌鹊奶卮八帷?br> 具體實施例方式
本發(fā)明的特窗酸制備方法的特征是在由上述式(l)所示的4-羥基或4-烷氧基乙酰乙酸或它們的酯來獲得上述式(2)所示的特窗酸的反應(yīng)中，在不 存在水的條件下，使用有機溶劑和酸來進(jìn)行反應(yīng)。
作為本發(fā)明中的有機溶劑，可以列舉出例如乙酸乙酯等酯類溶劑， 曱苯等芳香烴類溶劑，1,4-二噁烷等醚類溶劑，乙酸、曱酸、丙酸等有機酸 溶劑等。在本發(fā)明中優(yōu)選使用這些溶劑中的有機酸溶劑，特別優(yōu)選使用乙 酸，因為能夠有效地進(jìn)行反應(yīng)，而且能夠不對有機溶劑進(jìn)行蒸發(fā)干固，而 通過實施更省能量且簡便的晶析處理來純化所得的特窗酸。
對于有機溶劑的使用量，沒有特殊限制，只要是能夠溶解或分散反應(yīng) 成分且不損害經(jīng)濟性等的程度的量即可。例如，相對于4-羥基或4-烷氧基 乙酰乙酸或它 通?？梢詮? 20重量份左右、優(yōu)選從2 5重量份的范圍進(jìn)行選擇。有機溶劑的使用量低于上述范圍時，則存在收率、
選擇性降低的傾向；另一方面，如果有機溶劑的使用量超出上述范圍時， 則存在反應(yīng)后的濃縮量增加、效率降低的傾向。 間
作為本發(fā)明中的酸，可以列舉，例如，氯化氫氣體、碌b酸等無機酸， 有機酸。當(dāng)使用有機酸作為溶劑時，該溶劑可以同時作為酸。在本發(fā)明中， 優(yōu)選使用這些酸中的氯化氫氣體，因為容易除去反應(yīng)后的酸。
酸的使用量可以適宜地調(diào)整，例如相對于4-羥基或4-烷氧基乙酰乙酸 或它們的酯l摩爾份，通常為l-50摩爾份左右，優(yōu)選為1 10摩爾份，特 別優(yōu)選1~2摩爾份。酸的使用量低于上述范圍時，則反應(yīng)速度降低，難以 有效地制備特窗酸。
本發(fā)明中的4-羥基或4-烷氧基乙酰乙酸或它們的酯以上述(l)表示。式 (l)中，R和R"表示氫原子或烷基。作為烷基，可以列舉出例如曱基、乙 基、丙基、丁基、戊基、己基、辛基、壬基、癸基、十一烷碳基、十二碳 烷基等碳原子數(shù)1~20(優(yōu)選1~10，更優(yōu)選1 5)左右的直鏈烷基，異丙基、 異丁基、仲丁基、叔丁基、丁基辛基等碳原子數(shù)3~20(優(yōu)選3~10,更優(yōu)選 3 5)左右的支鏈烷基等。
上述烷基可以具有各種取代基，例如卣原子、橋氧基(才《/基)、羥基、 取代的橋氧基(例如，烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰氧基等)、羧基、取代 氧羰基(烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基等)、取代或無取代的氨基 曱酰基、氰基、硝基、取代或無取代的氨基、磺基、雜環(huán)基等。所述羥基 或羧基還可以用有機合成領(lǐng)域中常用的保護基保護起來。
這其中，作為本發(fā)明中的式(l)所示的4-羥基或4-烷氧基乙酰乙酸或它 們的酯優(yōu)選4-叔丁氧基乙酰乙酸乙酯，因為反應(yīng)的進(jìn)行速度快。
本發(fā)明中式(l)所示的4-羥基或4-烷氧基乙酰乙酸或它們的酯可以采用 公知的反應(yīng)、或者通過應(yīng)用公知的反應(yīng)來制備。
在式(l)所示的4-羥基或4-烷氧基乙酰乙酸或它們的酯中，4-叔丁氧基 乙酰乙酸乙酯例如可以通過如下述式(3)所示、使4-氯乙酰乙酸乙酯和金屬 叔丁氧化合物(t-BuOM)反應(yīng)來獲得。(3)
4-氯乙酰乙酸乙酯
4-叔丁氧基乙酰乙酸乙酯
