專利名稱：一種頭孢噻吩酸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種頭孢噻吩酸的制備方法。
背景技術(shù)：
目前國內(nèi)頭孢噻吩酸的生產(chǎn)，一般是將7-ACA溶解于水相體系中，加碳酸氫鈉轉(zhuǎn) 化為鈉鹽溶解，然后在低溫條件下滴加噻吩乙酰氯使其和7-ACA縮合形成頭孢噻吩鈉，經(jīng) 脫色、過濾，加鹽酸結(jié)晶得到頭孢噻吩酸。由于反應(yīng)在水相中進(jìn)行，7-ACA需轉(zhuǎn)化為鈉鹽才能 溶解，但此時(shí)7-ACA的β內(nèi)酰胺環(huán)較易開環(huán)，影響反應(yīng)收率。同時(shí)由于噻吩乙酰氯不溶于 水，且易水解，反應(yīng)在兩相中進(jìn)行，也影響反應(yīng)收率。公開號為CN101613358(申請?zhí)朇N200910074960. 1)的中國專利也公開了一種頭
孢噻吩酸的制備方法，該方法的特征在于，在酰氯反應(yīng)之前進(jìn)行硅烷化處理，將7-ACA的羧 基形成硅酯進(jìn)行保護(hù)，使7-ACA在有機(jī)相中溶解，然后在低溫下滴加噻吩乙酰氯與7-ACA縮 合形成頭孢噻吩酸。但此法存在工藝復(fù)雜，成本較高，產(chǎn)品色度差，工業(yè)化應(yīng)用難等缺點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服以上缺陷，本發(fā)明提供了一種工藝簡單、收率高的頭孢噻吩酸的制備方法。該技術(shù)方案包括以下步驟1.溶解以7-ACA為原料，在有機(jī)胺的助溶下，溶于有機(jī)溶劑中。2.酰氯化溶解后，在-20 30°C下滴加噻吩乙酰氯，待反應(yīng)物7-ACA < 1 %結(jié)束反應(yīng)。3.結(jié)晶上述酰氯化反應(yīng)結(jié)束后，體系中滴加稀鹽酸，調(diào)節(jié)PH = 1-2，析出結(jié)晶。4.洗滌結(jié)晶完成后，經(jīng)洗滌，干燥后得頭孢噻吩酸產(chǎn)品。步驟1所述的有機(jī)胺試劑可以選擇三甲胺、吡啶、三乙胺、乙二胺、異丙胺、N，N_ 二 甲胺基吡啶中的一種或幾種。優(yōu)選試劑是三乙胺。所述的有機(jī)溶劑則可以采用N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、氯 仿、丙酮、乙酸乙酯、四氫呋喃中的一種或幾種。所述的有機(jī)胺與7-ACA的摩爾比選擇的范圍為1 1-5 1。步驟2中所述的反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選0. 5_6h，酰氯化的溫度以-18 _9°C為佳。步驟2中所述的噻吩乙酰氯與7-ACA的摩爾比優(yōu)選范圍是1 1_3 1。與現(xiàn)有技術(shù)相比本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)體現(xiàn)在1.采用有機(jī)胺作為助溶劑將7-ACA完全溶解于有機(jī)溶劑中，然后滴加噻吩乙酰氯 與有機(jī)溶劑的混合液，使得整個(gè)反應(yīng)在無水均相體系中進(jìn)行，減少副產(chǎn)物的發(fā)生，大幅度提 高了反應(yīng)速率及收率。由傳統(tǒng)工藝70%提高到85%以上。2.本發(fā)明利用產(chǎn)物在不同酸堿度狀態(tài)下以及在混合溶劑的溶解度差異，使得頭孢 噻吩酸在有機(jī)相中析出固體，反應(yīng)中未使用無機(jī)堿進(jìn)行提取，避免了結(jié)晶過程中造成產(chǎn)品變色的缺陷。本發(fā)明產(chǎn)品的水分含量可達(dá)0.09%以下，產(chǎn)品純度可高達(dá)98%以上，色度達(dá) 到2#，優(yōu)于水相析出的產(chǎn)品。3.本發(fā)明省略了現(xiàn)有技術(shù)中必需的水解和萃取步驟，工藝更為簡單，成本優(yōu)勢明 顯，具有很好的應(yīng)用前景。