此外，作為上述金屬叔丁氧化合物中的金屬元素(M),可以列舉出鈉、 鉀、鋰等，這其中，在本發(fā)明中從反應(yīng)性、普遍適用性、經(jīng)濟性的角度來 看，金屬元素(M)優(yōu)選為鈉。
4-氯乙酰乙酸乙酯和金屬叔丁氧化合物反應(yīng)的反應(yīng)溫度可以根據(jù)4-叔 丁氧基乙酰乙酸乙酯的生成速度、原料4-氯乙酰乙酸乙酯和產(chǎn)物(4-叔丁氧 基乙酰乙酸乙酯)的穩(wěn)定性等適當(dāng)選擇。例如，可以從0 100°C、優(yōu)選從 0 50°C 、特別優(yōu)選從10~40°C的范圍進(jìn)行選擇。
反應(yīng)多在常壓下或加壓下(例如0.1 S0MPa左右，優(yōu)選0.1-10 MPa左右) 進(jìn)行。此外，基于操作上的理由，也可以在減壓下進(jìn)行反應(yīng)。
反應(yīng)可以在存在或不存在溶劑的條件下進(jìn)行，但通常在存在溶劑的條 件下進(jìn)行。作為溶劑，可以使用例如二乙基醚、二異丙基醚、二丁基醚、 四氫呋喃、二噁烷、1,2-二曱氧基乙烷，環(huán)戊基曱基醚(CPME)等醚類溶劑； 乙腈、芐腈等腈類，二甲基亞砜等亞砜類溶劑，環(huán)丁砜等環(huán)丁砜類，乙酸 曱酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯類溶劑，Y-丁內(nèi)酯等內(nèi)酯類，二曱基曱酰胺 等酰胺類溶劑，甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇等 醇類溶劑，戊烷、己烷、庚烷、辛烷、石油醚等飽和或不飽和烴類溶劑， 二氯曱烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、氯苯、溴苯等鹵代烴類溶劑，聚乙二醇、 硅油等高沸點溶劑。這其中，可以特別優(yōu)選使用四氫呋喃、環(huán)戊基曱基醚 (CPME)等醚類溶劑。溶劑可以單獨使用，也可以2種以上混合使用。
對于溶劑的使用量，沒有特殊限制，只要是能夠溶解或分散反應(yīng)成分 且不損害經(jīng)濟性等的程度的量即可。例如，相對于供給到反應(yīng)體系中的4-氯乙酰乙酸乙酯100重量份，通?？梢詮?-100000重量份、優(yōu)選從1~10000 重量份左右的范圍進(jìn)行選擇。
反應(yīng)可以采用間歇式、半間歇式和連續(xù)式中的任何方法來進(jìn)行。視需 要，生成的4-叔丁氧基乙酰乙酸乙酯可以采用常用的分離純化方法(使用了 中和、萃取、蒸餾、精餾、分子蒸餾、晶析、重結(jié)晶、柱色譜的分離等)進(jìn)行純化。
作為從4-羥基或4-烷氧基乙酰乙酸或它們的酯獲得特窗酸的反應(yīng)中的
反應(yīng)溫度，可以根據(jù)作為原料的4-羥基或4-烷氧基乙酰乙酸或它們的酯的 穩(wěn)定性等適當(dāng)選擇，例如零下10。C~100°C、優(yōu)選5°C~50°C、特別優(yōu)選 10。C 40。C。反應(yīng)溫度低于零下10。C時，則存在的傾向是反應(yīng)速度顯著降低、 有效地制備作為目標(biāo)的特窗酸變得困難。另一方面，反應(yīng)溫度高于IO(TC時， 則存在的傾向是原料分解、收率降低。
反應(yīng)多在常壓下或加壓下(例如0.1 50MPa左右，優(yōu)選0.1 10 MPa左右) 進(jìn)行。此外，基于操作上的理由，也可以在減壓下進(jìn)行反應(yīng)。
反應(yīng)可以采用間歇式、半間歇式和連續(xù)式中的任何方法來進(jìn)行。視需 要，生成的特窗酸可以采用常用的分離純化方法(使用了中和、萃取、蒸餾、 精餾、分子蒸餾、晶析、重結(jié)晶、柱色譜的分離等)進(jìn)行純化。
在本發(fā)明中，優(yōu)選在反應(yīng)后設(shè)置使用不良溶劑對所得特窗酸進(jìn)行晶析 的晶析步驟。作為不良溶劑，只要是特窗酸的溶解度低的溶劑即可，可以 列舉，例如，曱苯、乙酸乙酯、環(huán)戊基曱基醚(CPME)、正己烷等，這其中， 從收率、純化效果、普遍適用性的角度考慮，在本發(fā)明中優(yōu)選使用曱苯、 乙酸乙酯。
作為不良溶劑的使用量，可以根據(jù)作為原料的4-羥基或4-烷氧基乙酰 乙酸或它們的酯與不良溶劑的組合適宜地調(diào)整，例如，相對于4-羥基或4-烷氧基乙酰乙酸或它們的酯1重量份，通常可以從0.5 10重量份左右、優(yōu) 選1~5重量份左右的范圍進(jìn)行選擇。不良溶劑的量過少時，則有些情況下 有效地獲得高品質(zhì)的特窗酸是困難的，相反不良溶劑的量過多時，則在經(jīng) 濟方面不利。
而且，在本發(fā)明中，優(yōu)選在反應(yīng)后、晶析步驟前設(shè)置減少體系內(nèi)的有 機溶劑量的步驟。通過減少體系內(nèi)的有機溶劑量，能夠有效地析出特窗酸 結(jié)晶。
作為減少體系內(nèi)的有機溶劑量的方法，例如可以通過蒸餾濃縮除去有 機溶劑來進(jìn)行。作為通過濃縮等方法減少后的有機溶劑量?？梢愿鶕?jù)作為 原料的4-羥基或4-烷氧基乙酰乙酸或它們的酯的種類等適宜地調(diào)整，例如， 相對于4-羥基或4-烷氧基乙酰乙酸或它們的酯1重量份，通?？梢詮?.5 10重量份左右、優(yōu)選從1~2重量份的范圍進(jìn)行選擇。
通過晶析而沉淀出的特窗酸，可以提供給過濾、離心分離等固液分離 操作，視需要，可以對所得固體進(jìn)行再次沉淀，然后通過干燥可以獲得高 純度、高品質(zhì)的特窗酸。
實施例
以下，通過實施例更具體地說明本發(fā)明，但本發(fā)明不受這些實施例的限制。
需要說明的是，NMR譜是使用核磁共振裝置(商品名"BRUKER AM500" ， BRUKER公司制備)在500MHz('H-NMR)的條件下測定的。
4-叔丁氧基乙酰乙酸乙酯是以反式1,2-二苯乙烯作為內(nèi)標(biāo)進(jìn)行定量的。
特窗酸的純度是以市售品為標(biāo)準(zhǔn)品、采用HPLC在下述分析條件下進(jìn) 行定量的。
HPLC分析條件
柱商品名TSKGELODS-80TsQA， 4.6x250mm，東曹(株)制造
流動相0.2%磷酸水溶液/乙腈=95/5
才全測波長UV(230nm)
才全測溫度40 °C
流速1.0ml/分鐘
注入量lOpl
保留時間5.7分鐘
樣品濃度300ppm
實施例1
將叔丁氧基鈉(53.7g、 0.559摩爾)懸浮于四氫呋喃(429g)中，并向其中 滴加4-氯乙酰乙酸乙酯(40.0g、 0.243摩爾)和四氫呋喃(71.0g)的混合液并使 得溫度在20 30。C的范圍，滴加結(jié)束后，在室溫(25。C)下攪拌20小時。將四 氫呋喃濃縮后，在水冷卻下滴加鹽酸水溶液(35%鹽酸34.4g和水200g的混 合液)，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，并分液。用水清洗有機層，然后進(jìn)行濃縮， 得到4-叔丁氧基乙酰乙酸乙S旨(產(chǎn)量43.1g、重量收率87.7%、純度76.6%)。