附圖是本發(fā)明的工藝流程示意圖。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明的工藝流程如附圖所示。下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明做進(jìn)一步說明。實(shí)施例1在圓底燒瓶中，稱取7-ACA 20g，加N，N-二甲基甲酰胺15ml，乙酸乙酯150ml攪 拌溶解，降溫到0°c，然后慢慢將含2-噻吩乙酰氯11. Sg的乙酸乙酯溶液滴加進(jìn)去，半小時(shí) 滴完，然后保溫反應(yīng)，HPLC監(jiān)控7-ACA殘留量< 結(jié)束反應(yīng)。倒入150ml冰水中，攪拌下 滴加1 1鹽酸到PH= 1-2，然后冰水浴中繼續(xù)攪拌lh，期間有晶體析出，然后冰箱放置 2h。過濾，濾餅分別用純水2次和乙酸乙酯洗滌2次后，在40°C真空干燥得頭孢噻吩酸產(chǎn)品 24. 6g，收率 84. 5%,純度為 98. 2%0實(shí)施例2在圓底燒瓶中，稱取7-ACA 20g，加三甲胺15ml，二氯甲烷150ml攪拌溶解，降溫 到_9°C，然后慢慢將含2-噻吩乙酰氯23. 6g的二氯甲烷溶液滴加進(jìn)去，半小時(shí)滴完，然后 保溫反應(yīng)，HPLC監(jiān)控7-ACA殘留量< 結(jié)束反應(yīng)。倒入150ml冰水中，攪拌下滴加1 1 鹽酸到PH = 1-2，然后冰水浴中繼續(xù)攪拌lh，期間有晶體析出，然后冰箱放置2h。過濾，濾 餅分別用純水和二氯甲烷洗滌后，在40°C真空干燥得頭孢噻吩酸產(chǎn)品25g，收率85.9%，純 度為98. 7%。實(shí)施例3在圓底燒瓶中，稱取7-ACA 20g，加三乙胺35ml，二氯乙烷250ml攪拌溶解，降溫 到_18°C，然后慢慢將含2-噻吩乙酰氯11. Sg的二氯乙烷溶液滴加進(jìn)去，半小時(shí)滴完，然后 保溫反應(yīng)，HPLC監(jiān)控7-ACA殘留量< 結(jié)束反應(yīng)。倒入150ml冰水中，攪拌下滴加1 1 鹽酸到PH = 1-2，然后冰水浴中繼續(xù)攪拌lh，期間有晶體析出，然后冰箱放置2h。過濾，濾 餅分別用純水和二氯乙烷洗滌后，在40°C真空干燥得頭孢噻吩酸產(chǎn)品25. 3g，收率86. 9%， 純度為99.0%。實(shí)施例4在圓底燒瓶中，稱取7-ACA 20g,加吡啶29. 7ml,氯仿250ml，攪拌溶解，降溫到 30°C，然后慢慢將含2-噻吩乙酰氯35. 4g的氯仿溶液滴加進(jìn)去，半小時(shí)滴完，然后保溫反 應(yīng)，HPLC監(jiān)控7-ACA殘留量< 結(jié)束反應(yīng)。倒入150ml冰水中，攪拌下滴加1 1鹽酸 到PH= 1-2，然后冰水浴中繼續(xù)攪拌lh，期間有晶體析出，然后冰箱放置2h。過濾，濾餅分 別用純水和氯仿洗滌后，在40°C真空干燥得頭孢噻吩酸產(chǎn)品24. lg，收率82.8%，純度為 99. 0%。實(shí)施例5
4
在圓底燒瓶中，稱取7-ACA 20g，加異丙胺6. 3ml，二氯甲烷150ml攪拌溶解，降溫 到20°C，然后慢慢將含2-噻吩乙酰氯23. 6g的二氯甲烷溶液滴加進(jìn)去，半小時(shí)滴完，然后 保溫反應(yīng)，HPLC監(jiān)控7-ACA殘留量< 結(jié)束反應(yīng)。倒入150ml冰水中，攪拌下滴加1 1 鹽酸到PH= 1-2，然后冰水浴中繼續(xù)攪拌lh，期間有晶體析出，然后冰箱放置2h。過濾，濾 餅分別用純水和二氯甲烷洗滌后，在40°C真空干燥得頭孢噻吩酸產(chǎn)品24. 6g，收率84. 5%, 純度為98.4%。實(shí)施例6在圓底燒瓶中，稱取7-ACA 20g,加吡啶29. 7ml,氯仿250ml，攪拌溶解，降溫到 9°C，然后慢慢將含2-噻吩乙酰氯35. 4g的氯仿溶液滴加進(jìn)去，半小時(shí)滴完，然后保溫反應(yīng)， HPLC監(jiān)控7-ACA殘留量彡結(jié)束反應(yīng)。倒入150ml冰水中，攪拌下滴加1 1鹽酸到PH =1-2，然后冰水浴中繼續(xù)攪拌lh，期間有晶體析出，然后冰箱放置2h。過濾，濾餅分別用純 水和氯仿洗滌后，在40°C真空干燥得頭孢噻吩酸產(chǎn)品24. 8g，收率85. 2%，純度為99. 0%。在以上的實(shí)施例操作中，認(rèn)為酰氯化步驟反應(yīng)的時(shí)間控制在0. 5-6h內(nèi)反應(yīng)較為 充分。
權(quán)利要求
一種頭孢噻吩酸的制備方法，其特征在于，包括以下步驟A.溶解將原料7 ACA，在有機(jī)胺的助溶下，溶于有機(jī)溶劑中；B.酰氯化溶解后，在 20～30℃下滴加噻吩乙酰氯，待反應(yīng)物7 ACA□1％結(jié)束反應(yīng)；C.結(jié)晶上述酰氯化反應(yīng)結(jié)束后，調(diào)節(jié)pH＝1 2，析出結(jié)晶；D.洗滌結(jié)晶完成后，經(jīng)洗滌、干燥后得頭孢噻吩酸產(chǎn)品。
2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟A所述的有機(jī)胺試劑為三甲胺、吡 啶、三乙胺、乙二胺、異丙胺、N，N-二甲胺基吡啶中的一種或幾種。
3.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟A所述有機(jī)溶劑為N，N-二甲基甲 酰胺、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、丙酮、乙酸乙酯、四氫呋喃中的一種或幾種。
4.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟A中所述的有機(jī)胺與7-ACA的摩 爾比為1 1 5 1。
5.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟B中的反應(yīng)時(shí)間為0.5 6h。
6.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟B中酰氯化的溫度為-18 -9°C。
7.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述步驟B中噻吩乙酰氯與7-ACA的 摩爾比為1 1 3 1。
8.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述步驟C中，待結(jié)晶析出后，冷水浴 養(yǎng)晶2h。
9.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述步驟D的洗滌步驟中，濾餅先用水 洗兩次，再用有機(jī)溶劑洗1-2次。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種頭孢噻吩酸的制備方法，該方法以有機(jī)胺為助溶劑將原料7-ACA完全溶解于有機(jī)溶劑中，然后滴加噻吩乙酰氯與有機(jī)溶劑的混合液進(jìn)行酰氯化反應(yīng)，再經(jīng)過結(jié)晶、洗滌等步驟得到產(chǎn)物。整個(gè)反應(yīng)在無水均相體系中進(jìn)行，大幅度地提高了反應(yīng)速率、收率及產(chǎn)品的純度和色度。與現(xiàn)有技術(shù)比較，本發(fā)明還具有工藝簡單、成本低、應(yīng)用前景廣闊等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號C07D501/06GK101914105SQ20101026292
公開日2010年12月15日 申請日期2010年8月24日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月24日
發(fā)明者張小春, 翁行尚, 陳偉健 申請人:廣東省石油化工研究院