4-叔丁氧基乙酰乙酸乙酯的^-NMR語(CDCl3): S1.21(s,9H), 1.27(t,3H)， 3.55(s，2H)， 4.01(s，2H), 4.19(q，2H)將所得4-叔丁氧基乙酰乙酸乙酯(40g、 0.152摩爾(按純度換算))溶解在 乙酸(210g)中，在溫度20 30。C下吹入氯化氬氣體(0.308摩爾)。吹入后，在 室溫(25。C)下攪拌1小時。將反應(yīng)液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器進(jìn)行減壓，對殘留的氯化 氫氣體進(jìn)行脫氣，再蒸餾除去低沸點物質(zhì)和乙酸，進(jìn)行濃縮直至殘留的乙 酸量為加入量的1/5(42g)。攪拌殘渣使晶體析出，向其中滴加曱苯(70g)，在 室溫(25。C)下攪拌2小時。然后，過濾取出晶體，得到了特窗酸(產(chǎn)量11.5g、 收率74.6%、純度98.1%)
實施例2
采用與實施例l相同的方法得到了 4^又丁氧基乙酰乙酸乙酯。 將所得1叔丁氧基乙酰乙酸乙酯(10g、 0.0399摩爾(按純度換算))溶解在 乙酸(21.1g)中，在溫度20 30。C下吹入氯化氫氣體(0.0867摩爾)。吹入后， 在室溫(25。C)下攪拌1小時。將反應(yīng)液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器進(jìn)行減壓，對殘留的氯 化氫氣體進(jìn)行脫氣，再蒸餾除去低沸點物質(zhì)和乙酸，進(jìn)行濃縮直至殘留的 乙酸量為加入量的1/2(10.55g)。攪拌殘渣使晶體析出，向其中滴加乙酸乙酯 (9g)，在室溫(25。C)下攪拌2小時。然后，過濾取出晶體，得到了特窗酸(產(chǎn) 量1.92g、收率47.5%、純度99,2%)
權(quán)利要求
1.一種特窗酸的制備方法，其中，在由下述式(1)所示的4-羥基或4-烷氧基乙酰乙酸或它們的酯來獲得下述式(2)所示的特窗酸的反應(yīng)中，在不存在水的條件下，使用有機溶劑和酸來進(jìn)行反應(yīng)，(化學(xué)式1)式中，R1和R2表示氫原子或烷基，(化學(xué)式2)
2. 權(quán)利要求1所述的特窗酸的制備方法，其中具有晶析步驟在反應(yīng)后 使用不良溶劑對所得特窗酸進(jìn)行晶析。
3. 權(quán)利要求2所述的特窗酸的制備方法，其中，在反應(yīng)后、晶析步驟 前具有減少體系內(nèi)的有機溶劑量的步驟。
4. 權(quán)利要求1 3中任一項所述的特窗酸的制備方法，其中，使用乙酸 作為有機溶劑，使用氯化氫氣體作為酸。
5. 權(quán)利要求1~4中任一項所述的特窗酸的制備方法，其中，所述式(l) 所示的4-羥基或4-烷氧基乙酰乙酸或它們的酯為4-叔丁氧基乙酰乙酸乙酯。
全文摘要
本發(fā)明涉及工業(yè)上有效地制備特窗酸的方法，所述特窗酸作為醫(yī)藥、農(nóng)藥等的精細(xì)化學(xué)中間體以及半導(dǎo)體抗蝕劑聚合物的中間體是有用的。本發(fā)明的特窗酸制備方法中，在由式(1)所示的4-羥基或4-烷氧基乙酰乙酸或它們的酯來獲得式(2)所示的特窗酸的反應(yīng)中，在不存在水的條件下，使用有機溶劑和酸來進(jìn)行反應(yīng)。(式中，R¹和R²表示氫原子或烷基)
文檔編號C07D307/60GK101676278SQ20091017355
公開日2010年3月24日 申請日期2009年9月15日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月16日
發(fā)明者大野充, 藤田浩平 申請人:大賽璐化學(xué)工業(yè)株式會社